CN117357519A - Malt1抑制剂在制备预防和/或治疗神经功能损伤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及MALT1抑制剂在制备预防和/或治疗神经功能损伤药物中的应用。本发明提供了MALT1抑制剂在制备预防和/或治疗神经功能损伤药物中的应用。MALT1抑制剂MI‑2显著改善了受试者脑梗死面积，显著提高了受试者脑血流值，明显恢复了受试者大脑皮层形态结构，显著增加了受试者大脑神经元密度和尼氏小体数量，在减轻受试者的脑组织损伤中效果显著。本发明为神经功能损伤的临床治疗提供了新的选择，在医药产业中的应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及MALT1抑制剂在制备预防和/或治疗神经功能损伤药物中的应用。
背景技术
脑部神经损伤易导致脑神经功能缺损，是引起患者残疾或死亡的主要原因。患者的脑神经被损伤后会出现血-脑屏障破坏，脑缺血、缺氧，脑水肿、局部循环障碍或者颅内压激增等严重问题，如不能及时救治，可能进一步恶化，继发脑疝，甚至脑死亡。导致脑神经损伤的原因主要是由于外伤或者肿瘤、血管病、手术损伤，就是手术的侵袭性损伤，这些都可以造成脑神经的损伤。
中国专利申请202110242702.0公开了FGF21在制备治疗脑神经损伤的药物中的应用，该申请首次发现FGF21能够抑制乙酰胆碱酯酶的活性，揭示其对老年痴呆具有很好的预防或治疗效果，特别是在Morris水迷宫实验中能明显缩短老年痴呆大鼠的逃避潜，进一步的，本发明还发现FGF21与多奈哌齐的组合能够进一步提高抑制乙酰胆碱酯酶的活性。
中国专利申请02131210.9公开了四环素类药物用于新生儿缺血缺氧性脑病和新生儿高胆红素血症(Hyperbilirubinemia)引起小脑萎缩等脑神经损伤以及耳聋等神经退行性疾病实施治疗和预防，四环素类药物可与其他物质组合制成可用于口服的药物制剂，也可被注射制剂。
目前本领域需要更多的用于预防和/或治疗脑部神经功能损伤的药物。
发明内容
自2008年首次发现MALT1蛋白酶活性后，从2013年至今，MALT1抑制剂的研究更加广泛，包括用于考察治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)的安全性和有效性、考察在晚期或转移性难治性实体瘤患者中的治疗效果、治疗自身免疫/炎症性疾病的免疫调节靶点等。
目前尚未有研究人员将MALT1抑制剂应用于治疗神经功能损伤，尤其是脑神经功能损伤。
为了实现上述技术目的，本发明提出了以下技术方案：
本发明的目的之一，在于提供MALT1抑制剂在制备预防和/或治疗神经功能损伤药物中的应用。
在一些实例中，所述MALT1抑制剂包括：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体。
在一些实例中，所述MALT1抑制剂通过以下至少一种方式预防和/或治疗神经功能损伤：
(1)减少受试者的脑梗死面积；
(2)提高受试者的脑血流值；
(3)提高受试者的神经元密度；
(4)增加受试者的尼氏小体数量。
在一些实例中，所述受试者为人或非人动物，优选人。
在一些实例中，所述神经功能损伤可以为脑神经损伤。
在一些实例中，所述神经功能损伤包括，但不限于舌咽神经损伤，嗅神经损伤，动眼损伤，滑车损伤，外展损伤，三叉神经损伤，面神经损伤，听神经损伤，或视神经损伤。
在一些实例中，所述药物包括小分子物质，例如小分子化合物、或小分子生物类物质如小分子活性肽-偶联物；和/或
所述药物包括大分子物质，例如大分子生物类物质如抗体偶联物、或大分子化学类物质如高分子化合物。
本发明中，除非特别说明，药物剂型并无特别限定，可以被制成针剂、口服液、片剂、胶囊、滴丸、喷剂、吸入剂等剂型，可通过常规方法进行制备。药物剂型的选择应与给药方式相匹配。
本发明中，除非特别说明，所述药物的给药方式并无特别限定，可以通过皮下注射、静脉注射、口服、涂抹、呼吸道吸入给药、局部用药、舌下给药等方式，医生可根据临床实际需要选择给药方式。
本发明的目的之二，在于提供一种药物组合物在制备预防和/或治疗神经功能损伤药物中的应用，所述药物组合物包含MALT1抑制剂。
