CZ20022444A3 - Oslabené mikroorganismy pro léčbu infekcí - Google Patents

Oslabené mikroorganismy pro léčbu infekcí Download PDF

Info

Publication number
CZ20022444A3
CZ20022444A3 CZ20022444A CZ20022444A CZ20022444A3 CZ 20022444 A3 CZ20022444 A3 CZ 20022444A3 CZ 20022444 A CZ20022444 A CZ 20022444A CZ 20022444 A CZ20022444 A CZ 20022444A CZ 20022444 A3 CZ20022444 A3 CZ 20022444A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
microorganism
gene
mutation
disrupts
salmonella
Prior art date
Application number
CZ20022444A
Other languages
English (en)
Inventor
Gordon Dougan
David William Holden
Joseph David Santangelo
Jacqueline Elizabeth Shea
Francis Richard Brennan
Original Assignee
Microscience Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9930456.0A external-priority patent/GB9930456D0/en
Priority claimed from GBGB9930461.0A external-priority patent/GB9930461D0/en
Priority claimed from GBGB9930459.4A external-priority patent/GB9930459D0/en
Priority claimed from GBGB9930457.8A external-priority patent/GB9930457D0/en
Priority claimed from GBGB9930460.2A external-priority patent/GB9930460D0/en
Priority claimed from GBGB9930458.6A external-priority patent/GB9930458D0/en
Priority claimed from GBGB9930455.2A external-priority patent/GB9930455D0/en
Application filed by Microscience Limited filed Critical Microscience Limited
Publication of CZ20022444A3 publication Critical patent/CZ20022444A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C07K14/24—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Enterobacteriaceae (F), e.g. Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella, Yersinia
    • C07K14/255—Salmonella (G)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/42—Salmonella
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká oslabených mikroorganismů, které mohou být použity v očkovací kompozici pro prevenci nebo léčbu bakteriálních nebo virových infekcí.
Dosavadní stav techniky
Je prokázáno, že živé oslabené mikroorganismy působí jako vysoce účinné očkovací látky. Imunitní reakce vyvolaná těmito vakcínami má často větší rozsah a delší trvání než reakce vyvolané nereplikujícími/nereprodukujícími se imunogeny. Jedno možné vysvětlení je, že oslabené živé druhy vyvolají omezenou infekci v hostiteli a napodobí počáteční fáze běžné infekce. Navíc, oproti neživým přípravkům, živé vakcíny mohou vyvolat silné odpovědi zprostředkované buňkami, což může být spojeno s jejich schopností reprodukovat se v buňkách nesoucích antigen, jako jsou například makrofágy.
Používání živé oslabené vakcíny s bakterií Salmonella jako účinné vakcíny pro prevenci salmonelózy u zvířat i u člověka má již dlouhou historii. Skutečně se ukázalo, že živá oslabená orální vakcína tyfu, Ty21a (Vivotif), vyrobená Swiss Sérum Vaccine Institutem (švýcarským Institutem pro výrobu očkovacích látek), je účinná pro prevenci tyfu a získala licenci v mnoha zemích, zahrnujíc Evropu a Spojené státy.
Nicméně, oslabení tohoto kmene bylo dosaženo s použitím chemických mutačních technik a podstata oslabení tohoto kmene není dosud plně objasněna. Z tohoto důvodu není tato vakcína ideální, co se týče počtu dávek (v současné době čtyři) a také množství živých organismů, které je potřeba dát do každé dávky.
Moderní techniky molekulární biologie spolu se stále lepšími poznatky o patogenezi Salmonely vedly k identifikaci několika genů, které jsou nezbytné pro růst a přežití těchto organismů v podmínkách in vivo. To pak poskytlo nová cílová místa v genech pro oslabení mikroorganismů, což umožňuje vytvoření nové koncepce pro přípravu budoucích očkovacích kmenů, které mohou být „rozumně“ oslabeny zavedením definovaných, nevratných mutací do genů odpovědných za virulenci. To usnadní vývoj vylepšených očkovacích vakcín, především v oblasti dědičnosti imunních vloh a potom také v počtu dávek, které je potřeba podat.
Ačkoliv je nyní již známo mnoho oslabených kmenů Salmonely, jen několik málo z nich se kvalifikovalo jako účinní kandidáti pro tvorbu vakcín použitelných pro člověka. Toto může »4 »4·Α
99 a « » 4 4 * * ·
9 · · <
• » · * » <9
9· » »4 · « * • 4 ·
9 9
9 9
A A · být způsobeno jednak nutností vyrovnat ve vakcíně imunogennost s možností, že by se mohl mikroorganismus Salmonely stát reaktivním.
