CZ20022271A3 - Proces přípravy sodných solí statinů - Google Patents
Proces přípravy sodných solí statinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022271A3 CZ20022271A3 CZ20022271A CZ20022271A CZ20022271A3 CZ 20022271 A3 CZ20022271 A3 CZ 20022271A3 CZ 20022271 A CZ20022271 A CZ 20022271A CZ 20022271 A CZ20022271 A CZ 20022271A CZ 20022271 A3 CZ20022271 A3 CZ 20022271A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solvent
- sodium
- statins
- salts
- statin
- Prior art date
Links
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 abstract description 9
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 abstract description 8
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 abstract description 8
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 abstract description 6
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 abstract description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PDBXRGUGLTUAAD-ABPOPGQRSA-M sodium;(3r)-7-[(1s,2s,8s,8ar)-2-methyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxyheptanoate Chemical class [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CCCC[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)CCC=C21 PDBXRGUGLTUAAD-ABPOPGQRSA-M 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- -1 etc. Chemical class 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LXZBFUBRYYVRQJ-AXHZAXLDSA-M sodium;(3r,5r)-7-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C=C21 LXZBFUBRYYVRQJ-AXHZAXLDSA-M 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se zabývá způsobem přípravy sodných solí statinů, konkrétně Compactinu, Lovastatinu a Pravastatinu, majících obecný vzorec Ia:
R= H R = CH,
R = OH
Dosavadní stav techniky „Statiny jsou skupina sloučenin, které jsou obvykle inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymu A (HMG-CoA) reduktázy, který je rychlost limitujícím enzymem při biosyntéze cholesterolu. Jako inhibitory HMG-CoA reduktázy jsou statiny schopny redukovat hladinu cholesterolu v plazmě u různých druhů savců, včetně člověka, a proto jsou účinné při léčení hypercholesterolemie.
Ze všech známých statinů jsou pouze dva produkovány přímo fermentací. Jsou to Lovastatin (také nazývaný mevinolin nebo monacolin-K) a Compactin (také nazývaný mevastatin nebo ML-236B). Ostatní statiny jsou produkovány buď chemicky nebo enzymaticky odvozením od Lovastatinu nebo Compactinu. Jedním z nich je Pravastatin, který je v poslední době oblíbený díky tomu, že se zjistilo, že je účinnější inhibitor HMG-CoA reduktázy než Lovastatin nebo Compactin, a který je popsán v U.S. patentu č. 4 346 227.
• ···· · · ·· · · · · ·· · · · · · · · · · • Φ ΦΦ9Φ ΦΦ · ··· ·· ·· ·· *· ····
Příprava sodných solí těchto sloučenin byla popsána v U.S. patentech č. 4 448 979, 4 346 227 a 4 447 626. Ve způsobech je využito alkalické, kyselé, rozpouštědlové, iontově výměnné chromatografie s následným sublimačním sušením, za použití buď laktonové nebo methylesterové formy Pravastatinu jako surového materiálu.
Dále U.S. patent č. 4 432 996 popisuje způsob přípravy sodných solí Compactinu. Tento způsob používá laktonovou formu compactinu jako výchozí materiál a tvoří se zde sodná sůl za použití hydroxidu sodného a tato sodná sůl se následně izoluje vysušením ve vakuu.
Doposud popisovaný způsob izolace zahrnuje celkové odstranění rozpouštědla buď sublimačním sušením nebo vysušením pod vakuem. Navíc proces zahrnuje pracnou extrakční proceduru pro dokončení a je neekonomický v komerční výrobě v důsledku velkého množství kroků. Tento způsob je časově náročný a také vyžaduje nákladné vybavení průmyslového rozsahu.
Nedávné komerční zavedení chemicky syntetizovaných inhibitorů HMG-CoA reduktáz zvýšilo poptávku po vyvinutí způsobu produkce statinů na bázi fermentace s vysokým výtěžkem. Mezi techniky pro zlepšení způsobů patří, ale nejsou omezeny na, zlepšení produkčních mikroorganismů, možnost provádění způsobu ve větším měřítku, zlepšení živného media nebo zjednodušení následného procesu regenerace.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je vyřešit problémy spojené s dosavadním stavem techniky a poskytnout zjednodušený a efektivní způsob pro přípravu sodných solí těchto statinů, za podmínek, které jsou vhodné pro provozování v komerčním měřítku.
Vynález konkrétně popisuje způsob přípravy a izolace sodných solí statinů o obecném vzorci Ia. Způsob zahrnuje zreagování roztoku statinů ve formě hydroxykyseliny o obecném vzorci Ib • · · · · · · · · · · · · • · · ···· · ♦ ♦ · • · · · · · ·· ·
Ib s 2-ethylhexanoátem sodným a získání odpovídajících sodných solí statinů z tohoto roztoku.