在一些实例中，所述MALT1抑制剂包括：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体。
在一些实例中，所述药物组合物通过以下至少一种方式预防和/或治疗神经功能损伤：
1)减少受试者的脑梗死面积；
2)提高受试者的脑血流值；
3)提高受试者的神经元密度；
4)增加受试者的尼氏小体数量。
在一些实例中，所述受试者为人或非人动物，优选人。
在一些实例中，所述神经功能损伤可以为脑神经损伤。
在一些实例中，所述神经功能损伤包括，但不限于舌咽神经损伤，嗅神经损伤，动眼损伤，滑车损伤，外展损伤，三叉神经损伤，面神经损伤，听神经损伤，或视神经损伤。
在一些实例中，所述药物组合物还包含预防和/或治疗神经功能损伤的其他药物，例如营养神经药物如甲钴胺、维生素B1、三磷酸腺苷二钠；三环类抗抑郁药物如氯米帕明、阿米替林；抗癫痫药物如卡马西平、氯硝西泮；神经生长因子；单唾液酸四己糖神经节苷脂钠；胞磷胆碱钠等。
在一些实例中，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料，其包括，但不限于溶剂、稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、分散剂、助悬剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂或抗氧化剂。
本发明中，除非特别说明，药物组合物剂型并无特别限定，可以被制成针剂、口服液、片剂、胶囊、滴丸、喷剂、吸入剂等剂型，可通过常规方法进行制备。药物剂型的选择应与给药方式相匹配。
本发明中，除非特别说明，所述药物组合物的给药方式并无特别限定，可以通过皮下注射、静脉注射、口服、涂抹、呼吸道吸入给药、局部用药、舌下给药等方式，医生可根据临床实际需要选择给药方式。
本发明的目的之三，在于提供一种提高受试者的神经元密度的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者施用有效量的MALT1抑制剂。
在一些实例中，所述MALT1抑制剂包括：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体。
在一些实例中，所述受试者为人或非人动物，优选人。
本发明的目的之四，在于提供一种增加受试者的尼氏小体数量的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者施用有效量的MALT1抑制剂。
在一些实例中，所述MALT1抑制剂包括：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体。
在一些实例中，所述受试者为人或非人动物，优选人。
本发明首次将MALT1抑制剂MI-2应用于治疗神经功能损伤，取得了预料不到的技术效果。施用MI-2后，显著改善了受试者脑梗死面积，显著提高了受试者脑血流值，明显恢复了受试者大脑皮层形态结构，显著增加了受试者大脑神经元密度和尼氏小体数量，在减轻受试者的脑组织损伤中效果显著。本发明为神经功能损伤的临床治疗提供了新的选择，在医药产业中的应用前景广阔。
附图说明
图1示出了不同处理组的大鼠脑梗死面积的变化情况。
图2示出了不同处理组的大鼠的梗死率情况。
图3和图4示出了不同处理组的大鼠鼠脑血流值的变化情况。
图5示出了不同处理组的大鼠HE染色结果。
图6示出了不同处理组的大鼠神经密度的变化情况。
图7示出了不同处理组的大鼠尼氏染色结果。
图8示出了不同处理组的尼氏小体密度的变化情况。
具体实施方式
除非另有定义，否则本发明使用的所有技术术语和科技术语都具有如在本发明所属领域中通常使用的相同含义。出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在适当时，以单数形式使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。
除非上下文另有明确说明，否则本文所用的表述“一种”和“一个”包括复数指代。例如，提及“一个细胞”包括多个这样的细胞及本领域技术人员可知晓的等同物等等。
