JP2003518933A - 感染症の治療のための弱毒化微生物 - Google Patents

感染症の治療のための弱毒化微生物

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ゴードン ドゥーガン，
デイビッド，ウイリアム ホールデン，
ジョセフ，デイビッド サンタンジェロ，
ジャックライン，エリザベス シー，
フランシス，リチャード ブレナン，
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Abstract

(57)【要約】 サルモネラ属微生物の二重突然変異体は、免疫応答を誘発する該微生物の有効性を維持するとともに、該微生物の反応性を妨げる助けとなる。突然変異体の種々の特異的な組合せが有益である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、細菌またはウイルス感染症の予防または治療のためのワクチン組成
物に使用されることが可能な、弱毒化微生物に関する。
【０００２】 （背景技術） 生きた弱毒化微生物が非常に有効なワクチンであることは充分に確立されてい
る：かかるワクチンにより誘発される免疫応答は、しばしば非複製性免疫原によ
って引き起されるれるものよりも、規模が大きくかつ持続期間も長い。これにつ
いての一つの説明は、生きた弱毒化株が宿主において限定された感染を確立して
おり、天然の感染の初期段階を模倣しているということであるのかもしれない。
さらに、殺された標品と異なり、生きたワクチンは強力な細胞性反応を誘導する
ことができ、それはマクロファージなどの抗原提示細胞内でのそれらの複製能と
関係づけられるのかもしれない。
【０００３】 生きた弱毒化サルモネラ菌ワクチンを、動物およびヒトにおけるサルモネラ症
の予防のための安全かつ有効なワクチンとして使用することには長い歴史がある
。実際に、スイス・シーラム・ワクチン・インスティテュート（Swiss Seerum V
accine Institute）により製造された、生きた弱毒化経口腸チフスワクチン、Ｔ
ｙ２１ａ（Ｖｉｖｏｔｉｆ）は、腸チフス熱の予防に対し非常に好首尾であるこ
とが証明されており、米国および欧州を含む多くの国でライセンスされている。
【０００４】 しかしながら、この株の弱毒化は化学的な突然変異誘発技術を用いて行なわれ
ており、またこの株の弱毒化の基準も完全には理解されていない。このことから
該ワクチンは、服用数（現在では４）および各服用ごとに与えられるべき生きた
生物体数に関しては理想的ではない。
【０００５】 現代の分子生物学の技術は、サルモネラ菌の病理発生についてますます増えつ
つある知識と結びつけられ、該生物体のインビボでの増殖および生存にとり本質
的ないくつかの遺伝子の同定に導いてきた。このことは弱毒化のためのの新規な
遺伝子ターゲットを提供しており、定義された非復帰性突然変異を、ビルレンス
に深く関与していることが知られている選ばれた遺伝子に導入することにより、
未来のワクチン株が「合理的に」弱毒化され得るという概念をもたらしている。
このことは、特に免疫原性およびそれゆえ与えられるべき服用数に関して改良さ
れたワクチンの開発を促進するであろう。
【０００６】 現在、多くのサルモネラ菌の弱毒化株が知られているが、ヒトに使用するため
の可能性のあるワクチン候補として資格を得ているものはほどんどない。このこ
とは、一部には、ワクチンの免疫原性を、サルモネラ属微生物が活発になる可能
性と釣り合わせる必要があることによるのかもしれない。
【０００７】 結果として適切なワクチン候補を生じることができる弱毒化のための適当なタ
ーゲットの選択は簡単ではないこと、また容易に予測され得ないことは明らかで
ある。適切なワクチンとしての弱毒化株の適合性には多くの因子が影響を及ぼし
てもよく、適切な株を同定するべく多くの研究が行なわれている。たとえば、ワ
