CZ20011950A3 - Sloučenina podle obecného vzorce tricyklické sloučeniny, její pouľití, způsob oąetření nádorových buněk, způsob inhibování farnesylproteintransferasy a farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Sloučenina podle obecného vzorce tricyklické sloučeniny, její použití, způsob ošetření nádorových buněk, způsob inhibování farnesylproteintransferasy a farmaceutický prostředek (5 7) Anotace:

Sloučeniny podle obecného vzorce 1.0, kde R¹³ představuje imidazolový kruh; R¹⁴ karbamátovou, močovinovou, amidovou nebo sulfonamidovou skupinu, R⁸ představuje H a to tehdy, je-li alkylový řetězec mezi amidovou skupinou nebo imidazolovou skupinou R¹³ substituován nebo R⁸ představuje arylalkylový, heteroarylalkylový nebo cykloalkylový substituent a zbývající substituenty mají specifický význam. Sloučeniny, kdy R⁸ je H a alkylový řetězec mezi amidovou skupinou a imidazolovou skupinou R¹³ není substituován. Použití těchto sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení karcinomu a po inhibici farnesylproteintransferasy.

R⁵

R⁶

_R7 R8 R³² R³³ |J _R/\>OR”^/XR“ (1.0)

···· ·· ·· ·· • · · · · ···

SLOUČENINA PODLE OBECNÉHO VZORCE TRICYKLICKE SLOUČENINY, JEJÍ POUŽITÍ, ZPŮSOB OŠETŘENÍ NÁDOROVÝCH BUNĚK, ZPŮSOB INHIBOVÁNÍ FARNESYLPROTEINTRANSFERASY A FARMACEUTICKÝ PROSTŘEDEK

Oblast techniky

Jsou poskytovány sloučeniny užitečné pro inhibici famesylproteintransferasy. Dále je poskytován způsob inhibování famesylproteintransferasy.

Dosavadní stav techniky

WO 95/10 516, publikovaný 20.4.1995, WO 96/31 478 publikovaný 10.10.1996 a Přihláška Č. 09/094 687, podaná 15.6.1998 odhalují tricyklické sloučeniny, které jsou užitečné pro inhibování famesylproteintransferasy.

Vzhledem k současnému zájmu o inhibitory famesylproteintransferasy by mohly být sloučeniny užitečné pro inhibici famesylproteintransferasy vítaným příspěvkem do oblasti techniky. Tento příspěvek je poskytován předmětným vynálezem.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje sloučeniny užitečné pro inhibici famesylproteintransferasy (FPT). Sloučeniny tohoto vynálezu jsou reprezentovány obecným vzorcem 1.0:

(1.0) • ·· · ·· ·· · · • · · · · ♦ nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí nebo solvátem, kde:

jedno z a, b, c a d představuje N nebo ISTO', a zbývající skupiny a, b, c, a d představují CR¹ nebo CR²; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle vybrán z CR¹ nebo CR²;

X představuje N nebo CH, když není přítomna nepovinná vazba, představováno tečkovanou čárou, a představuje C, když je přítomna nepovinná vazba;

tečkovaná čára mezi atomy uhlíku 5 a 6 představuje takovou nepovinnou vazbu, že je-li přítomna dvojná vazba, pak A a B nezávisle představují -R¹⁵, halogen, -OR¹⁶, -OCO2R¹⁶ nebo -OC(O)R¹⁵ a když dvojná vazba mezi atomy uhlíku 5 a 6 přítomna není, pak A a B každé nezávisle představuje H2, -(OR¹⁶)2, H a halogen, dihalogen, alkyl a H, (alkyl)2, -H a -OC(O)R¹⁵, H a -OR¹⁵, O, aryl a H, =NOR¹⁵ nebo -O-(CH2)p-O-, kde p je 2, 3 nebo 4.

každé R¹ a každé R² je nezávisle zvoleno z H, halogen, -CF3, -OR¹⁵ (např. -OCH3), -COR¹⁵, -SR¹⁵ (např. -SCH3 a -SCH₂C₆H₅), -S(O)_tR¹⁶ (kde t je 0, 1 iiebo 2, např. -SOCH3 a -SO2CH3), -N(R¹⁵)2, -NO₂, -OC(O)R¹⁵, -CO2R¹⁵, -OCO2R¹⁶, -CN, -NR¹⁵COOR¹⁶,

-SR¹⁶C(O)OR¹⁶ (např. -SCH2CO2CH3), -SR¹⁶N(R¹⁷)2 (za předpokladu, že R¹⁶ v -SR¹⁶N(R¹⁷)2 není -CH2-) kde každé R¹⁷ je nezávisle vybráno z H nebo -C(O)OR¹⁶ (např. -S(CH2)NHC(O)Ot-butylové a -S(CH₂)₂NH₂ skupiny), benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio, nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. alkylovou skupinou substituovaný tetrazol-5-ylthio jako je 1-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkynylové, alkenylové nebo alkylové skupiny, přičemž zmíněné alkylové nebo alkenylové skupiny jsou nepovinně substituovány halogenem, -OR¹⁵ nebo -CO₂R¹⁵;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každé nezávisle představuje H, jakýkoliv ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴ brány dohromady představují nasycený nebo nenasycený C5-C7 fúzovaný kruh s benzenovým kruhem (Kruh III);

R⁵, R⁶ a R⁷ každé nezávisle představuje H, -CF3, -COR¹⁵, alkylovou nebo arylovou skupinu, přičemž zmíněná alkylová nebo arylová skupina je nepovinně substituována -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)tR¹⁶, -NR¹⁵COOR¹⁶, -N(R¹⁵)2, -NO₂, -COR¹⁵, -OCOR¹⁵, -OCO2R¹⁶, -CO2R¹⁵, OPO₃R¹⁵, nebo R⁵ je kombinováno s R⁶ s cílem reprezentovat =0 nebo =S;

R⁸ je vybráno z: H, C₃ až C4 alkylové (výhodně větveného alkylového řetězce a nejvýhodněji C4 až C7 větveného alkylového řetězce), arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové, cykloalkylalkylové, substituované alkylové, substituované arylové, substituované arylalkylové, substituované heteroarylové, substituované heteroarylalkylové, substituované cykloalkylové, substituované cykloalkylalkylové skupiny;

substituenty pro skupiny substituované R⁸ jsou vybrány z: alkylové, arylové, arylalkylové, cykloalkylové, -N(R¹⁸)2, -OR¹⁸, cykloalkylalkylové, halogen, CN, -C(O)N(R¹⁸)2, • · · · · • · · · · • ··

-SO₂N(R^I8)2 nebo -CO2R¹⁸ skupiny; za předpokladu, že substituenty -OR¹⁸ a -N(R¹⁸)2 nejsou vázány na uhlík, který je vázán na N ze skupiny -C(O)NR⁸-;

každé R¹⁸ je nezávisle zvoleno z: H, alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové nebo cykloalkylové skupiny;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle zvoleny z: H, alkylové, arylové, arylalkylové, heteroaiylové heteroarylalkylové, cykloalkylové nebo -CON(R¹⁸)₂ skupiny (kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše); a substituovatelné skupiny R⁹ a R¹⁰ mohou být substituovány jedním nebo více (např. 1 až 3) substituenty vybranými z: alkylové (např. methylové, ethylové, isopropylové apod.), cykloalkylové, arylalkylové, nebo heteroarylalkylové (tzn. skupiny R⁹ a/nebo R¹⁰ mohou být nesubstituované nebo mohou být substituované 1 až 3 substituenty popsanými výše, kromě případu, kdy R⁹ a/nebo R¹⁰ je H) skupiny; nebo

R⁹ a R¹⁰ spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří C₃ až C₆ cykloalkylový kruh;

R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z: H, alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové heteroarylalkylové, cykloalkylové, -CON(R¹⁸)2-OR¹⁸ nebo -N(R¹⁸)2 skupiny; kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše; za předpokladu, že skupiny -OR¹⁸ a -N(R^I8)₂ nejsou vázány na atom uhlíku, který sousedí s atomem dusíku; a kde zmíněné substituovatelné skupiny R¹¹ a R¹² mohou být substituovány jedním nebo více (např. 1 až 3) substituenty vybranými z : alkylové (např. methylové, ethylové, isopropylové, apod.), cykloalkylové, arylalkylové, nebo heteroarylalkylové skupiny; nebo

Rⁿa R¹² spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří C₃ až Cc cykloalkylový kruh;

R je imidazolylový kruh vybraný z:

kde R¹⁹ je vybráno z: 1) H, 2) alkylové, 3) alkylové, 4) arylové, 5) arylalkylové, 6) substituované arylalkylové skupiny, kde substituenty jsou vybrány z halogenu (např. F a Cl) nebo CN, 7)

-C(aryl)₃ (např. -C(fenyl)₃, tzn., trityl) nebo 8) cykloalkylové skupiny;

zmíněný imidazolylový kruh 2.0 nebo 2.1 může být substituován jedním nebo dvěma substituenty a zmíněný imidazolový kruh 4.0 může být substituován 1 až 3 substituenty a zmíněný imidazolový kruh 4.1 může být substituován jedním substituentem, přičemž zmíněné nepovinné substituenty pro kruhy 2.0, 2.1, 4.0 a 4.1 jsou vázány na atomy uhlíku zmíněných imidazolových kruhů a zmíněné nepovinné substituenty jsou nezávisle vybrány z: -NHC(O)R¹⁸, -C(R³⁴)2OR³⁵, -OR¹⁸, -SR¹⁸, F, Cl, Br, alkylové, arylové, arylalkylové, cykloalkylové nebo -N(R¹⁸)2 skupiny (kde každé R¹⁸ je nezávisle vybráno); R¹⁸ je stejné jako bylo definováno výše; každé R³⁴ je nezávisle vybráno z H nebo alkylové (výhodněji -CH3) skupiny, výhodněji H; R³⁵ je vybráno z H, -C(O)OR²⁰, nebo -C(O)NHR²⁰, a R²⁰ je stejné jako je definováno níže (výhodněji je R²⁰ alkylová nebo cykloalkylová, nejvýhodněji cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina); Q představuje arylový kruh (např. fenylový), cykloalkylový kruh (např. cyklopentylový nebo cyklohexylový) nebo heteroarylový kruh (např. furanylový, pyrrolylový, thienylový, oxazolylový nebo thiazolylový), přičemž Q může být substituováno 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými z halogenu (např. F nebo Cl), alkylové, arylové, -OR¹⁸, -N(R¹⁸)2 (kde každé R¹⁸ je nezávisle vybráno), -OC(O)R¹⁸, nebo -C(O)N(R¹⁸)2 (kde každé R¹⁸ je nezávisle vybráno) skupiny, a kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše; (příklady skupiny -C(R³⁴)2OR³⁵ zahrnují -CH2OH, -CH2OC(O)OR²⁰ a -CH2OC(O)NHR²⁰);

R¹⁴ je vybráno z:

R¹⁵ je vybráno z: H, alkylové, arylové nebo arylalkylové skupiny;

R¹⁶ je vybráno z: alkylové nebo arylové skupiny;

R je vybráno z: H, alkylové, alkoxylové, arylové, arylalkylové, cykloalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové nebo heterocykloalkylové skupiny, za předpokladu, že R²⁰ není H, když R¹⁴ je skupina 5.0 nebo 8.0;

je-li R²⁰ jiné než H, pak zmíněná skupina R²⁰ může být substituována jedním nebo více (např. 1 až 3) substituenty vybranými z: halogenu, alkylové, arylové, -OC(O)R¹⁸ (např.

-OC(O)CHs), -OR¹⁸ nebo -N(R¹⁸)₂ skupiny, kde každá skupina R¹⁸ je stejná nebo různá a kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše a za předpokladu, že zmíněný nepovinný substituent není vázán na atom uhlíku, který sousedí s atomem kyslíku nebo dusíku;

R²¹ je vybráno z: H, alkylové, arylové, arylalkylové, cykloalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové nebo heterocykloalkylové skupiny;

je-li R²¹ jiné než H, pak může být zmíněná skupina R²¹ nepovinně substituována jedním nebo více (např. 1 až 3) substituenty vybranými z: halogenu, alkylové, arylové, -OR¹⁸ nebo -N(R¹⁸)₂ skupiny, kde každá skupina R¹⁸ je stejná nebo různá a kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše a za předpokladu, že zmíněný nepovinný substituent není vázán na atom uhlíku, který sousedí s atomem kyslíku nebo dusíku;

nje0až5;

každé R³² a R³³ pro každé n (tzn. pro každou -C(R³²)(R³³) - skupinu) je nezávisle vybráno z: H, alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové, -CON(R¹⁸)2, -OR¹⁸ nebo -N(R¹⁸)₂ skupiny; kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše; a kde zmíněné substituovatelné skupiny R³² a R³³ mohou být substituovány jedním nebo více (např. 1 až 3) substituenty vybranými z: alkylové (např. methylové, ethylové, isopropylové apod.), cykloalkylové, arylalkylové nebo heteroarylalkylové skupiny; nebo

R³² a R³³ spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří C3 až Ce cykloalkylový kruh; a

R³⁶ j^e vybráno z větvené alkylové, nevětvené alkylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové nebo arylové (např. fenylové) skupiny; a za předpokladu, že: .

1) je-li R¹⁴ vybráno ze: skupiny 6.0, 7.0, 7.1 nebo 8.0 a X je N, pak R⁸ je vybráno z: C3 až C10 alkylové, substituované C3 až C10 alkylové, arylalkylové, substituované arylalkylové, heteroarylalkylové, substituované heteroarylalkylové, cykloalkylalkylové nebo substituované cykloalkylalkylové; a

2) je-li R¹⁴ vybráno ze: skupiny 6.0, 7.0, 7.1 nebo 8.0 a X je N a R⁸ je H, pak alkylový řetězec mezi R¹³ (tzn. imidazolovým kruhem 2.0, 4.0 nebo 4.1) a amidovou skupinou (tzn. skupinou -C(O)NR¹⁸) je substituován tzn.,: a) alespoň jedno zR⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R³² nebo R³³ je jiné než H, a/nebo b) R⁹ a R¹⁰, a/nebo R¹¹ a R¹² jsou brány dohromady za vzniku cykloalkylového kruhu.

Tento vynález také poskytuje sloučeniny podle obecného vzorce 1.0, který je popsán výše, kdy, je-li R¹⁴ skupina 5.0 a X je N a R⁸ je H, pak alkylový řetězec mezi R¹³ (tzn.

imidazolovým kruhem 2.0, 4.0 nebo 4.1) a amidovou skupinou (tzn. skupinou -C(0)NR¹⁸) je • · ·«·*···· ·· · ····· · · ·· ·· ··♦ substituován, tzn.,: a) alespoň jedno z R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R³² nebo R³³ je jiné než H, a/nebo b) R⁹ a R¹⁰, a/nebo R¹¹ a R¹² jsou brány dohromady za vzniku cykloalkylového kruhu.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu: i) účinně inhibují farnesylproteintransferasu ale nikoliv geranylgeranylproteintransferasu I in vitro·, ii) blokují fenotypovou změnu indukovanou formou transformačního Ras, což je famesylový akceptor, ale nikoliv formou transformačního Ras upraveného tak, aby byl geranylgeranylovým akceptorem; iii) blokují intracelulární zpracování Ras, což je famesylový akceptor, ale nikoliv Ras upraveného tak, aby byl geranylgeranylovým akceptorem; a iv) blokují abnormální růst buněk v kultuře indukované transformačním Ras.

Sloučeniny předmětného vynálezu inhibují farnesylproteintransferasu a famesylaci onkogenního proteinu Ras. Vynález tudíž dále poskytuje způsob inhibování famesylproteintransferasy (např. ras famesylproteintransferasy) u savců, zejména lidí a to prostřednictvím podávání účinného množství výše popsaných tricyklických sloučenin. Podávání sloučenin podle vynálezu pacientům s cílem inhibovat farnesylproteintransferasu je užitečné v léčbě karcinomů, které jsou popsány níže.

Tento vynález poskytuje způsob inhibování nebo léčby abnormálního růstu buněk včetně transformovaných buněk prostřednictvím podávání účinného množství sloučeniny podle předmětného vynálezu. Abnormální růst buněk se týká buněčného růstu nezávislého na běžných regulačních mechanismech (např. ztráta kontaktní inhibice). Sem patří abnormální růst: 1) nádorových buněk (nádorů) exprimujících aktivované onkogeny Ras; 2) nádorových buněk, v nichž je Ras protein aktivován jako výsledek mutace onkogenu v jiný gen; a 3) benigních a maligních buněk jiných proliferativních onemocnění, v nichž se vyskytuje nenormální aktivace Ras.

Tento vynález také poskytuje způsob inhibování nebo léčby růstu nádoru prostřednictvím podávání účinného množství tricyklických sloučenin, které jsou zde popsány, savcům (např. lidem), u nichž je tato léčba potřebná. Konkrétně tento vynález poskytuje způsob inhibování nebo léčby růstu nádorů exprimujících aktivovaný onkogen Ras a to prostřednictvím podávání účinného množství výše popsaných sloučenin. Mezi příklady nádorů, které mohou být inhibovány nebo léčeny patří, aniž by tím však byly nějak limitovány, karcinom plic (např. plicní adenokarcinom), karcinomy pankreatu (např. karcinom pankreatu jako je např. exokrinní karcinom pankreatu), karcinomy tlustého střeva (např. kolorektální karcinomy jako je např. adenokarcinom tlustého střeva a adenom tlustého střeva), myeloidní leukémie (např. akutní myelogenní leukémie (AML)), thyroidní folikulámí nádor, myelodysplastický syndrom (MDS), karcinom močového měchýře, epidermální karcinom, melanom, karcinom prsu a karcinom prostaty.

Předpokládá se, že předmětný vynález také poskytuje způsob inhibice nebo léčby proliferativních onemocnění, jak benigních tak i maligních, kdy jsou Ras proteiny chybně aktivovány, což je výsledkem mutace onkogenu v jiné geny - např. samotný Ras gen není aktivován mutací na onkogenní formu - přičemž zmíněné inhibice nebo léčby je dosaženo podáváním účinného množství tricyklických sloučenin, které jsou zde popsány, savcům (např. lidem) a to v případě, kdy je tato léčba potřeba. Například benigní proliferativní onemocnění neurofibromatosa nebo nádory, ve kterých je Ras aktivován v důsledku mutace nebo nadměrné exprese tyrosinkinasových onkogenů (např. neu, src, abl, lek a fyn), mohou být inhibovány nebo léčeny zde popsanými tricyklickými sloučeninami.

Tricyklické sloučeniny užitečné ve způsobech tohoto vynálezu inhibují nebo ošetřují abnormální růst buněk. Bez jakéhokoliv ovlivnění teorií se předpokládá, že tyto sloučeniny mohou účinkovat prostřednictvím inhibice funkce G-proteinu, jako je např. ras p21 tím, že blokují isoprenylaci G-proteinu, což je činí užitečnými při léčbě proliferativních onemocnění jako je růst nádoru a karcinomu. Bez jakéhokoliv ovlivnění teorií se předpokládá, že tyto sloučeniny inhibují ras famesylproteintransferasu a tím vykazují antiproliferativní aktivitu vůči buňkám transformovaným ras.

Následující termíny jsou, pokud není uvedeno jinak, používány v níže uvedeném smyslu: MH⁺ - představuje molekulární ion s jedním vodíkem molekuly v hmotnostním spektru; BOC - představuje terč.-butyloxykarbonyl;

CBZ - představuje -C(O)OCH₂C6H5 (tzn. benzyloxykarbonyl);

CH2CI2 - představuje dichlormethan;

CIMS - představuje chemické ionizační hmotnostní spektrum;

DEAD - představuje diethylazodikarboxylát;

DEC - představuje EDCI, což představuje hydrochlorid l-(3-dimethyl-aminopropyl)-3ethylkarbodiimidu;

DMF - představuje N,N-dimethylformamid;

Et - představuje ethyl;

EtOAc - představuje ethylacetát;

EtOH - představuje ethanol;

HOBT - představuje hydrát 1-hydroxybenzotriazolu;

IPA - představuje isopropanol;

···· ·« · ···♦ * · · « « · · ·· · * »······ ♦· · ··· ** ·· ·· ·· ··· iPrOH - představuje isopropanol;

Me - představuje methyl;

MeOH - představuje methanol;

MS - představuje hmotnostní spektroskopii;

NMM - představuje N-methylmorfolin;

Ph - představuje fenyl; Pr - představuje propyl; TBDMS - představuje terč, -butyldimethylsilyl; TEA - představuje triethylamin;

TFA - představuje kyselinu trifluoroctovou;

THF - představuje tetrahydrofuran;

Tr - představuje trityl;

alkylová skupina - představuje nevětvené a větvené uhlíkové řetězce a obsahuje od jednoho do dvaceti atomů uhlíku; výhodněji jeden až šest atomů uhlíku;

acylová skupina - představuje G-C(O)- skupinu, kdy G představuje alkylovou, arylovou, heteroarylovou, cykloalkylovou, heterocykloalkylovou, -O-alkylovou, -O-arylovou nebo NR R skupinu, kde R a R jsou nezávisle vybrány z alkylové nebo arylové skupiny;

arylalkylová skupina - představuje takovou alkylovou skupinu, která je definována výše, substituovanou arylovou skupinou, která je definována níže, že vazba z dalšího substituenta je na alkylovou skupinu;

arylová skupina - (včetně arylového podílu arylalkylové skupiny) představuje karbocyklickou sloučeninu obsahující od 6 do 15 atomů uhlíku a mající alespoň jeden aromatický kruh (např. arylovou skupinou je fenylový kruh), přičemž všechny dostupné substituovatelné atomy uhlíku karbocyklické skupiny jsou zamýšleny jako možná místa připojení, zmíněná karbocyklická skupina může být substituována jedním nebo více (např. 1 až

3) halogenem, alkylovou, hydroxylovou, alkoxylovou, fenoxylovou, CF3, -C(O)N(R¹⁸)2, -SO2R¹⁸, -SO2N(R¹⁸)2, aminovou, alkylaminovou, dialkylaminovou, -COOR²³ nebo -NO₂ skupinou, kdy R²³ představuje alkylovou nebo arylovou skupinu; a cykloalkylová skupina - představuje nasycené karbocyklické kruhy se 3 až 20 atomy uhlíku, výhodněji 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž zmíněný cykloalkylový kruh může být substituován jednou nebo více (např. 1, 2 nebo 3) alkylovými skupinami (např. methylovou nebo ethylovou) a je-li zde více než jedna alkylová skupina, je každá alkylová skupina nezávisle vybrána;

·· ·· ·♦ ·« * »··♦ · » « * « » ·· · ♦ »·· ···♦ ·· *«« »« ♦· ·· ·· ···· cykloalkylalkylová skupina - představuje cykloalkylovou skupinu, která je definována výše, substituovanou alkylovou skupinou, která je definována výše, tak, že vazba od jiného substituenta je na alkylové skupině;

halogenová skupina - představuje fluoro, chloro, bromo a jodoskupinu heteroarylalkylová skupina - představuje alkylovou skupinu, která je definována výše, substituovanou heteroarylovou skupinou, která je definována níže a to tak, že vazba od jiného substituenta je na alkylové skupině;

heteroarylová skupina - představuje cyklické skupiny, nepovinně substituované R³ a R⁴, které mají alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, nebo N, přičemž zmíněný heteroatom přerušuje karbocyklickou kruhovou strukturu a má dostatečný počet delokalizovaných π elektronů k tomu, aby poskytl aromatický charakter aromatické heterocyklické skupině výhodněji obsahující od 2 do 14 atomů uhlíku, např. 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 4nebo 5-thiazolyl, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyÍ, 2-pyrazinyl, 3- nebo 4-pyridazonyl, 3-, 5- nebo 6-[l,2,4-triazinyl], 3- nebo 5-[l,2,4-thiadizolyl], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofiiranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, triazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo N-oxid pyridylu (nepovinně substituovaný R³ a R⁴), kde N-oxid pyridylu může být představován jako:

;a heterocykloalkylová skupina - představuje nasycený, větvený nebo nevětvený karbocyklický kruh obsahující od 3 do 15 atomů uhlíku, výhodněji od 4 do 6 atomů uhlíku, kdy karbocyklický kruh je přerušen 1 až 3 heteroskupinami vybranými z -0-, -S- nebo -NR²⁴, kdy R²⁴ představuje alkylovou, arylovou, -C(O)N(R¹⁸)2, kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše (např. -C(0)NH2) nebo acylovou skupinu (vhodné heterocykloalkylové skupiny zahrnují 2- nebo 3-tetrahydrofuranyl, 2- nebo 3-tetrahydrothienyl, 2-, 3- nebo 4-piperidinyl, 2- nebo 3-pyrrolidinyl, 2- nebo 3-piperizinyl, 2- nebo 4-dioxanyl, morfolinyl, apod.).

Pozice v tricyklickém kruhovém systému jsou:

• ···♦ ·♦ ·· ·· · ·· · φ ♦ φ φ e · φφ • φ φ φ ·Φ φφφ φφφ φ φ φ φ φφ φ ··· φφ φφ φφ φφ φφφ

Sloučeniny podle obecného vzorce 1.0 zahrnují 2R- a 2S-isomery, které jsou ukázány níže (2R je výhodnější):

Příklady substituentů R⁸ zahrnují: benzylovou, -CH₂C(CH₃)₂, -CH₂-cyklohexylovou,

CH₂-cyklopropylovou, -(CH₂)₂CH₃ skupinu,

» » » » • ···· ·« ·· ·· ·* * ··*· · · • · * · ·· · » • · · · · · · · * · **« ♦» ·· ·· ·· ···

Příklady skupin R⁹ a R¹⁰ zahrnují H a benzylovou skupinu.

Příklady R¹¹ a R¹² skupin zahrnují: H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -(CH₂)₃CH₃, benzylovou, ethylovou, p-chlorfenylovou a -OH skupinu.

Cyklopropylová skupina je příkladem skupiny R¹¹ a R¹², které, jsou-li brány dohromady spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cykloalkylový kruh.

Příklady nepovinných substituentů pro skupinu R¹³ zahrnují: -CH₃, -CH₂OH, -CH₂OC(O)O-cyklohexylovou, CH₂OC(O)O-cyklopentylovou, ethylovou, isopropylovou, NH₂ a -NHC(O)CF₃ skupinu.

Příklady R¹⁹ zahrnují: -C(O)NH-cyklohexylovou, -C(fenyl)₃, H, methylovou nebo ethylovou skupinu.

Příklady R²⁰ pro skupinu 5.0 zahrnují: t-butylovou, ethylovou, benzylovou, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)₂, -(CH₂)₂CH₃, n-butylovou, n-hexylovou, n-oktylovou, p-chlorfenylovou, cyklohexylovou, cyklopentylovou skupinu,

	·· • * • Φ	• Φ • · φφ	• · · φ · φφ φφφ
• ·	• •
♦ ΦΦ	··	··	φφ	φφ φφφ

Jiným příkladem R²⁰ pro skupinu 5.0 je

Příklady R²⁰ a R²¹ pro 6.0 zahrnují: cyklohexylovou, t-butylovou, H, -CH(CH₃)₂, ethylovou, -(CH₂)₂CH₃, fenylovou, benzylovou, -(CH₂)₂fenylovou a -CH₃ skupinu.

Příklady R²⁰ pro 7.0 zahrnují: 4-pyridylNO, -OCH₃, -CH(CH₃)₂, t-butylovou, H, propylovou, cyklohexylovou a

n-conh₂

Příklady pro R³⁶ pro 7.1 zahrnují: cyklohexylovou, cyklopentylovou, cyklobutylovou, cyklopropylovou,

skupinu.

Příklady pro R²⁰ pro 8.0 zahrnují: methylovou, i-propylovou a cyklohexylmethylovou skupinu.

Příklady R³² a R³³ zahrnují: H, fenylovou, -OH a benzylovou skupinu.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu zahrnují sloučeniny podle obecného vzorce 1.0, kde je-li R¹⁴ vybráno ze: skupiny 6.0, 7.0, 7.1 nebo 8.0 a X je C nebo CH (výhodněji CH), pak R je vybráno z: C₃ až Ci₀ alkylové, substituované C₃ až Cio alkylové, arylalkylové, substituované arylalkylové, heteroarylalkylové, substituované heteroarylalkylové, cykloalkylalkylové nebo substituované cykloalkylalkylové skupiny.

• ·· 9 ·· ·· ··· • 9 9 · · 9 ·· 9

9·· · ·· « · 9 9 · · ·9 ·« 9· ·· ···

Sloučeniny podle předmětného vynálezu zahrnují sloučeniny podle obecného vzorce 1.0, kde R¹⁴ je vybráno ze: skupiny 6.0, 7.0, 7.1 nebo 8.0 a X je C nebo CH (výhodněji CH) a R⁸ je

H, pak alkylový řetězec mezi R¹³ (tzn. imidazolový kruh 2.0, 4.0 nebo 4.1) a amidovou skupinou (tzn. skupinou -C(O)NR¹⁸) je substituován, tzn.,: a) alespoň jedno zR⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R³² nebo R³³ je jiné než H, a/nebo b) R⁹ a R¹⁰, a/nebo R¹¹ a R¹² jsou brány dohromady, aby tvořily cykloalkylový kruh.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu zahrnují sloučeniny podle obecného vzorce 1.0, kde, je-li R¹⁴ skupina 5.0 a X je C nebo CH (výhodněji CH) a R⁸ je H, pak alkylový řetězec mezi R¹³ (tzn. imidazolovým kruhem 2.0, 4.0 nebo 4.1) a amidovou skupinou (tzn. skupinou -C(0)NR¹⁸) je substituován, tzn.,: a) alespoň jedno z R⁹, R¹⁰, R^u, R¹², R³²nebo R³³ je jiné než H, a/nebo b) R⁹ a R¹⁰, a/nebo R¹¹ a R¹² jsou brány dohromady, aby tvořily cykloalkylový kruh.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu zahrnují sloučeniny podle obecného vzorce 1.0, kde, je-li R¹⁴ vybráno ze: skupiny 6.0, 7.0, 7.1 nebo 8.0, a X je C nebo ČH (výhodněji CH), pak R⁸ je vybráno z: arylalkylové, substituované arylalkylové, heteroarylalkylové, substituované heteroarylalkylové, cykloalkylalkylové nebo substituované cykloalkylalkylové skupiny.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu zahrnují sloučeniny podle obecného vzorce 1.0, kdy, je-li R¹⁴ 5.0 a X je C nebo CH (výhodněji CH), pak R⁸ je vybráno z: arylalkylové, substituované arylalkylové, heteroarylalkylové, substituované heteroarylalkylové, cykloalkylalkylové nebo substituované cykloalkylalkylové skupiny.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu zahrnují sloučeniny podle obecného vzorce 1.0, kde, je-li R¹⁴ vybráno ze: skupiny 6.0, 7.0, 7.1 nebo 8.0, a X je N, pak R⁸ je vybráno z: arylalkylové, substituované arylalkylové, heteroarylalkylové, substituované heteroarylalkylové, cykloalkylalkylové nebo substituované cykloalkylalkylové skupiny.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu zahrnují sloučeniny podle obecného vzorce 1.0, kde, je-li R¹⁴ 5.0 a X je N, pak R⁸ je vybráno z: arylalkylové, substituované arylalkylové, heteroarylalkylové, substituované heteroarylalkylové, cykloalkylalkylové nebo substituované cykloalkylalkylové skupiny.

Jedno provedení předmětného vynálezu je tedy zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je karbamátová skupina 5.0 a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec

I. 0.

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je karbamátová skupina 5.0, X je N a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

4« *4 444 >4 4 4444 44 44

Μ 4 4 4 · *·* * * * 444 4**«· ⁹ · *44 4444 44 · • 44 *4 ·· ·* **444

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je karbamátová skupina 5.0, X je C nebo CH (výhodněji CH) a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je karbamátová skupina 5.0, X je N, R⁸ je arylalkylová nebo substituovaná arylalkylová (výhodněji arylalkylová) skupina a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je karbamátová skupina 5.0, X je N, R⁸ je heteroarylalkylová nebo substituovaná heteroarylalkylová (výhodněji heteroarylalkylová) skupina a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je karbamátová skupina 5.0, X je N, R⁸ je cykloalkylalkylová nebo substituovaná cykloalkylalkylová (výhodněji cykloalkylalkylová) skupina a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je karbamátová skupina 5.0, X je C nebo CH (výhodněji CH), R⁸ je arylalkylová nebo substituovaná arylalkylová (výhodněji arylalkylová) skupina a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je karbamátová skupina 5.0, X je C nebo CH (výhodněji CH), R⁸ je heteroarylalkylová nebo substituovaná heteroarylalkylová (výhodněji heteroarylalkylová) skupina a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je karbamátová skupina 5.0, X je C nebo CH (výhodněji CH), R⁸ je cykloalkylalkylová nebo substituovaná cykloalkylalkylová (výhodněji cykloalkylalkylová) skupina a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je skupina 5.0, a X je C nebo CH (výhodněji CH) a R⁸ je H, pak alkylový řetězec mezi R¹³ (tzn. imidazolovým kruhem 2.0, 4.0 nebo 4.1) a amidovou skupinou (tzn. skupinou -C(O)NR¹⁸) je substituován, tzn.,. (a) alespoň jeden z R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R³² nebo R³³ je jiný než H, a/nebo (b) R⁹ a R¹⁰, a/nebo R¹¹ a R¹² jsou brány dohromady, aby tvořily cykloalkylový kruh a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde, je-li R¹⁴ skupina

5.0 a X je N a R⁸ je H, pak alkylový řetězec mezi R¹³ (tzn. imidazolovým kruhem 2.0, 4.0 nebo φ φ «φφφ • Φ φ φ· • 9·

ΦΦ

ΦΦ

4.1) a amidovou skupinou (tzn. skupinou -C(O)NR¹⁸) je substituován, tzn.,: (a) alespoň jedno z R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R³² nebo R³³ je jiné než H, a/nebo (b) R⁹ a R¹⁰, a/nebo R¹¹ a R¹² jsou brány dohromady, aby tvořily cykloalkylový kruh a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je skupina vybraná z: 6.0, 7.0, 7.1 nebo 8.0, X je N, R⁸ je arylalkylová nebo substituovaná arylalkylová (výhodněji arylalkylová) skupina a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je skupina vybraná z: 6.0, 7.0, 7.1 nebo 8.0, X je N, R⁸ je heteroarylalkylová nebo substituovaná heteroarylalkylová (výhodněji heteroarylalkylová) skupina a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je skupina vybraná z: 6.0, 7.0, 7.1 nebo 8.0, X je N, R⁸ je cykloalkylalkylová nebo substituovaná cykloalkylalkylová (výhodněji cykloalkylalkylová) skupina a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je skupina vybraná z: 6.0, 7.0, 7.1 nebo 8.0, X je C nebo CH (výhodněji CH), R⁸ je arylalkylová nebo substituovaná arylalkylová (výhodněji arylalkylová) skupina a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je skupina vybraná z: 6.0, 7.0, 7.1 nebo 8.0, X je C nebo CH (výhodněji CH), R⁸ je heteroarylalkylová nebo substituovaná heteroarylalkylová (výhodněji heteroarylalkylová) skupina a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

Jiné provedení předmětného vynálezu je zaměřeno na sloučeniny, kde R¹⁴ je skupina vybraná z: 6.0, 7.0, 7.1 nebo 8.0, X je C nebo CH (výhodněji CH), R⁸ je cykloalkylalkylová nebo substituovaná cykloalkylalkylová (výhodněji cykloalkylalkylová) skupina a další substituenty jsou stejné jako jsou definovány pro obecný vzorec 1.0.

R¹, R², R³ a R⁴ jsou výhodněji zvoleny zH nebo halogenu a ještě výhodněji jsou zvoleny z H, Br, F nebo Cl a nejvýhodněji jsou zvoleny z H, Br nebo Cl. Reprezentativní sloučeniny podle obecného vzorce 1.0 zahrnují trihalogen-, dihalogen- a monohalogen-substituované sloučeniny jako jsou např: (1) 3,8,10-trihalogen-; (2) 3,7,8-trihalogen-; (3) 3,8-dihalogen-; (4) 8-halogen-; a (5) 10-halogen-substituované sloučeniny; kde každý halogen je nezávisle vybrán. Výhodné sloučeniny podle obecného vzorce 1.0 zahrnují: (1) 3-Br-, 8-C1-, 10-Br-substituované t 0 · 0 0 · · · « · · ·* · · ·«· · 9 9 9 9 ·

Φ · · · · · ·* _Λ « ·· Λ· *· ·

ΦΦ·0

4· sloučeniny; (2) 3-Br-, 7-Br-, 8-Cl-substituované sloučeniny; (3) 3-Br-, 8-Cl-substituované sloučeniny; (4) 8-Cl-substituované sloučeniny; a (5) 10-Cl-substituované sloučeniny. Výhodnější jsou 3,8-dihalogensloučeniny a nejvýhodnější jsou 8-halogensloučeniny. Tak např. 3-Br-, 8-C1-substituované sloučeniny jsou výhodnější a nejvýhodnější jsou 8-Cl-substituované sloučeniny. Substituentem a je výhodněji N nebo N⁺O', přičemž N je výhodnější.

A a B jsou výhodněji H₂, tzn. nepovinná vazba chybí a C5-C6 můstek není substituován.

R⁵, R⁶ a R⁷ jsou výhodněji H.

X je výhodně N nebo CH (tzn. nepovinná vazba chybí) a výhodněji X je N.

R⁸ je výhodně vybráno z: arylalkylové, substituované arylalkylové, heteroarylalkylové, substituované heteroarylalkylové, cykloalkylalkylové nebo substituované cykloalkylalkylové skupiny. Nejvýhodněji je R⁸ vybráno z: aryl-(Ci-C4)alkylové, substituované aryl-(Ci-C4)alkylové, heteroaryl-(Cj-C4)alkylové, substituované heteroaryl-(Ci-C4)alkylové, cykloalkyl-(Ci-C4)alkylové nebo substituované cykloalkyl-(Ci-C4)alkylové skupiny. Výhodněji je R⁸ vybráno z: aryl-CH2-, substituované aryl-CH₂-, heteroaryl-CH₂, substituované heteroaryl-CH₂, cyldoalkyl-CH2 nebo substituované cykloalkyl-CH₂ skupiny. Ještě výhodněji je R⁸ vybráno z: benzylové, 3-pyridylmethylové, 4-fluor-benzylové nebo cyklopropylmethylové skupiny a ještě výhodněji je R⁸ benzylová skupina.

R¹³ je výhodně kruh 2.0 nebo 4.0. Je-li substituován na substituovatelných atomech uhlíku imidazolového kruhu, pak jsou substituenty vybrány z: -N(R¹⁸)2, -NHC(0)R¹⁸, -C(R³⁴)2OR³⁵ nebo alkylové skupiny, např. -CH3, -CH₂0H, -CH₂OC(O)O-cyklohexylové, -CH₂OC(O)O-cyklopentylové, ethylové, isopropylové, NH₂ nebo -NHC(O)CF₃ skupiny.

R¹⁹ je výhodně H nebo alkylová skupina, nejvýhodněji H, methylová nebo ethylová skupina a výhodněji methylová skupina.

R¹⁴ je výhodně karbamátová skupina reprezentovaná výše popsaným substituentem 5.0. Výhodně je R²⁰ pro substituent 5.0 vybráno z: alkylové, substituované alkylové, arylové, cykloalkylové nebo cykloalkylové skupiny substituované -OH a to za předpokladu, že zmíněný -OH substituent není vázán na uhlík, který sousedí s atomem kyslíku. Výhodněji je R²⁰ pro substituent 5.0 vybráno z: Ci až C₄ alkylové a C5 až C7 cykloalkylové skupiny. Nejvýhodněji je R²⁰ pro substituent 5.0 vybráno z: t-butylové, i-propylové a cyklohexylové skupiny, přičemž i-propylová a cyklohexylová skupina jsou výhodnější a cyklohexylová skupina je ještě výhodnější.

R²⁰ v substituentu 6.0 je výhodně vybráno z: alkylové nebo cykloalkylové skupiny;

nejvýhodněji t-butylové, isopropylové nebo cyklohexylové skupiny; a výhodněji cyklohexylové ···· · · · · · · • t · · · 9 9 9 • · · · · · · skupiny. R²¹ je výhodně vybráno z. H nebo alkylové skupiny; nejvýhodněji H, methylové nebo isopropylové; a výhodněji H.

R v substituentu 7.0 je výhodně vybráno z: cykloalkylové nebo alkylové skupiny; nejvýhodněji cyklohexylové, cyklopentylové, isopropylové skupiny; a výhodněji cyklohexylové skupiny.