本发明采用的MALT1抑制剂(MI-2)购自MCE，货号：HY-12276，其化学式如下所示：
本发明采用的SD大鼠购自北京华阜康生物科技有限公司(SCXK(BJ)2019-0008)。
本发明的CBF(％)的计算公式：梗死区脑血流值/正常大鼠同区域脑血流值。
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所有试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购的常规产品。为了更好地说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于构成对本发明的任何限制。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。这样的结构和技术在许多出版物，例如《分子克隆实验指南(第四版)》(冷泉港实验室科学出版社)、Ausubel，F.M等人，CurrentProtocols in Molecular Biology,Greene Publishing Assoc.和Wiley-lnterscience的出版中也进行了描述。
实施例1动物模型建立和实验分组
采用随机数字表法，随机将SD大鼠分为：假手术组(Sham)、模型组(I/R)、MALT1抑制剂组(I/R+MI-2，10mg/kg)，其中Sham组6只，I/R组10只，I/R+MI-2组10只。大鼠通过腹腔注射每日给药1次，连续给药5天，于第5天给药结束后建立MCAO大鼠模型。
MCAO大鼠模型的构建方法：
用1％的戊巴比妥钠(0.5mL/100g)通过腹腔注射将大鼠麻醉，大鼠瘫倒无意识后，用剃毛机除去大鼠颈部毛发，用碘伏消毒后将大鼠固定于操作台上。沿颈中线剪开皮肤，通过钝性分离肌肉组织。用拉钩将双侧肌肉拉开固定，暴露大鼠右侧颈总动脉。小心分离颈总动脉与迷走神经，并逐步暴露右侧颈内动脉和颈外动脉。用4-0医用结扎线结扎颈总动脉、颈外动脉，同时，用动脉夹夹闭颈内动脉，并用4-0医用结扎线在颈总动脉再打一活结。在颈总动脉用显微剪刀剪一斜行小口，将线栓由此小口缓慢插入颈内动脉，稍微系紧医用结扎线。剪断线栓后缝合，并将大鼠置于电热毯上。大鼠大脑中动脉缺血1.5h后，从颈总动脉切口处缓慢拔出部分线栓，并系紧医用结扎线，以恢复右侧颈总动脉血供，缝合伤口，再灌注24h后取材，假手术组大鼠仅分离血管。
实施例2Longa5神经功能缺损评分
造模24h后，以Longa 5神经功能缺损评分方法为评价标准，对各组大鼠进行评分并记录。评分标准如表1所示：
表1Longa 5神经功能缺损评分标准
结果显示，与Sham组相比，MCAO大鼠神经功能缺损评分显著增加。与I/R组相比，I/R+MI-2组大鼠神经功能缺损评分显著下降了85.71％。
实施例3MI-2改善大鼠脑梗死面积
大鼠麻醉后，经腹主动脉采集大鼠血液，迅速断头并将大鼠整脑取出，随后用脑模具切成6片厚度为2mm的薄片。将脑片置于1％TTC染液中，在避光条件下孵育15min后，将切片置于4％多聚甲醛中进行固定，用生理盐水清洗后进行图像拍摄，利用Image J软件进行统计并计算梗死面积。
TTC染色结果表明，与Sham组相比，MCAO大鼠脑梗死面积显著增加。经MI-2干预后，I/R+MI-2组大鼠的脑梗死面积显著下降了103.66％(图1和图2)。
实施例4MI-2改善大鼠脑血流值
通过激光多普勒血流仪(激光散斑血流视频监测系统-PSI-Z)监测大鼠脑血流结果表明，与Sham组相比，I/R组大鼠脑血流值显著下降，脑梗死严重；而与I/R组比较，I/R+MI-2组大鼠脑血流值显著升高64.34％(图3和图4)。
实施例5MI-2改善大鼠脑组织损伤
HE染色：
(1)石蜡切片脱蜡至水：依次将切片放入乙二醇乙醚乙酸酯Ⅰ6h，乙二醇乙醚乙酸酯Ⅱ过夜，乙二醇乙醚乙酸酯Ⅲ10-15min，乙二醇乙醚乙酸酯Ⅳ10-15min，100％Ⅰ乙醇10min，100％Ⅱ乙醇10min，95％乙醇10min，90％乙醇10min，80％乙醇10min，用自来水清洗。
(2)苏木素染色：切片浸入苏木素染液8-10min，用自来水清洗，分化液分化，用自来水清洗，置入返蓝液，用自来水清洗。