Je jasné, že volba vhodného cíle pro oslabení, který povede k vhodnému kandidátu pro očkovací látku, není přímá a nelze ji snadno předpovědět. Mnoho faktorů může ovlivnit vhodnost určitého oslabeného kmene, a proto se provádí výzkumy s cílem identifikovat vhodné kmeny. Například mnoho oslabených kmenů testovaných jako potenciální očkovací látky vede k vakcinémií nebo abscesům u pacienta.
Proto je žádoucí vytvoření vakcíny s vysokým stupněm imunogennosti s redukovanou možností přechodu mikrobiálního kmene do aktivního stádia.
Podstata vynálezu
Vynález vychází z poznatku, že zavedení několika kombinací oslabujících mutací do mikroorganismů Salmonella dá vakcínu, která má vysoký stupeň imunogennosti a malé nebezpečí přechodu tohoto mikroorganismu do aktivního stavu. Výsledné očkovací kmeny mají dobré charakteristiky vedlejších účinků.
Podle prvního aspektu vynálezu, nese mikroorganismus Salmonella oslabující mutaci, která zabraňuje expresi genu umístěného v Spi2 patogenní oblasti, a další mutaci, která znemožňuje expresi kteréhokoliv z genů clpP, ompR, sifA, sseC nebo ssaB.
Podle druhého aspektu vynálezu, nese mikroorganismus Salmonella oslabující mutaci, která narušuje expresi genu aro, a další mutaci, která narušuje expresi kteréhokoliv z genů clpP nebo sifA.
Mikroorganismus Salmonella může být použit při výrobě léčiva pro intravenózní nebo orální podávání pro léčbu bakteriálních nebo virových infekcí, například pro léčbu tyfu.
Mikrobiální a očkovací kompozice podle vynálezu mohou být připraveny podle známých postupů.
Volba určitého mikroorganismu Salmonella a volba vhodné mutace může být provedena odborníkem v daní oblasti bez nutnosti provádět větší pokusy. S výhodou je to bakterie Salmonella typhimurium.
První sada mutantů nese první mutaci v genu umístěném v oblasti odpovídající za patogenitu druhu Salmonella, ostůvek dvě (Spi2); tato oblast je uvedena v WO-A-9617951.
Spi2 je jedním ze dvou klasických patogenních ostrůvků umístěných v chromosomu Salmonely. Spi2 se skládá z několika genů, které kódují sekreční systém typ III hrající roli při transportu proteinů spojených s virulencí, které jsou kódovány Spi2 (tzv. efektorové proteiny), ven z bakterií Salmonelly a potenciálně přímo do cílové hostitelské buňky, jako • 999 • 9 »9 > 9 9 <
* · · 9 9
999999 99 9 jsou makrofágy. Část Spi2 (geny sestavy „the aparatus genes“) kóduje sekreční sestavu systému typu III. Spi2 je absolutně nezbytný pro patogenezi a virulenci bakterie Salmonelly u myší, což je doloženo poznatkem, které bylo nyní dokumentováno několika různými skupinami na světě. Mutanti Spi2 S. typhimuriwn jsou velmi oslabeni při orálním, intravenózním nebo intraperitoneálním podání u myší.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je gen v Spi2 oblasti genem sestavy. Geny sestavy umístěné v oblasti Spi2 jsou v současnosti již dobře popsány; viz například: Hensel a kol., Molecular Biology, (1997), 24(1): 155-167. Geny, které jsou vhodné pro použití podle vynálezu zahrnují: ssaV, ssaJ, ssaK, ssaL, ssaM, ssaO, ssaP, ssaQ, ssaR, ssaS, ssaT, ssaU a ssaH geny.
Aby byla narušena funkce genu, není nezbytné, aby se mutace v Spi2 regionu nacházela přímo v tomto genu. Například mutace v regulační oblasti proti směru exprese může také narušit expresi genu, což vede k oslabení. Mutace v oblasti mezemíku (intergenová sekvence) také postačí k narušení funkce genu.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je genem v Spi2 gen ssaV a další mutace narušuje kterýkoliv z genů: clpP, ompR, sifA nebo sseC. V samostatném výhodném provedení podle vynálezu mutace narušuje ssaT a další mutace narušuje ssaB.