Podle vynálezu je výchozí materiál hydroxykyselinová forma statinů nebo je výchozí materiál generován in sítu z laktonové formy nebo z dalších esterů nebo solí statinů. 2-ethylhexanoát sodný se připraví podle způsobů známých z literatury.
Rozpouštědla, která se mohou použít, se obvykle vyberou v závislosti na rozpustnosti hydroxykyselinové formy statinů a výhodně to jsou s vodou nemísitelná organická rozpouštědla. Mezi ně patří chlorované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, dichlorethan atd., aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, ketony jako je methylethylketon, methylisobutylketon nebo estery jako je ethylacetát, butylacetát, isopropylacetát nebo isobutylacetát nebo jejich směsi. Výhodným rozpouštědlem je z ekonomického hlediska ethylacetát.
Způsoby známé v oboru lze použít ve způsobu vynálezu pro vylepšení jakéhokoli aspektu způsobu. Například, suspenze se může před filtrací ochladit nebo lze výhodně použít mísitelné „anti-rozpouštědlo“ pro dokončení krystalizace. Výhodně se anti-rozpouštědlo vybere ze skupiny rozpouštědel jako aceton a acetonitril, nejvýhodněji to jsou aceton nebo s vodou nemísitelná rozpouštědla jako ether a hexan.
Následující příklady ilustrují vynález a nemají za cíl omezovat rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava sodné soli Pravastatinu (Ia, R = OH) g laktonové formy Pravastatinu, izolované jako surový produkt z fermentační půdy třídy Streptomyces, se suspenduje v 15 ml směsi methanokvoda (1:2) obsahující ····· ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· • · ···· · · ♦ ··· ·· · · *· · · · · · · asi 3% hmotn./obj. hydroxid sodný. Reakční směs se zahřeje na 35 °C a míchá se po dobu 40 až 60 minut do skončení hydrolýzy. pH roztoku se nastaví na ~4,0 použitím koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Hydroxykyselinová forma Pravastatinu se extrahuje do ethylacetátu mícháním po dobu 20 až 30 minut a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. K ethylacetátové vrstvě se přidá stechiometrické množství 2-ethylhexanoátu sodného a mírně se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, dokud se neobjeví sraženina sodné soli Pravastatinu. Suspenze se ochladí na 5 až 10 °C, dále se míchá 60 minut a produkt se zfiltruje, promyje a vysuší za poskytnutí asi 2,8 g pravasatinové sodné soli ve formě suchého prášku.
Příklad 2
Když se způsob provede jak je popsáno v příkladu 1, až do fáze, kdy se objeví sraženina sodné soli Pravastatinu, ke suspenzi se přidá 12,5 ml acetonu, ochladí se na 5 až 10 °C a míchá se 60 minut. Produkt se izoluje filtrací a obdrží se asi 3,2 g pravastatinové sodné soli ve formě suchého prášku.
Příklad 3
Příprava sodné soli Compactinu (Ia, R = H) g laktonové formy Compactinu, izolované v surové formě z fermentační půdy třídy Penicilium, se suspenduje v 15 ml směsi methanohvoda (1:2) obsahující asi 3% hydroxid sodný. Reakční směs se zahřeje na 35 °C a míchá se do skončení hydrolýzy. pH roztoku se nastaví na ~4,0 použitím koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Hydroxykyselina Compactinu se extrahuje do ethylacetátu a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. K ethylacetátu se přidá stechiometrické množství 2-ethylhexanoátu sodného a mírně se míchá dokud se neobjeví sraženina sodné soli Compactinu. Suspenze se ochladí na 5 až 10 °C a míchá se 60 minut. Izoluje se asi 2,5 g compactinové sodné soli ve formě suchého prášku.
Příklad 4
Když se způsob provede jak je popsáno výše až do fáze, kdy se objeví sraženina sodné soli Compactinu, přidá se ke suspenzi 12,5 ml acetonu a ochladí se na 5 až 10 °C, míchá se 60 minut a izoluje se asi 2,9 g compactinové sodné soli ve formě suchého prášku.