R³⁶ v substituentu 7.1 je výhodně vybráno z: fenylové, cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové, cyklohexylové,

skupiny a nejvýhodněji vybráno z: cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové nebo cyklohexylové skupiny.

R v substituentu 8.0 je výhodně vybráno z: alkylové nebo cykloalkylalkylové; nejvýhodněji methylové, isopropylové nebo cyklohexylmethylové; výhodněji methylové nebo isopropylové; a ještě výhodněji methylové skupiny.

R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou výhodně vybrány z: H, Ci až C4 alkylové (např. methylové nebo isopropylové), -CON(R¹⁸)2 (např. -CONH2) skupiny nebo jsou-li R⁹ a R¹⁰ a/nebo R¹¹ a R¹² brány dohromady, aby tvořily cykloalkylový kruh, pak je zmíněný kruh výhodně cyklopropylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový.

R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou výhodně H, je-li R¹⁴ karbamátový substituent 5.0 a R⁸ není H.

Je-li R¹⁴ vybráno ze substituentů 6.0, 7.0, 7.1 a 8.0 a alespoň jedno z R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹²je jiné než H, pak alespoň jedno z R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² je:

(I) výhodně vybráno z: 1) Ci až C4 alkylové, 2) -CON(R¹⁸)2 skupiny nebo

3) cyldoalkylového kruhu tvořeného tehdy, jsou-li R⁹ a R¹⁰ a/nebo R¹¹ a R¹² brány dohromady spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány;

(II) nejvýhodněji vybráno z: 1) methylové, 2) isopropylové, 3) -C0NH₂ nebo

4) cyklopropylové skupiny; a (III) výhodněji vybráno z: 1) R⁹ a R¹⁰ jsou H, a jedno z R¹¹ a R¹² je vybráno z: alkylové (výhodně methylové nebo isopropylové) skupiny, a druhé je vybráno z H nebo alkylové (výhodně methylové) skupiny; 2) R⁹ a R¹⁰ jsou H a R¹¹ a R¹² jsou brány dohromady za vzniku cykloalkylového kruhu (výhodně cyklopropylového); nebo 3) R¹¹ a R¹² jsou H a jedno z R⁹ a R¹⁰ je -CONH2, a druhé je H.

····· ·· · · ·· · ·· · · · · · · * · · • · · · · · · · · ··· «· ·· ·· ·· ···

V případě že alespoň jedno zR⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² je jiné než H, pak výhodné sloučeniny zahrnují také sloučeniny, kde: R⁹ a R¹⁰ jsou H, a R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo různé alkylové skupiny, výhodně stejné, přičemž zmíněná alkylová skupina je výhodněji methylová skupina.

Pro sloučeniny podle předmětného vynálezu je n výhodně 0 až 4, výhodněji 0 až 2 a nejvýhodněji 0 nebo 1.

Každé R a R je výhodně nezávisle vybráno z: H, -OR , arylové nebo aiylalkylové (např. benzylové); nejvýhodněji H, -OH nebo fenylové skupiny; a výhodněji H.

Sloučeniny podle obecného vzorce 1.0, kde Xje N nebo CH, zahrnují s ohledem na C-ll vazbu R- a S-isomery:

(R)

(10.0) (S)

R⁵

R⁶

R? R8 R³^R ¹R

I, 1 R⁹ R¹⁰ R¹¹R _r14 o

Sloučeniny podle obecného vzorce 1.0 také zahrnují sloučeniny, které mají 2S stereochemii a C-l 1 R- nebo C-ll S-stereochemii.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují:

Sloučeniny podle vynálezu také zahrnují sloučeniny odpovídající sloučeninám 13.0 až 15.0, 15.1, 16.0, 16.1, 17.0 až 19.0, 19.1, 20.0, 20.1, 21.0 až 23.0, 23.1, 24.0 a 24.1 až 24.7, ale s tím rozdílem, že sloučeniny mají 2S-stereochemii.

Sloučeniny podle vynálezu také zahrnují sloučeniny odpovídající sloučeninám 13.0 až 15.0, 15.1, 16.0, 16.1, 17.0 až 19.0, 19.1,20.0, 20.1, 21.0 až 23.0, 23.1, 24.0 a 24.1 až 24.7, až na to, že Kruh I je místo pyridylového fenylový.

Sloučeniny podle vynálezu také zahrnují sloučeniny odpovídající sloučeninám 13.0 až 15.0, 15.1, 16.0, 16.1, 17.0 až 19.0, 19.1,20.0, 20.1, 21.0 až 23.0, 23.1, 24.0 a 24.1 až 24.7, ale s tím rozdílem, že Kruhl je místo pyridylového fenylový a sloučeniny mají 2S-stereochemii.

Výhodné sloučeniny podle obecného vzorce 1.0 zahrnují sloučeniny podle obecného vzorce 25.0:

(tzn. kde R¹⁴ je karbamátová skupina 5.0), přičemž všechny substituenty jsou stejné jako jsou definovány výše.

Výhodná sloučenina podle obecného vzorce 25.0 je:

kdy obecný vzorec 27.0:

je nejvýhodnější (kde všechny substituenty jsou stejné jako jsou definovány výše).

Sloučeniny podle obecného vzorce 25.0 zahrnují:

a * ·

kde všechny substituenty jsou stejné jako jsou definovány výše.

Výhodné sloučeniny podle obecných vzorců 28.0 a 29.0 jsou takové, kde substituenty R¹ až R⁴ jsou vybrány tak, aby byly připraveny trihalogen-, dihalogen- a monohalogen-substituované sloučeniny, které jsou popsány výše.

Sloučeniny podle obecného vzorce 29.0 jsou výhodné. Nejvýhodnější jsou sloučeniny podle obecného vzorce 29.0, kde R⁸ je vybráno z: benzylové, 4-fluorbenzylové, 3-pyridylmethylové nebo cyklopropylmethylové skupiny; R²⁰ je cyklohexylová, i-propylová nebo t-butylová (výhodněji cyklohexylová) skupina, R¹ je Br nebo H, R³ je Cl a R⁴ je H. Výhodnější jsou sloučeniny podle obecného vzorce 29.0, kde R⁸ je benzylová, R²⁰ je cyklohexylová, i-propylová nebo t-butylová (ještě výhodněji cyklohexylová) skupina, R¹ je H, R³ je Cl a R⁴ je H nebo Cl.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:

(1IS.2R Isomer)

O (příklad 16)

(příklad 58)'_;

(příklad 78 krok B) .

f=\ (příklad 80 Isomer A)

(příklad 88

Isomer A) (příklad 93 Isomer D)

h₃c ch₃

OH ch₃

·«··· ·· ·♦ ·*f · • · · ···· ···· • · · · ·· · ♦ ·

··· · · · · · · · · · · ·

(příklad 226) (příklad 227) ' (příklad 228) í (příklad 229) (příklad 225)

(příklad 326) (příklad 330)

Ό

(příklad 327)

(příklad 286B) · · ·♦ ·· • ♦ · · · 9 99

9 9 99 99

99 99 999

Me ((příklad 304) (příklad 306) (příklad 307) ; nebo

Me (příklad 308)

Nejvýhodnější sloučeniny zahrnují sloučeniny:

(příklad 228)

í (příklad 232)

(příklad 229) '

(příklad 326).

; a

(příklad 327) .

• ··»· *· ·· ♦

9 ♦ · · · · 9 9 99

9 9 9 99 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9 ·

Výhodnější sloučeniny zahrnují sloučeniny z příkladů 58, 199, 225, 226, 229, 232 a 326. Sloučeniny z příkladů 58, 199, 225, 229 a 326 jsou ještě výhodnější. Sloučenina z příkladu 225 je ještě více výhodnější. Sloučenina z příkladu 225, 229 a 326 je výhodně podávána orálně.

Tento vynález je rovněž zaměřen na sloučeniny z příkladů 26, 30, 32, 41, 42, 43, 44, 81, 105, 106, 293 a 309. Sloučenina z příkladu 309 je výhodná.

Tento vynález je rovněž zaměřen na sloučeniny z příkladů 31, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 67, 68, 69, 70, 73, 75, 263, 282, 283, 284, 287 a 289. Sloučeniny z příkladů 67, 68, 69 a 70 jsou výhodné.

Tento vynález je rovněž zaměřen na sloučeniny z příkladů 27, 28, 29, 71, 72, 74, 76, 98, 101, 103, 104, 107, 108, 110, 111, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 285, 286, 286A, 290, 291, 292, 294, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 302 a 303. Sloučeniny z příkladů 101, 103, 71, 72 krokB, 72 krok C a 259 jsou výhodné.

Tento vynález je rovněž zaměřen na sloučeniny z příkladů 33, 279, 280 a 281.

Čáry nakreslené do systémů kruhů symbolizují, že naznačená vazba může být připojena na jakýkoliv substituovatelný kruh atomů uhlíku.

Určité sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou existovat v různých isomerních (např. enantiomerních, diastereoisomerních, atropoisomemích) formách. Vynález se zabývá všemi těmito isomery jak v čisté formě tak i ve formě směsi včetně racemické směsi. Rovněž jsou zahrnuty enolové formy.

Některé tricyklické sloučeniny budou mít povahu kyselou např. ty sloučeniny, které poskytují karboxylovou nebo fenolickou hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli. Mezi příklady těchto solí mohou patřit sodná, draselná, vápenatá, hlinitá, zlatá a stříbrná sůl. Rovněž jsou zahrnuty soli tvořené s farmaceuticky přijatelnými aminy jako jsou amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukoamin apod..

Některé tricyklické sloučeniny také tvoří farmaceuticky přijatelné soli např. kyselé adiční soli. Například pyrido-dusíkové atomy mohou tvořit soli se silnou kyselinou, zatímco sloučeniny, které mají bázické substituenty jako např. aminoskupiny tvoří soli také se slabšími kyselinami. Příkladem kyselin vhodných pro tvorbu solí jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, oxalová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a jiné minerální a karboxylové kyseliny dobře známé odborníkům vdané oblasti techniky. Soli jsou připraveny smícháním volné formy báze s dostatečným množstvím žádoucí kyseliny s cílem vytvořit odpovídajícím způsobem sůl. Volné

• *·»·	• *	*9	• 4	♦
»· t	•	4	•		4	t	4	• 9
• *	• 9		4 ·		•	4	4
• ·	♦ 9	•	9		Λ	4 ·	4	•
• · ·	• ·	•		4	•	4	•
• 49 4 ·	• »		*4			• 4	4 4 9

bázické formy mohou být regenerovány prostřednictvím působení vhodného zředěného vodného roztoku báze jako je zředěný vodný NaOH, uhličitan draselný, amoniak a hydrogenuhličitan sodný na sůl. Volné formy báze se poněkud liší od svých odpovídajících solí určitými fysikálními vlastnostmi jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale na druhé straně pro účely předmětného vynálezu jsou soli kyselin a zásad ekvivalentní svým odpovídajícím volným formám báze.

Všechny tyto soli kyselin a zásad jsou v rozsahu vynálezu zamýšleny jako farmaceuticky přijatelné soli a všechny soli kyselin a zásad jsou pro účely předmětného vynálezu považovány za ekvivalentní volným formám příslušných sloučenin.

Sloučeniny podle obecného vzorce 1.0 mohou existovat v nesolvatované i solvatované formě včetně hydratovaných forem např. hemihydrátu. Obecně pro účely předmětného vynálezu jsou u farmaceuticky přijatelných rozpouštědel jako je voda, ethanol apod. solvatované formy ekvivalentní nesolvatovaným formám.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle postupů, které jsou popsány ve WO 95/10 516 publikovaném 20.4. 1995, WO 96/31 478 publikovaném 10.10.1996, WO 97/23 478 publikovanén 3.7.1997, US patentu 5 719 148 vydaném 17.2.1998 a Přihlášce č. 09/094 687 podané 15.6.1998 (viz také WO 98/57 960, publikováno 23.12.1998); odhalení každého z nich je zde začleněno jako odkaz; a podle postupů popsaných níže.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být připraveny podle reakčních schémat, která jsou popsána níže.

Reakční schéma 1 (nje 1)

(30.0)

(32.0) reflux

• 4444	44	··		44	4
ι· ·	•	•	4 4	4	4	44
• <	•	•	4 9	4	4	4
• 4« 44	44	44		* 4	444

38.1

I

Η • ···· ·· ·· ·· • · · ···· · · ·

Ve schématu 1 jsou R¹¹ a R¹² v případě, že H je vázán na amidový dusík (tzn. je-li R⁸ v obecném vzorci 1.0 H), např. 41.0, výhodně methylové skupiny a je-li amidový dusík substituován (tzn. R⁸ v obecném vzorci 1.0 je jiné než H), např. 41.1, jsou výhodně H. Odborníci v dané oblasti techniky jistě ocení, že, aby byly získány sloučeniny, které mají na karbonylovou skupinu, která je vázána na piperazinový dusík, vázány jiné skupiny, mohou být použita místo cyklohexylisokyanátu jiná acylační činidla. Odborníci v dané oblasti techniky také jistě ocení, že místo sloučeniny 31.0 mohou být použity jiné estery s cílem získat sloučeniny, které mají mezi imidazolovým kruhem a skupinou C(O)NH různé uhlíkové řetězce.

Sloučeniny podle 41.0 mohou být připraveny tak, že se vychází z konjugátové adice imidazolu (2-, 4- a/nebo 5-substituovaného) na odpovídajícím způsobem substituovaný akrylát 31.0 vEt-OH pod refluxem nebo případně při 90 °C. Standardní redukce LAH esteru 32.0 poskytuje alkohol 33.0, který může být přeměněn prostřednictvím Mitsunobuovy reakce na ftalimid 35.0. Odstranění ftalimidové skupiny hydrazinem v Et-OH pod refluxem poskytne amin 36.0. Tento amin snadno otevírá anhydrid piperazinu 37.0 za uvolnění CO2 a následná reakce sisokyanátem poskytuje přeměnu na močovinu 38.0. Odstranění skupiny BOC 50% TFA při laboratorní teplotě poskytuje sůl 39.0, která může být snadno připojena na tricyklický chlorid 40.0 za vzniku žádoucího produktu 41.0.

Ve schématu 1 a schématech, která následují, Y představuje C, N nebo N O a to tak, že mohou být pouze 0 až 2 substituenty Y, které jsou nezávisle vybrány zN nebo N^O'. R^A představuje nepovinné substituenty v imidazolovém kruhu, které jsou výše definovány pro imidazolový kruh 4.0. R^B představuje nepovinné substituenty definované výše pro arylové nebo heteroarylové skupiny pro R⁸.

Například podle reakčního schématu 1, kde R¹¹ a R¹² jsou methylové skupiny a s použitím sloučeniny 42.0 (viz přípravný příklad 40 ve WO 95/10 516 publikovaném 20.4.1995)

Reakční schéma 2 (n je 0)

(50.0)

Syntéza meziproduktového aminu 51.0 začíná alkylací sodné soli imidazolu (nebo substituovaného imidazolu) 44.0 sloučeninou 45.0 při teplotě 90 °C. Standardní LAH redukce esteru 46.0 poskytuje alkohol 47.0. Tosylací sloučeniny 47.0 a nahrazením tosylátu ftalimidem draselným 49.0 v DMF při teplotě 90 °C je získán ftalimidový derivát 50.0, který může být snadno přeměněn s hydrazinem pod refluxujícím EtOH na amin 51.0. Sloučeniny, kde R⁸ není H, mohou být připraveny postupem popsaným ve schématu 1.

Podobným postupem, který je uveden ve schématu 1 pro sloučeninu 36.0 a 36.1, jsou sloučeniny 51.0 a 51.1 ve schématu 2 podrobeny reakci za vzniku sloučenin podle obecného vzorce 1.0. Ve schématu 2 jsou R¹¹ a R¹² výhodně methylové skupiny a to v případě, že H je vázán na amidový dusík (tzn. je-li R⁸ v obecném vzorci 1.0 H) a výhodně H tehdy, je-li amidový dusík substituován (tzn. R⁸ v obecném vzorci 1.0 je jiné než H).

Reakční schéma 3 (Kruh IV = piperidin)

···· « ·

Sloučenina (±) 52.0 je rozpuštěna podle postupů, které jsou podobné postupům popsaným ve WO 97/23 478 (publikovaném 3.7.1997).

Činidla používaná v reakčním schématu 3 jsou: reakční krok a: isatoický anhydrid/methylenchlorid; reakční krok b: dusitan sodný/kyselina chlorovodíková/ /methanol/chlorid měďný; reakční krok c: i) vodná kyselina chlorovodíková/methanol/reflux ii) hydroxid sodný/kyanid sodný; reakční krok d: konc. kyselina chlorovodíková/reflux; a reakční krok e: di-íerc.-butylbikarbonát/hydroxid sodný/tetrahydrofuran.

Reakční schéma 4 (n je 1 až 5)

R* + HN^ \_z '—N	2 .
nh2-nh2 H2O/EtOH	«Λ — R’\/RM A H2Nvc,X4 R« Rl° R R

• · φ Φ • 4 • ΦΦΦ

Φ φφ ΦΦ

Φ ·

Φ 4 44

Ο φφφφ φ φ · φ φ · φ φφφφ φ φ φ φ φφ φ φ φφφ φφ φφ φφ φφ ·

R²⁰.

··· ·φ ·· ·· ·♦ ·♦· + TEA

R²⁰SO₂Cl

R²⁰CH₂C(O)Cl

-ιΤΕΑ nebo

R²⁰CH₂C(O)OH

R20C(O)Cl
+	R20OC(O)Cl
TEA
nebo	nebo
R20C(O)OH +	(R20OC(O))2O +
DEC	TEA Y

Reaktanty V a Vi jsou:

VI =

99 99 99

Reakční schéma 5

O

Ve schématu 5 R’⁵⁰ představuje:

Reakční schéma 6 - n je O

(n-Bu)₄NSO₄

NaOH

(XI)

Ve schématu 6 je postupováno podle postupu, který je uveden ve schématu 4, ale s použitím ^r\/^r12 R* orn ^R > w místo

s cílem získat odpovídající močovinové (-C(O)NHR²⁰), amidové (-C(O)CH2R²⁰ nebo -C(O)R²⁰), sulfonamidové (-SO2R²⁰) nebo karbamátové (-C(O)OR²⁰) produkty, kde n je 0. Podobně pomocí sloučeniny

(získané z XI podle postupů ze schématu 4) místo

ve schématu 4 a 5 jsou získány odpovídající močoviny, amidy, sulfonamidy a karbamáty, kde n jeO.

Odborníci v dané oblasti techniky ocení, že ve schématech 1, 2 a 4 až 6 mohou být místo

O použity jiné aldehydy a to proto, aby byly získány jiné substituenty pro R⁸ v obecném vzorci 1.0.

Odborníci v dané oblasti techniky také ocení, že je-li použita ve schématech 4 a 5

sloučenina

R(9 Rft Λ· r

místo

Η** místo a je-li ve schématu 6 použita místo

pak budou poskytnuty příslušné sloučeniny, kde imidazol je vázán na alkylový řetězec uhlíkovým kruhem.

Reakční schéma 7 (R⁹ a R¹⁰ jsou jiné než H)

pyr.-SO₃

DMSO

R⁹MgX

—►- R^a48 •

• « • ··

99	·* 9 · 9»	·· • · * ·	99
9 •	• 9
•	9	• ·	9 9
··		99	• 9	99

Ve schématu 7 může být alkohol 33.0 oxidován za standardních podmínek za vzniku aldehydu. Přídavek odpovídající Grignardovy sloučeniny R⁹ poskytuje alkohol, který může být převeden na amin jako ve schématu 1 nebo může být podroben reoxidaci na keton, po níž následuje přídavek Grignardovy sloučeniny R¹⁰. V případě, že R⁹ = R¹⁰ může být ester 32.0 (schéma 1) použit jako elektrofíl se dvěma ekvivalenty odpovídajícího přidaného Grignardova činidla.

Reakční schéma 8 (R⁹ aR¹⁰ jsou jiné než H, C-připojený imidazol)

Ve schématu 8 může být nitril redukován pomocí DIBAL-H na aldehyd. Podobně jako v postupu ve schématu 7 může být aldehyd poté podroben působení odpovídajícího Grignardova činidla za vzniku alkoholu. Může také být použito další kolo oxidace a přídavku Grignardova činidla za vzniku R⁹, R¹⁰-disubstituovaných derivátů, kdeR⁹ = R¹⁰ nebo R⁹· R¹⁰ Vznikající alkohol může být pomocí postupů, které jsou ukázány ve schématech 1 nebo 2, přeměněn na amin.

Sloučeniny užitečné v tomto vynálezu jsou doloženy následujícími příklady, které by však neměly být konstruovány tak, aby omezovaly rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Přípravný příklad 1

Me Me

Krok A

Me Me

IN

Ethyl-2,2-dimethylakrylát (50,0 g, 2,0 eq.) byl míchán s imidazolem (13,28 g, 200 mmol) při teplotě 90 °C po dobu 48 h. Výsledný roztok byl ochlazen, zředěn vodou (150 ml) a CH2CI2 (150 ml) a poté byl odseparován. Vodná vrstva byla promyta CH₂C1₂ (2 x 75 ml) a spojené organické podíly byly vysušeny přes Na₂SO₄ a zahuštěny za vakua. Surová směs byla přečištěna středotlakou chromatografíí, jako eluent byl použit 10% roztok MeOH vCH₂C1₂. Cílem bylo získat čistý produkt ve formě Čirého oleje (11,27 g, 29% výtěžek). CIMS: MH' =197.

KrokB

Roztok sloučeniny uvedené v kroku A (10,0 g, 50,96 mmol) byl podroben působení L1AIH4 (51 ml, 1M roztok vétheru, 1,0 eq.). Reakční směs byla míchána jednu hodinu při laboratorní teplotě a poté byla ukončena přikapáváním nasyceného Na₂SO₄ (asi 3 ml). Výsledná kašovitá směs byla vysušena Na₂SO₄ (pevný), zředěna EtOAc (100 ml) a zfiltrována přes vrstvu Celitu. Filtrát byl zahuštěn za vzniku žlutého oleje (6,87, 87% výtěžek), který byl používán bez dalšího přečištění. CIMS: MH⁺ =155.

Krok C

Me Me

Do roztoku sloučeniny uvedené v kroku B (6,85 g, 44,42 mmol), ftalimidu (7,19 g, 1,1 eq.) a Ph₃P (12,82 g, 1,1 eq) v THF (200 ml) byl při teplotě 0 °C v průběhu 10 min. přidán DEAD (7,69 ml, 1,1 eq.). Výsledný roztok byl zahřát na teplotu místnosti a míchán 48 h. Reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a produkt byl izolován krystalizací z CH₂Cl₂/Et2O za vzniku bílé pevné látky (10,03 g, 79% výtěžek). CIMS: MH⁺ = 284.

KrokD

Me Me

Roztok sloučeniny uvedené v kroku C (9,50 g, 33,53 mmol) a N₂H4 (1,25 ml, 1,2 eq.) vEtOH (100 ml) byl zahříván pod refluxem po dobu 4 h. Vznikající kašovitá směs byla ochlazena, zfiltrována a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn středotlakou chromatografií, jako eluent byl použit 15% (10% NH4OH v MeOH) roztok v CH₂C1₂. Výsledkem byl světle žlutý olej (2,8 g, 53% výtěžek). LCMS: MH⁺ = 154.

Přípravné příklady 2 až 4

V podstatě stejným postupem jako je uveden v příkladu 1 byly z esterů uvedených ve sloupci 2 syntetizovány aminy uvedené v tab. 1 ve sloupci 3, označení „č“ představuje „číslo přípravného příkladu“.

Tabulka 1

č.	ESTER	AMIN	Hmotn. spec.
2	CO2Et		CIMS: MH *= 152 :.
3	CO2Et	Cl	CIMS: MH+= 236
4	Me CO2Et	Me^ ,Me N*^	MH = 168

9· 9· ·· · ·

Popravný příklad 5

O

Anhydrid piperazinu (přípravný příklad 44) (0,28 g, 1,0 eq.) byl po částech přidáván do roztoku sloučeniny uvedené v příkladu 1 (0,17 g, 1,2 mmol) v CH2CI2 (5,0 ml) a výsledný roztok byl míchán 10 min. při laboratorní teplotě. Poté byl přidán cyklohexylisokyanát (0,21 ml, 1,5 eq.). Po 15 min. míchání při laboratorní teplotě, byla reakce ukončena přídavkem MeOH (1 ml), zahuštěna za vakua a přečištěna středotlakou chromatografií, jako eluent byl použit 10% roztok MeOH VCH2CI2. Byla získána bílá pevná látka (0,46 g, 85% výtěžek). FABMS: ΜΗ'-491.

Přípravný příklad 6

Me Me

····· · · · ·· · · • · · ···· · ♦ · ·

9 ····· 9 · • · · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 999 9

V podstatě stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 5, ale s tím rozdílem, že místo cyklohexylisokyanátu byl použít N-(benzyloxykarbonyloxy)-sukcinimid (CBZ-OSuc), byla připravena výše uvedená sloučenina (0,16 g, 84% výtěžek).

Přípravný příklad 6.1

V podstatě stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 6, ale s tím rozdílem, že místo aminu

Me Me

byl použit amin z přípravného příkladu 2,

H N.

Přípravný příklad 7

V podstatě stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 5, ale s tím rozdílem, že byla použita sloučenina z přípravného příkladu 3 (tab. 1), byla připravena výše uvedená sloučenina. LCMS: Μ1Γ = 573.

Přípravný příklad 7.1

Stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 5, ale s tím rozdílem, že byl použit amin z přípravného příkladu 2, byla získána výše uvedená sloučenina.

Přípravný příklad 7.2

Stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 5, ale s tím rozdílem, že byl použit amin z přípravného příkladu 4, byla získána výše uvedená sloučenina.

Popravný příklad 7.3

BOC l

H

Stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 5, ale s tím rozdílem, že byl použit amin z přípravného příkladu 10, byla získána uvedená sloučenina.

Přípravný příklad 8

Krok A

Me Me

Ke sloučenině uvedené v přípravném příkladu 1 krok D (0,82 g, 5,35 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) a TEA (0,75 ml, 1,0 eq.) byl po částech přidán anhydrid piperazinu (1,65 g, 1,2 eq.) (připraven podle postupu v přípravném příkladu 44) a výsledný roztok byl míchán při laboratorní teplotě. Poté co byla reakce ukončena (TLC), byl roztok zahuštěn za vakua a surový produkt byl přečištěn středotlakou chromatografii, jako eluent byl použit 10% roztok (10% NH₄OII v MeOH) v CH₂C1₂ a poté 20% roztok (10% NH4OH v MeOH) v CH₂C1₂. CIMS: MH = 366.

KrokB

Sloučenina uvedená v kroku A byla míchána při laboratorní teplotě v 50% roztoku TFA v CH2CI2 (25 ml) po dobu 2 h. Výsledný roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytková TFA byla odstraněna azeotropní destilací s toluenem za vzniku surového produktu, který byl používán bez dalšího přečištění. CIMS: MH' = 266.

KrokC

Sloučenina uvedená v kroku B byla rozpuštěna v CH2CI2 (30 ml) a poté byla přidána

TEA (7,62 ml, 10 eq.). Reakční směs byla míchána 5 min. a poté byl přidán chlorid (0,908 g, 0,5 eq.)

Výsledný roztok byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 96 h. Reakční směs byla naředěna vodou (50 ml), odseparována a vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (2 x 200 ml). Spojené organické podíly byly vysušeny přes MgSC>4, zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn středotlakou chromatografií, jako eluent byl použit 5%, 7,5% a poté 10% (10% NH4OH v MeOH) roztok v CH₂C1₂ (0,926 g, 30% výtěžek). CIMS: MlT = 571.

KrokD

(1 IR, 2 R(-)-Isomer) (11S,2R(~)-Isomer)

Sloučenina uvedená v kroku C byla rozdělena na jednotlivé diastereoisomery pomocí preparativní HPLC s kolonou ChiralPak AD, jako eluent byl použit 20% IPA v hexanu s 0,2% roztokem diethylaminu:

Isomer A (11S, 2R(-)-isomer); retenční čas = 18,2 min.; [oc]²°d = -31,7 (3,0 mg ve 2,0 ml MeOH).

Isomer B (11R, 2R(-)-isomer): retenční čas = 30,3 min.; [a]²⁰ _D = -6,2 (2,4 mg ve 2,0 ml MeOH).

N H

O •0 4« ··«

Φ« · φ φ Φ φ · *··

Φ Φ Φ φ ΦΦ·*!

φ φ·Φ ·· · * · ♦Φ φφφ ΦΦΦΦ · ·· φφφ φφ ΦΦ ΦΦ Φ* ···

Výše uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem jako je popsán v přípravném příkladu 8, ale s tím rozdílem, že byla použita sloučenina z přípravného příkladu 2 (tab. 1).

(S)- a 1 l(R)-isomery

byly rozděleny preparativní HPLC s kolonou ChiralPak AD a jako eluent byl použit 30% roztok IPA v hexanu obsahující 0,2% diethylamin:

11S, 2R(-)-isomer: retenční čas = 10,2 min.; MH⁺ = 569; [oc]²⁰d = -32,7 (4,04 mg ve 2,0 mlMeOH).

11R, 2R(-)-isomer: retenční čas = 22,8 min.; MH⁺ = 569; [a]²⁰ _D = -1,2 (3,40 mg ve 2,0 ml MeOH).

Přípravný příklad 9.1

Postupem uvedeným v přípravném příkladu 8, ale s tím rozdílem, že v kroku A je použit amin « « 4 · *· místo

a v kroku C je použit 10-Cl-tricyklický chlorid

místo 3-Br-8-Cl-tricyklického chloridu (sloučenina 42.0), byly získány sloučeniny

10-Cl-tricyklický chlorid (10,1 l-dichloro-6,1 l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-BJpyridin) byl získán následovně:

O

Cl

Cl

Cl r «»<· ·· ··* ·· · « ·· ····· « « ·»»· <·» * · · · · · »» · · ··· ·« ·* ·· ·· .♦·

Keton (výchozí materiál) 5,6-dihydro-10-chloro-llH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-c]pyridin-ll-on může být připraven podle postupu popsaného autory Villani a kol., J. Het. Chem. 8, 73 až 81 (1971). Produkt byl připraven nahrazením 10-chloro- za 10H-tricyklus a dále pak podle postupu popsaného v přípravném příkladu 169.

1HNMR (CDC1₃ δ) 2.97 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).

Přípravný příklad 10

Krok A

Me

Imidazol (2,73 g, 40,1 mmol) v krotonitrilu (10 ml) byl zahříván pod refluxem přes noc. Výsledný roztok byl zahuštěn za vakua, zbytek byl zředěn Et₂O (50 ml) a promyt vodou (2 x 100 ml) a solankou (1 x 25 ml). Spojené organické podíly byly vysušeny přes Na₂SO4 a zahuštěny za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn středotlakou chromatografíí, jako eluent byl použit 15% roztok MeOH v CH₂C1₂ (2,13 g, 39% výtěžnost). FABMS: MH⁺ = 136.

KrokB

Roztok sloučeniny uvedené v kroku A (0,50 g, 0,0037 mmol) v THF (10 ml) byl podroben reakci s LAH (5,5 ml, 1,0 M roztok vEt₂O, 1,1 eq ). Reakční směs byla míchána tři hodiny při laboratorní teplotě a poté byla ukončena přikapáváním nasyceného Na₂SO4. Výsledná kašovitá suspenze byla vysušena přídavkem pevného Na₂SC>4 a zfiltrována přes vrstvu Celitu. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a surový zbytek byl přečištěn středotlakou chromatografíí, jako eluent byl použit 20% (10% NH4OH v MeOH) roztok (0,03 g, 6% výtěžek).

• 4··9	9«	• 9	• 9 ·
·· ·	•	•	•		9 · ·	• V
• <*	•	9		··	9 ·	•
• · ·	•	•	•		* · · ·	•
• · ·	•	•	•		9 · ·	•
»·	«9			• 9	99	»··

Přípravný příklad 11

Krok A

KiPr₂NH (0,87 ml, 2,1 eq.) v THF (8,0 ml) byl při teplotě 0 °C přidán nBuLi (2,5 ml; 2,5 M roztok v hexanu; 2,1 eq.). Výsledný roztok byl míchán 45 min. a poté byl přidán nitril (1,0 g, 2,97 mmol) v THF (7,0 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 30 min. a poté byl přidán Mel (0,37 ml, 2,0 eq.). Výsledný roztok byl zahřát na laboratorní teplotu a míchán

h. Reakce byla ukončena přídavkem 1 N HC1 do kyselého pH, byla zředěna vodou (40 ml) a extrahována EtOAc (2 x 200 ml). Spojené organické podíly byly vysušeny přes Na₂SO4 a zahuštěny za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn středotlakou chromatografíí, jako eluent byl použit 40% roztok EtOAc v hexanu (0,37 g, 33% výtěžnost). Mff = 378.

KrokB

K roztoku sloučeniny uvedené v kroku A (0,68 g, 1,80 mmol) v THF (5,0 ml) byl přidán LiAffiU (2,7 ml, 1,0 M roztok v THF, 1,5 eq.). Výsledný roztok byl míchán 1,5 hodiny při laboratorní teplotě a poté byla reakce ukončena přikapáváním nasyceného roztoku Na₂SO4 (10 ml). Roztok byl extrahován Et₂O (2 x 200 ml), spojené organické podíly byly vysušeny přes MgSC>4 a zahuštěny za sníženého tlaku (0,6 g, 88% výtěžek).

KrokC

/ ·«·· • · ·· • · · · • · · ·· • · ·· ·· ··

Výše uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 27 krok C.

Přípravný příklad 12

BOC

BOC O

Roztok kyseliny piperazinkarboxylové (0,29 g, 0,881 mmol), která byla připravena postupem uvedeným v přípravném příkladu 43, dihydrochlorid L-histidinamidu (0,20 g, 1,0 eq.), DEC (0,25 g, 1,5 eq.), HOBT (0,18 g, 1,5 eq.) a NMM (0,48 ml, 1,5 eq.) v DMF (5 ml) byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zředěna vodou (25 ml) a CH2CI2 (50 ml), byla separována a vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂ (2 x 50 ml). Spojené organické podíly byly vysušeny přes Na₂SO₄ a zahuštěny za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn středotlakou chromatografií, jako eluent byl použit 15% roztok MeOH VCH2CI2 (0,24 g, 59% výtěžnost). FABMS: MH⁺ = 467.

Přípravné příklady 13 až 17

Následující N-substituované histaminy byly připraveny podle postupů, které jsou uvedeny v J. Chem. Soc. Perkin I (1979), 1341 až 1344.

	^ch3		HaC^CH
2N^N7 '—N	N	\—N
přípravný		přípravný	přípravný
příklad 13		příklad 14	příklad 15

přípravný příklad 16 a přípravný příklad 17

Přípravné příklady 18 až 26

Meziprodukty uvedené v tab. 2 mohou být získány v podstatě stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 74 a s použitím aldehydů a aminů uvedených v tab. 2.

Tabulka 2

Přípr. př.	Aldehyd	Amin	Produkt
18	Cr		'---N
19		fH3 '—N	''yy ’---N
20	HgC H3C-ý--CHO h3c	ch3	CH·» /kCHa I^CHa ch3 V '---N

·· · ·· ·· ·· ·· ···

21	H,C --CHO H3C	<j=H3 '---n	CH, J—ch3 I CH3 '---N
22	h3c 2--CHO H3C	—Á	CH, Λ·Γ v
23	--CHO	<fH3 '---N	<θ ÍH’ '---N
24	--CHO		'---N
25	£>--CHO	ch3	r ?“ '-X>
26	£>--CHO	'---n	Á r ^Y>. '---N

• · · · • ·

Přípravný příklad 27

Krok A

Rozpustit nitril (1,5 g, 4,29 mmol) v 10 ml THF a pod dusíkem ochladit na teplotu -78 °C. Přidat 20 ml 1,5 M roztoku LDA (v cyklohexanu). Poté v průběhu 2 h přikapat roztok 790 mg (4,293 mmol) 2-methylpropyljodidu v 10 ml THF. Ponechat směs ohřát na laboratorní teplotu a míchat přes noc. Přidat 10 ml vody a 1 N HC1 do hodnoty pH 10 až 11. Zředit 100 ml methylenchloridu a poté 20 ml nasyceného vodného roztoku NaaSCU Přidávat MgSO₄ tak dlouho, až bude roztok čirý. Odseparovat organickou vrstvu a vysušit přes MgSO₄. Zahustit za vakua a podrobit středotlaké chromatografíi na silikagelu s použitím roztoku ethylacetát-hexan (1-3) za vzniku produktu ve formě žlutohnědé polotuhé látky.

KrokB

NC

• ·· · 9 9 9 9 ·99

9 ♦ · · · ♦· · • · · · · · ·· • · «··· · ·· ··· ·· ·· ·9 Φ· 999

Rozpustit produkt z kroku A (0,5 g, 1,23 mmol) v 10 ml ethanolu nasyceného amoniakem. Přidat 8,8 mg (0,017 mmol) H₂PtC16.6 H₂O, 1 g Raneyova Ni ve vodě a sytit vodíkem při tlaku 54 psi přes noc na Parrově zařízení. Přefiltrovat přes Celíte a zahustit za vakua.

Krok C

Rozpustit produkt z kroku B (0,165 g, 0,403 mmol) ve 4 ml 2 M HC1 a 2 ml methanolu. 100 min. refluxovat a poté zahustit za vakua. Zbytek triturovat étherem za vzniku hydrochloridu produktu ve formě bílé pevné látky.

Přípravné příklady 28 až 29, 29.1 a 30

Uvedené substituované histaminy byly připraveny podle postupu, který je uveden v přípravném příkladu 27, ale s tím rozdílem, že místo 2-methylpropyljodidu byly použity naznačené alkyl nebo benzylhalogenidy.

Přípravný příklad 28

halogenid substituovaný histamin

Přípravný příklad 29

Přípravný příklad 29.1

substituovaný histamin

halogenid substituovaný histamin

Přípravný příklad 30

halogenid substituovaný histamin

Přípravný příklad 31

Ethyl-4-pyridylacetát (4,5 g, 27,24 mmol) byl umístěn do 500 ml Parrovy baňky a byl rozpuštěn v bezvodém EtOH (70 ml). Do baňky bylo přidáno 10% paladium na aktivním uhlí (1,0 g). Baňka byla umístěna do hydrogenátoru a obsah byl míchán pod tlakem vodíku 55 psi při teplotě 25 °C po dobu 94 h. Směs byla zfiltrována přes Celíte® a promyta 4 x 40 ml bezvodého EtOH. Filtrát byl odpařen na rotační odparce a zbytek byl chromatografován na silikagelu s použitím 3% (10% konc. NH4OH v methanolu) roztoku v dichlormethanu jako eluentu. Byla získána výše uvedená sloučenina (výtěžek: 2,944 g, 63 %): FABMS: m/z 172.2 (Mlť); 5c (CDCh) CH₃: 14.3; CH₂: 33.2, 33.2, 41.9, 46.5, 46.5, 60.2; CH: 33,4; C: 172.7; δ_Η (CDC1₃) 1.18 (m, 1H, HU), 1.26 (t, 3H, CH₃), 1.71 (2H), 1.90 (1H), 1.96 (1H), 2.22 (d, 2H), 2.63 (2H), 3.07 (2H), 4.13 (q, 2H, CH₃CH_r).

Přípravný příklad 32

Ethyl-4-piperidinylacetát z přípravného příkladu 31 (500 mg, 2,92 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém CH2CI2 (25 ml), Do míchaného roztoku byl přidán trimethylsilylisokyanát (5,9 ml; 43,8 mmol) a roztok byl míchán při laboratorní teplotě dalších 17 h. Roztok byl zpracován v roztoku CH₂C12-nasycený NaHCO₃ a produkt byl chromatografován na silikagelu, jako eluent byl použit 2-3% (konc. NH4OH v methanolu) roztok v dichlormethanu. Byla získána výše uvedená sloučenina (výtěžek: 622 mg, 99 %): CIMS: m/z 215.3 (MH⁺); Sc (CDC1₃) CH₃: 14.2; CH₂: 31.6, 31.6, 41.0, 44.2, 44.2, 60.4; CH: 32.9; C: 158.2, 172.4; δ_Η (CDC1₃) 1.23 (m, 1H, H4), 1.27 (t, 3H, CH₃), 1.75 (d, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.94 (d, 2H), 4.15 (q, 2H, CH₃CH_r). 4.56 (bs, 2H).

í

9

Ethyl-l-aminokarbonyl-4-piperidinylacetát z přípravného přikladu 32 (153,6 mg, 0,717 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém CH₂C1₂ (3,58 ml) a EtOH (3,58 ml). Do roztoku byl přidán 1,0 M LiOH (1,73 ml, 1,73 mmol) a směs byla míchána při teplotě 50 °C po dobu 5,5 h. Směs byla rychle ochlazena na teplotu 25 °C a byla přidána 1,0 N HC1 (2,02 ml, 2,02 mmol). Směs byla 5 min. míchána a poté byla na rotační odparce odpařena do sucha za vzniku výše uvedené sloučeniny, která byla používána bez dalšího přečištění.