クチン候補として検査された多くの弱毒化株は、ワクチン血症（vaccinemia）ま
たは膿症を患者にもたらす。
【０００８】 それゆえ、高度の免疫原性を有するとともに、該微生物株が活性型へ復帰する
可能性の減じられたワクチンを開発することが望まれる。
【０００９】 （発明の開示） 本発明は、サルモネラ属微生物に導入された弱毒化突然変異のいくつかの組合
せが、高度の免疫原性をもち、かつ該微生物の活性型への復帰の危険性の低いワ
クチンの産生を可能にするという発見に基づいている。結果として生じたワクチ
ン株は、良好な副作用プロファイルを示す。
【００１０】 本発明の第１の観点によれば、サルモネラ属微生物は、Ｓｐｉ２病原性島内に
局在する遺伝子の発現を破壊する弱毒化突然変異と、遺伝子ｃｌｐＰ、ｏｍｐＲ
、ｓｉｆＡ、ｓｓｅＣ、またはｓｓａＢのいずれかの発現を破壊するさらなる突
然変異とを有する。
【００１１】 本発明の第２の観点によれば、サルモネラ属微生物は、ａｒｏ遺伝子の発現を
破壊する弱毒化突然変異と、ｃｌｐＰまたはｓｉｆＡのいずれかの発現を破壊す
るさらなる突然変異とを有する。
【００１２】 該サルモネラ属微生物は、細菌またはウイルス感染症の治療、たとえば腸チフ
スの治療のための、静脈内または経口デリバー用の薬剤の製造に使用されてよい
。
【００１３】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の微生物およびワクチン組成物は、周知の技術によって調製されてよい
。
【００１４】 特定のサルモネラ属微生物の選択、および適切な突然変異の選択は、不当な実
験なしに当業者によって行なわれることが可能である。好ましい微生物は、サル
モネラ・ティフィムリウム（Salmonella typhimurium）である。
【００１５】 第１の突然変異体のセットは、サルモネラ菌の病原性島２（Ｓｐｉ２）の領域
内に局在する遺伝子に、第１の突然変異を含んでいる；この領域はＷＯ−Ａ−９
６１７９５１に開示されている。
【００１６】 Ｓｐｉ２は、サルモネラ菌の染色体上に局在する二つの典型的な病原性島の内
の一つである。Ｓｐｉ２は、Ｓｐｉ２にコードされたビルレンス関連タンパク質
（いわゆるエフェクタータンパク質）の、サルモネラ属細菌の外側への、および
潜在的にはターゲットであるマクロファージなどの宿主細胞内への直接的な輸送
に関与しているIII型分泌系をコードしているいくつかの遺伝子を含む。Ｓｐｉ
２の一部（装置遺伝子）は、III型系の分泌装置をコードしている。Ｓｐｉ２は
、マウスにおけるサルモネラ菌の病原性およびビルレンスにとり絶対不可欠のも
のであり、現在、世界中のいくつかの異なるグループにより記録されている一つ
の所見である。Ｓ．トリフィムリウムの突然変異体は、経口、静脈内、および腹
腔内への投与経路により誘発されたマウスでは、高度に弱毒化されている。
【００１７】 好ましい態様においては、Ｓｐｉ２領域における遺伝子は装置遺伝子である。
Ｓｐｉ２内に局在する装置遺伝子は、現在、充分に特徴づけされている；たとえ
ば、Henselら、Molecular Microbiology, (1997) ; 24 (1) : 155 - 167参照。
本発明における使用に適した遺伝子は、ｓｓａＶ、ｓｓａＫ、ｓｓａＬ、ｓｓａ
Ｏ、ｓｓａＰ、ｓｓａＱ、ｓｓａＲ、ｓｓａＳ、ｓｓａＴ、ｓｓａＵ、およびｓ
ｓａＨ遺伝子を含む。
【００１８】 Ｓｐｉ２領域における突然変異は、その機能を破壊するためには、必ずしも一
つの遺伝子内に局在している必要はない。たとえば、上流の調節領域における突
然変異もまた遺伝子発現を破壊し、弱毒化をもたらしてよい。遺伝子間領域にお
ける突然変異もまた、遺伝子機能を破壊するために充分であるかもしれない。
【００１９】 本発明の好ましい態様においては、Ｓｐｉ２遺伝子はｓｓａＶであり、さらな
る突然変異はｃｌｐＰ、ｏｍｐＲ、ｓｉｆＡ、またはｓｓｅＣのいずれかを破壊