Gen clpP je popsán vGifford a kol., Gen. Microbiol., 1993; 139:913-920. Kódovaný protein je proteáza reagující na stresové podmínky.
Gen ompR je popsán vChatfield a kol., Infection and Imunity, 1991; 59(1): 449-452. Kódovaný protein je složkou dvousložkového systému (OmpR-EnvZ) s celkovou regulační funkcí, a také řídí dvousložkový systém ssrA-ssrB v Spi2 (Lee a kol., J. Bacteriol., 2000; 182(3): 771-781).
Gen sseC je popsán v Medina a kol., Infection and Immunity, 1999; 67(3): 1093-1099. Funkce kódovaného produktu není známa. Gen ssaB je popsaný v Hensel, Molecular Microbiology, 2000; 36(5): 1015-1023. Kódovaný produkt je znám jako proteinový substrát pro Spi2, a působí společně s normálním endosomální výměnou u makrofágů.
Další samostatná skupina mutantů obsahuje první mutaci, která narušuje gen aro. Tato mutace může být označena jako „auxotrofní“ (vyžadující větší množství určité růstové látky), jelikož gen aro je nezbytný v biosyntetické cestě přítomné u kmene Salmonella. která se nevyskytuje u savců. Proto tito mutanti nemohou spoléhat na metabolity, které se nacházejí v léčeném pacientovi, aby obešly důsledky této mutace. Vhodné geny pro auxotrofní mutaci zahrnují: aroA, aroC, aroD a aroE. Ve výhodném provedení podle vynálezu je narušen gen aroC.
9 9
9 9
9999 • · · ·
Druhá mutace narušuje kterýkoliv z clpP nebo sifA genů. ClpP je popsaný výše. Gen sifA je popsaný v Stein a kol., Mol. Microbiol., 1996; 20(1): 151-164 aBeuzon a kol., EMBO I, 2000; 19(13): 3235-3249. Produkt genu sifA je zapojen do produkce lysozomálních, glykoprotein obsahujících struktur v epiteliálních buňkách.
Mutace mohou být zavedeny do mikroorganismu pomocí kterékoliv známé techniky. S výhodou je tato mutace delece, kde porušení genu je způsobeno odstraněním nukleových kyselin. Nebo mohou být mutace zavedeny pomocí inserce nukleových kyselin nebo pomocí bodových mutací. Metody vedoucí k vnesení mutací do specifických oblastí pro odborníky budou zřejmé.
Například, genové delece lze vytvořit nejdříve amplifikací cílového genu alemovací DNA s použitím PCR a vysoce přesné polymerázy. Amplifikační produkt může být potom klonován do vhodného klonujícího vektoru. PCR primery mohou být navrženy tak, aby deletovaly gen, pokud jsou použity v inversní PCR, k vytvoření počátečního konstruktu. PCR primery mohou obsahovat Xbal restrikční místo pro vytvoření nového restrikčního místa, které bude sloužit k identifikaci genové delece. Tento deleční konstrukt může být potom přenesen do sebevražedného vektoru k přenesení do chromosomu bakterií Salmonella. Tento konstrukt lze pomocí elektroforézy nebo konjugací vpravit do požadovaného kmene a rekombinanti obsahující tento plazmid zapojený do chromosomu na homologních stranách (merodiploid), jsou vybráni pomocí markéru vplazmidu, který je rezistentní vůči antibiotikům. Sebevražedný vektor může také obsahovat gen sacB, který kóduje enzym levansacharózu, který je toxický pro většinu Gram-negativních bakterií v přítomnosti sacharózy. Výběr pomocí sacharózy může být použit pro izolaci kolonií, kde došlo k druhé rekombinantní události, která vedla ke ztrátě plazmidu z chromozomu. Tato druhá rekombinantní událost může mít dva výsledky, obnovení divoké alely nebo vznik deleční ho mutanta. Kolonie, které obsahují deleční mutaci mohou být potom identifikovány pomocí PCR kolonií a delece jsou potvrzeny pomocí Southern blotingem.