Přípravný příklad 34

«··· ♦· ·· ·· · • ·♦·· ·Τ·!

• · · · · · ů * ··· 9 9 9 · · · · • · ···· ·· · ·· ·· ·· ·· 9 9 9

Ch-racemát výše uvedených isomerů (přípravný příklad 141) (62% čistota) byl podroben preparativní HPLC na koloně Chiralpak AD® (50 x 5 cm) s použitím elučního systému 75% hexan - 25% isopropylalkohol - 0,2% diethylamin. Výsledkem byl ve směru eluce ll-S(-)-isomer a 1 l-R(-)-isomer.

llS,2R(-)-isomer: (výtěžek: 0,8756 g, 55 %): LCMS: m/z 543.1 (Mřť); 5_C (CDC1₃) CH₂.

30.3, 30.4, 31.0, 36.3, 44.3, 44.7, 52.0, 54.5; CH: 58.7, 79.4, 118.8, 126.0, 129.6, 130.4, 132.3, 137.1, 141.3, 147.0; C: 120.0, 134.0, 135.4, 136.7, 140.9, 155,4, 172.2; δ_Η (CDC1₃) 2.02 (2H, m, 2-CH₂), 3.32 (2H, m, 3-CH₂), 3.98 (2H, dd, 1”-CH₂), 4.30 (1H, s, Hn), 6.93 (1H, s, Im-H₅), 6.97 (1H, t, CONHCH₂), 7.06 (1H, s, Im-řL), 7.11 (1H, s, Ar-H), 7.13 (2H, s, Ar-H), 7.16 (1H, s, Ar-H), 7.49 (1H, s, Ar-Hio), 7.57 (1H, d, Im-H₂) a 8.33 ppm (1H, s, Ar-H₂); [a]_D ²⁰°^c -45,0 ° (MeOH, c = 9,32 mg/2 ml).

lR,2R(-)-isomer: (výtěžek: 0,5979 g, 38 %): LCMS: m/z 543.1 (MEť); 5_C (CDC1₃) CH₂: 30.2, 30.3, 31.1, 36.4, 44.1, 44.7, 52.2, 54.0; CH: 58.2, 79.4, 118.8, 126.1, 129.6, 130.7, 132.3, 137.0, 141.2, 146.8; C: 119.9, 134.0, 135.2, 136.9, 140.7, 155.7, 172.1; δ_Η (CDC1₃) 3.34 (2H, m, 3-CH₂), 3.97 (2H, dd, r'-CH₂), 4.30 (1H, s, H_n), 6.93 (1H, s, Im-H₅), 7.06 (1H, s, Im-Hj), 7.08 (1H, s, Ar-H), 7.11 (2H, s, Ar-H), 7.14 (1H, s, Ar-H), 7.15 (1H, t, CONHCH₂), 7.50 (1H, s, Ar-Hio), 7.58 (1H, d, Im-H₂) a 8.35 ppm (1H, s, Ar-H₂); [a] _D ²³⁵ °^c -12,0 ° (MeOH, c = 10,19 mg/2 ml).

Přípravný příklad 35

Krok A

Boc

Isonipekotinová kyselina (10 g, 77,42 mmol) a hydroxid sodný (3,097 g, 77,42 mmol) byly rozpuštěny v roztoku THF-voda (1:1) (230 ml) a byl přidán di-t-butylbikarbonát (18,59 ml, 85,17 mmol). Roztok byl míchán 90 h při teplotě 25 °C. Směs byla podrobena působení ionexové pryskyřice BioRad® 50W-X4(H⁺) (86,6 ml). Pryskyřice byla odfiltrována a promyta THF a poté vodou. Spojené filtráty byly odpařeny do sucha za vzniku uvedené sloučeniny, která byla v následujícím kroku používána bez dalšího přečištění: FABMS: m/z 229.9 (MH⁺); ůc « ♦ · · « · ·· • · · ♦ • · · · • · · ♦ < ·

9· f· •· •· ♦ · • · ♦ ·♦ · (ds-DMSO) CH₃. 28.0, 28.0, 28.0; CH₂: 42.0 - 43.1 (široký signál);

153.8, 175.6.

CH: nezřetelný; C: 78.5,

KrokB

I

Boc

'3

Ϊ

Boc

Sloučenina z výše uvedeného kroku A (2 g, 8,72 mmol) byla rozpuštěna v suchém DMF (40 ml) a roztok byl míchán při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu. Po 10 min. byl přidáván difenylfosforylazid (2,07 ml, 9,59 mmol), poté byl přidán triethylamin (2,68 ml, 9,59 mmol) a směs byla míchána 1 h při teplotě 0 °C a poté 19 h při 25 °C. Odpaření do sucha a chromatografie na silikagelové koloně, kdy byl použit eluční 5% až 7% roztok methanolu v dichlormethanu, vedly ke zisku uvedené sloučeniny, (výtěžek: 1,57 g, 72%): Óc (CDCI3) CH₃: 28.5, 28.5, 28.5; CH₂: 32.9 (široký), 42.8 (široký); CH: 47.3; C: 79.7, 154.8, 156.5.

Přípravný příklad 36

Krok A

OH

OH

A h₂n o

Postup 1:

4-hydroxypiperidin (5 g, 49,43 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a byl přidán trimethylsilylisokyanát (6,27 g, 7,36 ml, 54,38 mmol). Směs byla míchána 24 h při teplotě 25 °C pod atmosférou argonu. Poté byla přidána voda (10 ml) a směs byla odpařena do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelové koloně a jako eluent byl použit 10% roztok (10% konc. NH4OH v methanolu) v dichlormethanu. Výsledkem bylo získání uvedené sloučeniny: (výtěžek: 6,895 g, 97%). CIMS: m/z 145.1 (MH); 6_C (d₆-DMSO) CH₂: 34.2, 34.2,

41.3, 41.3; CH: 66.1; C: 158.0; δ_Η (d₆-DMSO) 1.22 (2H, m, 3/5-CH₂), 1.68 (2H, m, 3/5-CH₂),

2.84 (2H, m, 2/6-CH₂), 3.60 (1H, m, 4-CH), 3.68 (2H, m, 2/6-CH₂), 4.67 (1H, d, OH) a 5.87 ppm (2H, s, NH₂).

Postup 2:

4-hydroxypiperidin (10 g, 98,86 mmol) a močovina (59,4 g, 988,6 mmol) byly rozpuštěny v destilované vodě (100 ml) a roztok byl zahříván 67 h při teplotě 100 °C. Roztok byl odpařen do sucha a produkt byl chromatografován na silikagelové koloně, jako eluent byl použit 10% roztok (10% konc. NH4OH v methanolu) v dichlormethanu. Výsledkem bylo získání výše uvedené sloučeniny: (výtěžek: 8,3 g, 58%).

KrokB

OH

H₂N O h₂n

Sloučenina uvedená výše v kroku A (1 g, 6,94 mmol) a 4-nitrofenylchlormravenčan (1,54 g, 7,63 mmol) byly rozpuštěny vbezvodém pyridinu (10 ml) a směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 24 h. Směs byla odpařena do sucha a zbytek byl podroben azeotropní destilaci s toluenem. Výsledný produkt byl chromatografován na silikagelové koloně, jako eluent byl použit 3% methanol v dichlormethanu. Výsledkem bylo získání výše uvedené sloučeniny: (1,35 g, 63 %). CIMS: m/z 310.05 (MH⁺); 6_C (CDC1₃) CH₂: 29.9, 29.9, 40.7, 40.7;

CH: 74.9, 121.7, 121.7, 125.2, 125.2; C: 145.2, 151.7, 155.3, 158.7; δ_Η (CDC1₃) 1.82 (2H, m,

3/5-CH2), 2.01 (2H, m, 3/5-CH₂), 3.06 (2H, s, NH₂), 3.31 (2H, m, 2/6-CH₂), 3.68 (2H, m,

2/6-CH₂), 4.98 (1H, m, 4-CH), 7.39 (2H, d, Ar-Hl/6) a 8.28 ppm (2H, d, Ar-H3/5).

99 ·

«♦·

Pnpravný příklad 37

Krok A

O

Anhydrid (0,5088 g, 1,99 mmol) (připravený podle postupu popsaného v přípravném příkladu 44) a l-(3-aminopropyl)-imidazol (0,260 ml, 2,18 mmol) byly rozpuštěny vbezvodém dichlormethanu (10 ml) a směs byla míchána 5 min. při teplotě 25 °C pod atmosférou argonu. Poté byla směs zředěna dichlormethanem a byla extrahována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethanová vrstva byla vysušena (MgSCU), zfiltrována a odpařena do sucha. Výsledný produkt byl chromatografován na silikagelové koloně, jako eluent byl použit 10% roztok (10% konc. NH4OH vmethanolu) v dichlormethanu. Výsledkem bylo získáni výše uvedené sloučeniny: (výtěžek: 0,4955 g, 74 %): LCMS: m/z 338.1 (MH⁺); ó_c (CDCI3) CH₃: 28.4, 28.4, 28.4; CH₂: 31.1, 36.5 ~ 43.5 (široký), 44.8, ~ 46.5 (široký); CH: 58.2, ~ 119.0 (široký), ~ 129.7 (široký), ~ 137.3 (široký); C: 80.2, 154.7, 171.5; δ_Η (CDC1₃) 1.47 (9H, s, CH₃), 6.96 (1H, s, Im-Hj), 7.08 (1H, s, Im-H,) a 7.52 ppm (1H, s, Im-H₂).

KrokB

Sloučenina uvedená výše v kroku A (0,3248 g, 0,96 mmol), Nl-oxid kyseliny 4-pyridyloctové (0,1916 g, 1,25 mmol), l[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,24 g, 1,25 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,169 g, 1,25 mmol) a 4-methylmorfolin (0,1376 ml, 1,25 mmol) byly rozpuštěny vbezvodém DMF (11 ml) a směs byla míchána 18 h při teplotě 25 °C pod atmosférou argonu. Poté byla směs odpařena do sucha a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně, jako eluent byl použit 5%

roztok (10% konc. ΝΉ₄0Η v methanolu) v dichlormethanu. Výsledkem bylo získání výše uvedené sloučeniny: (výtěžek: 0,4333 g, 95%). LCMS. m/z 473.1 (MH⁺); ó_c (CDCI3) CH₃. 28.3,

28.3, 28.3; CH₂: 30.8, 36.5, 38.7, 43.2, -43.5 (široký), -44.5 (široký); CH: 53.8, -119.2 (široký), 127.4, 127.6, -129.3 (široký), -137.5 (široký), 138.7, 138.9; C: 80.7, 134.5, 154.4, 169.6, 169.6, δ_Η (CDC1₃) 1.44 (9H, s, CH₃), 6.97 (1H, široký s, Im-H₅), 7.09 (1H, široký s, Im-H₄), 7.20 (2H, m, Ar-H), 7.53 (1H, široký s, Im-H₂) a 8.14 ppm (1H, d, Ar-H).

Krok C

Sloučenina uvedená výše v kroku B (0,289 g, 0,612 mmol) byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (7,8 ml) a byla přidána trifluoroctová kyselina (2,026 ml, 26,3 mmol). Směs byla míchána 1,25 h při teplotě 25 °C pod atmosférou argonu a poté byla odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně, jako eluent byl použit 5% až 10% roztok (10% konc. NH4OH v methanolu) v dichlormethanu. Výsledkem bylo získání výše uvedené sloučeniny: (výtěžek: 0,208 g, 91%). LCMS: m/z 373.1 (MH⁺); ó_c (CDC1₃-CD₃OD) CH₂: 30.4,

36.2, 38.2, 43.9, 44.5, 46.2, 46.7; CH: 52.3, -119.2 (široký), 127.7, 127.7, -120.3 (široký), -137.4 (široký), 138.4, 138.5, 138.5; C: 137.3, 169.8, 170.6; δ_Η (CDC1₃- CD₃OD) 6.90 (1H, široký s, Im-H₅), 6.94 (1H, široký s, Im-H₄), 7.22 (2H, m, Ar-H), 7.47 (1H, široký s, Im-H₂) a 8.12 ppm (2H, d, Ar-H); [a] d^{26,3 C} +81,1 ⁰ (c = 10,43 mg/2 ml, methanol).

Přípravný příklad 38

Do roztoku 3-brom-8-chlor-5,6-dihydro-l lH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1-onu (2 g) (6,2 mmol) v bezvodém dichlormethanu (14 ml) byl při teplotě 0 °C pod argonem v průběhu 30 min. přikapáván roztok kyseliny 3-chlorperbenzoové (1,76 g) (10,4 mmol) v bezvodém dichlormethanu (35 ml). Směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu místnosti a • ·· ·

φ · · · φ 444 φ 4 44 · ·· • · · 4 · 4 ·· • φ Φ 4 4 · •4 »4 ·♦··· ρο 18 h byla přidána další kyselina 3-chlorperbenzoová (0,88 g) (5,2 mmol) v bezvodém dichlormethanu (25 ml). Směs byla míchána celkově po dobu 42 h. Směs byla naředěna dichlormethanem a byla promyta 1 N NaOH (200 ml). Vodná vrstva byla extrahována dalším dichlormethanem (2 x 200 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny přes síran hořečnatý, zfiltrovány a odpařeny do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu a jako eluent byl použit 0,25% a 0,5% a 1% (10% konc. NH4OH v methanolu) roztok v dichlormethanu. Výsledkem bylo získání výše uvedené sloučeniny: (výtěžek: 1,386 g, 66%): ESIMS: m/z 338.1 (MH⁺); 6c (CDCh) CH₂: 30.5, 34.0; CH: 126.9, 127.6, 130.3, 132.5, 140.4; C: 121.0, 135.1,

138.3, 139.7, 141.6, 145.3, 188.0 ppm.

KrokB

Sloučenina uvedená v kroku A (1,3422 g) (3,96 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (18 ml) a byl přidán dichlormethan (20 ml) a tetrahydroboritan sodný (0,219 g) (5,79 mmol). Směs byla míchána 1 h při teplotě 0 °C pod argonem a poté byla ponechána, aby se v průběhu 1 h ohřála na teplotu 25 °C. Směs byla naředěna dichlormethanem (800 ml) a byla promyta 1 N NaOH (150 ml). Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny přes síran hořečnatý, zfiltrovány a odpařeny do sucha. Výsledný produkt byl chromatografován na silikagelu, jako eluent byl použit 1% roztok (10% konc. NH4OH v methanolu) v dichlormethanu. Výsledkem bylo získání výše uvedené sloučeniny: (výtěžek: 1,24 g, 92%); ESIMS: m/z 340.1 (MH⁺); 5_C (CDC1₃) CH₂. 31.2, 32.0; CH: 69.1, 126.8, 129.5, 131.7, 131.7, 136.7; C: 118.3, 134.7, 135.2, 139.7, 141.0, 148.9 ppm.

KrokC

o ··♦·

Sloučenina z kroku B (0,552 g, 1,62 mmol) a triethylamin (1,19 ml, 8,52 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém dichlormethanu (8,5 ml) a roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. V průběhu 30 min. byl přidán methansulfonylchlorid (0,4 ml, 5,16 mmol) a směs byla míchána při teplotě 0 °C po celkovou dobu 1,25 h. Roztok byl odpařen do sucha, aby byl získán 11-mesylderivát, který byl použit bez dalšího přečištění. Později byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (40 ml) a roztok byl míchán při teplotě 0 °C. Při teplotě 0 °C byl přidán N-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]-2(R)-piperazinkarboxamid (přípravný příklad 136) (0,5 g,

2,11 mmol) rozpuštěný v bezvodém dichlormethanu (20 ml) a bezvodý DMF (20 ml). Roztok byl míchán a ponechán, aby se v průběhu 2 h zahřál na teplotu 25 °C. Reakce probíhala 18 h při teplotě 25 °C a poté byla zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena (MgSO₄), zfiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně, jako eluent byl použit 4% roztok (10% konc. NH4OH v methanolu) v dichlormethanu. Výsledkem bylo získání výše uvedené racemické sloučeniny: výtěžek: 0,399 g, 44%: FABMS: m/z 559.3 (MH⁴).

krokD

Racemická sloučenina uvedená výše v kroku C (0,395 g) byla podrobena preparativní

HPLC na koloně Chiralpak AD® (50 x 5 cm) s použitím elučního systému 65% hexan-35% isopropylalkohol-0,2% diethylamin. Cílem bylo získat ve směru eluce 1 l-R(+)-diastereoisomer uvedené sloučeniny následovaný 1 l-S(-)-diastereoisomerem uvedené sloučeniny.

·*· · lR,2R(+)-diastereoisomer: (výtěžek: 0,1854g): FABMS: m/z 559.2 (MH⁺); ó_c (CDC1₃) CH₂: 30.1, 30.3, 31.2, 36.4, 43.9, 44.7, 51.6, 52.8; CH: 57.8, 64.3, 118.9, 126.3, 129.6, 130.6, 130.7, 133.4, 137.3, 138.4; C: 118.2, 133.6, 134.6, 140.1, 141.0, 148.1, 172.0; δ_Η (CDC1₃) 5.70 (1H, s, H11), 6.95 (1H, široký s, Ι1Ώ-Η5), 7.04 (1H, široký s, Im-H»), 7.51 (1H, široký s, Im-H₂) a 8.22 ppm (1H, s, Ar-H₂); [a] d^{20 C} +41,2 ⁰ (c = 11,08 mg/2 ml, methanol).

llS,2R(-)-diastereoisomer: (výtěžek: 0,18 g): FABMS: m/z 559.2 (MH⁺); δο (CDC1₃) CH₂: 30.1, 30.3, 31.1, 36.5, 44.4, 44.8, 51.6, 53.4; CH: 58.9, 64.4, -119.2, 126.3, 129.5, 130.6, 130.7, 133.4, -137.3, 138.5; C: 118.3, 133.7, 134.6, 139.9, 141.0, 148.1, 172.1; δ_Η (CDC1₃) 5.69 (1H, s, H11), 6.94 (1H, široký s, Im-H?), 7.07 (1H, široký s, Im-H₄), 7.51 (1H, široký s, Im-H₂) a 8.26 ppm (1H, s, Ar-H₂); [a]^{19,9 c} d -71,0 ⁰ (c = 10,32 mg/2 ml, methanol).

Přípravný příklad 39

Krok A

EthyI-4-pyridylacetát (4,5 g, 27,24 mmol) byl umístěn do 500 ml Parrovy baňky a byl rozpuštěn vbezvodém EtOH (70 ml). Bylo přidáno 10% paladium na aktivním uhlí (1,0 g) a obsah byl míchán pod tlakem vodíku 55 psi při teplotě 25 °C po dobu 94 h. Směs byla zfiltrována přes Celíte® a promyta 4 x 40 ml bezvodého EtOH. Filtrát byl odpařen do sucha a zbytek byl chromatografován na silikagelu, jako eluent byl použit 3% (10% konc. NH4OH v methanolu) roztok v dichlormethanu. Byla získána výše zmíněná sloučenina (výtěžek. 2,944 g, 63%); FABMS: m/z 172.2 (MH⁺); d_c (CDC1₃) CH₃: 14.3; CH₂: 33.2, 33.2, 41.9, 46.5, 46.5 60.2; CH: 33,4; C: 172.7; δ_Η (CDC1₃) 1.18 (1H, m, H4), 1.26 (3H, t, CH₃), 1.71 (2H), 1.90 (1H), 1.96 (1H), 2.22 (2H, d), 2.63 (2H), 3.07 (2H), 4.13 ppm (2H, q, CH₃CH_r).

··· ·

KrokB

Ethyl-4-piperidinylacetát (500 mg, 2,92 mmol) z výše uvedeného kroku A byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (25 ml). Do míchaného roztoku byl přidán trimethylsilylisokyanát (5,9 ml; 43,8 mmol) a roztok byl míchán 17 h při teplotě 25 °C. Roztok byl zředěn dichlormethanem a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethanová vrstva byla vysušena (MgSO₄), zfiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu, jako eluent byl použit 2% až 3% (10% konc. NH₄OH v methanolu) roztok v dichlormethanu. Byla získána výše uvedená sloučenina (výtěžek: 622 mg, 99%): CIMS: m/z 215.3 (MET); 8_C (CDC1₃) CH₃: 14.2; CH₂. 31.6, 31.6, 41.0, 44.2, 44.2, 60.4; CH: 32.9; C: 158.2, 172.4, δ_Η (CDC1₃): 1.23 (1H, m, H4), 1.27 (3H, t, CH₃), 1.75 (2H, d), 1.98 (1H, m), 2.26 (2H, d), 2.85 (2H, t), 3.94 (2H, d), 4.15 (2H, q, CH₃CH_r). 4.56 (2H, bs).

KrokC

Ethyl-l-aminokarbonyl-4-piperidinylacetát (153,6 mg, 0,717 mmol) zvýše uvedeného kroku B byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (3,58 ml) a ethanolu (3,58 ml). Do roztoku byl přidán 1,0 M LiOH (1,73 ml, 1,73 mmol) a směs byla míchána 5,5 h při teplotě 50 °C. Směs byla rychle ochlazena na teplotu 25 °C a byla přidána 1,0 N HC1 (2,02 ml, 2,02 mmol). Směs byla 5 min. míchána a poté byla odpařena do sucha za vzniku uvedené sloučeniny, která byla používána bez dalšího přečištění.

Přípravný příklad 40

Krok A

Sloučenina zvýše uvedeného přípravného příkladu 37 krok A (0,45 g, 1,33 mmol), hydrochlorid l[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (0,332 g, 1,73 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,234 g, 1,73 mmol) a 4-methylmorfolin (0,382 ml, 3,46 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (7 ml). Byla přidána sloučenina z přípravného příkladu 33 krok C (0,3228 g, 1,73 mmol) rozpuštěná v bezvodém DMF (8 ml) a směs byla míchána 22 h při teplotě 25 °C. Směs byla odpařena do sucha, zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen (MgSO₄), zfiltrován a odpařen do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelové koloně, jako eluent byl použit 5% (10% konc. NH4OH v methanolu) roztok v dichlormethanu. Výsledkem bylo získání výše uvedené sloučeniny: (výtěžek: 0,3553 g, 53%).

KrokB

Sloučenina z kroku A (0,45 g, 0,9 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (5,625 ml). Byl přidán 10% roztok konc. H2SO4 v dioxanu (13,5 ml) a směs byla míchána 2 h při teplotě 25 °C.

Poté byl přidáván bezvodý methanol (200 ml) a pryskyřice BioRad AG1-X8 (OH') a to tak dlouho, dokud nebylo pH roztoku neutrální (podle pH papírku). Poté byla pryskyřice • to» · odfiltrována a promyta methanolem. Spojené filtráty byly odpařeny do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelové koloně a jako eluent byl použit 5% až 6,5% (10% konc. NH4OH v methanolu) roztok v dichlormethanu. Výsledkem bylo získání výše uvedené sloučeniny: (výtěžek: 0,317 g, 96%). FABMS: m/z 406.2 (MH⁺); 5_C (CDCl₃-~5% CD₃OD) CH₂: 30.8, 31.9, 31.9, 36.2/36.3/36.6, 39.1/39.3/39.5, 44.1/44.2, 44.4, 44.4, 44.8, 44.8; CH: 51.2/56.3, 119.0, 128.8, 137.0; C: 158.7, 171.0/171.1, 171.9/172.6; δ_Η (CDC1₃- 2,86% CD3OD) 4.84 (1H, d, H₂), 6.96 (1H, široký s, Im-Hs), 7.04 (1H, široký s, Im-Ηι) a 7.53 ppm (1H, široký s, Im-H₂).

Přípravný příklad 40A

Krok A

Roztok sloučeniny 52.i (J. Med. Chem. 4 890 až 4 902 (1988)) (205 g) v konc. HC1 (11) a vodě (100 ml) byl 18 h refluxován, poté byl přelit do ledu (3 kg). Byl přidán 50% vodný roztok NaOH s cílem upravit pH na 12 a následovala extrakce EtOAc (3x4 1). Extrakty byly promyty solankou, vysušeny a odpařeny. Byla získána sloučenina 52. ii (166 g).

KrokB

M roztok DIBALu v toluenu (908 ml) byl v průběhu 2 h při laboratorní teplotě přikapáván do roztoku sloučeniny 52.ii (166 g) v toluenu (4 1) a následovalo 18 h mícháni. Směs byla ochlazena na 0 až 5 °C, míchána lha extrahována 1 N HC1 (2 1). pH vodného extraktu bylo

		··	··
·· ·	* ·	• «	• ·	• ·
• *	• ·	**	« ·	•
• ·	• · ·	• v	• · ·	•
• · *	• ·	• ·	• ·	•
«·· ··	• *	o ·	··	* * ·

50% roztokem NaOH upraveno na 10 a byla provedena extrakce EtOAc (3x2 1). Extrakty byly odpařeny a chromatografovány na silikagelu (1 kg). Eluce 10% MeOH/CH₂Cl₂ vedla ke zisku výše uvedené sloučeniny (+)52.0 (104 g): HRMS (FAB) spočítáno pro Ci₉H₂iN₂ ⁷⁹BrCl 393.0556, zjištěno 393.0554.

KrokC

Racemát (+)52.0 (96 g) byl znovu rozpuštěn na HPLC na koloně CHIRALPAK AD (8 x 30 cm) při teplotě 25 °C a s UV detektorem nastaveným na 290 nm. Eluce 0,05% diethylaminmethanolem vedla ke zisku: vrcholu 1 (-) 52.0 (40 g): [cc]²⁰d -28,4 °(c=0,3, MeOH); Další elucí stejným rozpouštědlem byl získán: vrchol 2 (+) 52.0 (42 g): [α]²°ο +27,5 °(c=0,3, MeOH).

Přípravný příklad 41

Krok A

Roztok (+)52.0 (2,3 g) v dimethylformamidu (30 ml) byl při laboratorní teplotě podroben 3 h reakci s isatoickým anhydridem (1,25 g) v přítomnosti DMAP (0,1 g). Poté byl odpařen za sníženého tlaku a zbývající dimethylformamid byl podroben azeotropní destilaci s toluenem. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml) a roztok byl extrahován 10% uhličitanem sodným (3 x 100 ml). Organická vrstva byla zfiltrována přes silikagel (100 ml), následovala eluce ethylacetátem. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku s cílem získat výše uvedenou sloučeninu 53.0 ve formě amorfní pevné látky (3,68 g). MS(FAB): m/z 510 (MH⁺).

• ·

Φ4·*

·· • · ·

• · ·

·· • · ···

KrokB

Roztok sloučeniny 53.0 (3,1 g) a dusitanu sodného (0,8 g) vmethanolu (500 ml) je míchán při laboratorní teplotě pod dusíkem s chloridem měďným (0,15 g), zatímco v průběhu 10 min. je přikapáván 4 M roztok kyseliny chlorovodíkové/dioxanu (3,9 ml). Reakční směs je míchána po dobu 24 h, následuje přídavek 10% uhličitanu sodného a to tak dlouho, dokud pH není 8, zahuštění za sníženého tlaku, zředění vodou (200 ml) a extrakce dichlormethanem (4 x 100 ml). Spojený extrakt je odpařen za sníženého tlaku a surový reakční produkt je chromatografován na sílikagelu (400 ml). Eluce 25% roztokem ethylacetát-hexan vede po odpaření ke zisku výše uvedené sloučeniny 54.0a a 54.0b ve formě skoro čistě bílé amorfní pevné látky (2,97 g) . Ή NMR (CDC1₃, 300 MHz) d 3.30 (s, 3H); MS (FAB) m/e 525 (MH)⁺.

Kroky C až E

Roztok sloučeniny 54.0a a 54.0b (17 g) v methanolu (150 ml), 2 N kyseliny chlorovodíkové (170 ml) a konc. HC1 (60 ml) je zahříván pod refluxem po dobu 17 h. Následuje odpaření za sníženého tlaku. Výsledná amorfní pevná látka je rozpuštěna v methanolu (160 ml) a za stálého míchání je přidáván kyanid sodný (15 g) a to tak dlouho, dokud není reakce zásaditá (pH 8). Reakce je míchána 2 h, poté je zředěna dichlormethanem (300 ml) a zfiltrována. Filtrát je odpařen, zbytek je rozpuštěn v konc. HC1 (150 ml) a směs je zahřívána na olejové lázni (120 °C) • · · · · · ·· • · · ·· ··· ·· • · · · · « ·· ··· · · ·· · · ·· ··· po dobu 4 h a poté je odpařena za sníženého tlaku. Zbytek je rozpuštěn v THF (100 ml) a je přidán 10% NaOH (30 ml) do pH > 8. Poté následuje za stálého míchání po dobu 24 h přikapávání roztoku (BOC)₂O (9 g) v THF (50 ml). Roztok je zahuštěn na malý objem, míchán s hexanem (2 x 120 ml) a ledovou vodou. Poté následuje okyselení vodné vrstvy kyselinou citrónovou a extrakce EtOAc. Surový produkt získaný odpařením extraktu je přečištěn středotlakou chromatografíí s cílem získat směs sloučenin 57.0a a 57.0b ve formě světle žlutohnědé pevné látky, která se na tle jeví jako jedna skvrna (16 g). ^lH NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.40 (s, 9H); MS (FAB) m/e 535 (MH)⁺.

Jediná skvrna na tle je směsí čtyř isomerů, které jsou po derivatizaci separovány na sloučeniny z níže uvedených příkladů 77 až 79 a 87 až 97.

Podle výše uvedeného postupu (kroky A až E), ale s tím rozdílem, že byla použita sloučenina (-)-52.0 (17 g), byla získána směs sloučenin 58.0a a 58.0b a to ve formě světlé pevné látky, která se na tle jeví jako jedna skvrna (17 g). MS(ES) m/z 535 (MH⁺).

Přípravný příklad 42

•2 kafrosulfonová kyselinal

Ke 2,5 kg (R)-(-)-kafrosulfonové kyseliny míchané při teplotě 60 °C ve 1250 ml destilované vody byl přidán roztok draselné soli 2-karboxyl-piperazinu (565 mg, 3,35 mol). Směs byla ponechána míchat se při teplotě 95 °C tak dlouho, dokud se zcela nerozpustila. Roztok byl ponechán stát při laboratorní teplotě po dobu 48 h. Výsledný precipitát byl odfiltrován s cílem získat 1444 mg pevné vlhké látky. Pevné podíly byly poté rozpuštěny v 1200 ml destilované vody a byly zahřívány v parní lázni tak dlouho, dokud se nerozpustily. Horký roztok byl poté odebrán a byl 72 h pomalu ochlazován. Krystalické pevné látky byly odfiltrovány za vzniku 362 mg čistého 2-R-enantiomerního produktu ve formě bílé krystalické pevné látky. [oc]d ⁼ -14,9 °.

Přípravný příklad 43

Boc

OH

2-R-karboxyl-piperazin-di-(R)-(-)-kafrosulfonová kyselina (přípravný příklad 42) (362 mg, 0,608 mol) byla rozpuštěna v 1,4 1 destilované vody a 1,4 1 methanolu. Do míchané reakční směsi bylo přidáno 75 ml 50% NaOH s cílem získat roztok o pH asi 9,5. Do tohoto roztoku byl přidán di-terc.-butylbikarbonát (336 mg, 1,54 mol) ve formě pevné látky. pH bylo upraveno na hodnotu ~7,0. pH reakční směsi bylo udržováno pomocí 50% NaOH (celkově 175 ml) na hodnotě 9,5 a reakční směs byla míchána 2,5 h. Cílem bylo získat bílý precipitát. Reakční směs byla naředěna na objem 9 1 ledem/vodou, následovalo promytí 2 1 étheru. Ether byl odebrán a pH vodné vrstvy bylo upraveno na pH 3,0 přídavkem pevné kyseliny citrónové. Okyselená vodná vrstva byla poté extrahována 3x21 dichlormethanu. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny přes síran sodný, zfiltrovány a odpařeny s cílem získat 201,6 mg výše uvedené sloučeniny ve formě mléčně bílé pevné látky. FABMS (M+l)= 331.

Přípravný příklad 44

Do ledového roztoku N,N-dimethylformamidu (49,6 ml) v 5 1 baňce s kulatým dnem byl pod dusíkem přikapáván v průběhu 5 min. thionylchlorid (46,7 ml). Reakční směs byla míchána 5 min. a poté byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 30 min. Reakční směs byla opět ochlazena v ledové lázni a do reakční směsi byl přiváděn kanylou roztok N,N-di-terc.-butoxykarbonyl-2-R-karboxyl-piperazinu (přípravný příklad 43) (201,6 mg, 0,61 mmol) v 51,7 ml pyridinu a 1,9 1 acetonitrilu. Reakční směs byla ponechána, aby se ohřála na laboratorní teplotu. Cílem bylo získat nažloutlý hustý roztok. Po míchání při laboratorní teplotě po dobu 18 h byla reakční směs zfiltrována a filtrát byl přelit do ledové vody (7 1). Poté byly provedeny extrakce 4x21 ethylacetátu, vysušení přes síran sodný, zfiltrování a odpaření do sucha za vakua. Cílem bylo získat 115,6 mg (73%) výše uvedeného produktu ve formě bílé pevné látky.

Přípravný příklad 45

Do roztoku Boc-anhydridu (přípravný příklad 44) (0,38 mg, 1,5 mmol) v 10 ml dichlormethanu byl přidán lN-p-kyanobenzylhistamin (0,34, 1,5 mmol) (připravený podle přípravného příkladu 163) a roztok byl míchán pod dusíkem. Po 1 h bylo přidáno dalších 0,15 mg Boc-anhydridu a ukončení reakce bylo monitorováno tle s použitím eluentu 10% methanol/dichlormethan. Poté, co byla reakce ukončena (~1 h), bylo do reakční směsi přidáno 0,25 ml (2 mmol) cyklohexylisokyanátu a směs byla míchána 1 h. Reakční směs byla přelita do solanky a extrahována dichlormethanem (3x). Dichlormethanové vrstvy byly spojeny, vysušeny přes MgSO4, zflitrovány a odpařeny do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelové koloně s použitím 5% roztoku methanol/dichlormethan. Cílem bylo získat 0,714 mg výše uvedené čisté sloučeniny ve formě pevné látky. FABMS (M+l) = 564.

Přípravný příklad 46

N-(2,3-epoxypropyl)ftalmimid (2,3 g,

11,3 mmol) byl rozpuštěn vN,N-dimethylformamidu a poté byl přidán imidazol (1,53 mg, 1,5 eq.). Reakční směs byla míchána

při 90 °C po dobu 5 h. Byla přidána solanka a produkt byl extrahován ethylacetátem s cílem získat uvedený produkt (0,67 mg).

Přípravný příklad 47

l-ftalamido-2-hydroxy-3-l-H-imidazol-propan (z přípravného příkladu 46) (0,6 mg) byl rozpuštěn v ethanolu a bylo přidáno 5 ml hydrátu hydrazinu. Reakční směs byla 3 h refluxována. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a výsledný precipitát byl zfiltrován. Filtrát byl odpařen do sucha. Cílem bylo získat uvedený produkt, který byl používán bez dalšího přečištění.

Přípravný příklad 48

l-amino-2-hydroxy-3-l-H-imidazol-propan (z přípravného příkladu 47) (2,2 mmol) byl přidán do roztoku Boc-anhydridu (přípravný příklad 44) (0,57 mg, 2,2 mmol) v 10 ml dichlormethanu a byl míchán pod dusíkem. Po 1 h bylo přidáno dalších 0,15 mg Boc-anhydridu a ukončení reakce bylo monitorováno pomocí tle, jako eluční systém byl použit 10% methanol/dichlormethan. Poté, co byla reakce ukončena (~1 h), bylo do reakční směsi přidáno 0,85 ml (6,6 mmol) cyklohexylisokyanátu a reakční směs byla 1 h míchána. Reakční směs byla přelita do solanky a extrahována dichlormethanem (3 x). Dichlormethanové vrstvy byly spojeny, vysušeny přes MgSCU, zíiltrovány a odpařeny do sucha. Zbytek byl chromatografován na

silikagelu s použitím 5% roztoku methanol/dichlormethan s cílem získat 0,487 mg čisté výše uvedené sloučeniny ve formě pevné látky.

Přípravný příklad 49

Sůl kyseliny 2-karboxy-piperazin-dikafrosulfonové (přípravný příklad 42) (17,85 mg, 30 mmol) byla rozpuštěna ve 180 ml destilované vody. Byl přidán dioxan (180 ml) a pomocí 50% NaOH bylo pH upraveno na hodnotu 11,0. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 až 5 °C v lázni led-MeOH a v průběhu 30 až 45 min. byl přidáván roztok benzylchlormravenčanu (4,28 ml, 30 mmol) v 80 ml dioxanu. Během této doby byla reakční směs míchána při teplotě 0 až 5 °C a pH bylo pomocí 50% NaOH udržováno na hodnotě 10,5 až 11,0. Po ukončení přidávání pokračovalo míchání ještě 1 h. Reakční směs byla poté odpařena do sucha (aby byla zbavena dioxanu pro extrakci). Zbytek byl rozpuštěn ve 180 ml destilované vody a pH bylo pomalu upravováno pomocí 1 N HC1 na hodnotu 4,0. Vodný roztok byl promyt 3 x 180 ml ethylacetátu. (Ethylacetát byl vysušen přes MgSO₄, zfiltrován a odpařen s cílem získat N,N-di-CBZ-2-karboxy-piperazin a byl uložen). pH vodné vrstvy, která obsahuje žádoucí produkt, bylo upraveno pomocí 50% NaOH na hodnotu 10,5 až 11,0 a poté byl přidán pevný di-terc.-butylbikarbonát (7,86 mg, 36 mmol). Směs byla míchána a současně bylo pH udržováno pomocí 50% NaOH na hodnotě 10,5 až 11. Po 1 h bylo pH stabilizováno. Po ukončení reakce byla reakční směs promyta 2 x 180 ml Et₂O. Vodná vrstva byla ochlazena v ledové lázni a pH bylo upraveno pomocí 1 N HC1 na hodnotu 2,0 (pomalu). Produkt byl extrahován 3 x 200 ml ethylacetátu, byl vysušen přes MgSO₄, zfiltrován a odpařen. Cílem bylo získat 9,68 mg (88 %) čistého produktu ve formě bílé pevné látky

Přípravný příklad 50

Boc

4-N-CBZ-lN-Boc-2-karboxy-piperazin (přípravný příklad 49) (9,6 mg, 26,3 mmol) byl rozpuštěn ve 100 ml čistého ethanolu v hydrogenační baňce. Baňka byla probublána dusíkem a byly přidány 3 mg 10% Pd/C (50 hmotn.% ve vodě). Směs byla hydrogenována při tlaku vodíku 55 psi po dobu 18 h. Po 18 h byl získán v reakční směsi precipitát. Byla provedena tle (30% MeOH/NHa/CH/zCh). Reakční směs byla zfiltrována přes vrstvu Celitu a ta pak byla promyta EtOH a destilovanou vodou. Filtrát byl odpařen na ~ 1/3 objemu (aby byl odstraněn EtOH) a bylo přidáno 200 ml destilované vody. Vodná vrstva byla třikrát extrahována ethylacetátem (ethylacetátová vrstva obsahovala čistý N,N-di-Boc-2-karboxy-piperazin, který byl uchován). Vodná vrstva byla odpařena do sucha a z methanolu byla odpařena dvakrát. Cílem bylo získat 3,98 mg (17,37 mmol) čistého produktu.

Přípravný příklad 51

Tricyklický alkohol (přípravný příklad 40 ve WO 95/10 516)

OH ··Φ 4 ·· «4 44

4 4 4 4 · 444 (5,6 mg, 17,33 mmol) byl rozpuštěn v 56 ml dichlormethanu a za stálého míchání pod atmosférou suchého dusíku bylo přidáno 2,46 ml thionylchloridu. Po 5 h byla provedena tle (alikvotní podíl reakční směsi byl přidán k 1 N NaOH, směs byla smíchána s dichlormethanem, dichlormethanová vrstva byla podrobena tle s použitím eluentu 50% EtOAc/hexan). Směs byla odpařena za vzniku gumy, která byla dvakrát odpařena ze suchého toluenu a jednou z dichlormethanu. Cílem bylo získat 11-chloroderiváty ve formě pěnové pevné látky, která byla používána bez dalšího přečištění. Výsledná 11-chlorotricyklická sloučenina byla rozpuštěna ve 100 ml suchého DMF, byl přidán lN-Boc-2-karboxy-piperazin (přípravný příklad 50) (3,98 mg), následoval přídavek 12,11 ml triethylaminu a směs byla míchána při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku. Po 24 h byl DMF odpařen, zbytek byl rozpuštěn ve 200 ml ethylacetátu a byl promyt solankou.