する。別の好ましい態様においては、該突然変異はｓｓａＴを破壊し、さらなる
突然変異はｓｓａＢを破壊する。
【００２０】 ｃｌｐＰ遺伝子は、Giffordら、Gen. Microbiol., 1993 ; 139 : 913 - 920に
記述されている。コードされたタンパク質はストレス応答プロテアーゼである。
【００２１】 ＯｍｐＲ遺伝子は、Chatfieldら、Infection and Immunity, 1991 ; 59 (1) :
449 - 452に記載されている。コードされたタンパク質は全体的な調節機能をも
つ二成分系（ＯｍｐＲ−ＥｎｖＺ）の一成分であり、またＳｐｉ２における二成
分系、ｓｓｒＡ−ｓｓｒＢのレギュレーターでもある（Leeら、J. Bacteriol.,
2000 ; 182 (3) : 771 - 781参照）。
【００２２】 ｓｓｅＣ遺伝子は、Medinaら、Infection and Immunity, 1999 ; 67 (3) : 10
93 - 1099に記述されている。コードされた産物の機能は未知である。
【００２３】 ｓｓａＢ遺伝子は、Hensel, Molecular Microbiology, 2000 ; 36 (5) : 1015
- 1023に記述されている。コードされた産物はＳｐｉ２用の未知の基質タンパ
ク質であり、マクロファージにける正常なエンドソーム輸送と相互に作用する。
【００２４】 第２の別の突然変異体のセットは、ａｒｏ遺伝子を破壊する第１の突然変異を
含む。この突然変異は、ａｒｏ遺伝子が、サルモネラ菌には存在するが、哺乳類
には存在しない生合成経路に本質的な遺伝子であるため、「栄養要求性変異」と
名づけられてよい。したがって該突然変異体は、該突然変異の影響を回避するべ
く処置された患者に見出される代謝産物には依存することができない。栄養要求
性突然変異に適した遺伝子は、ａｒｏＡ、ａｒｏＣ、ａｒｏＤ、およびａｒｏＥ
を含む。好ましい態様においては、ａｒｏＣが破壊される。
【００２５】 第２の突然変異はｃｌｐＰまたはｓｉｆＡ遺伝子のいずれかを破壊する。ｃｌｐ
Ｐは前文に記述されている。ｓｉｆＡ遺伝子は、Steinら、Mol., Microbiol., 1
996 ; 20 (1) : 151 - 164およびBeuzonら、EMBO J., 2000 ; 19 (13) : 3235 -
3249に記述されている。ｓｉｆＡ遺伝子産物は、上皮細胞におけるリソゾーム
糖タンパク質含有構造の産生に深く関与している。
【００２６】 該突然変異は、どの既知の技術を用いて該微生物へ導入されてもよい。好まし
くは、該突然変異は欠失突然変異であり、遺伝子の破壊は核酸の切除により引き
おこされる。別法として、突然変異は核酸の挿入によるか、または点突然変異に
より導入されてもよい。特定の領域内へ突然変異を導入する方法は、熟練者には
明らかであろう。
【００２７】 たとえば遺伝子の欠失は、まず、ＰＣＲおよび高適合性ポリメラーゼを用いて
、ターゲット遺伝子およびフランキングＤＮＡを増幅することにより創製されて
よい。増幅された産物は、次に適当なクローニングベクターへクローン化されて
よい。ＰＣＲプライマーは、最初の構築物を生成するための逆向きＰＣＲにおい
て用いられた場合、該遺伝子を欠失するべくデザインされている。該ＰＣＲプラ
イマーは、新たな制限部位を導入するためのＸｂａｌ部位を含んでよく、したが
って遺伝子欠失のためのマーカーを提供する。次いで欠失構築物は、サルモネラ
菌染色体への移入のための自殺ベクターに移入されることができる。この構築物
は所望の株内へ電気穿孔されるか、または接合されることが可能であり、相同部
位において染色体へ組込まれたプラスミドを含んでいる組換え体（部分二倍体）
は、該プラスミド上に乗せられた抗生物質耐性マーカーを用いて選択される。該
自殺ベクターはまた、スクロースの存在下に、ほとんどのグラム陰性細菌に対し