(3)伊红染色：切片依次浸入85％乙醇5min、95％乙醇5min，浸入伊红染液8-10min。
(4)脱水封片：切片依次浸入无水乙醇I 5min，无水乙醇II 5min，无水乙醇Ⅲ5min，二甲苯Ⅰ5min，二甲苯Ⅱ5min透明，中性树胶封片。
(5)用显微镜镜检后对图像进行采集分析。
尼氏染色：
1)石蜡切片脱蜡至水：依次将切片放入二甲苯Ⅰ20min，二甲苯Ⅱ20min，无水乙醇Ⅰ5min，无水乙醇Ⅱ5min，75％酒精5min，用自来水清洗。
2)甲苯胺蓝染色：将组织切片浸入染液2-5min后，用自来水清洗，0.1％的冰醋酸分化，自来水清洗以终止反应，显微镜下控制分化程度，将切片置于烤箱中烤干。
3)透明封片：将切片浸入干净的二甲苯10min透明，用中性树胶封片。
4)用显微镜镜检后对图像进行采集分析。
H&E染色结果表明，I/R组大鼠皮层结构出现大量破坏，细胞排列疏松，部分神经细胞可见肿胀、破裂和坏死；Sham组大鼠皮层结构正常，细胞排列整齐，细胞形态正常；I/R+MI-2组大鼠皮层结构未发生较大改变，细胞形态较为正常，未见明显坏死区域(图5)。
此外，大鼠海马皮层和海马CA1、CA3区神经元密度显著降低，经MI-2干预后，I/R+MI-2组皮层神经元密度显著增加242.12％、海马CA1神经元密度显著增加153.76％、CA3区神经元密度显著增加127.24％(图6)。
尼氏染色结果表明，I/R组大鼠尼氏小体显著减少，Sham组大鼠尼氏小体染色均一，I/R+MI-2组大鼠皮层显著增加147.11％和CA1区尼氏小体数量显著增加69.02％(图7和图8)。
综合以上结果，表明MI-2能够显著减轻MCAO大鼠的脑组织损伤。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.MALT1抑制剂在制备预防和/或治疗神经功能损伤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述MALT1抑制剂包括：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述MALT1抑制剂通过以下至少一种方式预防和/或治疗神经功能损伤：
(1)减少受试者的脑梗死面积；
(2)提高受试者的脑血流值；
(3)提高受试者的神经元密度；
(4)增加受试者的尼氏小体数量。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述神经功能损伤为脑神经损伤，其包括舌咽神经损伤，嗅神经损伤，动眼损伤，滑车损伤，外展损伤，三叉神经损伤，面神经损伤，听神经损伤，或视神经损伤。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物包括小分子物质，例如小分子化合物、或小分子生物类物质如小分子活性肽-偶联物；和/或
所述药物包括大分子物质，例如大分子生物类物质如抗体偶联物、或大分子化学类物质如高分子化合物。
6.一种药物组合物在制备预防和/或治疗神经功能损伤药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包含MALT1抑制剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述MALT1抑制剂包括：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包含预防和/或治疗神经功能损伤的其他药物，例如营养神经药物如甲钴胺、维生素B1、三磷酸腺苷二钠；三环类抗抑郁药物如氯米帕明、阿米替林；抗癫痫药物如卡马西平、氯硝西泮；神经生长因子；单唾液酸四己糖神经节苷脂钠；胞磷胆碱钠。
9.一种提高受试者的神经元密度的方法，其特征在于，所述方法包括：
向有需要的受试者施用有效量的MALT1抑制剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述MALT1抑制剂包括：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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