Solanková vrstva byla dvakrát promyta ethylacetátem, ethylacetátové vrstvy byly spojeny, vysušeny přes síran hořečnatý, zfiltrovány a odpařeny za vzniku pěnové pevné látky. Pevná látka byla chromatografována na koloně silikagelu 1 1/2” x 14”, eluce byla provena 2 I 0,4% 7 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 6 1 0,5% 7 N MeOHZNH₃:CH₂Cl₂, 2 1 0,65% 7 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 2 1 0,8% 7 N MeOH7NH₃:CH₂Cl₂, 4 1 1% 7 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 2 1 3% 2 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 2 1 5% 2 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 2 1 10% 2 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 2 1 15% 2 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 4 1 20% 2 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂. Cílem bylo získat 4,63 mg konečného produktu.

Přípravný příklad 52

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 51 (1 mg, 1,86 mmol) byla rozpuštěna v ml DMF a byly přidány l-amino-3-propanol (0,214 ml, 1,5 eq.), DEC (0,71 mg, 2 eq.),

HOBT (0,5 mg, 2 eq.) a N-methyl-morfolin (1,02 ml, 5 eq ). Reakční směs byla míchána 18 h.

Reakční směs byla přidána do solanky a produkt byl 3x extrahován ethylacetátem s cílem získat surový olej. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu s použitím 20% až 50% roztoku ethylacetát/hexan. Frakce obsahující produkt byly spojeny a bylo získáno 0,67 mg (60%) výše uvedené čisté sloučeniny.

Přípravný příklad 53

2-aminoimidazol (8 g, 60 mmol) byl rozpuštěn ve 200 ml DMF a byl ochlazen v ledové lázni. Poté byla po částech přidávána 60% olejová disperze hydridu sodného (2,4 g, 60 mmol) a reakční směs byla 1 h míchána. Byl přidán N-(3-bromopropyl)-ftalmimid (16 g, 74 mmol) a reakční směs byla míchána 1/2 h při teplotě 0 °C, 1 h při laboratorní teplotě a poté 1 h při teplotě 85 °C. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byla přidána do solanky a extrahována ethyacetátem. Cílem bylo získat surový produkt, kteiý byl přečištěn chromatografií v kolonovém uspořádání s použitím 2% roztoku methanol/methylenchlorid s cílem získat 4,88 mg výše uvedené sloučeniny.

Přípravný příklad 54

0,5 mg l-ftalamidopropyl-2-aminoimidazolu (z přípravného příkladu 53) bylo refluxováno 6 h ve 20 ml 6 N HC1. Směs byla promyta ethylacetátem a vodná vrstva byla odpařena do sucha za vzniku 0,45 g uvedeného produktu.

Přípravný příklad 55

l-aminopropyl-2-aminoimidazol (přípravný příklad 54) (0,25 mg) a N,N-di-butoxykarbonyl-2-R-karboxyl-piperazin (z přípravného příkladu 43) (0,32 mg) byly rozpuštěny v 10 ml DMF. Byl přidán DEC (0,2 mg), 1-hydroxybenzotriazol (0,135 mg) a N-methylmorfolin (0,54 ml) a reakční směs byla 5 h míchána. Reakce byla přelita do solanky a extrahována díchlormethanem s cílem získat po chromatografií na silikagelu s použitím 2% až 10% roztoku methanol/dichlormethan 0,43 mg uvedeného produktu FABMS M+l = 453.3.

Přípravný příklad 56

-aminopropyl-2-aminoimidazolyl-Nl ,N4-di-terc.-butyl-1,2(R)-piperazindikarboxamíd (přípravný příklad 55) (0,38 mg) byl rozpuštěn ve 20 ml dichlormethanu a 0,24 ml triethylaminu. Byl přidán benzyloxykarbonyl-N-hydroxysukcinimid (0,22 mg) a reakční směs byla míchána 18 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla promyta solankou a chromatografována na silikagelové koloně s elucí ethylacetátem. Cílem bylo získat 0,39 mg uvedené sloučeniny. FABMS M+l=587.3.

Přípravný příklad 57

-benzyloxykarbonylaminopropyl-2-aminoimidazolyl-N 1 ,N4-di-terc.-butyl- 1,2(R)-piperazindikarboxamid (přípravný příklad 56) (0,4 mg) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu a byl přidán 1 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3 h. Reakční směs byla poté odpařena do sucha s cílem získat čistý výše uvedený produkt.

•· *4 ·· • ·4·

Přípravný příklad 58

l-benzyloxykarbonylaminopropyl-2-aminoimidazolyl-l,2(R)-piperazindikarboxamid (přípravný příklad 57) byl rozpuštěn v 50 ml dimethylformamidu a 0,46 ml triethylaminu. Byl přidán 3-brom-8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin (171 mg) a reakční směs byla míchána po dobu 24 h. Reakční směs byla přidána k solance a extrahována dichlormethanem s cílem získat po chromatografíí na silikagelu s elucí roztokem methanol/dichlormethan 82 mg čistého výše uvedeného produktu. FABMS (M+l)=694.

Přípravný příklad 59

l-terc.-butoxykarbonylaminopropylimidazol (0,991 mg, 4,4 mmol) byl rozpuštěn ve 25 ml suchého THF a roztok byl ochlazen na -78 °C. Poté byl přikapán 2,5 M roztok n-butyllithia (3,88 ml, 9,68 mmol) v cyklohexanu a reakční směs byla míchána 1/2 h. Byl přidán acetaldehyd (0,49 ml, 8,8 mmol) a reakce byla míchána 1/2 h. Reakční směs byla ponechána, aby se ohřála na laboratorní teplotu. Reakce byla zředěna ethylacetátem a promyta solankou. Ethylacetátová vrstva byla odpařena s cílem získat gumu, která byla chromatografována na silikagelu. Bylo získáno 0,54 mg výše uvedeného produktu. (MH⁺ = 170).

Přípravný příklad 60

OH φφφ φφφφ φφ φ «·Φ· φφ φφ · · · * · l-terc.-butoxykarbonylaminopropyl-2-hydroxyethylimidazol (přípravný příklad 59) (0,51 mg) byl rozpuštěn v kyselině trifluoroctové a byl míchán 3 až 4 h. Směs byla odpařena do sucha a byla získána čistá TFA sůl výše uvedené sloučeniny.

Přípravný příklad 61

l-N-trityl-4-jodoimidazol (1,91 mg) byl rozpuštěn ve 20 ml dichlormethanu a za stálého míchání bylo přidáno 1,46 ml ethylmagnesiumbromidu. Po 15 min. byl přidán aldehyd N-Boc-fenylalaninu (0,5 mg) a reakční směs byla míchána 18 h. Reakční směs byla promyta nasyceným roztokem chloridu amonného, vysušena přes síran hořečnatý a chromatografována na silikagelu s cílem získat 0,8 mg meziproduktu blokovaného produktu. FAMBS (M+l) = 561. Ten byl poté podroben působení 4 M HCl/dioxan po dobu 18 h. Směs byla odpařena do sucha, rozpuštěna v destilované vodě a promyta ethylacetátem. Vodná vrstva byla odpařena s cílem získat čistý výše uvedený produkt. (MH⁺ = 218).

Přípravný příklad 62

Krok A

9999	to to	• ·	• c	•
*	« ·	a ·	• ·	• a
•	• ·	• *	• ·	to
to ·	• ·	• ·	• a ·	a
« ·	to ·	• ·	• ·	•
• ·	• to	• «	• ♦	* « ·

Směs N-(3-bromopropyl)ftalimidu (12,3 g, 46 mmol), 4-methylimidazolu (3,78 g, 46 mmol), hydridu sodného (60% v minerálním oleji, 1,84 g, 46 mmol) a bezvodého DMF (50 ml) byla míchána při teplotě 25 až 70 °C přes noc a pod dusíkem. Směs byla zahuštěna za vakua za vzniku zbytku, který byl naředěn dichlormethanem, zfiltrován, zahuštěn za vakua a přečištěn středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 1% roztoku MeOH-CH2CI2 nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě oleje (8,04 g, 65%, MH⁺ = 270).

KrokB

Do roztoku sloučeniny uvedené v kroku A (8,02 g, 29,8 mmol) rozpuštěné v čistém ethanolu (150 ml) byl přidán monohydrát hydrazinu (15 ml) a směs byla refluxována 12 h pod dusíkem. Směs byla zředěna dichlormethanem, zfíltrována a zahuštěna za vakua. Zbytek byl přečištěn středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 5% roztoku MeOH-CH2CI2 nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě oleje (2,95 g, 71%, MH⁺ = 140).

Přípravné příklady 63 až 67

Aminy (Produkt) uvedené v tab. 3 byly připraveny stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 62, ale s tím rozdílem, že v kroku A byl místo 4-methylimidazolu použit substituovaný imidazol uvedený níže v tab. 3.

4 Ι·1· Φ φ > • 9	4» • t 4 λ	• Φ • 4 • Φ	• 4 • · Φ Φ Φ
• 4 4 4 4	» ·	• Φ	Φ· Φ

Tabulka 3

Ρπρ. PĚ	Imidazol	Produkt	MH +	Výtěž. (%)
63	Me ·=< Η-ΝγΝ Me	Μεχ H2N-^X\/N^N Me Me •=5 h2n^/\^n^n Me	154	70
64	h3c f=í h^n	^Hs h2n^/\^n h2n—^\/N^N	154	60
65	/=Ά ch3	F=\ ^ch3	154	68
66	/=\ rrNfN Me	ó—\ Η2Ν^/\/ΝγΝ Me	140	46
66.1		a ! <>» MH+266.1657		88

j»···

·· · ♦ * • · 9 e·· ··

-9· ·* • »9 * • · ·· • · * 9 • » · * «« ♦ ·

·· ·

Přípravný příklad 67

V případě, že bude postupováno podle postupu uvedeného v přípravném příkladu 62 s tím rozdílem, že místo 4-methylimidazolu z kroku A bude použit imidazol

měl by být získán amin.

Přípravný příklad 67.1

V případě, že bude postupováno podle postupu uvedeného v přípravném příkladu 62, s tím rozdílem, že místo 4-methylimidazolu z kroku A bude použit imidazol

by měl být získán amin.

Me

Přípravný příklad 68

	Me	Me Η2Ν-^\^ΝγΝ
HCI		Me
	+ ΗΝγ·Ν Me	Me f/
	h2n^\,n^n

Me

Směs hydrochloridu 2-chlorethylaminu (7,66 g, 66 mmol), 2,4-dimethylimidazolu (5,88 g, 61 mmol), tetrabutylamoniumsulfátu (0,83 g, 2,5 mmol), pevného NaOH (8,81 g, 220 mmol) a bezvodého acetonitrilu (80 ml) byla míchána 48 h pod refluxem a pod atmosférou dusíku. Směs byla zfiltrována, zahuštěna za vakua a přečištěna středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 2% roztoku MeOH-CHíCE nasyceného vodným hydroxidem amonným. Cílem bylo získat výše uvedenou sloučeninu ve formě oleje (10,7 g, 100%, MH⁺ = 140).

Přípravné příklady 69 až 73

Aminy (Produkt) uvedené v tab. 4 byly připraveny podle postupu uvedeného v přípravném příkladu 68, ale s tím rozdílem, že místo 2,4-dimethylimidazolu byl použit substituovaný imidazol nebo triazol uvedený níže v tab. 4.

Tabulka 4

Příp. př.	Imidazol	Produkt	MH*	Výtěž. (%)
69	Me F h-N-N	Me h2nx\zzN^n Me	126	75
70	H	FA	112	65
71	Q χΝ^Ν h r Me	Q Me	176	55

72	η γ Me	Me	126	53
73	O	O
	Η N	(A)
	h9n-^\ Já -Ή 2 Á/ N	(A):	(A):
	r=\	163	60
		Λ >^(E)	(B):	(B):
			163	40

Přípravný příklad 74

Směs l-(3-aminopropyl)imidazolu (37,1 g, 297 mmol), benzaldehydu (30 g, 283 mmol), 3A molekulových sít (50 g), octanu sodného (24.1 g, 283 mmol) a bezvodého methanolu (700 ml) byla míchána pod dusíkem při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a v průběhu 1 h byl po částech přidáván tetrahydroboritan sodný (10,9 g, 288 mmol). Směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě. Směs byla zfiltrována přes celit, promyta methanolem a zahuštěna za vakua za vzniku zbytku, který byl zředěn dichlormethanem a promyt 10% vodným roztokem hydroxidu sodného. Organické fáze byly promyty solankou, vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý, zfiltrovány a zahuštěny za vakua. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě světle žlutého oleje (56,3 g, 92%, MH⁺= 216).

Přípravné příklady 75 až 95

Aminy (Produkt) uvedené v tab. 5 byly získány stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 74, ale s tím rozdílem, že byly použity aldehyd a imidazolylalkylamin (Imidazol) uvedené v tab. 5.

• · ♦ · • ·

Tabulka 5

Příp. př.	Aldehyd	Imidazol	Produkt	(%) Výtěž. (Mfť)
75	Tj» O Vý	H7N ^X-N^N	F ró Π ^X^N^N	46 (234)
76	H	«Λ--Cn	„-N /=\ “ S^X _-N N X—	91 (234)
77			pO HN H '-X^n^n	74 (217)
78		h*n-^iCn	X> „N H ^X^N^N	92 (217)
79	“°QÁ	η*ν-χ^νΤν	OH T^řř	98 (232)
80			OMe „_N *=í H ^X^-N^N	97 (246)
81	O^H |f MeO	H..N _ 2 V-X^-N^N	«s*\,OMe Aj ---- X>	81 (246)
82	ΝΟθΛ	h2n^_n^n	CN ýÓ „-N H ^X--N^N	68 (241)
83	cď1“	H2N-\^rG		87 (266)

100 • · ♦ ·

84	o<	IL,N 2	F„. η'Ν^Χ-γ£ν	84 (222)
85		Me HaN /=( Me H2N >=\	Λ> <A) H. K-N . r=( H ^X—--N^N Γ^-Xíe (B) W-N _ H '*^X—-N^N	(A) : 45 (230) (B) : 21 (230)
86		Me HoN, N^N Me HAÍ FA	,-N rO Me h N'^X^-N^N XL HNv^^,n3n	62 (239)
87		Η^ΝγΖ’·^'·'5^ ΆΝ	HV^ ^N	80 (202)
88		Η,Ν _ ě=í 2 ^X-N^N ^Me	„-N 1=1 H '^Χ^Ν,Ν J Mex	63 (244)
89	O^H	Me Me Me Me	/O z Me „-N -=< H ^X^N^N Me iQ« Ň ^--1 Η-Ννχχ_Γγ Me	86 (244)
90	Γ-CČ»	Me H-N í=< Me^ HON FA	yr-’ —N H ^X^-N^ a: —N 7=1 H Νχχ^κ^Ν	83 (248)

101

91	CCh	Me H2N C=\ Me	H Me h-n >=1	20 (244)
93	CCh	Me H2N	0 1 Me ^Me x/ N f	44 (216)
94		Η2Ν^ΝψΝ Me	,X) „--Ν _ Γ=λ H Me	95 (230)
95		2	r-D H V-	68 (217)

Přípravný příklad 95.1

Krok A

Do roztoku sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 62 krok A (65,7 g) v CH₂C1₂ (500 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C byl přidán tritylchlorid (27,2 g). Výsledná směs byla ohřátá na laboratorní teplotu a při ni byla míchána 1,5 h. Poté byla bez zahřívání zahuštěna za vakua. Přečištěním středotlakou kolonovou chromatografíí (silikagel, 1:1 aceton-EtOAc) byl získán čistý 4-methyl-isomer (35,02 g, MH⁺ = 270).

102

KrokB

Výše uvedená sloučenina (16,12 g, MH⁺ = 140) byla získána postupem v podstatě stejným jako je popsán v přípravném příkladu 62 krok B, ale s tím rozdílem, že byl použit čistý produkt 4-methylimidazol z přípravného příkladu 95.1 kroku A (35,02 g).

KrokC

Uvedená sloučenina (18,03 g, MH⁺ = 230) byla získána postupem v podstatě stejným jako je uveden v přípravném příkladu 74, ale s tím rozdílem, že místo l-(3

-aminopropyl)imidazolu byl použit čistý produkt 4-methyiimidazoIpropylamin z výše uvedeného přípravného příkladu 95.1 kroku B (16,12 g).

Přípravný příklad 97

Směs sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 82 (0,50 g, 2,1 mmol), čistého ethanolu (50 ml), 30% peroxidu vodíku (vodný) (0,45 ml, 4,4 mmol) a 1 M NaOH (vodný roztok) (4,4 ml,

4,4 mmol) byla míchána při teplotě 50 °C po dobu 12 h. Směs byla zahuštěna za vakua a přečištěna chromatografií (silikagel) s použitím 10% roztoku MeOH-CH₂C12 nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě oleje (0,33 g, 61%, MH⁺= 259).

103

Přípravný příklad 98

f=\

N^N

/=\

N,<N

Do ochlazeného (0 °C) roztoku l-(3-aminopropyl)imidazolu (Aldrich, 1,9 ml, 16 mmol) a triethylaminu (5,6 ml, 40 mmol) rozpuštěného v bezvodém CH2CI2 (20 ml) byl přidán fenylacetylchlorid (2,12 ml, 16 mmol). Směs byla zahřáta a míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla promyta 1 N vodným roztokem NaOH, vysušena přes bezvodý MgSO₄ a zfiltrována. Roztok byl zahuštěn za vakua a přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím systému 2% MeOH-98% CH2CI2 nasyceného vodným hydroxidem sodným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě oleje (1,8 g, 45%, MH⁺ = 244).

Přípravný příklad 99

Do refluxovaného roztoku sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 98 (0,51 g, 2,1 mmol) rozpuštěné v bezvodém THF (5 ml) byl přidán komplex boranu a dimethylsulfoxidu (6,3 ml, 2 M v THF, 13 mmol). Po 1 h byla směs ochlazena na laboratorní teplotu a byla míchána přes noc. Byla přikapávána kyselina chlorovodíková (1 N) a to tak dlouho dokud pH reakční směsi nebylo stanoveno jako kyselé (pH papírek). pH směsi bylo upraveno 1 N vodným roztokem NaOH na zásadité, byla extrahována CH2CI2, vysušena přes bezvodý MgSO₄ a zfiltrována. Roztok byl zahuštěn za vakua a přečištěn kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 2% MeOH-98% CH2CI2 nasyceného vodným roztokem hydroxidu sodného. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě oleje (0,25 g, 52%, MH⁺ = 230).

104

Do ochlazeného (0 °C) roztoku sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 62 krok B (0,7 ml, 5 mmol) a triethyiaminu (1,7 ml, 12,5 mmol) rozpuštěného v bezvodém CH2CI2 (10 ml) byl přidán fenylacetylchlorid (0,67 ml, 5 mmol). Směs byla zahřáta a míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla promyta 1 M HC1 (vodný roztok) a pH vodné fáze bylo 1 N vodným roztokem NaOH upraveno na zásadité. Tato fáze byla extrahována CH₂C1₂, vysušena přes bezvodý MgSO4 a zfiltrována. Roztok byl zahuštěn za vakua za vzniku výše uvedené sloučeniny ve formě oleje (0,72 g, 56%, MET = 258).

Přípravný příklad 101

Do refluxovaného roztoku sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 100 (0,66 g,

2,5 mmol) rozpuštěné v bezvodém THF (15 ml) byl přidán komplex boranu a THF (5 ml, 1 M v THF, 5 mmol). Směs byla refluxována 12 h, poté byla ochlazena na laboratorní teplotu a zahuštěna za vakua. Zbytek byl naředěn 1 M HC1 a promyt CH₂CÍ2. pH vodné fáze bylo upraveno 50% vodným roztokem NaOH a vodná fáze byla extrahována CH2CI2, vysušena přes bezvodý MgSO4 a zfiltrována. Roztok byl zahuštěn za vakua a přečištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií (silikagel) s použitím 3% MeOH-CH2Cl₂ nasyceného vodným

105 ···«· 99 ·· ·· · ** · · · · · ♦··· ^e *· Σ · ·**· · Σ Σ I • · · · · · · 9 9 9

9 9 9 9 9 · ♦ · · 9 9 9 hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě oleje (0,21 g, 35%, MH⁺=244), která byla přečištěna preparativní chirální chromatografíí (kolona Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, průtok 80 ml/min, 5 až 8% EPA-hexan + 0,2% diethylamin).

Přípravný příklad 101.1

Jestliže bylo postupováno podle postupu z přípravného příkladu 100, ale stím rozdílem, že reagovala sloučenina

Cl se sloučeninou uvedenou v přípravném příkladě 62 krok B, pak by měl být získán Produkt

Přípravný příklad 101.2

Jestliže bylo postupováno podle postupu z přípravného příkladu 101, ale stím rozdílem, že byl použit Produkt z přípravného příkladu 101.1, pak by měl být získán Produkt

Přípravný příklad 102

Do ochlazeného (0 °C) roztoku l-(3-aminopropyl)imidazolu (10 g, 80 mmol) a triethylaminu (17,1 ml, 120 mmol) rozpuštěného v bezvodém CH2CI2 (50 ml) byl přidán anhydrid kyseliny trifluoroctové (12,4 ml, 88 mmol). Směs byla ohřátá na laboratorní teplotu a

106

míchána přes noc. Směs byla promyta vodou, vysušena přes bezvodý MgSO₄, zfiltrována a zahuštěna za vakua za vzniku uvedené sloučeniny ve formě oleje (15,7 g, 88%, MH = 222).

KrokB

/==1 n^n

Me

/=1 N^N

Ke sloučenině uvedené v kroku A (0,24 g, 1,1 mmol) rozpuštěné v bezvodém DMF (10 ml) byl přidán pevný hydrid sodný (85 mg, 2,1 mmol, 60% disperze v minerálním oleji). Když bylo uvolňování plynu ukončeno, byl přidán methyljodid (0,1 ml, 1,1 mmol). Směs byla míchána při teplotě 70 °C po dobu 40 min. Výsledná směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, zahuštěna za vakua, zředěna CH2CI2 a promyta vodou. Roztok byl vysušen přes bezvodý MgSO₄, zfiltrován a zahuštěn za vakua za vzniku oleje (0,28 g). Přečištěním preparativní tenkovrstvou chromatografii (silikagel) s použitím 2% MeOH- 98% CH₂C1₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným byla získána sloučenina ve formě žlutého oleje (78 mg, 30%, MH⁺= 236).

KrokC

F=\

Směs sloučeniny uvedené v kroku B (74 mg, 0,3 mmol) a 20% KOH ve vodě (0,6 ml) byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 15 min. Výsledná směs byla zahuštěna za vakua a přečištěna středotlakou kolonovou chromatografii (silikagel) s použitím 10% MeOH-90% CH2CI2 nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě oleje (65 mg, 100%, MH⁺ = 140).

Přípravný příklad 103 °y^CF3

Et

I

F=\

N o

Ethylamin ve formě oleje (893 mg, 43%, MH^+:M54) byl získán podobným postupem jako byl použit pro přípravu sloučenin uvedených v přípravném příkladu 102 kroky B až C, ale s tím rozdílem, že místo methyljodidu byl použit ethyljodid.

107

Přípravný příklad 104

r=\

N oN

Pr

Pr=propyl /=\

N^N

Propylamin ve formě oleje (649 mg, 29%, MH⁺ = 168) byl získán podobným postupem jako byl použit pro přípravu sloučenin uvedených v přípravném příkladu 102 kroky B až C, ale s tím rozdílem, že místo methyljodidu byl použit propyljodid.

Přípravný příklad 105 (alternativní postup k přípravnému příkladu 74)

Benzylamin ve formě oleje (1,64 g, 56%, MH⁺ = 216) byl získán podobným postupem jako byl použit pro přípravu sloučenin uvedených v přípravném příkladu 102 kroky B až C, ale s tím rozdílem, že místo methyljodidu je použit benzylbromid.

Přípravný příklad 106

Me

Me

Směs sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 74 (1,34 g, 6,2 mmol), sloučeniny z přípravného příkladu 44 (1,6 g, 6,2 mmol), triethylaminu (1,3 ml, 9,3 mmol) a bezvodého CH2CI2 (10 ml) byla míchána 48 h při laboratorní teplotě. Byla přidána kyselina trifluoroctová (10 ml) a vzniklá směs byla míchána další 1,5 h. Poté byl přikapáván vodný roztok NaOH (1 N), aby byla reakční směs zneutralizována a výsledná směs byla extrahována CH2CI2. Organická fáze byla vysušena přes bezvodý MgSO₄, zfiltrována a zahuštěna za vakua. Byl získán zbytek, který byl přečištěn středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 1% MeOH-99% CH2CI2 nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě oleje (520 mg, 26%, MH⁺ = 328).

108 ···· ·· «· ♦·_A « · · · · « ♦ * φ · · ·· · · ···«·· · ♦ * • ·* ·· ♦ · · · ·»·

Přípravný příklad 107

Me

Me

Uvedená sloučenina (0,16 g, 10%, MH⁺=346) byla připravena podle postupu, který je popsán v přípravném příkladu 106, ale s tím rozdílem, že byla použita sloučenina z přípravného příkladu 76.

Přípravný příklad 108

Uvedené sloučeniny byly připraveny podle postupu, který je popsán v přípravném příkladu 110 (níže), ale stím, že byly použity sloučenina z přípravného příkladu 107 (146 mg, 0,55 mmol) a 8-Cl-tricyklický chlorid (viz přípravný příklad 7 ve WO 95/10 516)

Cl (159 mg, 0,46 mmol). Sloučeniny byly separovány preparativní tenkovrstvou chromatografii (silikagel) s použitím 2% MeOH-CH₂Cl₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným: diastereoisomer A (45, 17,1%, MH⁺ = 573); diastereoisomer B (43 mg, 16,3%, MH⁺ = 573).

Přípravný příklad 109

·♦· · • · ·

99

109

9

9

Do roztoku sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 113 (níže) (4,90, 6,7 mmol) rozpuštěné v bezvodém CH₂C1₂ (25 ml) byla přidána TFA (15 ml). Roztok byl míchán při laboratorní teplotě pod dusíkem po dobu 2 h, poté byl zahuštěn za vakua, zředěn CH₂C1₂, promyt nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ a vysušen přes bezvodý MgSO₄. Směs byla zfiltrována, zahuštěna za vakua a přečištěna středotlakou kolonovou chromatografíí (silikagel) s použitím 2% MeOH - 98% CH₂C1₂ nasyceného vodným roztokem hydroxidu amonného. Byla získána výše uvedená sloučenina jako směs diastereoisomerů (3,66 g, kvantitativní). Diastereoisomery byly separovány preparativní chirální chromatografíí (kolona Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, průtok 80 ml/mín., 99,8% MeOH + 0,2% diethylamin) a bylo získáno 1,62 g 11S, 2R-diastereoisomeru A a 1,97 1 IR, 2R-diastereoisomeru B.

Fyzikálně-chemické údaje pro 11S, 2R-diastereoisomer A: t.t. = 109,3 °C, MH⁺ = 633; [a]²⁰ _D = -66,2 ° (3,93 mg/ 2 ml MeOH).

Fyzikálně-chemické údaje pro 11R, 2R-diastereoisomer B: t.t. = 64,5 °C, MH⁺ = 633; [oc]^2Od = -41,8 ° (4,69 mg/ 2 ml MeOH).

Přípravný příklad 110 (alternativní postup k přípravnému příkladu 109)

Směs sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 106 (510 mg, 1,6 mmol), tricyklického chloridu (sloučenina č. 42.0) (543 mg, 1,6 mmol), triethylaminu (1,1 ml, 7,8 mmol) a CH₂C1₂ (10 ml) byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zahuštěna za vakua a přečištěna středotlakou kolonovou chromatografíí (silikagel) s použitím 2% MeOH - 98% CH₂C1₂ nasyceného vodným roztokem hydroxidu amonného. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (420 mg, 42%, MH+=633). Diastereoisomery byly separovány preparativní chirální chromatografíí (kolona Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, průtok 80 ml/min., 99,8% MeOH + 0,2% diethylamin) a bylo získáno 182 mg diastereoisomerů A a 126 mg diastereoisomerů B.

*♦·· ♦ · ··

110

Přípravný příklad 111

Směs sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 106 (1,93 g, 5,9 mmol), 8-C1-tricyklického chloridu (viz přípravný příklad 7 ve WO 95/10 516) (1,56 g, 5,9 mmol), triethylaminu (4,1 ml, 29,5 mmol) a CH2CI2 (10 ml) byla míchána 48 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zahuštěna za vakua a přečištěna středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 2% MeOH - 98% CH2CI2 nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (1,56 g, 49%, MH^T=555). Diastereoisomery byly separovány preparativní chirální chromatografií (kolona Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, průtok 80 ml/min, 30% IPA+70% hexan+0,2% diethylamin). Výsledkem byl zisk 0,72 g 1 lS,2R-diastereoisomeru A a 0,57 g 1 lR,2R-diastereoisomeru B.

Přípravný příklad 111.1

Podle postupu uvedeného v přípravném příkladu 111, ale stím rozdílem, že byl použit

10-Cl-tricyklický chlorid

byla získána

F=\

N^N ····

111

Přípravný příklad 112 • ♦ ♦ ♦ · ·· • · ·Φ ♦· • · · · · ·« • · · · ·♦ ·♦ ·

Ke karboxylové kyselině z přípravného příkladu 43 (2 g, 6 mmol) byly přidány HOBT (0,82 g, 6,1 mmol), DEC (1,2 g, 6,0 mmol), sloučenina uvedená v přípravném příkladu 85 (1,39 g, 6,1 mmol) isolovaná preparativní chirální chromatografii (kolona Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, průtok 80 ml/min., 8% IPA + 92% hexan + 0,2% diethylamin), NMM (1,7 ml,

15,5 mmol) a bezvodý DMF (60 ml). Směs byla míchána pod dusíkem při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla zahuštěna za vakua, zředěna CH2CI2 a promyta NaOH (vodný roztok). Organická fáze byla vysušena přes bezvodý Na₂SO4, zfiltrována a zahuštěna za vakua. Zbytek byl přečištěn středotlakou kolonovou chromatografii (silikagel) s použitím 2 až 15% roztoku MeOH-CH₂C12 nasyceného vodným hydroxidem amonným. Výsledkem bylo získání výše uvedené sloučeniny (1,8 g, 55%, MH =542).

Přípravný příklad 113

Použitím postupu popsaného v přípravném příkladu 109, ale stím rozdílem, že byla použita sloučenina uvedená níže v příkladu 126, byly připraveny a separovány sloučeniny: 11S,

2R(-)-diastereoisomer A: 25,4% výtěžek, MH⁺=619; [α]²°ο = -46,7 ⁰ (1,86 mg/2 ml MeOH);

11R, 2R(-)-diastereoisomer B: 21,1% výtěžek, MH⁺=619; [a]²°n = -23,0 ⁰ (2,6 mg/2 ml MeOH).

112 * ·♦

Přípravný příklad 114

Do roztoku sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 112 (1,8, 3,33 mmol) rozpuštěné v bezvodém CH₂C1₂ (5 ml) byla přidána TFA (5 ml). Roztok byl míchán při laboratorní teplotě pod dusíkem přes noc, zahuštěn za vakua a zředěn DMF (10 ml). K tomuto byl přidán 8-C1-tricyklický chlorid (562 mg, 1,1 mmol) a triethylamin (10 ml) a roztok byl míchán 48 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zahuštěna za vakua, zředěna CH₂C1₂, promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ a vysušena přes bezvodý MgSO₄. Po filtraci a zahuštění za vakua byl zbytek přečištěn středotlakou kolonovou chromatografíí (silikagel) s použitím 3 až 10% MeOH-98% CH₂C1₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byly získány uvedené sloučeniny (11S, 2R-diastereoisomer A: 152 mg, 27 %, MH⁺=569 a 11R, 2R-diastereoisomer B, 316 mg, 56%, MH⁺=569).

Přípravný příklad 115

Ke sloučenině z přípravného příkladu 43 (2,64 g, 8,0 mmol) byly přidány HOBT (1,26 g, 9,3 mmol), DEC (1,79 g, 9,3 mmol), sloučenina z přípravného příkladu 78 (1,44 g, 6,7 mmol), NMM (1,5 ml, 13,6 mmol) a bezvodý DMF (10 ml). Směs byla míchána při laboratorní teplotě pod dusíkem přes noc. Směs byla zahuštěna za vakua, zředěna CH₂C1₂ a promyta NaOH (vodný

Φ* • Φ φφ ··· • φ · · · φφ φ • V Φ · Φ ·Φ φ · · φ · φ φφ φ φ φ φ · φ· • Φ φφ φφ ·*· roztok). Organická fáze byla vysušena přes bezvodý Na₂SO4, zfiltrována a zahuštěna za vakua. Zbytek byl přečištěn středotlakou kolonovou chromatografíí (silikagel) s použitím 1% roztoku MeOH-CH₂Cl₂ nasyceného vodným roztokem hydroxidu amonného. Byla získána výše uvedená sloučenina (0,94 g, 27%, MH⁺=529).

Přípravný příklad 116

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 115 (0,73 g, 1,38 mmol) a bezvodý CH₂C1₂ (5 ml) byly míchány 48 h při laboratorní teplotě. Byla přidána kyselina trifluoroctová (2 ml) a vzniklá směs byla míchána další 1,5 h. Poté byl přikapáván vodný roztok NaOH (1 N), aby byla reakční směs zneutralizována a výsledná směs byla extrahována CH₂C1₂. Organická fáze byla vysušena přes bezvodý MgSO4, zfiltrována a zahuštěna za vakua. Byl získán zbytek, který byl přečištěn středotlakou kolonovou chromatografíí (silikagel) s použitím 5-15% roztoku MeOH-CH₂Cl₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána sloučenina ve formě oleje (346 mg, 76%, MH⁺=329).

Přípravný příklad 117

Použitím postupu, který byl popsán pro přípravný příklad 110, ale s tím rozdílem, že byla použita sloučenina uvedená v přípravném příkladu 116 (343 mg, 1 mmol) a tricyklický chlorid

114 (sloučenina č. 42.0) (718 mg, 2 mmol), byly připraveny a separovány uvedené sloučeniny: llS,2R-diastereoisomer A: 135 mg, 29%, MH⁺ = 634; 1 lR,2R-diastereoisomer B: 126 mg, 27%, MH = 634.

Ke karboxylové kyselině z přípravného příkladu 43 (7,26 g, 22 mmol) byly přidány HOBT (3,92 g, 29 mmol), DEC (5,49 g, 29 mmol), sloučenina uvedená v přípravném příkladu 74 (4,73 g, 22 mmol), NMM (4,84 ml, 44 mmol) a bezvodý DMF (35 ml). Směs byla míchána pod dusíkem při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla zahuštěna za vakua, zředěna CH2CI2 a promyta NaOH (vodný roztok). Organická fáze byla vysušena přes bezvodý Na2SO₄, zfiltrována a zahuštěna za vakua. Zbytek byl přečištěn středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 1% MeOH-CFfeCh nasyceného vodným hydroxidem amonným. Výsledkem bylo získání výše uvedené sloučeniny (1,71 g, 15%, MH⁺=528).

Přípravný příklad 119

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 118 (1,4 g, 2,7 mmol) a paraformaldehyd (pevný, 2,8 g) byly zahřívány při teplotě 130 °C v uzavřené trubici po dobu 12 h. Směs byla zředěna CH2CI2 a zfiltrována. Organická fáze byla zahuštěna za vakua a přečištěna středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 1% roztoku MeOH-CH^Ch nasyceného vodným hydroxidem amonným. Výsledkem bylo získání výše uvedené sloučeniny (0,89 g, 59%, MH⁺=558).

115 • ·99· 99 ** 99· • 9 · 9 9 9 9 9 ·· · • · 9 9 99 9 99 · 9 9 9 9 9 9 · ··

999 9999 · 99 • 99 99 99 9· ·····

Přípravný příklad 120

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 119 (0,88 g, 1,6 mmol), bezvodý CH₂C1₂ (10 ml) a kyselina trifluoroctová (10 ml) byly míchány 1,5 h při laboratorní teplotě. Poté byl přikapáván vodný roztok NaOH (1 N), aby byla reakční směs zneutralizována, následovalo zahuštění za vakua a přečištění středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 5-12% roztoku MeOH-CH₂C12 nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána sloučenina ve formě oleje (503 mg, 88%, MH^ 58).

Přípravný příklad 121

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 120 (498 mg, 1,4 mmol) byla rozpuštěna v bezvodém CH2CI2 (10 ml). K tomuto byl přidán 8-Cl-tricyklický chlorid (370 mg, 1,4 mmol) a triethylamin (0,6 ml) a směs byla míchána 24 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zahuštěna za vakua a zředěna CH₂C1₂, přečištěna středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 3% roztoku MeOH-CH₂Cl₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným.

116 a· ·· • · · 9

9 9·

9· • ·

Byly získány výše uvedené sloučeniny ve formě směsi diastereoisomerů (38% výtěžek), které byly separovány preparativní chirální chromatografií (kolona Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, průtok 80 ml/min, 30% IPA-hexan + 0,2% diethylamin). (diastereoisomer A: 178 mg, MH⁺=585; a diastereoisomer B: 130 mg, MH⁺=585).

Přípravný příklad 122

Ke karboxylové kyselině z přípravného příkladu 43 (8,11 g, 25 mmol) byly přidány HOBT (4,39 g, 33 mmol), DEC (6,33 g, 33 mmol), sloučenina uvedená v přípravném příkladu 88 (5,97 g, 25 mmol), NMM (5,5 ml, 50 mmol) a bezvodý DMF (40 ml). Směs byla míchána pod dusíkem při laboratorní teplotě 48 h. Směs byla zahuštěna za vakua, zředěna CH₂C1₂ a promyta NaOH (vodný roztok). Organická fáze byla vysušena přes bezvodý Na₂SO4, zfiltrována a zahuštěna za vakua. Zbytek byl přečištěn středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 1% roztoku MeOH-CH₂Cl₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným. Výsledkem bylo získání výše uvedené sloučeniny (5,24 g, 38%, MH⁺-556).

Přípravný příklad 123

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 122 (5,23 g, 9,4 mmol), bezvodý CH₂C1₂ (10 ml) a kyselina trifluoroctová (10 ml) byly míchány. Poté byl přikapáván vodný roztok NaOH (1 N), aby byla reakční směs zneutralizována, následovalo zahuštění za vakua a přečištění středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 5-9% roztoku MeOH-CH₂Cl₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána sloučenina ve formě oleje (2,69 mg, 81%, MH⁺ = 356).

117

• *··♦ • · • ·	Φ· • · • ·	·· • · ··	·· • · » ·	··
• 4 ··	4·	Φ·	• ·	··

Přípravný příklad 124

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 123 (2,67 g, 7,5 mmol) byla rozpuštěna vbezvodém CH2CI2 (40 ml). K tomuto byl přidán 8-Cl-tricyklický chlorid (1,98 g, 7,5 mmol) a triethylamin (3,14 ml) a roztok byl míchán 12 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zahuštěna za vakua, zředěna CH₂C1₂, promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ a vysušena přes bezvodý MgSCU Po filtraci a zahuštění za vakua byl zbytek přečištěn středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 1 až 2% roztoku MeOH-CH₂Cl₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným. Výše uvedené sloučeniny byly získány ve 43% výtěžku (diastereoisomer A, 1,2 g, MH⁺=583; a diastereoisomer B, 681 mg, 56 %, MH⁺=583).

Přípravný příklad 125

Směs sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 106 (200 mg, 0,61 mmol), chlorbenzosuberanu (140 mg, 0,61 mmol), triethylaminu (0,43 ml, 3,1 mmol) a CH₂C1₂ (10 ml)

118 • · · · ·· ·· ··· • · · · ·· ··· • · · · ·· · · ··· · · ··· · · ·· · · · ··· · • · · · · ·· ·· ·· byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla zahuštěna za vakua a přečištěna preparativní tenkovrstvou chromatografíí (silikagel) s použitím 2% roztoku MeOH-CH₂Cl₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným za vzniku výše uvedené sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky (63 mg, 20%, MH⁺=520).

Přípravný příklad 126

Jestliže bude postupováno podle postupu z přípravného příkladu 114, ale stím rozdílem, že místo 8-Cl-tricyklického chloridu bude použita 3,8-dichlor-tricyklická sloučenina

Cl měla by být získána výše uvedená sloučenina.