て毒性である、酵素レバンスクラーゼをコードしているｓａｃＢ遺伝子を含んで
もよい。それゆえスクロースによる選択は、第２の組換え事象が起こり、結果と
して該染色体からの該プラスミドの喪失が起きているコロニーを単離するべく用
いられてよい。結果としてこの第２の組換え事象は、野性型アレルの再生または
欠失突然変異体の発生という二つの成果を生じることが可能である。欠失突然変
異を含んでいるコロニーは、次いでコロニーＰＣＲにより同定されてよく、該欠
失はサザンブロット分析法により確認れてよい。
【００２８】 二つの突然変異体に加えて、サルモネラ属微生物はまた異種抗原を含んでもよ
い。弱毒化微生物はしたがって、他の細菌またはウイルス感染に対する抗原を投
与するためのデリバリー媒体として作用することが可能である。この方法での使
用に適した抗原は、熟練者には明らかであろうし、また、 病原性大腸菌抗原、すなわちＥＴＥＣ Ａ、Ｂ、およびC型肝炎抗原 ライム病抗原 コレラ菌抗原 ヘリコバクター抗原 単純ヘルペスウイルス抗原 ヒトパピローマウイルス抗原 を含む。
【００２９】 この系はまた、患者、たとえば肝炎に感染した患者の治療のために、治療用タ
ンパク質、ペプチド、または核酸をデリバリーする可能性をもつ。サイトカイン
は、該突然変異体微生物によりデリバリーされてもよい適当な治療用タンパク質
の一例である。ワクチン組成物を用いた異種抗原または治療用タンパク質のデリ
バリーのための方法は、熟練者には明らかであろう。
【００３０】 本発明の微生物を用いて作成されたワクチンは、ヒトの患者における感染症の
治療に、また獣医学的感染症の治療に適用される。
【００３１】 二重突然変異は、安全なワクチン候補を提供するべく微生物を弱毒化するため
の有効な手段を提供する。
【００３２】 該ワクチン組成物は、免疫無防備状態の患者においてさえも、有効な防御を提
供し、また重要なことには、脾臓の膿瘍発生において低い危険性を提供する。脾
臓の膿瘍は一回の突然変異に基づくワクチンを用いて同定されてきており、した
がって本組成物は患者に対し、実質的な利益を提供するかもしれない。
【００３３】 該ワクチン組成物を製剤するためには、該突然変異体微生物は、製剤上許容さ
れる何らかの適当なアジュバント、希釈剤、または賦形剤とともに組成物中に存
在してもよい。適切な製剤は、熟練者には明らかであろう。製剤は、どのような
適当な投与手段用にも開発されてよい。好ましい投与は、経口または静脈内経路
によるものであり、ワクチンは生きた弱毒化サルモネラ属微生物である。該製剤
中に存在することが必要とされる微生物の数は、熟練者により決定および最適化
されることが可能である。しかしながら、一般的には、患者は１回の服用単位あ
たり、約１０7〜１０10ＣＦＵの微生物、好ましくは約１０8〜１０9ＣＦＵが投
与されてよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） //(Ｃ１２Ｎ 1/21 Ｃ１２Ｒ 1:42 Ｃ１２Ｒ 1:42） (31)優先権主張番号 ９９３０４５５．２ (32)優先日 平成11年12月23日(1999．12．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９３０４５６．０ (32)優先日 平成11年12月23日(1999．12．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９３０４５９．４ (32)優先日 平成11年12月23日(1999．12．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９３０４５８．６ (32)優先日 平成11年12月23日(1999．12．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９３０４６１．