Kromě těchto dvou mutací mohou mikroorganismy Salmonella obsahovat heterologní antigeny. Potom se může takovýto oslabený mikroorganismus chovat jako dopravní prostředek pro dodávání antigenů proti jiným bakteriálním nebo virovým infekcím. Antigeny, které jsou vhodné pro toto použití budou odborníkům známé a zahrnují:
patogenní antigeny E. coli, ETEC antigeny hepatitidy A, B a C antigeny Limské nemoci antigeny Vibrio cholera • · · · ··« · • · · • · · · · • · · · • · · · ······ «· antigeny Helicobacteru antigeny Herpex Simplex viru antigeny lidského papilloma viru Tento systém má také schopnost dopravit léčebné proteiny, peptidy nebo nukleové kyseliny pro léčbu pacientů, jako jsou například pacienti nakažení hepatitidou. Cytokiny jsou příkladem vhodných léčebných proteinů, které mohou být dopraveny pomocí mutovaných mikroorganismů. Metody pro dopravení heterologních antigenů nebo léčebných proteinů S použitím očkovacích kompozic budou odborníkům zřejmé.
Vakcíny připravené s použitím mikroorganismů podle vynálezu mají použití při léčbě infekcí u lidských pacientů a také při léčbě veterinárních infekcí.
Dvojitá mutace poskytuje účinný způsob oslabení mikroorganismů s cílem vytvořit bezpečnou látku vhodnou pro očkování.
Očkovací kompozice poskytují účinnou ochranu dokonce i pro pacienty s oslabeným imunitním systémem, a nesou jen malé nebezpečí vzniku abscesů sleziny. Abscesy sleziny byly identifikovány při použití očkovacích látek, založených na jediné mutaci, a proto stávající kompozice mohou představovat značný přínos pro pacienty.
K přípravě očkovacích kompozic mohou být mutantní mikroorganismy přítomny ve směsi spolu s vhodnými, farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, ředidly nebo excipienty. Vhodné formulace budou odborníkům zřejmé. Formulace mohou být připraveny pro kterýkoliv vhodný způsob podávání. S výhodou se používá orální nebo intravenózní cesta a očkovací látkou jsou živé oslabené bakterie Salmonella. Počet mikroorganismů požadovaný ve formulacích může být určen a optimalizován zkušeným pracovníkem.
Nicméně, obecně může být pacientovi podána dávka mikroorganismů 1O7-1O10 CFU, s výhodou přibližně 108-l O9 CFU pro jednu dávkovou jednotku.

Claims (7)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Mikroorganismus Salmonella nesoucí oslabující mutaci, která narušuje expresi genu umístěného v oblasti patogenity Spi2, a další mutaci, která narušuje expresi kteréhokoliv z následujících genů: clpP, ompR, sifA, sseC a ssaB.
2. Mikroorganismus Salmonella nesoucí oslabující mutaci, která narušuje expresi genu aro a další mutaci, která narušuje expresi kteréhokoliv z genů clpP a sifA.
3. Mikroorganismus podle nároku 2, kde gen aro je gen aroC.
4. Mikroorganismus podle nároku 1, kde gen Spi2 je gen ssaV a další mutace narušuje clpP, ompR, sifA nebo sseC.
5. Mikroorganismus podle nároku 1, kde gen Spi2 je gen ssaT a další mutace narušuje ssaB.
6. Mikroorganismus podle kteréhokoliv z předešlých nároků, který dále obsahuje heterologní antigen nebo léčebný protein.
7. Mikroorganismus podle nároku 6, kde antigen je antigen hepatitidy A, B nebo C.
8. Mikroorganismus podle kteréhokoliv z předešlých nároků, kde mikroorganismus je Salmonella typhi Ty2.
9. Mikroorganismus podle kteréhokoliv z předešlých nároků pro použití při léčbě.
• ·· ·
14.
♦ * · ··· · · ♦ • · · · · · · · · ······ ·· ,
Očkovací kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje mikroorganismus podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, adjuvans a fyziologicky přijatelné ředidlo.
7 10
Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje 10-10 CFU jednotek mikroorganismů v dávkové jednotce.
Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje 10 -10 CFU mikroorganismů v dávkové jednotce.
Použití mikroorganismů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, pro výrobu léku pro léčbu systémových bakteriálních infekcí.
Použití podle nároku 13, kde systémovou bakteriální infekcí je tyfus.