Přípravný příklad 127

Krok A

K soli dikafrosulfonové piperazinkarboxylové kyseliny (přípravný příklad 42), (14,63 g,

24,6 mmol) rozpuštěné ve vodě (80 ml) a dioxanu (80 ml) byl přidáván 50% NaOH (vodný • · · ·

119

roztok) a to tak dlouho, dokud nebylo pH 11. Poté byl přidán BOC-ON (6,65 g, 27,04 mmol), směs byla míchána při laboratorní teplotě 6,5 h a pH bylo udržováno 50% NaOH na hodnotě 11. pH bylo pomocí 10% HC1 (vodný roztok) sníženo na hodnotu 9,5 a poté byl přikapáván cyklohexylchlormravenčan (4,0 g, 24,6 mmol). pH bylo stále udržováno na hodnotě

9,5 prostřednictvím pomalého přidávání 50% NaOH (vodný roztok) a roztok byl míchán při teplotě 25 °C dalších 12 h. Směs byla extrahována Et2O a vodná fáze byla 6 M roztokem HC1 (vodný roztok) okyselena na pH 3. Tato vodná fáze byla extrahována EtOAc a organická fáze byla vysušena přes bezvodý MgSO₄, zfiltrována, zahuštěna za vakua a přečištěna středotlakou chromatografií (silikagel) s použitím 25 až 50% roztoku EtOAc-hexan. Byla získána výše uvedená sloučenina (6,65 g, 76%, MH⁺=357).

KrokB

Sloučenina uvedená v kroku A (6,65 g, 18,7 mmol) a kyselina trifluoroctová (20 ml) rozpuštěná vbezvodém CH2CI2 (50 ml) byly míchány při laboratorní teplotě po dobu 1 h. Organická fáze byla zahuštěna za vakua za vzniku zbytku.

KrokC

• · · ·

120

Sloučenina uvedená v kroku B byla rozpuštěna v bezvodém CH2CI2 (50 ml) a DMF (50 ml). K tomuto byl přidán 8-Cl-tricyklický chlorid (8,42 g, 31,8 mmol) a triethylamin (3 ml) a roztok byl míchán 48 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zahuštěna za vakua, zředěna EtOAc a promyta 3 N NaOH. Organická fáze byla zneutralizována 50% kyselinou citrónovou a vysušena přes bezvodý Na₂SO₄. Po filtraci a zahuštění za vakua byl zbytek přečištěn středotlakou kolonovou chromatografíí (silikagel) s použitím 2 až 5% roztoku MeOH-CH₂Cl₂. Byly získány uvedené sloučeniny (11S, 2R-diastereoisomer A, 2,43 g, 27%, MH =485; a 1 lR,2R-diastereoisomer B, 2,5 g, 30%, MH = 484).

Přípravný příklad 128

Ke sloučenině uvedené v přípravném příkladu 43 (1,83 g, 5,6 mmol) byly přidány HOBT (0,88 g, 6,5 mmol), DEC (1,24 g, 6,5 mmol), sloučenina uvedená v přípravném příkladu 95 (1 g,

4,6 mmol), NMM (1,0 ml, 9,25 mmol) a bezvodý DMF (10 ml). Směs byla míchána pod dusíkem při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla zahuštěna za vakua, zředěna CH₂C1₂ a promyta NaOH (vodný roztok). Organická fáze byla vysušena přes bezvodý Na₂SO₄, zfiltrována a zahuštěna za vakua. Zbytek byl přečištěn středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 10% roztoku MeOH-CH₂Cl₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným. Výsledkem bylo získání uvedené sloučeniny (0,70 g, 24%, MH⁺=529).

Přípravný příklad 129 ,N • · · ·

121

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 128 (0,70 g, 1,3 mmol), bezvodý CH₂C1₂ (10 ml) a kyselina trifluoroctová (10 ml) byly míchány při laboratorní teplotě 12 h a byly zahuštěny za vakua. Poté byl přikapáván vodný roztok NaOH (1 N), aby byla reakční směs zneutralizována a výsledná směs byla extrahována CH₂C1₂. Organická fáze byla vysušena přes bezvodý Na₂SO4, zfiltrována a zahuštěna za vakua. Byl získán zbytek, který byl přečištěn středotlakou kolonovou chromatografii (silikagel) s použitím 10% roztoku MeOH-CH₂Cl₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným. Výsledkem bylo získání výše uvedené sloučeniny ve formě hnědého oleje (232 mg, 53%, MH⁺=329).

Přípravný příklad 130

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 129 (0,20 g, 0,61 mmol) byla rozpuštěna vbezvodém DMF (5 ml). K tomuto byl přidán tricyklický chlorid (sloučenina č. 42.0) (0,2 g, 0,58 mmol) a triethylamin (0,43 ml, 3,0 mmol) a roztok byl míchán 12 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla přelita do solanky a extrahována EtOAc. Organický extrakt byl vysušen přes bezvodý Na₂SO4, zflitrován a zahuštěn za vakua. Přečištěním středotlakou kolonovou chromatografii (silikagel) s použitím 10% roztoku MeOH-CH₂Cl₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným byla získána výše uvedená sloučenina (100 mg, 27%, MH⁺=634).

Přípravný příklad 131

Krok A

Br

Me • · · · · · • · · · ♦ · · • · ·· · ·

122

Ke sloučenině uvedené v přípravném příkladu 51 (1,4 g, 70% čistota, 1,8 mmol) a CH2CI2 (10 ml) ochlazených na teplotu 0 °C byl přidán triethylamin (0,5 ml, 3,6 mmol) a isobutylchlormravenčan (0,25 ml, 1,9 mmol). Po 3 h míchání směsi při teplotě 0 °C, byla přidána sloučenina uvedená v přípravném příkladu 95.1 (0,4 g, 1,7 mmol, isolovaná preparativní chirální chromatografií (kolona Chiralpack AD, 5 x 50 cm, průtok 80 ml/min., 8% IPA + 92% hexan + 0,2% diethylamin). Směs byla míchána při laboratorní teplotě pod dusíkem přes noc. Směs byla promyta 1 M NaOH (vodný roztok) a organická fáze byla vysušena přes bezvodý Na₂SO₄, zfiltrována a zahuštěna za vakua. Zbytek byl přečištěn středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 2 až 5% roztoku MeOH-CILCh nasyceného vodným hydroxidem amonným. Výsledkem bylo získání uvedené sloučeniny ve formě směsi diastereoisomerů (0,45 g, 34%, MH⁺=747).

KrokB

Do roztoku sloučeniny uvedené v kroku A (0,45 g, 0,60 mmol) rozpuštěné v bezvodém CH2CI2 (5 ml) byla přidána TFA (5 ml). Roztok byl míchán při laboratorní teplotě pod dusíkem přes noc, poté byl zahuštěn za vakua, zředěn CH2CI2, promyt IN NaOH (vodný roztok) a vysušen přes bezvodý Na₂SO₄. Směs byla zfiltrována, zahuštěna za vakua přečištěna středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 2 až 5% roztoku MeOH-CTLCh nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě směsi diastereoisomerů. Diastereoisomery byly separovány preparativní chirální chromatografií

123

(kolona Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, průtok 80 ml/min., 60% IPA + 40% hexan + 0,2% diethylamin) a bylo získáno 0,11 g diastereoisomeru A a 0,23 g diastereoisomeru B.

Fyzikálně-chemické údaje pro 11S, 2R(-)-diastereoisomer A: MH⁺ = 647; [a]²⁰ _D =-45,4 ⁰ (2,91 mg/ 2 ml MeOH).

Fyzikálně-chemické údaje pro 11R, 2R(-)-diastereoisomer B: MH⁺ = 647; [α]²% = -23,5 ⁰ (2,21 mg/ 2 ml MeOH).

Do míchaného roztoku l-(trifenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-3-hydroxypropanu (WO 9 629 315) (5,04 g, 13,68 mmol), ftalimidu (2 g, 13,6 mmol) a trifenylfosfinu (3,57 g,

13,6 mmol) vTHF (100 ml) byl při teplotě 0 °C přikapán diethylazodikarboxylát (2,14 ml,

13,6 mmol). Reakční směs byla míchána 1 h při teplotě 0 °C a poté při laboratorní teplotě 16 h. Směs byla zfiltrována za vzniku výše uvedené sloučeniny (4,6 g, 100%), CIMS: m/z (MH>498; δ_Η (CDC1₃) 1.72 (bs, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 3.75 (m, 2H),

6.6-7.8 (m, 2H).

KrokB

O

Sloučenina uvedená v kroku A (2 g, 4,02 mmol) a hydrát hydrazinu (3,89 ml,

80,39 mmol) byly zahřívány pod refluxem vethanolu (80 ml) po dobu 16 h. Pevné podíly byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen za vzniku výše uvedené sloučeniny (1,35 g, 91%), CIMS: m/z

124 (MH⁺) = 368; δ_Η (CDC1₃) 1.8-1.85 (m, 2H), 2.6-2.62 (m, 2H), 2.8-2.83 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 1H).

Krok C

Ph = phenyl

Do míchaného roztoku sloučeniny uvedené v kroku B (1,5 g, 4,08 mmol) a benzaldehydu (0,433 g, 4,08 mmol) byl přidán kyanotetraboritan sodný (0,256 g, 4,08 mmol). pH roztoku bylo upraveno kyselinou octovou na ~4,25. Reakční směs byla poté míchána 2 h. Poté bylo pH upraveno 50% NaOH na hodnotu 11,5 a byla provedena extrakce ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl promyt vodou a solankou a vysušen (MgSO4). Byl odpařen s cílem získat surový zbytek, který byl chromatografován na silikagelu s použitím eluce 4% roztokem (10% konc. NH4OH vmethanolu) v CH2CI2. Byla získána výše uvedená sloučenina (1,04 g, 78%), CIMS: m/z (MH⁺)=458; δ_Η (CDC1₃) 1.8-1.82 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 4H), 3.6 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.15-7.4 (m, 6H).

Přípravný příklad 133

Krok A

O

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 132 krok A (2 g, 4,1 mmol) v CH2CI2 (20 ml) byla podrobena působení methyljodidu (0,75 ml, 12,05 mmol) a míchána 16 h. Poté byla odpařena do sucha za vzniku lepkavého zbytku, který byl poté refluxován s 6N HC1 (25 ml) po dobu 16 h. Odpařením do sucha byla získána polotuhá látka, která byla zneutralizována vodným roztokem NaHCO₃ a znovu odpařena do sucha za vzniku bílých polotuhých látek. Dále bylo provedeno míchání s CH2CI2 (100 ml) a MeOH (50 ml) a pevné podíly byly odfiltrovány. Filtrát

125 byl odpařen za vzniku výše uvedené sloučeniny (0,3 g), CIMS: m/z (MH⁺)=140; δκ (CDC1₃) 1.8 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 4H), 3.6 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.4 (s, 1H).

KrokB ch₃

Sloučenina uvedená v kroku A (1,97 g, 14,4 mmol), benzaldehyd (1,65 g, 15,55 mmol), octan sodný (1,1 g, 13,42 mmol) a 3 A molekulová síta (2 g) v methanolu byly míchány po dobu 18 h. K tomuto byl přidán tetrahydroboritan sodný (0,519 g, 13,72 mmol) a směs byla míchána 4 h. Pevné podíly byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen za vzniku zbytku, který byl chromatografován. Byla získána výše uvedená sloučenina (0,59 g, 18,5%), CIMS: m/z (MH⁺)=230; Ó_H (CDC1₃) 1.8 (q, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 7H).

Přípravný příklad 134

l-(2-fenyl-2,3-epoxypropyl)-lH-imidazol (GB 2 099 818 A) (2,15 g, 10,85 mmol) a azid sodný (1,41 g, 21,71 mmol) byly zahřívány v DMF (20 ml) při teplotě 60 °C po dobu 16 h. Směs byla odpařena do sucha a extrahována CH2CI2, promyta solankou a vysušena (MgSCL). Odpařením byla získána uvedená sloučenina (0,932 g, 36%), CIMS: m/z (MH⁺)=244; δ_Η (CDC1₃) 3.7 (q, 2H0, 4.5 (dd, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.3-7.45 (m, 5H), 8.2 (s, 1H).

• «··· ·· ·· ·· ·· · ···· · · * • · ···· · 4

126 ·· · ·· ·· ♦· ·· ···

KrokB

Sloučenina uvedená v kroku A (0,8 g, 3,31 mmol) v ethanolu (15 ml) byla hydrogenována přes 10% Pd na uhlíku (0,2 g) při tlaku 50 psi přes noc. Katalyzátor byl odfiltrován a směs byla odpařena za vzniku výše uvedené sloučeniny (0,71 g, 98%). CIMS: m/z (MH⁺)=218.

Přípravný příklad 135

Podle kroků a až e z přípravného příkladu 41, počínaje (+) isomerem, byla získána směs uvedených sloučenin A a B ve formě světle žlutohnědé pevné látky, která se na tle jeví jako jedna skvrna: ¹NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 1.42 (s, 9H), 4.85 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.48 (m, 1H); HRMS (FAB) spočítáno pro C25H28N2O4 BrCl⁸¹Br 615.0084, zjištěno 615.0092.

Přípravný příklad 136

Výše uvedená sloučenina (kvantitativní výtěžek; MH⁺=338) byla získána podle postupu uvedeného pro přípravný příklad 123, ale s tím rozdílem, že byla použita sloučenina uvedená v přípravném příkladu 37 krok A.

127

Přípravné příklady 137 až 138

Podle postupů popsaných pro přípravný příklad 106 a s použitím příslušných aminů byly připraveny piperaziny uvedené níže v tab. 5A.

Tabulka 5 A

Přip. př.	Amin	Produkt	Výtěž. (%)	MH*
137	Me	V 0 Me	47	238
138	r-/Me	N Me π o V ,N Me	100	238

Přípravný příklad. 139 až 141 . . .

Příslušné tricyklické aminy byly připraveny podle postupu popsaného pro přípravný příklad 110 a s použitím piperazinů, které jsou uvedeny níže v tab. 5B.

128 • φ φ φ φ φφ φφ φφ .

• · · · · · · φ i φ • ♦ · φ · φ φφ

Tabulka 5B

Příp. př.	Piperazin	Produkt	výtěž. /(1 j \ y-o)	MH+
139	Ν « ο Me	BrX^O-cl HO Me	73	543
140	QyV-cT Η 0 V	χθο-α A H VyN^Mi A o Ύ^Ό-α A Me UyN /-O ů or	34	543
141	0- H Kor	ó H	31	543

Přípravný příklad 142

(Α+Β) (Α+Β)

129 • ·· · ♦ · · ♦ 99 9

9 9 9 9 9 9 99 • 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 · 9 · 9 ·· · · · · «·« ·*·♦· 9 9 9 9 99 99 9

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 289 (0,39 g, 0,51 mmol), bezvodý CH2CI2 (3 ml) a kyselina trifluoroctová (3 ml) byly míchány při laboratorní teplotě 2 h, poté byly zahuštěny za vakua. Poté byl přikapáván vodný roztok NaOH (1 N), aby byla reakční směs zneutralizována a výsledná směs byla extrahována CH2CI2. Organická fáze byla vysušena přes bezvodý MgSO₄, zfiltrována a zahuštěna za vakua. Byl získán zbytek, který byl přečištěn středotlakou kolonovou chromatografii (silikagel) s použitím 5% roztoku MeOH-CH₂C12 nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě skoro čistě bílé pevné látky (52 mg, 15%, t.t.= 150 °C, MH⁺=768).

Přípravný příklad 143

Me

Roztok sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 71 (0,9 g, 5,14 mmol) a anhydridu z přípravného příkladu 44 (1,38 g, 1,05 eq.) rozpuštěného vbezvodém dichlormethanu (10 ml) byl míchán při laboratorní teplotě přes noc. Poté byl přidán další anhydrid (0,105 g) a po 1 h byl do reakční směsi přidán cyklohexylisokyanát (0,98 ml, 7,71 mmol). Míchání pokračovalo další 1,5 h. Zahuštěním za vakua a přečištěním středotlakou kolonovou chromatografii (silikagel), kdy jako eluent byl použit 1 až 3% roztok MeOH-CH₂Cl₂ nasycený hydroxidem amonným, byla získána výše uvedená sloučenina ve formě bílé pevné látky (1,82 g, 69%, t.t. = 126,9 až 128,9 °C, MH⁺=513).

Přípravný příklad 144 až 149

V podstatě stejným postupem jako byl popsán pro přípravný příklad 143 a s použitím příslušných aminů byly připraveny piperaziny chráněné skupinou BOC, které jsou uvedené níže v tab. 5C.

130 • ·· φφ φφ φ φ φφφ

Tabulka 5C

Príp. př.	Amin	Produkt	výtěž. (%)	MH*
144		Λ	100	500
145	Q	θγ°-^ aiX	100	500

146	H .CF, h2n-^\	fi	57	517
147	Me H2N Me. Η2,νΥχ	BOC hl Me axXd A BOC A	100	477
149		BOC QaH^T ή	58	465
149A	Me Me H ®“N	BOC I Λ Γ J H Me b H	....	—
149B	*“N	BOC A O- H r? « aAA> H	—	—

131 • 9 · 9 · · · ·· ♦

9 9 9 9 9 99 · 9 ·· ·9

999 99 <9 99999

Přípravný příklad 150

Jestliže bude postupováno podle podstatně podobného postupu jako je popsán pro přípravný příklad 143, ale stím rozdílem, že místo aminu z přípravného příkladu 71 bude použit amin

H

měla by být získána výše uvedená sloučenina.

Přípravný příklad 151

Me /=(

Me

Me >=\

Me

Roztok sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 68 (2,12 g, 15,2 mmol), triethylaminu (30,4 ml) a anhydridu z přípravného příkladu 44 (3,89 g, 15,2 mmol) rozpuštěného v bezvodém dichlormethanu (30 ml) byl míchán při laboratorní teplotě 30 min. Poté byl přidán benzyloxykarbonylsukcinimid (4,17 g, 16,7 mmol) a výsledná směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Zahuštěním za vakua a přečištěním středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel), kdy jako eluent byl použit 2% roztok MeOH-CřLCh nasycený hydroxidem

132 • φ* φφ ·· φφ φφφ amonným, byly získány uvedené sloučeniny (2,57 g, 35%). Regioisomery byly separovány HPLC (kolona Chiracel AD) s použitím elučního systému 5% isopropanol-95% hexan-0,2% diethylamin za vzniku 2,4-dimethylisomeru (t.t. = 64,2 °C, MH⁺=486) a 2,5-dimethylisomeru (t.t. = 71,5 °C, MH⁺=486).

Přípravný příklad 152

Roztok sloučeniny uvedené v příkladu 293-diastereoisomeru A (0,386 g, 0,56 mmol), ledové kyseliny octové (3 ml) a 33% HBr v kyselině octové (1 ml) byl míchán 2 h při laboratorní teplotě. Poté byl přidán diethyléther a precipitát byl odfiltrován a vysušen za vakua s cílem získat výše uvedenou sloučeninu (0,48 g, 100%, MH⁺=557).

Přípravný příklad 153

Roztok sloučeniny uvedené v příkladu 293-diastereoisomeru B (0,372 g), ledové kyseliny octové (3 ml) a 33% HBr v kyselině octové (1 ml) byl míchán 2 h při laboratorní teplotě. Poté byl přidán diethyléther a precipitát byl odfiltrován a vysušen za vakua s cílem získat výše uvedenou sloučeninu (0,433 g, 100%, MH⁺ = 557).

133

Přípravný příklad 154

Krok A

Me

BOC

I

Me

Směs sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 66 (1,0 g, 7,2 mmol), anhydridu z přípravného příkladu 44 (2,2 g, 8,6 mmol), triethylaminu (1,5 ml, 10,8 mmol) a bezvodého CH₂C1₂ (10 ml) byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 12 h. Směs byla zahuštěna za vakua, zředěna CH₂C1₂ a promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO₃. Organická fáze byla vysušena přes bezvodý Na2SO4, zfiltrována a zahuštěna za vakua.

KrokB

BOC

Me

Ke sloučenině uvedené výše v kroku A (1,0 g, 7,2 mmol) rozpuštěné v CH2CI2 (10 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (10 ml) a výsledná směs byla míchána 5 h při 25 °C. Směs byla zahuštěna za vakua, zředěna CH₂C1₂ (50 ml), smíchána s tricyklickým chloridem (sloučenina č. 42.0) (2,7 g, 7,9 mmol) a triethylaminem (5 až 10 ml) a byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla zahuštěna za vakua, zředěna CH2CI2 a promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3. Organická fáze byla vysušena přes bezvodý Na2SO4, zfiltrována, zahuštěna za vakua a přečištěna středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 5% roztoku MeOH-CřLCh nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě směsi diastereoisomerů (1,9 g, 47%, MH⁺=557).

««··

134

Přípravný příklad 155

Krok A

N-karbetoxyftalimid (62,8 g, 0,275 mol, 1,1 eq.) byl při laboratorní teplotě v průběhu 30 min. po částech přidáván do míchaného roztoku dihydrochloridu histaminu (46,7 g, 0,250 mol, 1,0 eq.) a uhličitanu sodného (54,3 g, 0,513 mol, 2,05 eq.) v destilované vodě (1250 ml). Výsledná sněhově bílá suspense byla 90 min. intenzivně míchána při laboratorní teplotě. Pevný podíl byl odfiltrován a promyt ledovou destilovanou vodou (4 x 50 ml). Pevná látka byla shromážděna dohromady a sušena za vakua přes P2O5 při teplotě 60 °C po dobu 12 h. Byla získána výše uvedená sloučenina (59,2 g, 0,245 mol, 98%, MH⁺=242).

KrokB

Roztok chlormethylpivalátu (18,5 ml, 0,125 mol, 1,2 eq.) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (DMF, 100 ml) byl přikapáván v průběhu 1 h do míchané směsi sloučeniny z kroku A výše (25,0 g, 0,104 mol, 1,0 eq.) a uhličitanu draselného (17,2 g, 0,125 mol, 1,2 eq.) v bezvodém DMF (500 ml) při teplotě 90 °C a pod atmosférou dusíku. Směs byla míchána při teplotě 90 °C po dobu 12 h. Těkavé podíly byly odstraněny za vakua při teplotě 50 °C. Zbytek byl převeden do solanky (100 ml) a extrahován ethylacetátem (4 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny přes Na2SC>4, zfiltrovány a zahuštěny za vakua při teplotě 30 °C. Zůstatková skoro čistě bílá pevná látka byla chromatografována (hexan:aceton = 6:4 obj.) přes silikagel za vzniku výše uvedené sloučeniny (20 g, 0,056 mol, 54%, MH⁺=356).

135

Φ 444·		44	4«		44
4« 4	9	•	4	4	4		4	44
• ·	•	4	44	4		4
• 4 ·	•	4	4	4	4 4		•
444 44		• 4	4«		44		4 4

KrokC

Roztok sloučeniny uvedené výše v kroku B (5 g, 14,1 mmol) a 4-chlorbenzylchloridu (2,5 g, 15,5 mmol) byl míchán v bezvodém acetonitrilu (60 ml) pod refluxem a v atmosféře dusíku po dobu 48 h. Směs byla zahuštěna za vakua a rekrystalizována z roztoku ethylacetáthexan za vzniku výše uvedené sloučeniny (3,2 g, 47%, MH⁺ = 480) ve formě pevné látky a filtrátu, který byl zahuštěn za vzniku dalšího produktu (3,6 g, 53%).

KrokD

N roztok amoniaku v methanolu (10 ml, 0,07 mol) byl pomalu přidáván do míchaného roztoku sloučeniny z kroku C výše (3,2 g, 6,6 mmol) v MeOH (10 ml) při teplotě -20 °C. Výsledná směs byla ohřátá na laboratorní teplotu a míchána dalších 12 h, poté byla zahuštěna za vakua a přečištěna středotlakou kolonovou chromatografíí (silikagel), kdy jako eluent byl použit 3% roztok MeOH-CřLCh nasycený vodným hydroxidem amonným. Výsledkem bylo získání uvedené sloučeniny ve formě lepkavé pevné látky (1,2 g, 51%, MH⁺=366).

KrokE

Roztok sloučeniny uvedené výše v kroku D (1,21 g, 3,3 mmol) a monohydrátu hydrazinu (1,7 ml, 0,033 mol, 10 eq.) v čistém ethanolu (20 ml) byl míchán při teplotě 50 °C pod atmosférou dusíku 20 min. Výsledná suspenze byla zředěna ethanolem a dichlormethanem a

136

• «····			4·
• · ·	»	• ·	• ·	··
• · ·	•	··	• ·
• · · ·	•	• · 9 · «
·· ·· ··			··	··

zfiltrována. Filtrát byl zahuštěn za vakua s cílem získat uvedenou sloučeninu ve formě žluté olejovité pevné látky (0,7 g, 91%, MH⁺=236).

KrokF

Roztok sloučeniny uvedené výše v kroku E (0,695 g, 2,94 mmol) a anhydridu z přípravného příkladu 44 (0,75 g, 2,94 mmol) rozpuštěných v bezvodém dichlormethanu (10 ml) byl míchán při laboratorní teplotě přes noc. Poté byl přidán další anhydrid (0,1 g) a po 1 h byla reakční směs zředěna CH₂C1₂ a extrahována 1 M HC1 (vodný roztok). pH vodné fáze bylo upraveno 1 N NaOH (vodný roztok) na zásadité, roztok byl extrahován CH₂C1₂ a organická fáze byla vysušena přes bezvodý MgSO₄. Po filtraci byla organická fáze zahuštěna za vakua s cílem získat bílou pěnu (0,744 g, 57%, MH⁺=448).

Přípravné příklady 156 až 157

Piperaziny uvedené níže vtab. 5D byly připraveny podle postupu popsaného pro přípravný příklad 155 kroky C až F s použitím příslušných arylalkylhalogenidů.

Tabulka 5D

Prip. př.	Halogenid	Produkt	MH+
156		rv 0-4- Ύ p	428
157	ffl	Λ x PCN	441

137

Přípravný příklad 158

Krok A

BOC

K 3-(lH-imidazol-l-yl)propylaminu (20 ml, 167,6 mmol) rozpuštěnému ve vodě (200 ml) a MeOH (200 ml) byl přidáván 50% NaOH (vodný roztok) a to tak dlouho dokud pH nebylo 9,5. Poté byl přidán di-terc.-butylbikarbonát (41 g, 187,9 mmol) a roztok byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 4 h. pH bylo udržováno pomocí 50% NaOH na hodnotě 9,5. Směs byla zahuštěna za vakua s cílem odstranit většinu MeOH a poté byla extrahována CH₂C1₂. Organická fáze byla vysušena přes bezvodý MgSO₄, zfíltrována a zahuštěna za vakua za vzniku výše uvedené sloučeniny (23,7 g, 63%, MH⁺=226).

KrokB

r—t

BOC

OH

Do roztoku sloučeniny uvedené výše v kroku A (0,50 g, 2,22 mmol) v bezvodém THF (15 ml), který byl míchán při teplotě -78 °C, bylo přidáno n-butyllithium (2,8 ml, 1,75 M v hexanu). Výsledná směs byla zahřáta na -20 °C a při této teplotě byla míchána 1,5 h. Reakční směs byla znovu ochlazena na -78 °C a byl přidán bezvodý DMF (0,35 ml, 4,52 mmol). Po zahřátí na 25 °C a 2 h míchání byly přidány MeOH (2 ml) a NaBH₄ (171 mg, 4,5 mmol). Výsledná směs byla míchána 1 h při 25 °C. Směs byla zahuštěna za vakua, zředěna dichlormethanem, promyta vodou a organická fáze byla vysušena přes bezvodý Na₂SO₄, zfíltrována a zahuštěna za vakua. Přečištěním středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel), kdy byl jako eluent použit 5 až 10% roztok MeOH-CH₂Cl₂ nasycený vodným hydroxidem amonným, byla získána výše uvedená sloučenina (0,32 g, 56%, MH⁺=256).

138

Krok C

HC1

Ke sloučenině uvedené výše v kroku B (0,31 g, 1,2 mmol) byla přidána 4 M HC1 v dioxanu (5 ml) a směs byla 12 h míchána při teplotě 25 °C. Zahuštění za vakua vedlo ke zisku zbytku, který byl použit v kroku D.

KrokD

Směs sloučeniny uvedené výše v kroku C, triethylaminu (4 ml) a anhydridu z přípravného příkladu 44 (0,55 g, 2,15 mmol) rozpuštěného vbezvodém DMF (10 ml) byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla zahuštěna za vakua a zředěna bezvodým CH2CI2 (5 ml), DMF (5 ml) a kyselinou trifluoroctovou (10 ml). Výsledná směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě, poté byla zahuštěna za vakua a zředěna bezvodým CH2CI2 (5 ml) a DMF (5 ml). Poté byly přidány tricyklický chlorid (sloučenina # 42.0) (0,75 g, 2,17 mmol) a triethylamin (3 ml) a směs byla míchána 48 h při teplotě 25 °C. Směs byla zahuštěna za vakua, zředěna CH₂C1₂ a promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO₃. Organická fáze byla vysušena přes bezvodý Na₂SO4, zfiltrována, zahuštěna za vakua a přečištěna středotlakou kolonovou chromatografii (silikagel) s použitím 5 až 10% roztoku MeOH-CH₂Cl₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě směsi diastereoisomerů (0,376 g, 33%, MH⁺=573).

Přípravné příklady 159 až 160

Piperaziny uvedené níže vtab. 5E byly připraveny podle postupu, který je popsán v přípravném příkladu 158 krok D a použitím odpovídajících aminů nebo aminhydrochloridů.

139

Tabulka 5E

Príp. př.	Amin	Produkt	1 .výtěž. (%) 2. MH*
159	HC1 ^OH	BXpo-cl ‘ÍÝM· KOH	1.37 2. 559
160	/OTBDMS H2N'-----	X/O-	1.25 2. 573

Přípravný příklad 161

Krok A

>-

OTBDMS

Směs 4-hydroxymethylimidazolu (2 g, 14,9 mmol), triethylaminu (5 ml) a TBDMS-C1 (2,5 g, 16,6 mmol) rozpuštěných v bezvodém CH₂C1₂ (20 ml) byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla zfiltrována, zředěna bezvodým Et₂O a opět zfiltrována. Filtrát byl zahuštěn za vakua, zředěn CH₂C1₂ a promyt nasyceným vodným roztokem NaHCO₃. Organická fáze byla vysušena přes bezvodý Na₂SO₄, zfiltrována a zahuštěna za vakua za vzniku výše uvedené sloučeniny (2,22 g, 71 %, MH'=213).

KrokB

OTBDMS

OTBDMS +

NC

OTBDMS

140

Roztok sloučeniny uvedené výše v kroku A (2,22 g, 10,5 mmol) rozpuštěné v akrylonitrilu (10 ml) byl míchán pod refluxem 48 h. Zahuštěním za vakua byla získána výše uvedená sloučenina (2,09 g, 75%, MH⁺=266).

Krok C

NC

OTBDMS

OTBDMS

OTBDMS

+

OTBDMS

Směs sloučeniny uvedené výše v kroku B (2,08 g, 7,85 mmol), Raneyova niklu (230 mg), MeOH (20 ml) a NH4OH (7,5 ml) byla míchána v Parrově hydrogenátoru při laboratorní teplotě po dobu 48 h. Směs byla zfiltrována přes celit, zahuštěna za vakua, zředěna CH₂C1₂ a promyta nasyceným vodným roztokem NaHCOs. Organická fáze byla vysušena přes bezvodý Na₂SO4, zfiltrována, zahuštěna za vakua a přečištěna středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím 5% roztoku MeOH-CH₂Cl₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byly získány uvedené sloučeniny [(4-substituovaný isomer, 465 mg, 22%, MH⁺=270) a (5-substituovaný isomer, 220 mg, 10%, MH⁺=270)].

Přípravný příklad 162

Výše uvedená sloučenina (52%, MH⁺=220) byla připravena podle postupu, který je popsán pro přípravný příklad 155 kroky C až E, ale stím rozdílem, že v kroku C přípravného příkladu 155 byl použit místo 4 chlorobenzylchloridu 4-fluorobenzylbromid.

141 • · · · · · · · · ···

Přípravný příklad 163

Výše uvedená sloučenina (63%, MH⁺=227) byla připravena podle postupu, který je popsán pro přípravný příklad 155 kroky C až E, ale s tím rozdílem, že v kroku C přípravného příkladu 155 byl použit místo 4 chlorobenzylchloridu 4-kyanobenzylbromid.

Přípravný příklad 164

Do roztoku sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 50 (4,0 g, 17,3 mmol) a TEA (12,05 ml, 5 eq.) v DMF (60 ml) byl přidán tricyklický chlorid (5,04 g, 1,1 eq.). Výsledný roztok byl míchán při laboratorní teplotě 72 h a poté byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn 3 M NaOH a extrahován EtOAc. Vodná vrstva byla zneutralizována 50% kyselinou citrónovou a extrahována EtOAc. Spojené organické podíly byly vysušeny přes Na₂SO₄, zfiltrovány a zahuštěny za vakua. Surový produkt byl přečištěn středotlakou chromatografií, kdy jako eluent byl použit 12% (10% NH40H v MeOH) roztok v CH2CI2. Byl získán C-ll (S)-isomer (2,13 g, 54 %) jako první eluovaný isomer a C-ll (R)-isomer (2,4 g, 61 %) jako druhý eluovaný isomer.

142

11S,2R(+)-lsomer

11(S), 2(R)(+)-isomer (první eluovaný isomer): [a]²⁰D = +84,9 (5,18 mg v 5,0 ml MeOH); LCMS: MH*=458.

11R,2R Isomer

11(R), 2(R)-isomer (druhý eluovaný isomer): FABMS: MlT=458.

Přípravný příklad 165

Výše uvedená sloučenina (33%, MH⁺=195) byla připravena podle postupu, který je popsán pro přípravný příklad 25, ale s tím rozdílem, že místo N-l-methylhistaminu byla použita sloučenina z přípravného příkladu 13.

143

Přípravný příklad 166

Podobně byla připravena výše uvedená sloučenina (80%, MH⁺=599) a to podle postupu, který je popsán pro přípravný příklad 142, ale s tím rozdílem, že místo sloučeniny uvedené v příkladu 289 byla použita sloučenina uvedená v přípravném příkladu 305-diastereoisomer A.

Přípravný příklad 167

Výše uvedená sloučenina (100%, MH⁺=599) byla připravena podle postupu, který je popsán pro přípravný příklad 142, ale s tím rozdílem, že místo sloučeniny uvedené v příkladu 289 byla použita sloučenina z příkladu 305-diastereoisomer B.

144

Přípravný příklad 168

Krok A

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 40A krok A (sloučenina 52.ii) (5 g, 12,8 mmol) byla povařením na 120 °C rozpuštěna ve 2,7 ml 2,4-dimethoxybenzaldehydu. Do reakční směsi byla přikapávána kyselina mravenčí (1,3 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě 120 °C po dobu 45 min. Výsledná pevná směs byla rozpuštěna v dichlormethanu a vysušena přes síran hořečnatý, zfiltrována a odpařena do sucha. Cílem bylo získat pevnou látku, která byla chromatografována na silikagelu. Bylo získáno 5,17 g výše uvedeného produktu. FABMS (M+l)= 463.4.

KrokB

Sloučenina uvedená v kroku A (1 mg, 1,8 mmol) byla rozpuštěna ve 45 ml 5% roztoku kyseliny octové/voda a míchána při teplotě 85 °C. Byl přidán octan rtuťnatý (2,3 mg) a reakční směs byla míchána 5 h. Po ochlazení v ledové lázni byl přidán kyanid draselný (1,25 mg) a reakční směs byla intenzivně míchána po dobu 18 h. Poté byl přidán 1 N hydroxid sodný

145 • ♦ · · · · · ♦ · · · · · · ♦ · ·« • · · · · · · i · • ·······«· · • · · « · · · 9 9 9 *·· ·· ·· *· ·· ··· (přebytek) a produkt byl třikrát extrahován ethylacetátem. Po chromatografíi na silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu bylo získáno 0,747 mg uvedeného produktu.

KrokC

Produkt uvedený v kroku B (0,2 mg) byl rozpuštěn v 6 ml kyseliny trifluoroctové a 0,5 ml anisolu a směs byla míchána 1 h při teplotě 60 °C. Cílem bylo po chromatografíi na silikagelu, kdy byl jako eluent použit 2% roztok methanol/dichlormethan, získat uvedený karboxamidový produkt (72 mg). FAMBS (M+l)=432.

KrokD

146 • ♦ ♦« · · · · ·· · • ···· · · ··

*.’*** · I i ··· ·· <· ·· ·* ···

Hlavní produkt (karboxamid) z kroku C (0,19 mg) byl rozpuštěn v 10 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a byl refluxován 24 h. 6 N kyselina chlorovodíková byla odstraněna za vakua a zbytek byl rozpuštěn ve vodě (5 ml). Poté byl přidán di-terc.-butylbikarbonát (0,13 mg) a pH reakční směsi bylo upraveno 1 N hydroxidem sodným na hodnotu 9,0. Po 2 h míchání při teplotě okolí byla reakční směs přidána ke kyselině citrónové a extrahována dichlormethanem s cílem získat surový produkt, který byl chromatografován na silikagelu. Bylo získáno 93 mg výše uvedeného produktu. FABMS (M+l)=533.

KrokE

Sloučenina uvedená v kroku D (70 mg, 0,13 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml DMF a DEC (37 mg, 0,19 mmol). Poté byly přidány HOBT (26 mg, 0,19 mmol) a N-methylmorfolin (42 μΐ, 0,4 mmol). Reakční směs byla míchána při okolní teplotě po dobu 72 h. Po přidání vody a extrakci dichlormethanem byl surový produkt chromatografován na silikagelové koloně s cílem získat 86 mg výše uvedeného produktu. FABMS (M+1)=640.

Přípravný příklad 169 l-chlor-6,1 l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-B]pyridin.

Keton (výchozí materiál) 5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-c]pyridin-ll-on může být připraven následujícími způsoby, které jsou popsány v US 3 419 565.

147

4 4 · 4 ·♦ «4 ··4 • · · ♦ · · · f ♦· 4 • 4 4 · · 4 | 4*

Do roztoku ketonu (3 g, 14,35 mmol) v methanolu (50 ml) při teplotě 0 °C byl přidán tetrahydroboritan sodný (2 g, 53,3 mmol) a směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem ledu (10 g) a 2 N HC1 (10 ml), pH bylo upraveno pomocí 2 N NaOH (13 ml) na zásadité a byla provedena extrakce MeCl₂ (2 x 50 ml). Organická vrstva byla odseparována, vysušena přes MgSO₄, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku alkoholu (3 g, 100 %).

1H NMR (DMSO, δ) 3.0 -3.4 (m, 4H) 6.101 (brs, 2H) 7.0 - 7.3 (m, 4H) 7.5 (m, 2H) 8.314 (d, 1H).

Do roztoku alkoholu (2,5 g, 11,84 mmol) vMeCl₂ (50 ml) byl při laboratorní teplotě přidán thionylchlorid (3 ml, 41,12 mmol) a směs byla míchána 1 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a byla přidána voda (50 ml) a 5% NaOH (10 ml). Směs byla extrahována MeCl₂ (100 ml), organická vrstva byla vysušena přes MgSO₄, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku žlutohnědé pevné látky, která byla triturována étherem. Filtrát byl zahuštěn za vzniku bílé pevné látky (1,5 g).

1H NMR (CDC1₃, δ) 2.9 -3.0 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 6.3 (s, 1H), 7.2 (m, 3H). 7.3 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).

Zfiltrovaná pevná látka byla vysušena za vzniku dalšího materiálu (0,9 g). Celkový výtěžek (2,4 g, 87%).

Přípravný příklad 170

Do směsi 10-chlor-tricyklické sloučeniny (0,5 g, 1,90 mmol) (přípravný příklad 9.1) a substituovaného piperazinu (0,78 g, 1,90 mmol) byl přidán acetonitril (5 ml). Poté byl přidán

148

triethylamin (1 ml, 7,18 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Poté byla přidána voda (50 ml) a 5% NaOH a směs byla extrahována MeCl₂ (2 x 100 ml). Organická vrstva byla oddělena, vysušena přes MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku požadovaného produktu (0,7 g, 57%) ve formě směsi 2 diastereoisomerů, které byly odděleny kolonovou chromatografíí na silikagelu. Eluce byla provedena 5% roztokem MeOH/MeCl₂ obsahujícím 2% NH4OH. Isomer A (méně polární isomer) byl eluován jako první.