♦ φφφφ φφ φ · ·· · · • Φ φ φφ·· ···· φ φ ΦΦ·· ·· · • ΦΦ ·· ·· ·· ·· ····
Příklad 5
Příprava sodné soli Lovastatinu (la, R = CH3) g laktonové formy Lovastatinu, izolované zfermentační půdy třídy Aspergillus, se suspenduje v 15 ml směsi methanokvoda (1:2) obsahující asi 3% hydroxid sodný. Reakční směs se zahřeje na 35 °C a míchá se do skončení hydrolýzy. pH roztoku se nastaví na ~4,0 použitím koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Hydroxykyselina Lovastatinu se extrahuje do ethylacetátu a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. K ethylacetátu se přidá stechiometrické množství 2-ethylhexanoátu sodného a mírně se míchá dokud se neobjeví sraženina sodné soli Lovastatinu. Ke suspenzi se přidá 12,5 ml acetonu. Suspenze se ochladí na 5 až 10 °C a míchá se 60 minut. Izoluje se asi 4,0 g lovastatinové sodné soli ve formě suchého prášku.
I když je vynález popsán pomocí specifických provedení, odborníkům jistě budou zřejmé určité modifikace a analogie, které se považují za obsažené v rozsahu vynálezu.
• ·· ·
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sodných solí statinů o následujícím obecném vzorci:CHOHCOONa kde R = H, CH3 nebo OH, vyznačující se tím, že se roztok hydroxykyselinové formy statinů o obecném vzorci:COCHOH nechá zreagovat s 2-ethylhexanoátem, přičemž se získá odpovídající sodná sůl statinů.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že výchozím materiálem je hydroxykyselinová forma nebo se výchozí materiál vytvoří in sítu z laktonové formy nebo jiných esterů nebo solí statinů.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok sestává z rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel vybraných z chlorovaných uhlovodíků, aromatických uhlovodíků, ketonů, esterů a jejich směsí.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že chlorované uhlovodíky jsou vybrány z chloroformu, dichlormethanu nebo dichlorethanu.
- 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že keton je methylisobutylketon nebo methylethylketon.
- 6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že aromatické uhlovodíky jsou vybrány z toluenu, xylenu nebo benzenu.
- 7. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že ester je vybrán z ethylacetátu, butylacetátu, isopropylacetátu nebo isobutylacetátu.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je ethylacetát.
- 9. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se přidá mísitelné anti-rozpouštědlo pro zvýšení srážení.i
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že anti-rozpouštědlem je organické * rozpouštědlo ze skupiny aceton, acetonitril, ether nebo hexan.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že anti-rozpouštědlem je aceton.
- 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sodné soli statinů získají filtrací.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se suspenze před filtrací ochladí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1546DE1999 IN191580B (cs) | 1999-12-17 | 1999-12-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022271A3 true CZ20022271A3 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=11092726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022271A CZ20022271A3 (cs) | 1999-12-17 | 2000-12-14 | Proces přípravy sodných solí statinů |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6756507B2 (cs) |
| EP (1) | EP1265841A4 (cs) |
| JP (1) | JP2004510689A (cs) |
| AU (1) | AU777962B2 (cs) |
| BG (1) | BG106918A (cs) |
| BR (1) | BR0016400A (cs) |
| CA (1) | CA2394464A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022271A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0301771A2 (cs) |
| IL (1) | IL150245A0 (cs) |
| IN (1) | IN191580B (cs) |
| MX (1) | MXPA02005893A (cs) |
| NZ (1) | NZ519434A (cs) |
| PL (1) | PL364462A1 (cs) |
| RU (1) | RU2246481C2 (cs) |
| SK (1) | SK9572002A3 (cs) |
| UA (1) | UA72572C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001044144A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204858B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9902352A1 (hu) * | 1999-07-12 | 2000-09-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás pravasztatin mikrobiológiai előállítására |
| NL1017548C2 (nl) * | 2001-03-09 | 2002-09-10 | Synthon Bv | Een lactonisatie proces. |
| WO2005019155A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-03 | Biocon Limited | Process for the preparation of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-beta,delta,6-trihydroxy-2-methyl-8-[(2s)-2-methyl-1-oxobutoxy]-, (beta r,delta r,1s,2s,6s,8s,8ar)-1-naphthaleneheptanoic acid, sodium salt. |