CZ20022444A 1999-12-23 2000-12-22 Oslabené mikroorganismy pro léčbu infekcí CZ20022444A3 (cs)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9930456.0A GB9930456D0 (en) 1999-12-23 1999-12-23 Vaccine compositions
GBGB9930461.0A GB9930461D0 (en) 1999-12-23 1999-12-23 Vaccine compositions
GBGB9930459.4A GB9930459D0 (en) 1999-12-23 1999-12-23 Vaccine compositions
GBGB9930457.8A GB9930457D0 (en) 1999-12-23 1999-12-23 Vaccine compositions
GBGB9930460.2A GB9930460D0 (en) 1999-12-23 1999-12-23 Vaccine compositions
GBGB9930458.6A GB9930458D0 (en) 1999-12-23 1999-12-23 Vaccine compositions
GBGB9930455.2A GB9930455D0 (en) 1999-12-23 1999-12-23 Vaccine compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022444A3 true CZ20022444A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=27562965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022444A CZ20022444A3 (cs) 1999-12-23 2000-12-22 Oslabené mikroorganismy pro léčbu infekcí

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20030059442A1 (cs)
EP (1) EP1240192A2 (cs)
JP (1) JP2003518933A (cs)
KR (1) KR20020079755A (cs)
CN (1) CN1411468A (cs)
AP (1) AP2002002549A0 (cs)
AU (1) AU2210001A (cs)
BR (1) BR0016616A (cs)
CA (1) CA2395382A1 (cs)
CZ (1) CZ20022444A3 (cs)
EA (1) EA200200704A1 (cs)
HK (1) HK1046913A1 (cs)
HU (1) HUP0203646A2 (cs)
NO (1) NO20022949L (cs)
NZ (1) NZ519477A (cs)
OA (1) OA12130A (cs)
WO (1) WO2001047962A2 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1267899E (pt) 2000-03-17 2005-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Vacinas de salmonella com ssa inactivados
EP1640013A3 (en) * 2000-03-17 2007-02-21 Pharmacia & Upjohn Company LLC Inactivated Salmonella vaccines
AU2001292035A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Microscience Limited Attenuated salmonella microorganisms comprising a mutation in the sifa gene
EP2134359A4 (en) * 2007-02-23 2010-06-16 Penn State Res Found USE OF A NONVIRULENT BORDETELLA MUTANT AS LIVING VACCINE VECTOR
US10329552B2 (en) 2014-08-29 2019-06-25 The Regents Of The University Of California Vaccine for livestock production systems
KR102424707B1 (ko) * 2020-10-12 2022-07-25 전북대학교산학협력단 표적단백질발현을 증가시킨 진핵세포질 내 다중항원발현용 재조합벡터 및 진핵세포 내 벡터전달시스템용 살모넬라 티피뮤리움의 조합 조성물

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8912330D0 (en) * 1989-05-30 1989-07-12 Wellcome Found Live vaccines

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001047962A8 (en) 2002-10-31
JP2003518933A (ja) 2003-06-17
NZ519477A (en) 2004-04-30
EA200200704A1 (ru) 2003-08-28
AP2002002549A0 (en) 2002-06-30
BR0016616A (pt) 2002-10-29
AU2210001A (en) 2001-07-09
WO2001047962A3 (en) 2002-05-10
CN1411468A (zh) 2003-04-16
KR20020079755A (ko) 2002-10-19
OA12130A (en) 2006-05-05
HK1046913A1 (zh) 2003-01-30
NO20022949D0 (no) 2002-06-19
NO20022949L (no) 2002-06-19
US20030059442A1 (en) 2003-03-27
CA2395382A1 (en) 2001-07-05
WO2001047962A2 (en) 2001-07-05
EP1240192A2 (en) 2002-09-18
HUP0203646A2 (hu) 2003-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7887816B2 (en) Attenuated microorganisms for the treatment of infection
AU645489B2 (en) Vaccines containing avirulent phoP-type microorganisms
KR100202771B1 (ko) 미생물감염에대한숙주의예방적치료용백신
CZ20022444A3 (cs) Oslabené mikroorganismy pro léčbu infekcí
NZ505018A (en) Live attenuated bacteria lacking a viable cra gene for use in a vaccine
ZA200204725B (en) Attenuated microorganisms for the treatment of infection.
WO1999059630A9 (en) Type iii bordetella secretion system
JP4705573B2 (ja) 弱毒細菌生ワクチン
PL203551B1 (pl) Mikroorganizm Salmonella, kompozycja szczepionki zawieraj aca mikroorganizm Salmonella i zastosowanie mikroorganizmu Salmonella
Nagata et al. 15 Anti-Infective Vaccine Strategies