Tabulka 5F

Isomer	Hmotn. (Fabs, MH)
A, B	569.1
A	569.2786	-55.9° c= 0.1085
B	569.2816	-27.4°°= 0.1085

Přípravný příklad 171

Krok A

Směs 2-chloracetofenonu (25 g, 0,16 mol) a 4-methylimidazolu (66,1 g, 0,8 mol) byla zahřívána 2 h na teplotu 100 °C. Ochlazený a surový produkt byl chromatografován na koloně silikagelu a eluce byla provedena roztokem CH₂Cl₂/3% CH₃OH nasyceným vodným hydroxidem amonným. Byla získána směs 4- a 5-methyl-lH-imidazolylacetofenonu (23 g, 73%), MS, MH⁺ = 201.

K produktu z kroku A v CH2CI2 (200 ml) byl přidán tritylchlorid (7,28 g, 0,26 mol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla chromatografována na koloně silikagelu, kdy jako eluční činidlo byl použit roztok ethylacetát/aceton (3:1). Byl získán 4-methyl-lH-imidazolylacetofenon (15,5 g), FABMS: MH' = 201.

Krok C

Do směsi NaH (0,998, 24,97 mmol) a trimethylsulfoxoniumjodidu (5,49 g, 24,97 mmol) v DMSO (50 ml) byl přidán produkt z kroku B (5 g) a směs byla míchána 1,5 h. Produkt byl extrahován ethylacetátem a promyt solankou, vysušen a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku l-(2-fenyl-2,3-epoxypropyl)-lH-4-methylimidazolu (3,44 g, 64 %), FABMS: MH⁺ = 215).

KrokD

Produkt z kroku C (3,45 g, 16,11 mmol) a azid sodný (2,093 g, 32,21 mmol) byly zahřívány v DMF (100 ml) při teplotě 60 °C po dobu 12 h. Roztok byl odpařen do sucha a extrahován CH₂C1₂, promyt solankou a vysušen (MgSCh). Odpařením byla získána výše uvedená sloučenina (3,83 g, 93%). FABMS: MH⁺ = 258.

«»·· • «

150

Sloučenina uvedená v kroku D v ethanolu (80 ml) byla hydrogenována přes 10% Pd na uhlíku (1,2 g) při tlaku 50 psi pres noc. Katalyzátor byl odfiltrován a roztok byl odpařen za vzniku výše uvedené sloučeniny (2,83 g, ve formě žlutého viskózního oleje).

Přípravné příklady 172 až 188

Aminy (Produkt) uvedené vtab. 5G byly získány podle postupu, který je uveden v přípravném příkladu 74, ale s tím rozdílem, že byly použity aldehydy a imidazolalkylaminy (Imidazol) uvedené v tab. 5G.

Tabulka 5G

Přip. př.	Aldehyd	Imidazol	Produkt
172	OH 0 A	p ^Me	/N. F\ % výtěž. = 60 MH’=246
173	χΛ	y Me	% výtěž. = 22 MH'=247
174	JDH ΗνΛ0Η II H O	!ji Me	JDH Ηχ,.-νθΠ ] H _Me % výtěž. = 27 MH‘=214

ι

151

175	X Cl	τ ./-	% výtěž. = 59 MH‘=299
176	c/- Cl	T 2*	Cl ν' H ^^X^x^ % výtěž. _ 7θ MH‘= 264

177	„o	X	\ X	X’c	XT°
/N Η Xv % výtěž. = 77 MH*=264	Me rfy Λ/
					cvi
178	a	Cl	/V	Me /=\ \—--XX1	& H^^v	xe -N^N
					% výtěž. =79
					MH*=264
					H0XÁ
179		X	V x'<	Me f=/	x1 ' OH Η'Χ/χ	KMe^
	Νγ+·	OH	n	X-ÁX	% výtěž. = 45
	Me				MHX291
180	ΓΎ			Me Me r/	p	Me^ ^Me
u				Η X-X^,
					% výtěž. = 71
					MH’ = 244

• ♦♦···

152 *· · ··*· * ♦ · « · · « · · • ♦ · · ·· · · f · · ··· · · < ♦ · · I ··· ♦· ·· ·· «· ««

181	0Λ	«	H % vytěž = 25 MH’=258
182	(A I 0	8 Me 7rAv^(0	0 t ÁJ I ^Me HŇ f=\ --N^N % vytěž = 89 MH+= 247
183	A	X'Vx ^Me	r2^ h'A-\ Q-m, % výtěž. = 13 MH‘= 180
184	nrH	y ^Me	A Αλί I _/G hn r~\ % výtěži = 27 MH*=232
185	L	3HO	U	J r “'^ΑΖΤ' % výtěž. - 50 MH*= 195
186	( z	:ho \	H HjN /NX 1_) H3C	ΓΔ . N -N ^1) J--N 70 výtcž. — 12 MH*= 180

153

Přípravné příklady 190 až 197

Aminy (Produkt) byly připraveny podle postupu, který je popsán pro přípravný příklad

109, ale s tím rozdílem, že byly použity sloučeniny z příkladů, které jsou uvedeny v tab. 5H.

Tabulka 5H

Prip.· př.	BOC slouč. z příp. Př-	Produkt	1. Výtěž. (%/ 2. MH
		BrYl
190	343	N T		1. 661
		r ί X	Me	2. 87
		Ϊ Τνχ I o	ř=< N.N
		H	Me
		Isomer A

154

192	345	Br-		ν'Ύ (N N I H	rycí	1.72 2. 661
	\ Me x N^N
1 r x—. 0 Isomer A
		Br-		I	w
193	346			N T	X			1.71
				C) i Yív I rx	Me Me X _^N	2. 661
				H
					Isomer B
		Br-			Prcl Λ	Λ
			N T	XT-7 \—
194	347							1. 93
				c)	x\		Me	2. 661
				|		F=(
				I H	0 X^
					Isomer A
		Br-		1	ryci	Λ	>
				M |	y	=/
'195	348			N				1.92
				( Ί		Me	2. 661
				N I	V\		řK
				1 H	o			-
					Isomer B

155 * · • ·

196	349	o> _ N <^N i \ 1 O V Η I Me Isomer A	1.85 2. 647
197	350	x9x, o/? „ Me Isomer B	1.87 2. 647

156 ♦ ♦ ♦· ·♦ · ·· « » · · ♦ ···· • · é · ·♦ * · · • · » · · · · · · · • •9 ·» ·· ·· *♦·

Přípravný příklad 199

Krok A

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 175 (0,9 g), benzylalkohol (0,68 ml), pevný hydroxid draselný (0,66 g), 18-crown-6-éther (80 mg) a bezvodý toluen (20 ml) byly míchány pod refluxem. Přečištění preparativní tenkovrstvou chromatografíí (silikagel, 4% MeOH-CH2CI2, nasycený NH4OH) vedlo ke zisku benzylétheru (0,73 g, 68%, MH⁺ = 371).

KrokB

Sloučenina uvedená výše v kroku A (0,72 g), methanol (60 ml) a 10% paladium na uhlíku (300 mg) byly míchány pod tlakem vodíku 50 psi po dobu 3 dnů. Filtrací přes celit byl získán roztok, který byl podroben působení TEA (3 eq.) a CH₂C1₂. Filtrace a přečištění preparativní tenkovrstvou chromatografíí (silikagel, 5% MeOH-CH₂Cl₂, nasycený NH4OH) vedly ke zisku požadované sloučeniny (0,20 g, 42%, MH⁺ = 247).

157 « *w« ·· ·♦ ·♦· ·« 9 · 4 · ♦ · ···

Φ « 4 4 ·· · ·* φ φφφφφφφΙφ · φ φ Φ «ΦΦΦ φφ φ φφφ φφ φφ φφ ♦· φφφ

Přípravný příklad 200

Příprava tricyklické N-oxidové skupiny

MCPBA / cycb

---φ.

6b

158 • ο«·4 φ· φφ ·φ · • Φ φ φφφφ φφφφ • φ φ φ · · φφφ • φφφ φφ φφφ φ φ φφφ «φφφ φφ φ • ΦΦ φφ φφ φφ ·· φφφ

1— >2 Roztok kyseliny 3-peroxybenzoové (25 g, 102,59 mmol, 2,5 eq.) vbezvodém dichlormethanu (250 ml) byl v průběhu 1 h přikapáván do míchaného roztoku 8-chlor-4-aza-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-onu 1 (10 g, 41,04 mmol, 1,0 eq.) vbezvodém dichlormethanu (100 ml) při teplotě 0 °C apod atmosférou dusíku. Roztok byl pomalu (3 h) zahřát na laboratorní teplotu a míchán dalších 12 h. Roztok byl extrahován 1 M vodným roztokem hydroxidu sodného (5 x 100 ml), promyt solankou (2 x 100 ml), vysušen přes Na₂SO₄, zfíltrován a zahuštěn za vakua při teplotě 30 °C. Byla získána 2 ve formě ostře žluté pevné látky. Uvedená sloučenina 2 byla použita přímo bez dalších pokusů o přečištění.

Výtěžek: 10 g = 38,51 mmol = 94 % [M + H]⁺: 260

HRMS (FAB+):

Spočítáno pro Ci4HnClNO₂ ([M + H]+): 260.0475

Zjištěno: 260.0478

2— >3 Do roztoku 2 (10 g, 38,51 mmol, 1.0 eq.) v bezvodém methanolu (500 ml) při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku byl v průběhu 15 min. po částech přidáván tetrahydroboritan sodný (2,21 g, 57,76 mmol, 1,5 eq.). Výsledná suspenze byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 h a při laboratorní teplotě další hodinu. Těkavé podíly byly odstraněny za vakua při teplotě 30 °C a zbytek byl převeden do 1 M vodného roztoku NaOH (250 ml). Vodný roztok byl extrahován dichlormethanem (5 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou (100 ml), vysušeny přes Na₂SO4, zfiltrovány a zahuštěny za vakua při teplotě 30 °C. Byla získána sloučenina 3 ve formě citrónově zelené pevné látky. Sloučenina 3 byla použita přímo bez jakýchkoliv dalších pokusů o přečištění.

Výtěžek: 9 g = 34,39 mmol = 89 % [M + H]⁺. 262

HRMS (FAB+):

Spočítáno pro C14H13CINO2 ([M + H]+): 262.0635

Zjištěno: 262.0636

3— >4 Do míchané suspenze sloučeniny 3 (9 g, 34,39 mmol, 1,0 eq.) a bezvodého toluenu (150 ml) při teplotě 0 °C apod atmosférou dusíku byl v průběhu 10 min. přikapáván thionylchlorid (5 ml, 68,78 mmol, 2,0 eq.). Suspenze krémové barvy byla pomalu (3 h) zahřáta na laboratorní teplotu a míchána dalších 12 h. Těkavé podíly byly odstraněny za vakua při teplotě 30 °C. Zbytek byl převeden do dichlormethanu (250 ml) a promyt ledovým nasyceným

159 • ··«· ·♦ ·· to*· to· ♦ · ♦ * ·to··· • · · · ····· • ·····*··»· ··· ···<·· · ··· ·· *· ·· ·· ··· vodným roztokem NaHCO₃ (5 x 100 ml). Promývání bylo prováděno tak dlouho, dokud pH vodných podílů po promytí nebylo středně zásadité asi pH 9,0. Organická vrstva byla promyta solankou (100 ml), vysušena přes Na₃SO₄, zfiltrována a zahuštěna za vakua při teplotě 30 °C. Byla získána sloučenina 4 ve formě krémově zbarvené pevné látky v téměř kvantitativním výtěžku. Vzhledem ke své vysoké reaktivitě byla sloučenina 4 použita přímo bez dalších pokusů o přečištění nebo charakterizaci (jinou než ^!H NMR).

Výtěžek: 9,55 g = 34,09 mmol = 99%

4->6 Do míchaného roztoku sloučeniny 5 (popsána dříve; 9,38 g, 25,33 mmol, 1.0 eq.) v bezvodém dichlormethanu (50 ml) při laboratorní teplotě a pod atmosférou dusíku byl přikapáván triethylamin (18 ml, 126,65 mmol, 5,0 eq.). Roztok byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 30 min. a poté byl ochlazen na teplotu 0 °C. Poté byl v průběhu 25 min. přikapáván roztok sloučeniny 4 (8,52 g, 30,39 mmol, 1,2 eq.) v bezvodém dichlormethanu (50 ml). Směs byla pomalu (3 h) ohřátá na laboratorní teplotu a míchána dalších 12 h. Těkavé podíly byly odstraněny za vakua při teplotě 30 °C. Zbytek byl převeden do 50% vodného roztoku kyseliny citrónové (100 ml) a byla provedena extrakce ethylacetátem (5 x 100 ml). Organické extrakty byly spojeny a vysušeny přes Na₂SO₄, zfiltrovány a zahuštěny za vakua při teplotě 30 °C. Získaná krémově zbarvená pevná látka byla chromatografována (CH₂C12:MeOH =19:1 v/v) za vzniku diastereoisomericky čistých isomerů 6a a 6b na C-l 1 tricyklu.

Pro 6a:

Výtěžek: 5,75 g = 11,50 mmol = 45% skoro bílá pěna; t.t.: 78 až 83 °C [M + H]⁺: 500

HRMS (FAB+):

Spočítáno pro C₂₆H₃₁C1N₃O₅ ([M + H]+): 500.1953

Zjištěno: 500.1952

Pro 6b:

Výtěžek: 3,00 g = 6,00 mmol = 24% skoro bílá pěna; t.t.: 94 až 99 °C [M + H]⁺: 500

HRMS (FAB+):

Spočítáno pro C26H₃iC1N₃O₅ ([M + H]+): 500.1953

Zjištěno: 500.1952

160 *· ·· * ·· · · · · ♦ ···· • · · · ·· · · · • ········· · φ * · · € · · 9 9 · ··· 5· ·· ·· ·♦ ♦ ··

Přípravný příklad 201

Krok A

O

Cl

8-hydridotricyklický chlorid byl získán podle postupu, který je nastíněn v US 5 151 423, ale s tím rozdílem, že 8-chlor-tricyklus byl nahrazen za 8-H analog popsaný v US 3 419 565.

Uvedené sloučeniny byly isolovány podle postupu, který je popsán pro přípravný příklad 127 krok C ale s tím rozdílem, že místo 8-chlor-tricyklického chloridu byl použit 8-hydridotricyklický chlorid z přípravného příkladu 201 krok A.

Isomery byly separovány kolonovou chromatografii (silikagel) s použitím 3% roztoku MeOH7CH₂Cl₂.

Isomer A: C(1 l)-(S): 38%, MH⁺ = 450

Isomer B: C(1 l)-(R): 31%, MH⁺ = 450.

Přípravný příklad 202

Krok A

Podle postupu, který je uveden v přípravném příkladu 127 krok C, ale stím rozdílem, že 8-Cl-tricyklický chlorid je nahrazen tricyklickým chloridem

Cl

161

·· • · · · · ·· • ··· • · · · ·· lze získat následující kyselinu:

Pevná látka, 51% výtěžek, t.t.=120,5 až 125,1 °C.

Přípravný příklad 202A

Výše uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem jako je uveden vNjoroge a kol. (J. Med. Chem. (1997), 40, 4 290) pro přípravu 3-aminoloratadinu, pouze s tím rozdílem, že loratadin byl nahrazen 3-H ketonem (J. Het. Chem (1971) 8, 73).

Přípravný příklad 203

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 202A (1,62 g, 6,26 mmol) byla při teplotě 0 °C po částech přidávána k NO⁺BF₄ (0,81 g, 1,1 eq.) v toluenu (10 ml). Výsledná kašovitá směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2,5 h a poté byla ohřátá na laboratorní teplotu. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem 2 h, poté byla ochlazena, zneutralizována 1 N NaOH a extrahována EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické podíly byly promyty 1 N HC1 (2 x 25 ml), nasyceným NaHCO3 (1 x 25 ml) a vodou (1 x 15 ml), vysušeny přes Na₂SO₄, zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn středotlakou chromatografíí s použitím eluční směsi 70:30 hexan:EtOAc. Byla získána žlutá pevná látka (0,68 g, 42% výtěžek). LCMS: MH⁺=262.

162

Přípravný příklad 204

V podstatě stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 201 krok A byla z ketonu z přípravného příkladu 203 připravena výše uvedená sloučenina, která byla použita bez dalšího přečištění (0,66 g, 100% surový výtěžek).

Přípravný příklad 205

Do roztoku sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 202A (2,00 g, 7,74 mmol) a 5% Pd/C (0,50 g) vEtOH (100 ml) byl přidán NH4HCO2' (2,44 g, 10 eq.). Výsledný roztok byl zahříván pod refluxem 2 h. Reakční směs byla ochlazena, zfiltrována přes vrstvu celitu a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl naředěn vodou (100 ml) a extrahován CH2CI2 (3 x 75 ml). Spojené organické podíly byly vysušeny přes Na₂SO₄, zfiltrovány a zahuštěny za vakua za vzniku žluté pevné látky (1,22 g, 70% výtěžek), která byla používána bez dalšího přečištění: FABMS: MH⁺-225.

Přípravný příklad 206

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 205 (1,22 g, 5,44 mmol) byla při teplotě 0 °C po částech přidávána k CuCl₂ (0,88 g, 1,2 eq.) a tBuONO (0,98 ml, 1,5 eq.) v CH3CN (25 ml). Výsledný roztok byl zahřát na laboratorní teplotu a míchán 72 h. Reakční směs byla ukončena přídavkem 1 M HC1 (10 ml), zneutralizována 15% NH4OH a extrahována EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické podíly byly promyty 15% NH4OH (1 x 50 ml), 1 M HC1 (1 x 50 ml), nasyceným NaHCO3, vysušeny přes Na₂SO₄, zfiltrovány a zahuštěny. Surový produkt byl

163

přečištěn chromatografií s použitím eluční směsi 50:50 hexan:EtOAc. Byla získána světle žlutá pevná látka (0,81 g, 61% výtěžek). CIMS: MH⁺=244.

Přípravný příklad 207

V podstatě stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 201 krok A byla z ketonu z přípravného příkladu 206 připravena výše uvedená sloučenina, která byla použita bez dalšího přečištění.

Přípravný příklad 208

Výše uvedená sloučenina (1,33 g, 60 % výtěžek): FABMS: MH⁺=244 byla připravena v podstatě stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 206 pouze s tím rozdílem, že CuCh bylo nahrazeno CuBr₂.

Přípravný příklad 209

V podstatě stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 201 krok A byla z ketonu z přípravného příkladu 208 připravena výše uvedená sloučenina, která byla použita bez dalšího přečištění.

• · · · • ·

164

Přípravný příklad 210

Výše uvedená sloučenina může být připravena v podstatě stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 203 pouze s tím rozdílem, že je použita sloučenina uvedená v přípravném příkladu 205.

Přípravný příklad 211

Výše uvedená sloučenina může být připravena v podstatě stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 201 krok A, pouze s tím rozdílem, že výchozí látkou je keton z přípravného příkladu 210.

Přípravný příklad 212

Výše uvedená sloučenina (C-l 1 (S)- a (R)-isomery), FABMS: MH⁺=484, byla připravena v podstatě stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 127 krok C pouze stím rozdílem, že 3-H,8-Cl-tricyklický chlorid byl nahrazen 3-Cl,8-H-tricyklickým chloridem připraveným v přípravném příkladu 207.

165

Příklad 1

BOC

Roztok sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 5 (0,44 g, 0,897 mmol) byl míchán při laboratorní teplotě v CH2CI2 (10 ml) a TFA (4 ml) a to tak dlouho, dokud nebyl výchozí materiál zcela spotřebován (TLC). Aby byl odstraněn přebytek TFA byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku. Sloučenina byla znovu rozpuštěna v CH2CI2 (5 ml), ošetřena chloridem (42.0)

(0,37 g, 1,2 eq.) a TEA (2,5 ml, 10 eq.) a míchána při laboratorní teplotě po dobu 84 h. Reakční směs byla zředěna nasyceným NaHCO₃ (25 ml), vodou (25 ml) a CH2CI2 (25 ml) a byla separována. Vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂ a spojené organické podíly byly vysušeny přes Na₂SO₄ a zahuštěny za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn středotlakou chromatografii, jako eluent byl použit 5% (10% NH4OH v MeOH) roztok v CH2CI2. Výsledkem byla žlutohnědá pevná látka (0,45 g, 71% výtěžek), t.t. 142 až 144 °C; FABMS: MH⁺=696.

166

Příklad 2

Η

Sloučenina z příkladu 1 byla rozdělena preparativní HPLC na koloně CHIRALPACK AD, kdy jako eluent byl použit 12% roztok i-PrOH v hexanu s 0,2% diethylaminem, na 11(S)(+)- a 11( R)(+)-diastereoisomery:

11(S), 2R(+)-Isomer: retenční čas = 29,21 min.; [a]^23,5 _D = + 19.1 (3,35 mg ve 2,0 ml CHCE); t.t. 147 až 149 °C; LCMS: MH⁺=696.

11(R), 2R(+)-Isomer: retenční čas = 39,8 min.; [a]^24,1D = + 73.0 (3,07 mg ve 2,0 ml CHCh); t.t. 128 až 131 °C; LCMS: MH⁺=696.

167

Příklad 3

Výše uvedená sloučenina (0,085 g, 45% výtěžek), t.t. 103 až 106 °C; LCMS: MřT=705 byla připravena v podstatě stejným postupem jako je uveden v příkladu 1 pouze s tím rozdílem, že byla použita sloučenina z přípravného příkladu 6.

Příklad 4

Výše uvedená sloučenina, t.t. 111 až 115 °C; MH⁺=703 byla připravena v podstatě stejným postupem jako je uveden v příkladu 3 pouze s tím rozdílem, že byla použita sloučenina z přípravného příkladu 6.1.

168

Příklad 5

Výše uvedená sloučenina, t.t. 138 až 140 °C; LCMS: MH⁺=778 byla připravena v podstatě stejným postupem jako je uveden v příkladu 1, pouze s tím rozdílem, že byla použita sloučenina z přípravného příkladu 7.

Příklad 6

Roztok sloučeniny z přípravného příkladu 8 (0,10 g, 0,17 mmol) (11S, 2R(-)-isomer) v DMF (1,0 ml) byl podroben působení N-oxidu kyseliny 4-pyridyloctové (0,039 g, 1,5 eq.),

NMM (0,03 ml, 1,5 eq.), DEC (0,049 g, 1,5 eq.) a HOBT (0,034 g, 1,5 eq.). Výsledný roztok byl

169 • ···· · · ·· ·· · « · · · ♦ ··· • · ·*·· · · míchán při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla ukončena přídavkem nasyceného NaHCO₃ (10 ml) a byla extrahována CH₂C1₂ (4 x 50 ml). Spojené organické podíly byly vysušeny přes MgSO₄, zfiltrovány a zahuštěny za vakua. Surový zbytek byl přečištěn preparativní TLC, jako eluent byl použit 15% roztok (10% NH₄0H v MeOH) v CH₂C1₂. Byl získán 1 lS,2R-isomer (0,044 g, 39% výtěžek), t.t.= 115 až 117 °C; LCMS: MH⁺=706.

V podstatě stejným postupem, ale s tím rozdílem, že byl použit racemát nebo 11R,2R-isomer z přípravného příkladu 8, je možno získat příslušný racemát nebo 11R,2R isomerový produkt.

Příklady 7 až 9

V podstatě stejným postupem jako je uveden v příkladu 6 byly získány sloučeniny podle obecného vzorce I.

(I) kde R¹⁴ je definováno níže v tab. 6.

Tabulka 6

Př.	Rl4=	t.t. (°C)	Hmot. sp.
7	w	148-150	LCMS:
	cr 11R,2R isomer		MH=706

170

8	0 A 11S,2R isomer	123-127	LCMS: MH=739
9	O A .bO ' 11R,2R isomer	150-153	LCMS: MH+=739

Příklad 10

Roztok sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 8 (11S, 2R-isomer) (0,080 g, 0,14 mmol) v CH2CI2 (2,0 ml) byl ošetřen t-BuNCO (0,080 ml, 5,0 eq.). Výsledný roztok byl míchán při laboratorní teplotě přes noc a byl zahuštěn za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn preparativní TLC, jako eluent byl použit 10% (10% NH4OH vMeOH) roztok v CH2CI2. Byla získána výše uvedená sloučenina (0,045 g, 48% výtěžek), t.t. = 139 až 142 °C; LCMS: MH⁺=670.

171

Příklad 11

Výše uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem jako je uveden v příkladu 10, ale s tím rozdílem, že byl použit 1 lR,2R-isomer z přípravného příkladu 8. t.t.=l57 až 159 °C; LCMS: MH⁺=670.

Příklady 12 až 14

V podstatě stejným postupem jako je uveden v příkladu 10, ale stím rozdílem, že byly použity sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 9, byly získány sloučeniny podle obecného vzorce II.

(Π.) kde R¹⁴ je definováno níže v tab. 7.

Tabulka 7

172 ·· · · ·· ·· ·♦ · • ·♦♦♦ · t ·· • · *· · 1 · • * * · « J ·· » ·· ·· ♦· ··»

Tabulka 7

Pr.	R=	t.t. CO	Hmot. sp.
12	WVv 1 H ; 11S,2R isomer	136-139	LCMS: MH = 668
13	vwv j . o-aA H 11R,2R isomer	106-110	LCMS: Μ1Γ= 668
14	I o·'.;' H 11R/S.2R isomers	133-139	LCMS: MH = 654

Příklad 15

Do roztoku sloučeniny (11-racemát) z přípravného příkladu 8 (0,072 g, 0,12 mmol) a TEA (0,010 ml, 1,1 eq.) v CH₂C1₂ (4 ml) byl přidán MeSO₂Cl (0,01 ml, 1,1 eq.). Výsledný roztok byl míchán při laboratorní teplotě přes noc. Reakce byla ukončena přídavkem nasyceného roztoku NaHCO₃ (5 ml), byla separována a extrahována CH₂C1₂ (2 x 50 ml). Spojené organické podíly byly vysušeny přes Na₂SO₄ a zahuštěny za vakua. Surový zbytek byl přečištěn preparativní TLC, jako eluent byl použit 10% roztok (10% NH₄0H v MeOH) v CH₂C1₂ (44 mg, 63% výtěžek). t.t.= 107 až 110 °C; LCMS: MH⁺=649.

φφφφ

173

• · ···· ··♦ • φ φ · φ φ φ * · ·· φ φ φ · · · · ··♦ «φ φ φφ ·♦ ·♦ ·····

V podstatě stejným postupem je možno získat 11R,2R- nebo 1 lS,2R-isomery a to s použitím 1 IR, 2R- nebo 11S, 2R-isomeru, což jsou sloučeniny z přípravného příkladu 8.

Příklady 16 až 18

V podstatě stejným postupem jako je uveden v příkladu 15 byly získány sloučeniny podle obecného vzorce III. :

(III.) kde R¹⁴ je definováno v tab. 8.

Tabulka 8

:Př.	R~	t t. ( O	Hmot. Spec
16	11S,2R isomer	109-111	LCMS: MIT=657
17	11R,2R isomer	107-108	LCMS: MH=657
18	i cAhU 11R/S.2R isomers	139-142	LCMS: MH=642

··«·

174

Příklad 19

Výše uvedená sloučenina t.t. = 133 až 138 °C; LCMS: MH⁺=682 byla získána v podstatě stejným postupem jako je uveden v příkladu 1, ale s tím rozdílem, že byla použita sloučenina uvedená v přípravném příkladu 7.3.

Příklad 20

Do roztoku kyseliny z přípravného příkladu 51 (0,487 g, 0,90 mmol), DEC (0,201 g, 1,2 eq.), HOBT (0,73 g, 6,0 eq.) a NMM (0,60 ml, 6,0 eq.) v DMF (6,0 ml) byla přidána sloučenina uvedená v přípravném příkladu 4 (0,211 g, 1,4 eq.) nacházející se v tab. 1. Výsledný roztok byl míchán při laboratorní teplotě 3 dny. Surový produkt byl vysrážen z reakční směsi přídavkem vody a byl zfiltrován. Zbytek byl přečištěn středotlakou chromatografíí, jako eluent byl použit nespojitý gradient 0,5% až 3% (10% NH4OH v MeOH) roztoku v CH2CI2 s krokem 0,5%. Byla získána výše uvedená sloučenina (0,411 g, 67% výtěžek). t.t.= 178 až 179 °C; LCMS: MH⁺=685.

♦ ♦♦♦

175

Příklad 21

Uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem jako je uveden v příkladu 110, ale stím rozdílem, že byla použita sloučenina z přípravného příkladu 11 krok C.

t.t. = 150 až 154 °C; MH⁺=682.

Příklad 22

Výše uvedená sloučenina byla připravena v podstatě stejným postupem jako je uveden v příkladu 110, ale stím rozdílem, že sloučenina z přípravného příkladu 102 krok C byla nahrazena aminem připraveným způsobem popsaným v přípravném příkladu 11 kroky A až C a místo methyljodidu, který je v přípravném příkladu 11 krok A, byl použit dichlorethan. t.t. = 156 až 158 °C; MH⁺=680.

176 * 44

• •	• •	• » • •	• · ♦ 4 • ♦	44 4 < 4 ·	44
4	•	•	4 4	4 4
		♦ ·	44	4·	44

Příklad 24

Krok A

Sloučenina z přípravného příkladu 12 (0,23 g, 0,49 mmol) v CH₂C1₂ (5,0 ml) a TFA (3,0 ml) byly míchány při laboratorní teplotě 2 h a poté byl roztok zahuštěn za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v CH₂C1₂ (5,0 ml) a ošetřen TEA (0,45 ml, 20 eq.) a chloridem

(0,056 g, 0,33 eq.). Roztok byl míchán při laboratorní teplotě 48 h. Reakční směs byla naředěna nasyceným roztokem NaHCO₃ (5,0 ml), vodou (15 ml) a byla extrahována CH₂C1₂ (2 x 50 ml). Spojené organické podíly byly vysušeny přes Na₂SO₄ a zahuštěny za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn středotlakou chromatografíí, jako eluent byl použit 15% (10% NH₄0H v MeOH) roztok v CH₂C1₂ (0,063 g, 67% výtěžek), t.t. = 157 °C (rozklad); FABMS: MH⁺=572.

KrokB

N H

O >··♦

177

Sloučenina z kroku A (0,058 g, 0,101 mmol) v CH2CI2 (3 ml) byla podrobena působení přebytku cyklohexylisokyanátu a směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zahuštěna za vakua a přečištěna středotlakou chromatografii, jako eluent byl použit 8% roztok MeOH v CH2CI2. Byla získána výše uvedená sloučenina (0,062 g, 75% výtěžek), t.t.=164 až 167 °C; FABMS: MH⁺=822.

Příklad 25

Sloučenina uvedená v příkladu 24 (0,045 g, 0,0547 mmol) byla míchána v koncentrovaném NH4OH (3,0 ml) a MeOH (3,0 ml) přes noc. Výsledný roztok byl zahuštěn za vakua a zbytek byl přečištěn středotlakou chromatografii, jako eluent byl použit 15% roztok MeOH v CH₂C1₂. Byla získána výše uvedená sloučenina (0,022 g, 58% výtěžek), t.t. = 164 až 169 °C; FABMS: MH⁺=697.

Příklad 26

Rozpustit 2,99 g (15,09 mmol) hydrochloridu 3-methylhistaminu ve 100 ml methylenchloridu a přidat 3,21 g (31,70 mmol) triethylaminu. Míchat 30 min. pod dusíkem, poté po malých částech přidat 4,83 g (18,87 mmol) anhydridu z přípravného příkladu 44 a míchat pod dusíkem dalších 30 min. Přidat 4,14 g (16,60 mmol) benzylchlormravenčanu a míchat přes noc. Zředit 100 ml methylenchloridu a promýt vodným roztokem NaHCO₃. Vysušit organickou vrstvu přes MgSCU a zahustit za vakua. Provést středotlakou chromatografii na silikagelu s použitím 97% CH2CI2 (NH4OH)-3% methanolu za vzniku produktu ve formě bílé pevné látky, t.t. = 51,8 až 63,2 °C.

KrokB

H

Rozpustit 4,9 g produktu z kroku A ve 30 ml methylenchloridu a přidat 13 ml kyseliny trifluoroctové. Míchat přes noc pod dusíkem a poté zahustit za vakua. Zbytek triturovat étherem a poté vysušit za vakua za vzniku produktu ve formě čirého oleje.

• Φ··

• ·

Rozpustit 10,01 g (11,04 mmol) produktu z kroku B v 50 ml DMF obsahujícího 5,6 g (55,19 mmol) triethylaminu. Přikapávat roztok chloridu

v 70 ml DMF a míchat přes noc pod dusíkem. Zahustit za vakua a rozpustit zbytek v 50 ml methylechloridu. Promýt vodným roztokem NaHCOa, vysušit organickou vrstvu přes MgSO₄ a zahustit za vakua. Provést chromatografií zbytku na 640 g silikagelu s použitím systému 97% CH2CI2 (NH4OH)-3% methanol za vzniku produktu ve formě žlutohnědé pevné látky, t.t.=l 11,8 až 114,5 °C, MH⁺= 677 (FAB).

Příklad 27

Krok A

♦ *·· »· ·*· • 4 4 4 ♦ · ·····

180 ♦··..:::

· · ♦ · · « ··· ··· ·· 4· ·· ··4*4

Rozpustit 4,61 g (6,8 mmol) produktu z příkladu 26 krok C v 6 ml kyseliny octové a 9 ml

5,7 M (33%) roztoku HBr v kyselině octové. Po 3 h reakci ukončit tle na silikagelu (95% CH2CI2 (NH4OH)-5% methanol). Přidat 25 ml diethylétheru a zfiltrovat vznikající precipitát pod dusíkem za vzniku 5,8 g žlutohnědé pevné látky. Provést chromatografii na koloně Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm (Chiral Technologies) s použitím eluční směsi 25% 2-propanoI/hexan+0,2% diethylamin, průtoková rychlost 80 ml/min. Výsledkem jsou dva diastereoisomery.

diastereoisomer A: t.t. = 122,2 až 130,2 °C, MH⁺=543 (FAB).

diastereoisomer B: t.t. = 122,1 až 130,2 °C, MH⁺=543 (FAB).

KrokB

Rozpustit 0,07 g (0,129 mmol) diastereoisomeru A z kroku A ve 2 ml methylenchloridu, přidat 0,021 g (0,155 mmol) 4-fluorofenylisokyanátu a míchat pod dusíkem přes noc. Naředit 20 ml methylenchloridu a promýt vodným roztokem NaHCO3, vysušit organickou vrstvu přes MgSCL a zahustit za vakua. Provést preparativní tle chromatografii zbytku na silikagelu s použitím elučního systému 95% CH₂C1₂ (NH4OH)-5% methanol. Bude získáno 0,0179 g produktu ve formě bílé pevné látky. Diastereoisomer A: t.t. = 143,1 až 145,2 °C, MH^+=:680 (FAB).

Podobným způsobem nechat reagovat 0,07 g (0,129 mmol) diastereoisomeru B z kroku A s 4-fluorofenylisokyanátem za vzniku 0,018 g produktu diastereoisomeru B ve formě bílé pevné látky. Diastereoisomer B: t.t. = 140,1 až 149,4 °C, MH⁺=680 (FAB).

Příklad 28

Podle postupu z příkladu 27 nechat reagovat 0,07 g (0,129 mmol) diastereoisomeru A z příkladu 27 krok A s terc.-butylisokyanátem za vzniku 0,065 g produktu diastereoisomeru A ve formě bílé pevné látky, t.t. = 125,1 až 133,5 °C, MH⁺=642 (FAB).

Podle výše uvedeného postupu, ale stím rozdílem, že byl použit diastereoisomer B z příkladu 27 krok A, bylo získáno 0,052 g produktu-diastereoisomeru B ve formě bílé pevné látky, t.t. = 128,1 až 135,2 °C, MH⁺=642 (FAB).

Příklad 29

Podle postupu z příkladu 27 nechat reagovat 0,10 g (0,184 mmol) diastereoisomeru A z příkladu 27 krok A s isopropylisokyanátem za vzniku 0,041 g produktu-diastereoisomeru A ve formě bílé pevné látky, t.t. = 128,1 až 133,3 °C, MH⁺=628 (FAB).

Podle výše uvedeného postupu, ale stím rozdílem, že byl použit diastereoisomer B z příkladu 27 krok A, bylo získáno 0,040 g produktu-diastereoisomeru B ve formě bílé pevné látky, t.t. = 128,1 až 133,4 °C, MH⁺=628 (FAB).

182

« ···· • · • ·	♦ · ♦ · • ·	·· • · ··	·· • · • ·	··
·· ··	··	4·	··	··

Příklad 30

Rozpustit 0,116 g (0,202 mmol) diastereoisomeru A z příkladu 27 kroku A ve 2 ml methylenchloridu, přidat 0,02 g (0,202 mmol) triethylaminu a 0,24 ml (0,24 mmol) 1,0 M roztoku isopropylchlormravenčanu v toluenu a míchat pod dusíkem přes noc. Naředit 20 ml methylenchloridu a promýt vodným roztokem NaHCCh, vysušit organickou vrstvu přes MgSO₄ a zahustit za vakua. Provést preparativní tle chromatografíi zbytku na silikagelu s použitím elučního systému 95% CH2CI2 (NH4OH)-5% methanol za vzniku 0,044 g produktu-diastereoisomeru A ve formě bílé pevné látky.

Stejným postupem jako je uveden výše, ale s tím rozdílem, že byl použit diastereoisomer B z příkladu 27 kroku A, bylo získáno 0,038 g produktu-diastereoisomeru B ve formě bílé pevné látky.

Diastereoisomer A: t.t. = 120,5 až 125,5 °C, MH⁺=629 (FAB).

Diastereoisomer B: t.t. = 120,3 až 126,1 °C, MH⁺=629 (FAB).

Příklad 31

Podle postupu z příkladu 30 nechat reagovat 0,07 g (0,128 mmol) diastereoisomeru A z příkladu 27 krok A s 0,021 g (0,142 mmol) 4-morfolinkarbonylchloridu a 0,035 g

183

(0,256 mmol) triethylaminu za vzniku 0,024 g produktu-diastereoisomeru A ve formě bílé pevné látky.

Podle výše uvedeného postupu, ale stím rozdílem, že byl použit diastereoisomer B z příkladu 27 krok A, bylo získáno 0,019 g produktu-diastereoisomeru B ve formě bílé pevné látky.

Diastereoisomer A: t.t. = 137,9 až 138,9 °C, MH⁺=656 (FAB). Diastereoisomer B: t.t. = 136,4 až 138,6 °C, MH⁺=656 (FAB).

Příklad 32

Rozpustit 0,07 g (0,129 mmol) diastereoisomeru A z příkladu 27 krok A v 0,5 ml methylenchloridu, přidat 0,033 g (0,152 mmol) di-terc.-butylbikarbonátu a míchat pod dusíkem přes noc. Naředit 20 ml methylenchloridu a promýt vodným roztokem NaHCO₃, organickou vrstvu vysušit přes MgSC>4 a zahustit za vakua. Provést preparativní tle chromatografii zbytku na silikagelu s použitím elučního systému 95% CH2CI2 (NH4OH)-5% methanol za vzniku 0,024 g produktu-diastereoisomeru A ve formě bílé pevné látky.

Stejným postupem jako je uveden výše, ale s tím rozdílem, že byl použit diastereoisomer B z příkladu 27 krok A, bylo získáno 0,026 g produktu-diastereoisomeru B ve formě bílé pevné látky.

Diastereoisomer A: t.t. = 127,1 až 128,4 °C, MH⁺=643 (FAB).

Diastereoisomer B: t.t. = 134,9 až 137,5 °C, MH⁺=643 (FAB).

184

Příklad 33

Podle postupu z příkladu 30 nechat reagovat 0,05 g (0,092 mmol) diastereoisomeru A z příkladu 27 krok A s 1,1 g (0,10 mmol) methansulfonylchloridu a 0,019 g (0,183 mmol) triethylaminu v 1,5 ml methylenchloridu. Tímto postupem získat 0,011 g produktu-diastereoisomeru A ve formě bílé pevné látky.

Podle výše uvedeného postupu, ale stím rozdílem, že je použit diastereoisomer B z příkladu 27 krok A, je získáno 0,032 g produktu-diastereoisomeru B ve formě bílé pevné látky. Diastereoisomer A: t.t. = 138,1 až 144,6 °C, MH⁺=621 (FAB).

Diastereoisomer B: t.t. = 139 až 145,1 °C, MHⁱ⁼621 (FAB).

Příklad 34

Rozpustit 0,07 g (0,129 mmol) diastereoisomeru A z příkladu 27 kroku A v 1 ml DMF, přidat 0,023 g (0,167 mmol) kyseliny 4-fluorobenzoové, 0,032 ml (0,167 mmol) DEC, 0,0225 g (0,167 mmol) HOBT a 0,018 ml (0,167 mol) N-methylmorfolinu a míchat pod dusíkem přes noc. Zahustit ve vakuu a zbytek rozpustit ve 20 ml methylenchloridu. Promýt 1 N vodným roztokem NaOH, organickou vrstvu vysušit přes MgSO4 a zahustit za vakua. Provést středotlakou

185

chromatografíi na silikagelu s použitím elučního systému 93% CH₂C1₂ (NH4OH)-7% methanol za vzniku 0,060 g produktu-diastereoisomeru A ve formě bílé pevné látky.