| EP1732912B1 (en) | 2004-03-30 | 2008-11-12 | Lupin Ltd. | An improved method for manufacture of 4-hydroxy pyran-2-one derivatives |
| RU2585233C2 (ru) * | 2013-12-27 | 2016-05-27 | Открытое акционерное общество "Красфарма" | Промышленный способ получения компактина |
| CN114031496B (zh) * | 2021-11-30 | 2024-09-27 | 广东蓝宝制药有限公司 | 一种高纯度普伐他汀1,1,3,3-四甲基丁胺的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| US4432996A (en) | 1980-11-17 | 1984-02-21 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation |
| JPS5815968A (ja) | 1981-07-21 | 1983-01-29 | Sankyo Co Ltd | Ｍｌ−２３６ｂ誘導体およびその製法 |
| IT1255716B (it) | 1992-10-05 | 1995-11-10 | Procedimento per la preparazione di antibiotici beta-lattamici sterili | |
| SI9300303A (en) * | 1993-06-08 | 1994-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for isolation of hypolipemic effective substance |
| IT1292132B1 (it) | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Synteco S R L | Procedimento per la preparazione di diacereina |
| NZ503982A (en) * | 1997-12-12 | 2002-03-28 | Warner Lambert Co | Statin-carboxyalkylether combinations useful for treating vascular disorders and diabetes mellitus |
-
1999
- 1999-12-17 IN IN1546DE1999 patent/IN191580B/en unknown
-
2000
- 2000-12-14 HU HU0301771A patent/HUP0301771A2/hu unknown
- 2000-12-14 BR BR0016400-3A patent/BR0016400A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 SK SK957-2002A patent/SK9572002A3/sk unknown
- 2000-12-14 US US10/149,625 patent/US6756507B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-14 AU AU18762/01A patent/AU777962B2/en not_active Ceased
- 2000-12-14 EP EP00981529A patent/EP1265841A4/en not_active Withdrawn
- 2000-12-14 CA CA002394464A patent/CA2394464A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-14 WO PCT/IB2000/001873 patent/WO2001044144A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 IL IL15024500A patent/IL150245A0/xx unknown
- 2000-12-14 NZ NZ519434A patent/NZ519434A/en unknown
- 2000-12-14 JP JP2001545234A patent/JP2004510689A/ja active Pending
- 2000-12-14 MX MXPA02005893A patent/MXPA02005893A/es active IP Right Grant
- 2000-12-14 RU RU2002119211/04A patent/RU2246481C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 CZ CZ20022271A patent/CZ20022271A3/cs unknown
- 2000-12-14 UA UA2002075856A patent/UA72572C2/uk unknown
- 2000-12-14 PL PL00364462A patent/PL364462A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-18 ZA ZA200204858A patent/ZA200204858B/en unknown
- 2002-07-12 BG BG106918A patent/BG106918A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6756507B2 (en) | 2004-06-29 |
| JP2004510689A (ja) | 2004-04-08 |
| NZ519434A (en) | 2003-10-31 |
| MXPA02005893A (es) | 2003-02-27 |
| IN191580B (cs) | 2003-12-06 |
| AU1876201A (en) | 2001-06-25 |
| RU2246481C2 (ru) | 2005-02-20 |
| BR0016400A (pt) | 2003-12-30 |
| PL364462A1 (en) | 2004-12-13 |
| EP1265841A4 (en) | 2007-09-05 |
| RU2002119211A (ru) | 2004-01-10 |
| CA2394464A1 (en) | 2001-06-21 |
| BG106918A (en) | 2003-04-30 |
| IL150245A0 (en) | 2002-12-01 |
| ZA200204858B (en) | 2004-02-04 |
| UA72572C2 (en) | 2005-03-15 |
| US20030050502A1 (en) | 2003-03-13 |
| HUP0301771A2 (hu) | 2003-09-29 |
| AU777962B2 (en) | 2004-11-04 |
| SK9572002A3 (en) | 2002-12-03 |
| EP1265841A2 (en) | 2002-12-18 |
| WO2001044144A3 (en) | 2001-11-15 |
| WO2001044144A2 (en) | 2001-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100699368B1 (ko) | 신규한 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 염 | |
| WO1994029292A9 (en) | Process for the isolation of lovastatin | |
| CZ299522B6 (cs) | Zpusob výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu | |
| CZ329692A3 (en) | Process for preparing optically pure (+)-r-2-phenoxypropionic acids esters | |
| US7052886B2 (en) | Process for the isolation of lovastatin | |
| EP0005614B1 (en) | Lithium pseudomonate, process for its isolation and its hydrolysis | |
| CZ20022271A3 (cs) | Proces přípravy sodných solí statinů | |
| CZ20023201A3 (cs) | Způsob čištění lovastatinu a simvastatinu na produkt se sníženou hladinou dimerních nečistot | |
| KR101399551B1 (ko) | 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온의 제조방법 및 그로부터제조된 사이클로펜텐온 | |
| EP1323701B1 (en) | Methods for crystallization of hydroxycarboxylic acids | |
| KR0177840B1 (ko) | 콜레스테롤 생합성 억제를 위한 옥타히드로나프탈렌 옥심 유도체 및 그의 제법 | |
| EP1487814B1 (en) | Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones | |
| RU2252258C2 (ru) | Микробный способ получения правастатина | |
| KR100915174B1 (ko) | 신규한 2-옥소이미다졸리딘 유도체의 제조방법 | |
| WO2005012279A1 (en) | Lactonization process |