０ (32)優先日 平成11年12月23日(1999．12．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホールデン， デイビッド，ウイリアム イギリス国 ダブリュー12 ０エヌエヌ ロンドン，デュ ケイン ロード，インペ リアル カレッジ スクール オブ メデ ィスン アット ザ ハマースミス キャ ンパス，デプト オブ インフェクシャス ディジーズ (72)発明者 サンタンジェロ， ジョセフ，デイビッド イギリス国 アールジー41 ５ティーユー バークシャイアー、ウォッキンガム、ウ ィナーシュ トライアングル、エスクデー ル ロード 545，マイクロサイエンス リミテッド (72)発明者 シー， ジャックライン，エリザベス イギリス国 アールジー41 ５ティーユー バークシャイアー、ウォッキンガム、ウ ィナーシュ トライアングル、エスクデー ル ロード 545，マイクロサイエンス リミテッド (72)発明者 ブレナン， フランシス，リチャード イギリス国 アールジー41 ５ティーユー バークシャイアー、ウォッキンガム、ウ ィナーシュ トライアングル、エスクデー ル ロード 545，マイクロサイエンス リミテッド Ｆターム(参考） 4B065 AA46X AA95Y AB01 AB10 AC14 AC20 BA01 BA30 CA24 CA45 4C085 AA03 BA24 DD01 DD62 4C087 AA01 BC35 ZB35

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｓｐｉ２病原性島内に局在する遺伝子の発現を破壊する弱
    毒化突然変異と、遺伝子ｃｌｐＰ、ｏｍｐＲ、ｓｉｆＡ、ｓｓｅＣ、およびｓｓ
    ａＢのいずれかの発現を破壊するさらなる突然変異とを有するサルモネラ属微生
    物。
  2. 【請求項２】 ａｒｏ遺伝子の発現を破壊する弱毒化突然変異と、遺伝子
    ｃｌｐＰまたはｓｉｆＡのいずれかの発現を破壊するさらなる突然変異とを有す
    るサルモネラ属微生物。
  3. 【請求項３】 前記ａｒｏ遺伝子がａｒｏＣである、請求項２の微生物。
  4. 【請求項４】 Ｓｐｉ２遺伝子がｓｓａＶであり、前記さらなる突然変異
    がcｌｐＰ、ｏｍｐＲ、ｓｉｆＡ、またはｓｓｅＣを破壊する、請求項１の微生
    物。
  5. 【請求項５】 Ｓｐｉ２遺伝子がｓｓａＴであり、前記さらなる突然変異
    がｓｓａＢを破壊する、請求項１の微生物。
  6. 【請求項６】 異種抗原または治療用タンパク質をさらに含んでいる、先
    行する請求項のいずれかの微生物。
  7. 【請求項７】 前記異種抗原がＡ、Ｂ、またはＣ型肝炎抗原である、請求
    項６の微生物。
  8. 【請求項８】 前記微生物がサルモネラ菌ｔｙｐｈｉ Ｔｙ２である、先
    行する請求項のいずれかの微生物。
  9. 【請求項９】 治療における使用のための、先行する請求項のいずれかの
    微生物。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれかによる微生物と、アジュバント
    、および生理学上許容される希釈剤を含んでなるワクチン組成物。
  11. 【請求項１１】 服用単位あたり１０7〜１０10ＣＦＵの微生物を含んで
    なる、請求項１０の組成物。
  12. 【請求項１２】 服用単位あたり１０8〜１０9ＣＦＵの微生物を含んでな
    る、請求項１１の組成物。
  13. 【請求項１３】 全身性細菌感染症の治療のための薬剤の製造における、
    請求項１〜８のいずれかに定義された微生物の用途。
  14. 【請求項１４】 前記感染症が腸チフスである、請求項１３の用途。
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