Stejným postupem jako je uveden výše, ale s tím rozdílem, že byl použit diastereoisomer B z příkladu 27 krok A, byl získán produkt-diastereoisomer B ve formě bílé pevné látky. Diastereoisomer A: t.t. = 141,5 až 145,8 °C, MH⁺=665 (FAB).

Diastereoisomer B: t.t. = 144,9 až 148,7 °C, MH⁺=665 (FAB).

Příklad 35

Produkt-diastereoisomer A ve formě bílé pevné látky, t.t. = 132,8 až 140,1 °C, MH⁺=679 (FAB) je získán podle postupu jako je uveden v příkladu 34 s tím rozdílem, že místo kyseliny 4-fluorobenzoové je použita kyselina 4-fluorofenyloctová.

Stejným postupem jako je uveden výše byl získán produkt-diastereoisomer B ve formě bílé pevné látky, t.t. = 132, až 139,7 °C, MH⁺=679 (FAB).

Příklad 36

186

Podle postupu jako je uveden v příkladu 34 s tím rozdílem, že místo kyseliny 4-fluorobenzoové byl použit N-oxid kyseliny 4-pyridyloctové, byly získány diastereoisomer A ve formě bílé pevné látky a diastereoisomer B ve formě bílé pevné látky. Diastereoisomer A: t.t. = 168,5 až 172,4 °C, MH⁺=678 (FAB). Diastereoisomer B: t.t. = 168,9 až 172,3 °C, MH⁺=678 (FAB).

Příklad 37

Podle postupu jako je uveden v příkladu 34 s tím rozdílem, že místo kyseliny 4-fluorobenzoové byla použita kyselina N-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidinoctová, byly získány diastereoisomer A ve formě bílé pevné látky a diastereoisomer B ve formě bílé pevné látky. Diastereoisomer A: t.t. = 135,1 až 142,1 °C, MH⁺=768 (FAB). Diastereoisomer B: t.t. = 141,7 až 143,2 °C, MH⁺=768 (FAB).

Příklad 38

Rozpustit 0,23 g (0,31 mmol) diastereoisomeru A z příkladu 37 ve 3 ml methylenchloridu a 3 ml kyseliny trifluoroctové a míchat pod dusíkem po dobu 3,5 h. Zahustit za vakua a zbytek rozpustit ve 20 ml methylenchloridu a promýt 1,0 N vodným roztokem NaOH. Zahustit

187 ····· · · · · ·· · • · · · · · ··»·· • · · · ·♦ · · · • ··· · · · ·· · · • · · · · · ·· · · • ·· ·· ·· · · · · ··· organickou vrstvu za vakua a zbytek podrobit preparativní tle chromatografíí na silikagelu s použitím elučního systému 80% CH2CI2 (NFLOH)-20% methanol za vzniku 0,113 g produktudiastereoisomeru A ve formě bílé pevné látky.

Stejným postupem jako je uveden výše, ale s tím rozdílem, že je použit diastereoisomer B z příkladu 37 krok A je získán produkt-diastereoisomer B ve formě bílé pevné látky. Diastereoisomer A: t.t. = 136,1 až 139,5 °C, MH⁺=668 (FAB).

Diastereoisomer B: MH⁺=668 (FAB).

Příklad 39

Rozpustit 0,073 g (0,11 mmol) diastereoisomeru A z příkladu 38 ve 3 ml methylenchloridu obsahujícího 0,013 g (0,121 mmol) trimethylsilylisokyanátu a míchat pod dusíkem přes noc. Naředit 5 ml methylenchloridu a promýt 10 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO₃. Organickou vrstvu vysušit přes MgSO4 a zahustit za vakua. Provést preparativní tle chromatografii zbytku na silikagelu s použitím elučního systému 90% CH2CI2 (ΝΉ4θΗ)-10% methanol za vzniku 0,032 g produktu-diastereoisomer A ve formě bílé pevné látky.

Stejným postupem jako je uveden výše, ale s tím rozdílem, že byl použit diastereoisomer B z příkladu 38, byl získán produkt-diastereoisomer B ve formě bílé pevné látky. Diastereoisomer A: t.t. = 148,2 až 151,3 °C, MH =711 (FAB).

Diastereoisomer B: t.t. = 148,1 až 150,4 °C, MH⁺=711 (FAB).

188

Příklad 40

Rozpustit karboxylovou kyselinu z přípravného příkladu 51 (0,32 g, 0,596 mmol), produkt z přípravného příkladu 13 (0,108 g, 0,775 mmol), DEC (0,149 g , 0,775 mmol), HOBT (0,105 g, 0,775 mmol) a 0,13 ml N-methylmorfolinu v 5 ml DMF a míchat přes noc. Zahustit za vakua a zbytek rozpustit ve 20 ml methylenchloridu. Promýt nasyceným vodným roztokem NaHCCh, vysušit přes MgSO₄ a provést středotlakou chromatografii na silikagelu s použitím elučního systému 97% CH2CI2 (NH₄OH)-3% methanol za vzniku 0,2 g produktu ve formě bílé pevné látky. Separovat diastereoisomery preparativní chirální chromatografii (kolona Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, průtok 100 ml/min., 15% 2-propanol/hexan + 0,2% diethylamin).

Diastereoisomer A: t.t. = 54 až 58 °C, MH⁺=657 (FAB).

Diastereoisomer A: t.t. = 64 až 58 °C, MH⁺=657 (FAB).

Příklad 41

Postupuj podle postupu z příkladu 40, místo produktu z přípravného příkladu 13 použij produkt z přípravného příkladu 14. Bude získán produkt ve formě bílé pevné látky, t.t. = 116 až 123 °C, MH⁺=671 (FAB).

189

Příklad 42

Postupuj podle postupu z příkladu 40, místo produktu z přípravného příkladu 13 použij produkt z přípravného příkladu 15. Bude získán produkt ve formě bílé pevné látky. Diastereoisomer A: t.t. = 115 až 120 °C, MH⁺-671 (FAB).

Diastereoisomer A: t.t. = 98 až 101 °C, MH⁺=671 (FAB).

Příklad 43

Postupuj podle postupu z příkladu 40, místo produktu z přípravného příkladu 13 použij produkt z přípravného příkladu 16. Bude získán produkt ve formě bílé pevné látky, t.t. = 120 až 122 °C, MH⁺=685 (FAB).

190

Příklad 44

Postupuj podle postupu z příkladu 40, místo produktu z přípravného příkladu 13 použij produkt z přípravného příkladu 17. Bude získán produkt ve formě bílé pevné látky, t.t. = 101 až 103 °C, MH⁺= 733 (FAB).

Příklady 45 až 59

Podle postupu z příkladu 40, ale s tím rozdílem, že místo aminů z přípravného příkladu 13 budou použity aminy z přípravných příkladů 18 až 26, budou získány sloučeniny podle obecného vzorce IV.

kde R²⁷ je definováno v tab. 9.

(IV.)

191

Tabulka 9

Př.	príp. př. (amin)	produkt r27=	teplota táni (°C)	Hmot. Spec MH+
45	18	A 'L- N Isomer A	128-133	719
46	18	A '-Ví '—N Isomer B	129-132	719
47	19	/XH3 '—N Isomer A	106-112	733
48	19	PK '—N Isomer B	105-111	733
49	20	PjAh3 CH3 -,kAÁ '—N Isomer A	115-117	713

192 toto··· toto toto ·· ·· · · · · ♦ ··· • « · to ·· «· toto· ·· ·· ♦ · ♦ · ·

50	20	9H3 CH |^CH3 cH3 '—N Isomer B	108-110	713
51	21	ch3 CH, '—N Isomer A	86-89	699

52	21	ch3 |A~CH3 CHj '—N Isomer B	58-86	699
53	22	CH3 |^CH3 H Ύ\ > '—N Isomer A	106-111	685
54	22	ch3 j/^CH3 h ’—N Isomer B	110-114	685

φφφφ

193

55	23	CH3 Isomer A	98-111	739
56	23	CH, ’—N Isomer B	99-111	739

57	24	A- V—N	136-144	725
58	25	í^ CH3 '—N	101-103	697
59	26	7 v 'ř- N	128-133	683

194 • ·· ·· ♦* • · «· ·

Příklad 60

Krok A

Rozpustit produkt z příkladu 47 (0,148 g, 0,202 mmol) v 0,78 ml methylenchloridu, přidat 0,45 ml kyseliny trifluoroctové a míchat pod dusíkem po dobu 2 h. Zahustit za vakua. Zbytek rozpustit ve 20 ml methylenchloridu a promýt vodným roztokem NaHCO₃, organickou vrstvu vysušit přes MgSCU a zahustit za vakua s cílem získat amin ve formě bílé pevné látky.

KrokB

Rozpustit produkt z kroku A (0,05 g, 0,078 mmol) ve 2 ml methylenchloridu a přidat 0,015 g (0,118 mmol) cyklohexylisokyanátu. Míchat přes noc a zahustit za vakua. Provést středotlakou chromatografíí zbytku na silikagelu s použitím elučního systému 99% CH2CI2 (NH4OH)-1% methanol za vzniku produktu-isomeru A ve formě bílé pevné látky, t.t. = 138 až 142 °C, MH⁺=758 (FAB).

Podle postupu, který je uveden výše, ale s tím rozdílem, že místo produktu z příkladu 47 krok A byl použit produkt z příkladu 48, byl získán produkt-isomer B ve formě bílé pevné látky, t.t. = 130 až 139 °C, MH⁺=758 (FAB).

Příklad 61

O

N

195

Krok A

Použij produkt z příkladu 47, postupuj podle postupu z příkladu 60, ale v kroku B použij místo cyklohexylisokyanátu terc.-butylisokyanát. Bude získán produkt-isomer A ve formě bílé pevné látky, t.t. = 127 až 132 °C, MH⁺=732 (FAB).

KrokB

Použij postup z příkladu 60, ale v kroku A použij místo produktu z příkladu 47 produkt z příkladu 48 a v kroku B použij terc.-butylisokyanát místo cyklohexylisokyanátu. Bude získán produkt-isomer B ve formě bílé pevné látky, t.t. = 127 až 130 °C, MH⁺=732 (FAB).

Příklad 62

Rozpustit kyselinu z přípravného příkladu 43 (0,37 g, 1,12 mmol), produkt z přípravného příkladu 19 (0,29 g, 1,35 mmol), DEC (0,289 g , 1,46 mmol), HOBT (0,197 g, 1,46 mmol) a N-methylmorfolin (0,25 ml, 2,24 mmol) ve 20 ml DMF a míchat pod dusíkem přes noc. Zahustit za vakua. Zbytek rozpustit v 50 ml methylenchloridu, promýt nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, organickou vrstvu vysušit přes MgSO4 a zahustit za vakua. Provést středotlakou φφφ φ

196 chromatografií zbytku na silikagelu s použitím 100% CH₂C1₂ (NH₄0H) za vzniku bílé pevné látky.

KrokB

Rozpustit produkt z kroku A (0,59 g, 1,048 mmol) ve 3 ml methylenchloridu a přidat 2,5 ml kyseliny trifluoroctové. Míchat přes noc a zahustit za vakua.

KrokC

Rozpustit produkt z kroku B (0,5 g, 1,048 mmol), 8-Cl-tricyklický chlorid (0,359 g, 1,048 mmol) a triethylamin (2,19 ml, 15,72 mmol) v 5 ml methylenchloridu a míchat přes noc. Zahustit za vakua a zbytek podrobit středotlaké chromatografií na silikagelu s použitím elučního systému 95% CH₂C1₂ (NH4OH)-5% methanol za vzniku produktu ve formě bílé pevné látky.

• ·< ·

197

KrokD

Rozpustit produkt z kroku C (0,27 g, 0,486 mmol) ve 2 ml methylenu a přidat terc.-butylbikarbonát (0,125 g, 0,57 mmol) a míchat po dobu 2 h. Zahustit za vakua a diastereoisomery rozdělit preparativní chirální chromatografii (kolona Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, průtok 100 ml/h, 5% 2-propanol/hexan + 0,2% diethylamin) za vzniku produktů ve formě bílých pevných látek.

Diastereoisomer A: t.t. = 93,1 až 99,8 °C, MH⁺=655 (FAB)

Diastereoisomer B: t.t. = 93,1 až 99,8 °C, MH⁺=655 (FAB).

Příklad 63

Podle postupu z příkladu 40, ale s tím rozdílem, že místo produktu z přípravného příkladu 13 byl použit produkt z přípravného příkladu 27, byly získány produkty ve formě bílých pevných látek.

Směs isomerů 1: t.t. = 148 až 151 °C, MH⁺=687 (FAB).

Směs isomerů 2: t.t. = 110 až 114 °C, MH⁺=687 (FAB).

198

Příklad 64

Podle postupu z příkladu 40, ale s tím rozdílem, že místo produktu z přípravného příkladu 13 byl použit produkt z přípravného příkladu 28, byl získán produkt ve formě bílé pevné látky t.t.= 131 až 138 °C (rozklad), MH⁺=687 (FAB).

Příklad 65

Podle postupu z příkladu 40, ale s tím rozdílem, že místo produktu z přípravného příkladu 13 byl použit produkt z přípravného příkladu 29, byly získány produkty ve formě bílých pevných látek.

Směs isomerů 1: t.t. - 148 až 157 °C, MH⁺=721 (FAB).

Směs isomerů 2: t.t. = 120 až 126 °C, MHM21 (FAB).

199

Příklad 66

• ·♦»·	··		··			•
• 9	•	•	• ·	•	9	• ·
	•	•	··	•	•
					•
• · 9 9	• to		··	• to		··

Podle postupu z příkladu 40, ale stím rozdílem, že místo produktu z přípravného příkladu 13 byl použit produkt z přípravného příkladu 30, byly získány produkty ve formě bílých pevných látek.

Směs isomerů 1: t.t. = 146 až 154 °C, MH⁺=657 (FAB).

Směs isomerů 2: t.t. = 122 až 127 °C, MH⁺=657 (FAB).

Příklad 67

11R, 2R(-)-diastereoisomer z přípravného příkladu 34 (0,25 g, 0,46 mmol), NI-oxid kyseliny 4-pyridyloctové (0,0915 g, 0,598 mmol) (viz přípravný příklad 61 v US 5 719 148, vydaný 17.2.1998), DEC (0,1146 g , 0,598 mmol), HOBT (0,0807 g, 0,598 mmol) a 4-methylmorfolin (0,0657 ml, 0,598 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (9 ml) a směs byla míchána pod argonem při teplotě 25 °C po dobu 96 h. Reakce byla provedena stejně jako je popsáno výše v přípravném příkladu 40 krok A a poté byla provedena chromatografíe na silikagelové koloně, kdy jako eluent byl použit 5% roztok (10% konc. NH4OH v methanolu) v dichlormethanu a byla získána výše uvedená sloučenina: (Výtěžek: 0,2434 g, 78%); FABMS: m/z 678.0 (MH⁺); ó_c (CDCI3) 30.1, 30.3, 30.9, 36.5, 38.5, 44.1, 44.3, 50.7, 52.5; CH: 53.4, 78.3, ····

200 <· ·· ·* ·

Λ ··»· · ♦·· • · ·· » · · ·· <··· 9 9· • 4« ·· ·· ·····

-119.1, 126.2, 127.3, 127.3,-129.1, 130.6, 132.3,-137.1, 138.6, 141.1, 146.9; C: 120.1, 134.2,

134.6, 134.8, 137.1, 140.8, 155.1, 169.2, 169.8; δ_Η (CDC1₃) 4.31 (1H, s, Hn), 4.97 (1H, široký s, CHCO), 6.74 (1H, široký s, Im-Hí), 6.91 (1H, široký s, Im-EU), 7.02 (1H, široký s, Ar-H), 7.07 -7.17 (5H, m, C0NHCH₂ a Ar-H), 7.38 (1H, široký s, Im-H₂), 7.56 (1H, s, Ar-H), 8.08 (1H, d, Ar-H), 8.10 (1H, d, Ar-H) a 8.35 ppm (1H, s, Ar-H₂); [a]_D ^{23 2} ° + 44,4 °(c = 10,64 mg/2 ml, methanol).

Příklad 68

S,2R(-)-diastereoisomer z přípravného příkladu 34 (0,3 g, 0,522 mmol), NI-oxid kyseliny 4-pyridyloctové (0,110 g, 0,718 mmol) (US 5 719 148, vydaný 17.2.1998), DEC (0,1375 g , 0,718 mmol), HOBT (0,0969 g, 0,718 mmol) a 4-methylmorfolin (0,0788 ml, 0,718 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (9 ml) a směs byla míchána pod argonem při teplotě 25 °C po dobu 19 h. Reakce byla provedena stejně jako je popsáno výše v přípravném příkladu 40 krok A a poté byla provedena chromatografie na silikagelové koloně, jako eluent byl použit 6% roztok (10% konc. NH4OH v methanolu) v dichlormethanu. Byla získána výše uvedená sloučenina: (Výtěžek: 0,2847 g, 80%); FABMS: m/z 678.0 (MH ); óc (CDCI3) 30.1,

30.6, 30.8, 36.5, 38.5, 44.0, 44.4, 51.1, 52.7; CH: 53.4, 78.5, -119.0, 126.2/126.3, 127.2/127.3, 127.2/127.3, -129.2, 130.3, 132.4/132.6, -137.1, 138.7, 138,7, 141.2/141.5, 147.0/147.2; C:

120.1, 134.2/134.4, 134.3, 134.9, 136.9, 141.5, 154.4/154.7, 168.8/169.2, 169.0/169.9; δ_Η (CDC1₃) 4.30 (1H, s, Hn), 4.96 (1H, široký s, CHCO), 6.64 (1H, široký s, CONHCH₂), 6.89-7.02 (3H, široký překryv, Im-H₅, Im-H₄a Ar-H), 7.10-7.18 (4H, m, Ar-H), 7.33 (1H, široký s, Im-H₂), 7.59 (1H, s, Ar-H), 8.08 (1H, d, Ar-H), 8.10 (1H, d, Ar-H) a 8.37 ppm (1H, s, Ar-H₂); [a]_D ²³’⁴° + 6,9 °(c = 10,48 mg/2 ml, methanol).

201

Příklad 69

11R, 2R(-)-diastereoisomer z přípravného příkladu 34 (0,3 g, 0,522 mmol), kyselina l-aminokarbonyl-4-piperidinyloctová (0,1335 g, 0,718 mmol) (přípravný příklad 33), DEC (0,1375 g , 0,718 mmol), HOBT (0,0969 g, 0,718 mmol) a 4-methylmorfolin (0,157 ml, 1,436 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (7 ml) a směs byla míchána pod argonem při teplotě 25 °C po dobu 68 h. Reakce byla provedena stejně jako je popsáno výše v přípravném příkladu 40 krok A a poté byla provedena chromatografie na silikagelové koloně, jako eluent byl použit 6% roztok (10% konc. NH4OH vmethanolu) v dichlormethanu. Byla získána výše uvedená sloučenina: (Výtěžek: 0,3547 g, 90%); LCMS: m/z 711.2 (MH ), Óc (CDCI3) 30.3,

30.4, 31.2, 32.0, 32.0, 36.6/37.2, 39.3/39.6, 43.9, 44.4, 44.4, 44.4, 51.0, 51.8; CH: 32.9, 53.0,

78.7, 118.9, 126.2, 129.7, 130.5/130.7, 132.3, 137.3, 141.3, 147.0; C: 120.3, 134.3, 135.1, 137.3,

141.1, 155.1, 157.9, 170.0, 171.9; δ_Η (CDC1₃) 4.30 (1H, s, Hn), 4.89 (2H, s, NCONHz), 4.98 (1H, s, CHCO), 6.92 (1H, široký s, Im-H₅), 6.99 (1H, široký s, Im-Hj), 7.07-7.14 (3H, m, Ar-H), 7.41 (1H, široký s, Im-H₂), 7.57 (1H, s, Ar-H), 7.59 (1H, široký s, CONHCHj a 8.35 ppm (1H, s, Ar-H₂); [ajo^20,0 + 35,5 °(c = 9,40 mg/2 ml, methanol).

Příklad 70

···· · · · · · · • · · · · · · · • · · ·· · ·

202

Podle postupu z příkladu 69 s tím rozdílem, že místo 1 l(R),2R(-)-diastereoisomeru je použit ll(S),2R(-)-diastereoisomer z přípravného příkladu 34 a za stálého míchání pod argonem 96 h místo 68 h, byla získána výše uvedená sloučenina: (Výtěžek: 0,3241 g, 83%); LCMS. m/z 711.2 (MH⁺); óc (CDC1₃) 30.2, 30.6, 31.1, 32.0, 32.0, 36.5/36.8, 39.6/39.7, 43.8, 44.4, 44.4,

44.4, 51.3, 51.6; CH: 32.9, 53.0, 78.8, 119.0, 126.3/126.4, 129.4, 130.4/130.6, 132.5/132.6,

137.1, 141.5, 147.1; C: 120.2, 134.3, 135.0, 137.1, 141.5, 155.1, 158.1, 170.3, 172.4; Ó_H (CDCI3) 4.29 (1H, s, Hn), 4.55 (2H, s, NCONH2), 4.98 (1H, s, CHCO), 6.23 (1H, t, CONHCH₂), 6.92 (1H, široký s, Im-H₅), 7.03 (1H, široký s, Im-H₄), 7.10-7.17 (3H, m, Ar-H), 7.43 (1H, široký s, Im-H₂), 7.59 (1H, s, Ar-H) a 8.37 ppm (1H, s, Ar-H₂); [ajo²³’¹ ° + 1,0 °(c = 10,00 mg/2 ml, methanol).

Příklad 71

Nl-oxid pyridin-4-acylazidu (J. Med. Chem., 1998, 41, 877 až 893) (0,346 g, 2,30 mmol) byl rozpuštěn v suchém toluenu (30 ml) a roztok byl zahříván pod refluxem pod atmosférou argonu při teplotě 110 °C po dobu 1 h. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a byla přidána Cn-racemická sloučenina z přípravného příkladu 141 (0,250 g, 0,46 mmol). Směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 22 h. Roztok byl odpařen do sucha a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelové koloně, jako eluent byl použit 4% roztok (10% konc. NH4OH vmethanolu) v dichlormethanu. Byla získána výše uvedená sloučenina: (Výtěžek: 0,1265 g, 32%); LCMS: m/z 679.2 (MH⁺); ó_c (CDCI3) CH₂: 30.3, 30.6, 31.0/31.1, 36.7/36.8, 42.6, 44.6, 51.0/51.3, 52.4/52.6; CH: 55.1/55.2, 78.8, 115.8, 115.8, 119.2, 126.3, 129.1, 130.5/130.6, 132.7,

137.2, 138.6, 138.6, 141.4, 147.0/147.2; C: 120.2, 134.2, 134.3, 134.9, 136.9, 141.3, 155.0,

155.2, 170.4; δ_Η (CDC1₃) 4.34 (1H, s, H_n), 4.67 (1H, s, CHCO), 6.89 (1H, d, Im-H₅), 6.99 (1H, d, Im-Hj), 7.10-7.15 (3H, m, Ar-H), 7.46 (2H, d, Ar-H), 7.59 (1H, s, Im-H₂), 7.90 (2H, d, Ar-H), 8.39 (1H, s, Ar-H₂) a 9.77 ppm (1H, široký s, NCONH).

203

Příklad 72 φ φ φφφ h₃c

h₃c l-N-terc.-butoxykarbonylpiperidin-3-acylazid (přípravný příklad 35 krok Β) (1,177 g, 4,63 mmol) byl rozpuštěn v suchém toluenu (150 ml) a roztok byl zahříván pod refluxem v atmosféře argonu při teplotě 110 °C po dobu 1 h. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a ve 3 podílech byl přidán (1,47 mmol v čase 0 h; 2,21 mmol v 69 h a 0,95 mmol v 93 h) do roztoku Cn-racemické sloučeniny z přípravného příkladu 141 (0,4 g, 0,735 mmol) v bezvodém dichlormethanu (26 ml). Směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 117 h. Roztok byl odpařen do sucha a zbytek byl podroben chromatografíi na silikagelové koloně, jako eluent byl použit 4% roztok (10% konc. NH4OH v methanolu) v dichlormethanu. Byla získána výše uvedená sloučenina. (Výtěžek: 0,1265 g, 32%); LCMS: m/z 679.2 (MH⁺); 6c (CDCI3) CH₃: 28.5,

28.5, 28.5; CH₂: 30.5, 30.6, 31.2/31.3, 32.5, 32.5, 36.6, 41.8, 42.7, 42.7, 44.6, 50.9/51.1, 51.9/52.2; CH: 48.2, 54.9/55.0, 78.9/79.0, -119.0, 126.4/126.5, -129.6, 130.5/130.6, 132.8, -137.1, 141.3/141.4, 147.1/147.3; C. 79.6, 120.3, 134.5, 134.7, 136.9, 141.1, 154.7, 154.8, 157.6, 171.0; δ_Η (CDC1₃) 1.46 (9H, s, CH₃), 4.33 (1H, s, Hn), 4.41 (1H, široký s, CHCO), 5.18 (1H, d, NCONH), 6.55 (1H, široký m, CONHCH₂), 6.92 (1H, široký s, Im-H₅), 7.08 (1H, široký

204

s, Im-HU), 7.10-7.15 (3H, m, Ar-H), 7.50 (1H, široký s, Im-H₂), 7.59 (1H, d, Ar-H) 8.40 ppm (1H, s, Ar-H₂).

KrokB

Sloučenina uvedená výše v kroku A (0,2361 g, 0,307 mmol) byla rozpuštěna v methanolu (1,61 ml) a byl přidán 10 obj.% roztok konc. H₂SO₄ vdioxanu (4,18 ml). Směs byla míchána pod argonem 1 h při teplotě 25 °C. Směs byla protlačena přes kuličky pryskyřice BioRad^R AG1-X8 a pryskyřice byla promyta methanolem. Spojené eluáty byly odpařeny do sucha a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu, kdy byl jako eluent použit 20% roztok (10% konc. NH40H v methanolu) v dichlormethanu. Byla získána výše uvedená sloučenina.: (Výtěžek: 0,1984 g, 97%); LCMS: m/z 669.2 (MH⁺); Óc (CDC1³) CH₂: 30.3, 30.5, 30.9, 31.6, 31,6, 36.3/36.4, 42.3, 42.3, 42.3, 44.3, 50.8/51.2, 52.1/52.4; CH: 47.2/47.3, 54.8, 78.9, 119.1, 126.3, 129.0, 130.5/130.6, 132.7, 137.5, 141.3, 147.0/147.1; C: 120.1, 134.2/134.3, 134.9, 136.9, 141.2,

155.2, 157.7/157.8, 171.2; δ_Η (CDC1₃) 4.61 (1H, s, H_n), 4.61 (1H, široký s, CHCO), 5.72 (1H, široký m, NCONH), 6.85 (1H, m, C0NHCH₂), 6.92 (1H, široký s, Im-Hs), 6.99 (1H, široký s, Im-Hi), 7.10-7.15 (3H, m, Ar-H), 7.57 (1H, s, Ar-H), 7.66 (1H, široký s, Im-H₂) a 8.37 ppm (1H, s, Ar-H₂).

KrokC

205

Sloučenina uvedená výše v kroku B (0,195 g, 0,291 mmol) byla rozpuštěna v bezvodém dichlormethanu (10 ml) a poté byl přidán trimethylsilylisokyanát (0,394 ml, 2,91 mmol). Směs byla míchána pod argonem při teplotě 25 °C po dobu 20 h. Poté byl přidán další trimethylsilylisokyanát (0,188 ml, 0,873 mmol) a směs byla míchána celkově 23 h. Směs byla naředěna dichlormethanem (900 ml) a promyta nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, vysušena (MgSO₄), zfíltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu, jako eluent byl použit 4% roztok (10% konc. NH₄0H v methanolu) v dichlormethanu. Byla získána výše uvedená sloučenina: (Výtěžek: 0,1325 g, 64%); LCMS: m/z 712.2 (MH⁺); 5c (CDC1₃) CH₂: 30.3/30.4, 30.6, 31.0/31.1, 32.4, 32.4, 36.5, 42.0, 43.4, 43.4, 44.4, 50.9/51.2, 52.4/52.6; CH: 48.1, 54.9/55.0, 78.9, 119.0, 126.3/126.4, 129.4, 130.5/130.6, 132.7, 137.3, 141.3/141.4, 147.1/147.2; C: 120.2, 134.2/134.3, 135.1, 136.9, 141.2, 155.1, 157.8/157.9, 158.1, 171.4/171.5; δ_Η (CDC1₃) 4.31 (1H, s, Hn), 4.53 (1H, široký s, CHCO), 4.75 (2H, široký s, NCONHa), 5.73 (1H, d, NCONH), 6.65 (1H, t, CONHCH₂), 6.92 (1H, široký s, Im-H₅), 7.04 (1H, široký s, Im-H₄), 7.10-7.15 (3H, m, Ar-H), 7.46 (1H, s, Ar-H), 7.58 (1H, široký s, Im-H₂) a 8.38 ppm (1H, s, Ar-H₂).

Příklad 73

IR, 2R(+)-diastereoisomer z výše uvedeného přípravného příkladu 38 krok D (0,1647 g, 0,294 mmol), Nl-oxid kyseliny 4-pyridyloctové (0,0586 g, 0,382 mmol), DEC (0,0733 g , 0,382 mmol), HOBT (0,0517 g, 0,382 mmol) a 4-methylmorfolin (0,042 ml, 0,382 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (5 ml) a směs byla míchána pod argonem při teplotě 25 °C po dobu 25 h. Reakce byla provedena stejně jako je popsáno výše v přípravném příkladu 40 krok A a poté byla provedena chromatografie na silikagelové koloně, kdy jako eluent byl použit 2% až 6% roztok (10% konc. NH₄0H v methanolu) v dichlormethanu. Byla získána výše uvedená sloučenina: (Výtěžek: 0,1048 g, 51%); SIMS: m/z 694.5 (MH⁺); 6_C (CDC1₃) 30.0, 30.4, 31.0,

36.7, 38.5, 44.1, 44.5, 50.5, 51.3; CH: 53.6, 63.6, 119.1, 126.4, 127.4, 127.4, -129.1, 130.7,

206 • · ·· · 4 4 *4 44

4 4 4 444 444

4 4444 4*

444 4444 44

44444 44 · 4 44 Φ

130.8, 133.4, -137.2, 138.4/138.6, 138.7; C: 118.5, 133.3, 134.6, 134.9, 140.4, 141.4, 147.4,

169.2, 169.9; δ_Η (CDC1₃) 4.98 (1Η, široký s, CHCO), 5.70 (1H, s, H_u), 6.92/6.97 (1H, široký s, Im-Hs), 7.01 (1H, široký s, Im-H₄), 7.08-7.18 (5H, m, Ar-H), 7.43/7.51 (1H, široký s, Im-H₂), 7.79 (1H, t, C0NHCH₂), 8.05 (1H, d, Ar-H), 8.09 (2H, d, Ar-H) a 8.26/8.31 ppm (1H, s, Ar-H₂); [a]D²°’°°+ 82.8 °(c = 9,11 mg/2 ml, methanol).

Příklad 74

11S, 2R(-)-diastereoisomer z přípravného příkladu 38 krok D výše (0,1576 g, 0,281 mmol), Nl-oxid kyseliny 4-pyridyloctové (0,0560 g, 0,366 mmol), DEC (0,0702 g, 0,366 mmol), HOBT (0,0495 g, 0,366 mmol) a 4-methylmorfolin (0,040 ml, 0,366 mmol) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (5 ml) a směs byla míchána pod argonem při teplotě 25 °C po dobu 26 h. Reakce byla provedena stejně jako je popsáno výše v přípravném příkladu 40 krok A a poté byla provedena chromatografíe na silikagelové koloně, kdy jako eluent byl použit 2% až 6% roztok (10% konc. NH4OH v methanolu) v dichlormethanu. Byla získána výše uvedená sloučenina: (Výtěžek: 0,1017 g, 50%); SIMS: m/z 694.5 (Mřť); δ_ε (CDC1₃) 29.7, 30.5, 30.8,

36.5, 38.4, 44.2, 44.3, 50.1, 52.3; CH: 53.4, 63.6, -119.0, 126.4, 127.4, 127.4, -129.1, 130.3,

130.9, 133.3, -137.3, 138.3/138.7, 138.7, 138.7; C: 118.4, 133.3, 134.6, 134.8, 140.1, 141.6, 147.4, 169.2; δ_Η (CDC1₃) 4.97 (1H, široký s, CHCO), 5.71 (1H, s, Hn), 6.58 (1H, t, CONHCH₂), 6.88 (1H, široký s, Im-H₅), 6.98/7.03 (1H, široký s, Im-Hj), 7.09-7.21 (5H, m, Ar-H), 7.34/7.41 (1H, široký s, Im-H₂), 8.09 (1H, d, Ar-H), 8.10 (2H, d, Ar-H), 8.27/8.28 ppm (1H, s, Ar-H₂); [a]D²⁰’°°- 12,7 °(c = 10,8 mg/2 ml, methanol).

207

Příklad 75

Nl-oxid 3-brom-8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,5]cyklohepta[l,2-b]pyridinu (přípravný příklad 38 krok C) (0,2656 g, 0,74 mmol) v bezvodém dichlormethanu (3,8 ml) byl přidán k 1 - [2- [N- [3 -(lH-imidazol-1 -yl)propyl]-2(R)-piperazinkarboxamid] -2-oxoethyl-1 -piperidinkarboxamidu (přípravný příklad 40 krok B výše) (0,3 g, 0,74 mmol) a triethylaminu (1,0316 ml, 7,40 mmol) v bezvodém dichlormethanu (6 ml). Směs byla míchána pod argonem při teplotě 25 °C po dobu 19 h. Roztok byl přímo podroben chromatografii na sílikagelové koloně, jako eluent byl použit 3,5% roztok (10% konc. NH4OH v methanolu) v dichlormethanu. Byla získána výše uvedená sloučenina: (Výtěžek: 0,3727 g, 69%); LCMS: m/z 727,2 (MH⁺); Óc (CDC1₃) CH₂: 29.9/30.1, 30.4/30.5, 31.1/31.2, 32.0, 36.5/36.6, 39.6, 44.0/44.4, 44.0/44.4, 44.4, 44.4, 50.5/50.7/51.1, 52.1; CH: 32.9, 53.0/53.1, 63.8, -119.2, 126.4/126.5, -129.4, 130.5/130.7,

130.9, 133.4, -137.2, 138.4; C. 118.5, 133.3/133.4, 134.8/134.9, 140.2/140.5, 141.4/141.6, 147.6/147.8, 158.1, 169.3/170.2, 171.4/172.0; δ_Η (CDC1₃) 4.60 (1H, s, NCONH₂), 4.98 (1H, široký s, CHCO), 5.69 (1H, s, Hu), 6.29/6.53 (1H, t, CONHCH₂, S(-) a R(+) isomery v pozici Cn), 6.92 (1H, široký s, Im-H₅), 7.05 (1H, široký s, Im-Hj), 7.14 (2H, m, Ar-H), 7.18 (1H, m, Ar-H), 7.20 (1H, m, Ar-H), 7.56 (1H, široký s, Im-H₂), 8.27 ppm (1H, s, Ar-H₂).

208

Příklad 76

Způsob 1:

Nl-oxid 3-brom-8,l l-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,5]cyklohepta[l,2-b]pyridinu (přípravný příklad 38 krok C) (0,2818 g, 0,785 mmol) vbezvodém dichlormethanu (4 ml) byl přidán k NI -cyklohexyl-N2-[3-( ΙΗ-imidazol-1 -yl)propyl]-1,2(R)-piperazindikarboxamidu] (níže) (0,2844 g, 0,785 mmol) a triethylaminu (1,094 ml, 7,85 mmol) vbezvodém dichlormethanu (4,5 ml). Směs byla míchána pod argonem při teplotě 25 °C po dobu 67 h. Roztok byl přímo podroben chromatografíi na silikagelové koloně, jako eluent byl použit 3% roztok (10% konc. NH4OH v methanolu) v dichlormethanu. Byla získána racemická směs uvedených sloučenin: (Výtěžek: 0,4664 g, 87%). Směs byla podrobena preparativní HPLC na koloně Chiralpack AD® (50 x 5 cm) s použitím elučního systému 65% hexan-35% isopropylalkohol-0,2% diethylamin s cílem eluovat 11S, 2R(-)-diastereoisomer a 11R,2R(+)-diastereoisomer.

llS,2R(-)-diastereoisomer: (Výtěžek: 0,155 g); LCMS: m/z 684.2 (MH⁺); óc (CDCI3) 25.0, 25.1,

25.6, 30.1, 30.5, 31.1, 33.7, 33.7, 36.4, 42.4, 44.5, 50.2, 51.5; CH: 49.9, 54.8, 64.1, 119.1, 126.5,

129.3, 130.5, 130.8, 133.5, 137.2, 138.4; C: 118.4, 133.1, 134.9, 140.2, 141.4, 147,8, 157.6,

209

171.2; δ_Η (CDC1₃) 4.53 (ΙΗ, široký s, CHCO), 4.91 (1H, d, NCONH), 5,68 (1H, s, Hu), 6.62 (1H, t, CONHCH₂), 6.94 (1H, široký s, Im-H₅), 7.08 (1H, široký s, Im-H₄), 7.15 (1H, m, Ar-H), 7.17 (1H, s, Ar-H), 7.21 (1H, s, Ar-H), 7.23 (1H, m, Ar-H), 7.55 (1H, široký s, Im-H₂) a 8.27 ppm (1H, s, Ar-H₂);); [a]_D ²⁰’⁰°- 33.1 °(c = 8,76 mg/2 ml, methanol).

lR,2R(+)-diastereoisomer: (Výtěžek: 0,1890 g); LCMS: m/z 684.2 (MH⁺); 6c (CDCI3) 25.1, 25.1, 25.6, 30.3, 30.7, 31.1, 33.7, 33.7, 36.5, 42.3, 44.7, 50.2, 50.7; CH: 50.0, 55.0, 64.2, 119.1,

126.3, 128.8, 130.6, 130.9, 133.5, 137.2, 138.5; C: 118.5, 133.1, 134.7, 140.4, 141.4, 147.5,

157.5, 171.1; δ_Η (CDC1₃) 4.52 (1H, široký s, CHCO), 4.95 (1H, d, NCONH), 5.69 (1H, s, Hu), 6.97 (1H, t, CONHCH₂), 6.97 (1H, široký s, Im-H₅), 7.10 (1H, široký s, Im-Hi), 7.13 (1H, m, Ar-H), 7.18 (2H, s, Ar-H), 7.21 (1H, m, Ar-H), 7.69 (1H, široký s, Im-H₂) a 8.27 ppm (1H, s, Ar-H₂); [a]_D ²⁰’⁰°+ 49,9°(c = 10,23 mg/2 ml, methanol).

Výchozí reaktant Nl-cyklohexyl-N2-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]-l,2(R)-piperazindikarboxamid je získán postupem, který je uveden v přípravném příkladu 5 s tím rozdílem, že je použita sloučenina

místo

Me Me

Z výsledné sloučeniny chráněné BOC je ochranná skupina odstraněna pomocí TFA a podle postupu, který je uveden v přípravném příkladu 8 krok B.

Způsob 2:

11S, 2R(-)-diastereoisomer (přípravný příklad 38 krok D výše) (1 mg, 0,00179 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém dichlormethanu (0,05 ml) a byl přidán cyklohexylisokyanát (0,0023 ml, 0,0179 mmol). Směs byla míchána pod argonem při teplotě 25 °C po dobu 0,5 h. Roztok byl odpařen do sucha za vzniku uvedené sloučeniny, která byla na chirálním HPLC identická s llS,2R(-)-diastereoisomerem připraveného podle výše uvedeného způsobu 1.

210 ♦ · ·· · «· 99φ · • · · ♦ · · · «* φ • · · · · ♦« φ ··· ·· ·· 99 Φφ ΦφΦ

Příklad 77

Γ=\ ^Ν^^Ν

Reagent 2 =

Imidazol z přípravného příkladu 74 (Reaktant 2) (250 mg, 1,16 mmol) byl při laboratorní teplotě (20 °C) přidán k roztoku BOC-kyseliny (Reaktant 1, viz přípravný příklad 41) (0,45 g, 0,842 mmol), EDCI (200 mg, 1,043 mmol), HOBT (130 mg, 0,962 mmol) a N-methylmorfolinu (0,2 ml, 1,81 mmol) v DMF (bezvodý, 2 ml). Výsledný roztok byl míchán při teplotě 20 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a byly přidány voda (70 ml) a EtOAc (120 ml). Organická vrstva byla oddělena a promyta 10% roztokem Na₂CO₃ (50 ml), poté byla vysušena přes MgSO₄, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku oleje, který byl podroben chromatografíí na silikagelu s elucí 100% EtOAC. Byl získán produkt ve formě bílé pevné látky (300 mg). Směs 4 isomerů A, B, C, D.

Hmotn. Spec.: Vysoké rozlišení (ES) odhadnuté (MET) 732.2316, zjištěné 732.2332.

Příklad 78

Krok A

Φ ···« φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ · φ φ φ φ · φ φ φφ φ φ

211

Roztok sloučeniny uvedené v příkladu 77 (Isomery A, B, C, a D) (150 mg, 0,205 mmol) v 50% roztoku kyseliny trifluoroctové v CH2CI2 byl míchán při teplotě 20 °C po dobu 3 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno, byly přidána voda (25 ml) a 10% NaOH (4 ml), poté byla provedena extrakce CH2CI2 (2 x 100 ml). Organická vrstva byla oddělena, vysušena přes MgSO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku pevné látky, která byla přečištěna chromatografii na silikagelu s elucí 3% roztokem MeOH- CH2CI2 obsahujícím 2% NH4OH za vzniku produktu ve formě bílé pevné látky (70 mg, 54% výtěžek).

Produkt byl získán ve formě směsi 2 isomerů (C a D). (Produkt 1) Hmotn. Spec. FABS (Mrf) 632.

Další eluce vedla ke zisku bílé pevné látky (25 mg, 20% výtěžek). Tento produkt byl směsí 2 isomerů (A a B) (Produkt 2) Hmotn. Spec. FABS (MH⁺) 632.

Produkt 2 byl rozdělen na jednotlivé isomery na koloně Chiralcell AD, k eluci byl použit 40% roztok IPA-hexan. Byl získán isomer A ve formě bílé pevné látky FABS (MH⁺) 632. Další eluce vedla ke zisku isomeru B ve formě bílé pevné látky, FABS (MH’) 632.

Produkt 1 byl derivatizován a separován na konstituentní isomery C a D, což je ukázáno níže v kroku B.

KrokB

Roztok di-terc.-butylbikarbonátu (65 mg, 0,29 mmol) VCH2CI2 (2 ml) byl přidán při teplotě 0 °C k roztoku Produktu 1 (krok A isomery C a D) (150 mg, 0,237 mmol) v CH2CI2 (10 ml) a poté byl míchán 10 min při teplotě 20 °C. Reakce byla ochlazena na 0 °C a byly přidány voda (5 ml), 10% NaOH (2 ml) a CH2CI2 (10 ml). Organická vrstva byla odseparována, vysušena přes MgSO4, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku oleje, který byl podroben chromatografii na silikagelu. Byla použita eluce 3% roztokem MeOH:CH2C12 za vzniku produktu ve formě bílé pevné látky (150 mg). Produkt byl směsí 2 isomerů, které byly separovány na koloně Chiralcell AD, k eluci byl použit 30% IPA-hexan/0,2% diethylamin. Byl

• Φ·· φφφ φφφ φφφφ ·Φ ··· získán isomer C (60 mg). Hmotn. Spec. (FABS, MH⁺) spočítané (C₃8H44N₅O₃BrCl:734.2296) naměřené: 734.2304. Další elucí byl získán isomer D (70 mg). Hmotn. Spec. (FABS, MH⁺) spoč. MH (734.2296), naměřené: (734.2305).

Příklad 79

Krok A

Podle postupu, který je uveden v příkladu 78 krok A, byla odstraněna BOC skupina isomeru C, což je produkt kroku B. Cílem bylo připravit uvedený isomer C ve formě bílé pevné látky (Hmotn. Spec, MH⁺) FABS (632).

Krok B

K roztoku isomeru A (příklad 78 krok A) (25 mg, 0,039 mmol) v CH2CI2 (3 ml) byl při teplotě 0°C přidán cyklohexylisokyanát (0,025 ml, 0,19 mmol) a směs byla míchána při 20 °C po dobu 30 min. Poté byly přidány methylenchlorid (20 ml) a voda (20 ml). Organická vrstva byla oddělena, vysušena přes MgSO₄, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku zbytku, který byl podroben chromatografií na silikagelu. K eluci byl použit 2% roztok MeOHUHíCL.

213 • ··*· φφ ·* ··· • Φ φ φ φ φ φ · φφφ φ · φ φ ··φφφ • · ♦ ♦ · · · · φ φ· φ φ φ φ · · φ φφφ φφφ φφ *· φφ φφ φφ·

Byl získán produkt (isomer A) ve formě bílé pevné látky (25 mg). Hmotn. spec, s vysokým rozlišením (FABS) spočítané (C4oH47C>2N6BrCl:757.2632 (Br=79) naměřené: 757.2643.

Podle výše uvedeného postupu, ale s tím rozdílem, že isomer A byl nahrazen stejným množstvím isomeru B (příklad 78 krok A), byl získán výše uvedený produkt (isomer B). Hmotn.

spec. (FABS, HRMS) spočítáno 759.2612 (Br=81) naměřeno 759.2626.

Podle výše uvedeného postupu, ale s tím rozdílem, že isomer A byl nahrazen stejným množstvím isomeru C (příklad 79 krok A), byl získán výše uvedený produkt-isomer C. Hmotn. spec. (ES, MH⁺) 757 (Br=79).

Podle výše uvedeného postupu, ale s tím rozdílem, že byla použita směs isomerů C a D (Produkt 1 z příkladu 78 krok A), byla získána směs isomerů C a D uvedené sloučeniny. Hmotn. spec. (ES, MH⁺) 757.

Příklad 80

Do roztoku isomeru A (příklad 78 krok A) (20 mg, 0,03 mmol) v CH2CI2 (2 ml) byl při teplotě 20 °C přidán ethylchlormravenčan (0,1 ml, 1,04 mmol). Poté byl přidán triethylamin (0,1 ml, 0,7 mmol) a roztok byl míchán 30 min. při teplotě 20 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl podroben chromatografíí na silikagelu s elucí 3% roztokem MeOH:CH2C12 obsahujícím 2% NH4OH. Byl získán produkt-isomer A ve formě bílé pevné látky (20 mg).

\

Hmotn. Spec. (ES, MH⁺) 704.

Podle výše uvedeného postupu, ale s tím rozdílem, že isomer A byl nahrazen stejným množstvím isomeru B (příklad 78 krok A), byl získán produkt-isomer B. Hmotn. spec. (ES, MH⁺) 704; HRMS (ES) spočítáno (704.2003) (Br=79) naměřeno 704.2012.

214

• 99··	• 9	• 9	··
• 9	9	·· 9	9 9 9
• 9	9	9 99	• 9
• · · ·	• ·	9 9	• 9 ·

Příklad 81 až 85

Podle postupu, který je uveden v příkladech 127 a 80, ale s tím rozdílem, že byly použity sloučeniny uvedené v přípravných příkladech 9.1 nebo 111.1 a příslušný isokyanát nebo chlormravenčan, byly získány sloučeniny podle obecného vzorce V.:

(V.) kde R⁸ a R¹⁴ jsou definovány níže v tab. 10.

Tabulka 10

př.	Re	R”	Isomer	MS
81 (produkt příp. př 9.1 adi-t- butylbikarbonát)	H	C> O «sAcn,	A and B (R.S)	Fabs (MH) 565
82 (produkt příp. př 111.1a di-tbutylbikarbonát)	P	H3C ' CH3 3 ch3	A and B (R.S)	ES (MH) 655
83 '(produkt příp. př 111.1 a di-t- butylbikarbonát)		O^° HoC'·'CH3 3 ch3 [a]20=+2.5°	A (R(+))	ES (MH) 655

215

• * • ·	* * • 0 • ·	* · ♦ ·	• · ♦ ·	• ·
Λ · · ·	« ·	4·	• ·	* ·

84 (produkt příp. př J 11.1 a di-t- butvlbikarbonát)		HoCl CH3 J ch3 [α]θ=-34.9°	B (S(-))	ES (MH) 655
85 (produkt příp. př 111.1 a cvklohexyl isokyanát)		Cla, H	A and B (R.S)	ES (MH) 680

Sloučeniny z příkladů 83 a 84 byly rozděleny na koloně Chiralcell AD.

Příklad 86

Uvedené sloučeniny byly získány podle postupů uvedených v příkladech 77 až 79, ale s tím rozdílem, že v příkladu 77 byl nahrazen N-benzyl-substituovaný imidazol z přípravného příkladu 74 stejným množstvím l-(3-aminopropyl)imidazolu.

llS-isomer: Hmotn. spec.: FABS (MH) 667(Br=79) HRMS spoč. (MH) C3₃H4iN₆O2Cl(81)Br 669.2142 naměřeno 669.2151 llR-isomer: FABS (MH⁺) 667.

216

to toto··			• to
• to	•	•	•	•	• ·	··
♦ 9	•	•		··	to ·
* · ·	• 9	•	•	• · ·
·· toto	9 a		··	toto	··

Příklad 86A

Použij imidazol z přípravného příkladu a příkladu 79 krok A. Bude získána sloučenina kroku D a postupuj podle postupu z příkladu 77

která poté reaguje s cyklohexylisokyanátem podle postupu, který je uveden v příkladu 79 krok B.

Hmotn. spec.: FABS (MH) 695 (Br=79) 669.2142.

Příklady 87 až 97

Podle postupů uvedených v příkladech 77 až 80, ale s tím rozdílem, že byl použit 11(R)-isomer, byly připraveny sloučeniny podle obecného vzorce VI.

(VI.)

217

kde R¹⁴ je definováno v tab. 11.

Tabulka 11

př.	R14	Isomer	1 Hmot. Spec, zjištěná (odhadnuta)
87	cA-o HocH^CHg 3 ch3	A, B, C, D	732.2343 (732.2316)
88	0^0 H3° ČÍH3	A	732.2332 (732.2316)
89	o\o h3cH^ch3 3 ch3	B	734.2305 (743.2296)
90	a.e H	A	757.2641 (757.2632)
91	O-N-^O H	B	759.2618 (759.2612)
92	H3CTh“9	C	734.2296 (732.2296)
93	cA°	D	734.2297 (734.2296)

218 • ·

94	ο^θ h3cXch3 ch3	č, 15	734.23TS ' (734.2296)
95	O A, H	C	759.2611 (759.2612)
96	Qa H	D	759.2618 (759.2612)
97	ΟΑ H	C, D	759.2626 (759.2612)

Příklad 98

ΗΝ-Χ^ ó

219 • · · · · · ·· · • · ·· · ·· ··· ·· · · · ·· • · · · ♦ «·· «« ·· ·· ···

Produkt z přípravného příkladu 45 (0,6 mg) byl rozpuštěn v 6 ml dichlormethanu a poté bylo přidáno 6 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána 2 h. Po 2 h byla reakční směs odpařena na olej. Olej byl rozpuštěn v Ν,Ν-dimethylformamidu a byl přidán triethylamin (0,445 ml, 3 eq.). Poté byl přidán 3-brom-8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin (0,39 mg, 113 mmol). Reakční směs byla míchána 24 h. Reakční směs byla přidána k solance a produkt byl 3 x extrahován ethylacetátem. Cílem bylo získat po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku surový olej, který byl přečištěn chromatografíí na silikagelové koloně. Jako eluent byl použit 2% až 4% methanol/dichlormethan. Frakce obsahující produkt byly spojeny s cílem získat 0,34 mg čisté výše uvedené sloučeniny. Sloučenina byla rozdělena na jednotlivé čisté enantiomerní formy pomocí HPLC na koloně od Chiral Technologies AD s použitím elučního systému 20% isopropanol/hexan. Isomer 1: t.t. = 148,3 až 157,5 °C; Isomer 2: t.t.= 148,3 až 157,5 °C.

Příklad 99

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 48 (0,487 mg) byla rozpuštěna v dichlormethanu (3 ml) a kyselině trifluoroctové (3 ml). Reakční směs byla míchána 2 h. Reakční směs byla odpařena do sucha a rozpuštěna v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Poté byl přidán triethylamin (1,42 ml, 10 eq.) a 3-brom-8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-bjpyridin (sloučenina č. 42.0) (0,45 mg, 1,2 eq.). Reakční směs byla míchána 24 h. Reakční směs byla přidána k solance a produkt byl 3 x extrahován ethylacetátem s cílem získat po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku surový olej, který byl přečištěn chromatografíí na silikagelu. Jako eluent byl použit 2% až 4% methanol/dichlormethan. Frakce obsahující produkt

220 byly spojeny s cílem získat 0,26 mg čisté výše uvedené sloučeniny ve formě směsi isomeru. Isomery byly rozděleny pomocí HPLC na koloně od Chiral Technologies AD s použitím elučního systému 20% až 30% isopropanol/hexan. Isomer 1: t.t. = 192,7 až 194,3 °C; Isomer 2: t.t.= 189,2 až 190,7 °C.

Příklad 100

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 52 (0,3 mg, 0,5 mmol) byla míchána ve směsi 10 ml dichlormethanu a 15 μΐ vody a byl přidán Dess-Martinův Periodinan (0,32 mg, 1,5 eq ). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí. Po 24 h byla reakční směs promyta 20% roztokem Na2S2C>3 a roztokem uhličitanu sodného. Následovalo odpaření do sucha za vakua. Tato sloučenina pak byla rozpuštěna v dichlormethanu a byl přidán předem míchaný roztok 4-jodo-l-trityl-imidazolu (89 mg) a ethylmagnesiumbromidu (3 M roztok v étheru, 66 μΐ). Reakční směs byla 4 h míchána při teplotě okolí. Poté byla přelita do nasyceného roztoku chloridu amonného a produkt byl extrahován díchlormethanem s cílem získat surový produkt, který byl přečištěn preparativní tle. Cílem bylo po odstranění ochranné skupiny pomocí TFA a po začlenění BOC skupiny pomocí (BOQ2O získat 52 mg výše uvedeného produktu.

Příklady 101 až 102

Podle postupů, které jsou podobné postupům uvedeným v příkladech 98 až 100, byly získány následující sloučeniny:

• ·· ♦ • ·

221

Příklad 101

Příklad 102

Příklad 103

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 58 byla rozpuštěna v 1 ml dichlormethanu, bylo přidáno 68 μΐ terc.-butylisokyanátu a reakční směs byla míchána. Reakční směs byla odpařena, aby byl získán surový produkt, který byl poté míchán s 33% HBr/HOAc. Cílem bylo získat 20 mg uvedeného produktu, který byl získán po přídavku étheru, shromáždění produktu ve formě žlutohnědé pevné látky a po preparativní tenkovrstvé chromatografii. FABMS M+l=659.

222

Příklad 104

Sloučenina uvedená v příkladu 103 (50 mg) byla rozpuštěna v 5 ml dichlormethanu a bylo přidáno 0,5 ml acetanhydridu. Reakční směs byla po 18 h odpařena do sucha a byla podrobena preparativní tle chromatografii s cílem získat 39 mg čistého výše uvedeného produktu. FABMS MH⁺=699.

Příklad 105

Uvedená sloučenina byla připravena podstatně stejným postupem jako je uveden v přípravném příkladu 52, ale stím rozdílem, že l-amino-3-propanol byl nahrazen l-(3-aminopropyl)-2-aminoimidazolem. Cílem bylo získat požadovaný produkt v 65% výtěžku. FABMS MH⁺=660.

Příklad 106

Uvedená sloučenina byla připravena podle postupu, který je uveden v příkladu 104, ale stím rozdílem, že místo sloučeniny uvedené v příkladu 103 byla použita sloučenina uvedená v přípravném příkladu 105 a místo acetanhydridu byl použit trifluoracetanhydrid. Cílem bylo získat čistý uvedený produkt. FAMBS MH⁺= 756.

Příklad 107

Postupuj podle postupu, který je uveden v příkladu 104, ale stím rozdílem, že bude acetanhydrid nahrazen trifluoracetanhydridem. Cílem je získat čistý uvedený produkt. FABMS MH⁺=755.

224

Příklad 108

Uvedený produkt byl připraven podle postupu, který je uveden v příkladu 110, ale s tím rozdílem, že sloučenina z přípravného příkladu 102 krok C byla nahrazena sloučeninou z přípravného příkladu 60 a místo cyklohexylisokyanátu byl použit terc.-butylisokyanát. Cílem bylo získat čistý výše uvedený produkt. FAMBS MH⁺= 688.

Příklad 109

Uvedený produkt byl získán podle postupu, který je uveden v přípravném příkladu 52, ale stím rozdílem, že l-amino-3-propanol byl nahrazen 2-S-benzyl-3-R,S-hydroxy-histaminem. FABMS (MH⁺)=737.

225

Příklad 110 * ···· ·· ·· ·· ·· · ··♦· ·»» * · · · ·· · *

Směs sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 102 krok C (0,28 g, 2 mmol), sloučeniny z přípravného příkladu 44 (0,5 g, 2 mmol) a bezvodého CH2CI2 (5 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 15 min. Byl přidán cyklohexylisokyanát (0,51 ml, 4 mmol) a reakční směs byla ponechána stát při laboratorní teplotě dalších 48 h. Po zahuštění reakční směsi za vakua byl zbytek naředěn CH2CI2 (10 ml) a kyselinou trifluoroctovou (10 ml) a roztok byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Výsledná směs byla zahuštěna za vakua, zředěna bezvodým DMF (5 ml) a do ní byly přidány N-methylmorfolin (2,2 ml, 20 mmol) a tricyklický chlorid (sloučenina č. 42.0) (0,83 g, 2 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě, zahuštěna za vakua a přečištěna středotlakou kolonovou chromatografií (silikagel) s použitím elučního systému 5% MeOH-95% CH2CI2 nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána požadovaná sloučenina ve formě směsi diastereoisomerů (žlutohnědá pevná látka, 95 mg, 7%, MH⁺=682, t.t.=118,4 °C).

Příklad 111

Podle podobného postupu jako byl použit pro přípravu sloučeniny uvedené v příkladu

110, ale stím rozdílem, že bude použita sloučenina z přípravného příkladu 103, bude získána

226 výše uvedená sloučenina ve formě směsi diastereoisomerů (hnědá, lepkavě pevná, 28,7 mg, 2%, MH⁺=696, t.t =79,3 °C).

Příklad 112

Podle podobného postupu jako byl použit pro přípravu sloučeniny uvedené v příkladu 110, ale s tím rozdílem, že byla použita sloučenina z přípravného příkladu 104, byla získána výše uvedená sloučenina ve formě směsi diastereoisomerů (žlutohnědá pevná látka, 18,5 mg, 1%, MH⁺=710, t.t.=63,8 až 67,4 °C).

Příklad 113

Ke sloučenině uvedené v přípravném příkladu 51 (10,04 g, 19 mmol) byly přidány HOBT (3,34 g, 25 mmol), DEC (4,79 g, 25 mmol), sloučenina uvedená v přípravném příkladu 74 (4,32 g, 20 mmol), NMM (5,5 ml, 50 mmol) a bezvodý DMF (20 ml). Směs byla míchána při laboratorní teplotě pod dusíkem přes noc. Směs byla zahuštěna za vakua, zředěna CH2CI2 a promyta nasyceným vodným roztokem NaHCOa. Organická fáze byla vysušena přes bezvodý MgSO₄, zfíltrována a zahuštěna za vakua. Zbytek byl přečištěn středotlakou kolonovou chromatografii (silikagel), jako eluční roztok byl použit 2% MeOH-98% CH2CI2 nasycený vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě směsi diastereoisomerů (4,92g, 36%, MH⁺=733).

• 44 4 ·♦ ··

227

Příklad 114 • 4·

Amin A

f=\

N

φ φφ φ

228

Jestliže je postupováno podle postupu uvedeného v příkladu 113, ale s tím rozdílem, že je použit níže uvedený N-substituovaný imidazolylalkylamin, pak by měla být získána naznačená sloučenina.

Příklady 115 až 126

Produkty uvedené v tab. 12 byly získány podle postupu, který je uveden v příkladu 113, ale s tím rozdílem, že byl použit N-substituovaný imidazolylalkylamin (Imidazol) uvedený v tab. 12 a karboxylová kyselina z přípravného příkladu 51.

Tabulka 12

př.	Amin	Produkt	1. Výtěž. (%' 2. MlI 3. t.t. (°C)
115	H Χ-'Χ^-Ν^Ν	, Ž>N /=1 ý.oJ« z o o	1. 19 2.751 3. 105.4
116		a. a 7 O o	1.27 2.734 3. polo tuhá
117	- N h-n	BT>(^W jVCI ~N jkJ „ Λ i N V*' /=1 A A o z O O	1.35 2. 734 3. polo tuhá

• ·· to

229 • to · to ♦ ♦ ♦ * • · ·· « ♦ • · · ······ · •to· *· ** ·· ** ♦ *·

118	----------------JQJJ--------zó w-N	BrťOyci «Η . VA-n /·—1 AV	1. 52 2.749 3. olej
119	OMe „N H	aAůíVa T 'kx J OMe o X-ov —	1. 18 2. 763 3. 65-70
120	<A,OMe AX h n\^\^n^n	ΒγλΑι AA01 .n |Y 1 ΑΧ-OMe Λ γτ 1 křTz4-N tt A Λ ° ^'>N z O o	1.48 2. 763 3. 125- 130
121	CN y „^N A	βγΆ rvci U. Y\ J CN λα , A A X A θ z O o	1.20 2. 758 3. polo tuhá
122	conh2 -N tt H	BrAÍ VA-Cl \ \y___li / conh2 Tx , A ?/rN tt ->A z o o	1. 19 2.776 3. polo tuhá
123	H'N^X^N^N	N Jj , UAA	1.15 2. 783 3. 85-90

·*· · • ·

230

124	T_N /=! H	BrAÍ #VC1 ^1 P 1 Ν γΝ Αχ A θ X^N^N z O o	1. 12 2. 739 3. polo tuhá
125	fa H—N 00	BrAÍ YVCI 'r 0 ó A _ I N 0-N Ά A o z o o	1.35 2. 747 3. (A): 86 (B) 84.7
126	A ΠΝχχ'''· r/%	^AVtAA1 φ A	1. 15 2. 719 3. (A): 206.7 (B) 121.2- 130.4

Příklad 127

231 ♦

<· · *· ♦ ♦·· · • · · · 9 ·· · • · ·· » ·· • · · · · · ·· • ♦ · · · ·· ·· ·♦ ·· ···

Do roztoku sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 109 (llR,2R-diastereoisomer B,

1,7 g, 2,7 mmol) rozpuštěné vbezvodém CH₂C1₂ (10 ml) byl přidán cyklohexylisokyanát (0,38 ml, 2,9 mmol). Výsledný roztok byl míchán při laboratorní teplotě pod dusíkem po dobu 1,5 h. Roztok byl zahuštěn za vakua a přečištěn středotlakou kolonovou chromatografii (silikagel), jako eluční roztok byl použit 2% MeOH-98% CH₂C1₂ nasycený vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (1,98 g, 84%, MH⁺=758).

Příklady 128 až 148

Podle postupu, který je uveden v příkladu 127, ale stím rozdílem, že jsou použity isokyanáty a sloučeniny z níže uvedených přípravných příkladů vtab. 13, byly získány Produkty uvedené vtab. 13.

Tabulka 13

Př.	Isokyanát a sloučenina príp. př.	Produkt	1 · Vytěž. (%: 2. ΜΗ 3.l t· (°O
128	^^NCO	A A	)	1. 87 2. 760
	príp. př. 109 Diastereomer A	Ci I N O 1 H 222421	r=i	3. 125.2
129	>1 NCO	BryQrycl Á r-O	1. 61 2. 732
	príp. př. 109 Diastereomer A	I H	r=\	3. 126.6

232

	130	>1 NCO příp. př. 109 Diastereomer B	Bi-xCyy Γ N o H	-Cl -O	f=\ -n^n	1. 100 2. 732 3. 112.3
131	^NCO	BrtjOr>	-Cl		1.95
		F\
		Λ í	Aj		2.718
	příp. př. 109	1 A °		/=1 *n^n	3. 109.8
	Diastereomer A	N O |
		H
132	'^'NCO		Cl		1.63
	N
		Λ r 1 N Í^-N N o	-W		2. 718
	příp. př. 109		r=\ N^N	3. 118.1
	Diastereomer B
		H
133	•^nco	BrxfCZ)ry	Cl		1.95
		X A	Ό		2. 704
	příp. př. 109	C X7 r	f=\
	N Xn
	Diastereomer A	Ao v		N^N	3. 93.5
		N O
		H
134		βγάΟγυ	Cl		1. 86
		X)		2.718
rNt r
	příp. př. 109			f=\
	Diastereomer B	—fa '		-n^n	3. 98.9
		t H

233

příp. př. 109 Diastereomer A

1.56

2.752

3.81.4

příp. př. 109

Diastereomer A

1.17

2. 766

příp. př. 109

Diastereomer A

1.80

2. 780

3. 68.4

I příp. př. 131

Diastereomer A

1.68

2. 772 i

234

139	příp. př. 131 Diastereomer B	ft r® λ XX V^N . /=/ kA A o N O H	1.53 2. 772
140	příp. př. 113 Diastereomer A	^ΑΧο° Η N	1. 83 2. 744 3. 143.8
141	příp. př. 113 Diastereomer B	Yvci Xx X7X Η N	1. 96 2. 744 3. 135.4·
142	>1 NCO příp. př. 117 Diastereomer B	Xx H	1.77 2. 733 3. 120.8

235

• 4·«· * * • ·	ΦΦ • · Φ ·	·· • · φ *	99 Φ 4 Φ ·	ΦΦ
• Φ 0«	• r	99	%·	« β

143	Α NCO příp. př. 117 Diastereomer A	BXPCra N £ fzN A N X O H	ί=Π -N^N	1.64 2.733 3. 116.8
144	NCO			1. 100 2. 680
	příp. př. 111	Cl	/=1 N^N
	Diastereomer B	H °
145	A NCO			1.79
		ά Γθ	f=\ ^N	2. 654
	příp. př. 111	H °	3. 61.3-
	Diastereomer A		69.3
146	A			1.97
	NCO	c”i r i ΑχΝ / >W		2. 654
	příp. př. 111 Diastereomer B	=\	3. 97.0
147	l^-^NCO	OQO		1.91
		c c Cl i Η θ		2. 645
	příp. př. 125	/=Ί N^N

Příklad 149

K roztoku sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 109 (llS,2R-diastereoisomer A, 50 mg, 0,08 mmol) rozpuštěné v bezvodém CH2CI2 (1 ml) byl přidán benzoylchlorid (0,02 ml, 0,16 mmol) a triethylamin (0,03 ml, 0,2 mmol). Výsledná směs byla míchána při laboratorní teplotě pod dusíkem přes noc. Roztok byl naředěn dichlormethanem, promyt 1 N vodným roztokem NaOH a vysušen přes bezvodý MgSO₄. Filtrace a zahuštění za vakua poskytly zbytek, který byl přečištěn preparativní tenkovrstvou chromatografíí (silikagel) s použitím 5% MeOH-95% CH₂C1₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě skoro čistě bílé pevné látky (54,4 mg, 93%, MH =737).

Příklady 150 až 217

Podobně použitím postupu, který je popsán pro příklad 149, byla sloučenina (diastereoisomer A nebo B) uvedená v přípravném příkladu, který je uveden vtab. 14, ošetřena příslušným kyselým chloridem, chlormravenčanem, karbamylchloridem, uhličitanem, anhydridem nebo sulfonylchloridem, které jsou uvedeny níže vtab. 14 (sloupec Elektrofil).

Cílem bylo získat N-substituované arylalkylové nebo heteroarylalkylové Produkty, které jsou uvedeny vtab. 14.

237

Tabulka 14

Př.	Elektrofil	Produkt			1. Výtěž.
	a sloučenina					(%)
	příp. př.					2. MH 3. t.t.
						(°C)
150	Cl H3 C^O	aAA	-Cl			1. 54 2. 675
						3. 79.7
	příp. př. 109	ó / N An A°	Ά		r=\
	Diastereomer A			-N^N
151	Cl „ „A-	BrtOi	-Cl			1.75 2. 675
	O	''N jj r”i ,	A	)
3. 69.3
	příp. př. 109	A.
L JL /
Ν-λ-Ν A°
	Diastereomer B
152	Cl		-Cl			1.72
					2. 717
		í'F	A	)		3. 86.4
	příp. př. 109	Ά	f==\
	Diastereomer A	1 v \ l ° n-C4Hg^Ao			-N^N

238

153	^Αθ přip. př. 109 Diastereomer A	Br- X	Aí ( z	zNs ν' Λ	l / ΑΝχ o	-Cl	1. 172 2. 731 3. 85.4
A	/—\ -N^N
154			Cl l	Brv	AT			-Cl			1. 85
	Z		\ °						2.743
	\		\			-		A			3. 100-
	v	fy'	Z		í		/	Á-		101
			př. 109		l	'ν' 1	o			f=\ N^N
	přip.			A	o
	Diastereomer A		c	\
155			Cl	Brv	ťt		ty	-Cl			1.88
			1^°						2. 729
				A
						-		A	)		3. 101-
					í			Á-		104
	přip. př. 109			X N X	v< °			7=λ N^N
	Diastereomer A		c	Γ	o
156	MeO^	Cl A	Br.	fí A		θ'	-Cl			1.61 2. 705
								A	)		3. 102.7
	přip. př. 109		(		1 /	Ά	f=\
						Ίίχ
	Diastereomer A				V X			-N
				MeO^Z	O o

φ φ

• · φ

• φ

239 φφ

157	C1 γο Me příp. př. 109 Diastereomer A	ΒγΆα ή n zan _ r~\ Me. 1 O N o Me	1.92 2. 704 3. 114.7
158	Cl Me- Á I ° Me příp. př. 109 Diastereomer B	Br O. A N Z4-N /—X Me, X O N o Me	1. 100 2. 704 3. 110.4
159	(+A. 2 příp. př. 109 Diastereomer A	ΒΓΑΊν VYc1 ň /0 tí A-n ČX I I o ><A	1.97 2.733 3. 103.5
160	(z. A. 2 příp. př. 109 Diastereomer B	o a Scx-N f=\ i 1 O '''Ά—-N^N	1.83 2.733 3. 94.5

240

161	Cl ΛΑ o o príp. př. 109 Diastereomer A	ΒιΆΑ A ( A-	-A Λ v o	V-ci /O	1. 85 2. 719 3. 95.5
	N^N
162	Cl	ΒγύΑ\ A		Λ-cí		1.87 2. 733
	příp. př. 109	Π.			3. 84.5
	Diastereomer A		í Ό
		Λ'»	'o
163	Cl ^0^0	BrAw	y	V-ci		1. 89 2. 705
	príp. př. 109	r	Ί	/0		3. 93.7
	Diastereomer A	X	N %-N Ϊ o
		O	O
164	Cl '—Λ	ΒΓΆΊί		^Cl		1.89 2. 719
	θ o	N
						3. 79.8
	příp. př. 109	(		/Aj
			ΤΓ^	r=\
	Diastereomer A		N^N
		o'	x o

241

165	Cl n-C4Hg \ o O příp. př. 109 ( Diastereomer A	ΒΓγΑ/ V^A-ci Λ A n'C4Hg \ o o	1.87 2. 733 3. 70.5
166	Cl n-CgHjg·^ 6 13 O O příp. př. 109 Diastereomer A	ΒΓ/ιΤ¥α 0 3 ^γγζζ-ν f=\ 1 ó nC6H13^oAo	1.83 2. 761 3. 60.2
167	Cl n-C8H17 θζΧ-θ příp. pr. 109 Diastereomer A	BrÝnCjPvci A ά A AA-n f=\ n-C8H17 θ Αθ	1. 86 2. 789 3. 63.1
168	A příp. př. 109 Diastereomer A	Br C1 ά αιΜ·	1.50 2. 753 3.91.1
169	C1yA Cl ULA příp. př. 109 Diastereomer A	BrycVVa_.C1 Ó ^Χ0Γ^κ	1.91 2. 787 3. 87.3

242

• ·

170	Ο-Λ	BrÝW FY01	1.83 2. 759
	příp. př. 109	ή. A>	3. 78.7
	Diastereomer A	αιθ^-
		o o
171	!	ΒΓΎΧ Yycl	1.96
	/\ 9	2. 815
	0*0A.o	N £ N--7 , ή X	3. 96.4
		A
	příp. př. 109	AAA
	Diastereomer A
172	Cl	βγυα , ή AO	1.88
	2a	2. 815 3. 95.8
	příp. př. 109	q
	Diastereomer A	Á°o
173	MeSO2Cl		1.68 2.711
		'~~·ν
	příp. př. 109 Diastereomer A	ó	3. 113.6
		_ Γ-Λ
		O x— xž
		Me \\
		O

243

174	MeSO2CI přip. př. 109 Diastereomer B	0 X- ν v-x o s-° Mez O	1. 83 2. 711 3. 114.6
175	n-PrSO2Cl přip. př. 109 Diastereomer A	Br^V ýV-cl ó X- N X-n r-Λ I o /--'V0 o	1.50 2. 739 3. 86.5
176	n-PrSO2Cl přip. př. 109 Diastereomer B	Bryx/ #VC1 1’1 N X-N r~\ I f z^sČ° o	1. 15 2. 739 3. 93.8
177	n-BuSO2Cl přip. př. 109 Diastereomer A	BrVw V^V-01 ň X_ Vxn r-1 1 0 '-X—N^N . /-Ur-0 0	1.40 2.753 3. 87.9

244 «·4· *

·· • · • · ·

178	i-PrSO2Cl příp. př. 109 Diastereomer A	Br	[ Ί	> z<rNx ° s-° o	-Cl	1.21 2. 739 3. 93.2
X		r=\ -N-^N
179	PhCH2SO2Cl	Bix	Al L--. '		-Cl			1.50 2. 787
			N
	příp. př. 109			-N		)		3. 110.4
	Diastereomer A		í	) /	A
						/=λ N^N
		Li	Jr-°
				v
				o
180	Cl 1	Br-		. Jry	-Cl			1. 92
						2.715
	V”		ft'	-
		í	1 /		}		3. 105.5
	příp. př. 109		k	Tj N>			/=5 N^N
	Diastereomer A	4	σ
181	Cl 1	Br-			-Cl			1.98
						2. 701
								3. 106.8
			í	z	A	ii
	příp. př. 109		k	vV\			(==3 N .N
	Diastereomer A		z	Λο
			v

• Μ· • «

245

182	Cl I		VV-ci	1. 90
	ιΑ		\x	2. 787
	τ	7	/0	3. 78.8
	X ο
	příp. př. 109
	Diastereomer B
183	. C1 XA / O o	Br<Ot	X-Cl	1.57 2.719
	příp. př. 109	. ů.„	^/0 _	3. 95.2
	Diastereomer B
		o o
184	Cl 1	ΒγίΠ1γ	'X-ci	1. 95
		\ JI A	' X)	2.733 3. 84.9
	příp. př. i 09	XN Ýr-N _ _/—
	Diastereomer B	Wo
185	-X		X-Cl	1.53 2. 641
	příp. př. lil	A	X)	3. 89.6
	Diastereomer A	>Α/-Ν f 1 v _1V , w
		AoA°

246

186	cu příp. př. 11 i Diastereomer A	Cí A	Á X* o	A- Cl 'ppi -N /A	1.68 2. 681 3. 101.1
187	Cl AoAo	zA/	Ύ)	,-Cl	1.77 2.641
	N
	příp. pr. 1 i i	c;	\ AN O	PP f=\	3. 68
	Diastereomer B	aoJ
			o
188	Cla	JN	VA-CI	1.61 2. 681
		(	,N	po	3. 87.9
	příp. př. 111 Diastereomer B	Oa		N
			O
189	Ca	BrVX AV	Va-ci	1.85 2. 745
	O o	(		po	3. 94.2
	příp. př. 109 Diastereomer B	AF	F	N
			Λ>
190	Xa	rť A	yxx-ci	1.72 2. 667
	příp. př. 111 Diastereomer B	(	0	po	3. 97.2
	Λ	F	N /A —\^-n^n
			A

247 • ·· ♦ · ·· ·· ·

191	Cl >Λ příp. př. 109 Diastereomer B	VVCl	1.52 2. 717 3. 91.8
A	-N r=\
192	příp. př. 111 Diastereomer A	Λ A a o o	1. 81 2. 667 3. 85.8
193	(A,	βγχτΟγ	A^ci	1.76 2. 719
	2 příp. př. 113 Diastereomer A	6 M° n N	3. 206.7
194		bioOí	^y-ci	1.85 2.719
	2 příp. př. 113	0...	^/3	3. 121.2- 130.4
	Diastereomer B	-4 i N

• φφφφ φφ φφ φφ φφ · φφφφ φφφ φ φ φ φ φφ * φ

248 φφφ φφ φφ φφ φφ φφφ

195	C1 ΛΑ ο ο příp. př. 131 Diastereomer A	jA-ci	1.69 2.733 3. 96.1- 120.3
ó U ΑΑθ V θ o	Me A ,χΛ
196	Cl Α'οΧ			1.77 2. 733
	příp. př. 131 , Diastereomer B	A A° A/ o o	Me A -N^N	3. 105.1- 114.2
197	Ou	BrA\OíVcl		1. 56 2. 775
	O xo příp. př. 131	Λ A Q a	Me A	3. 100.4- 108.8
	Diastereomer B	o o
198	rA ci	ζθ>α		1. 69
	UloA		2. 695
	o o	x A	Me	3. 82.5
	příp. př. 114	A a Λ-ν
	Diastereomer B	o o
199	C1A	qQqa		1.60 2. 695
		0 A	Me	3. 83.4
	příp. př. 114	Q
	Diastereomer A	o o

• ·· ·

249

200	Cl	N ř	yci		1. 61 2. 655
	příp. př. 114 Diastereomer A	ň 1 Γ 'r Λοφ°	' μ N	Me r=<	3. 83.2
201	Cl A.A	cOcv1		1.64 2. 655
	o o	NI
	příp. př. 114 - Diastereomer B	ó i Vr Λ<Α°	X> Νχ^\/	Me A	3.81.2
202	OA	O	φ- Cl		1.72 2. 681
		A	μ)	Me X	3. 98.2
	příp. př. 1 í4 Diastereomer A		y xN
203	OJ	aOc	φ- Cl		1.76 2. 681
	O o	ró	X)	Me j	3. 94.5
	příp. př. 114	O. KA	XrN
	Diastereomer B	o o
204	Cl X.		X-Cl		1.62 2. 659
	prip. př. 108 Diastereomer A	Λ 0 i y αχ.	^-F ,NxN	3. 97.8

• ·♦ ·

250

205	δΑ 0 -<	rCT	A ci	1 2	83 56.7
	příp. př. 108 Diastereomer Β	O	<O N^x	3	659
206	(αΑ	βγαΑΑ vs < x/x N = X	A-Cl	1. 2.	64 734
	2 příp. př 117	Φ . V'^n . fA	3.	114.9
	Diastereomer A	θ o
207	(aA	AT jA	Vci	1. 2.	36 734
	2 příp. př. 117 Diastereomer B	0 αοαογ^-ν	3.	124.2
208	AA ?	As /TA	yxCl	1.	45
	CA A	\		2.	711
	O xo příp. př. 121	Λ Λ F , qAa·	3.	95.1
	Diastereomer A	v O	OH

251 « ··#·

208 A	OJ. příp. pr. 121 Diastereomer A	(Oy A A3 J-J· A
209			1.39
	AA A	2. 711
	o xo příp. př. 121	Szo CA aO-Y/C LO1I	,3. 101.8
	Diastereomer B
209 A	Oj		—
	o o
	příp. př. 121	a
	Diastereomer B	O o \
		o 0°
		o°
210	v1	fOy	1.49
	<A A	2. 697
	o o příp. př. 121	A y JJ-M: U l~OH	3. 64.3
	Diastereomer A

9999 99 99 99 9

9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 «Φ ΦΦΦ

252

210 Α	αχ příp. př. 121 Diastereomer A	a iKc
θ o	> >° a°
210 Β	A.	N T v	V ci	—
		. A	rO
	příp. př. 121	a
	Diastereomer B	O o	) )=o
			a°
211	OJ.	nQryci	1. 93 2. 709
		ň	Λ)	3. 83.2
	příp. př. '124 Diastereomer A	0AoA°
212	Oa		yci	1.94 2. 709
	o o příp. př. 124 Diastereomer B	a a '/'A	Λ)	3. 83.6

···♦

253

4« ·« ·« 4 «44« 4 4 4 • φ 4 4 ·· · · < 9 9 9 44 · · · · • 94 »94« «· ·4· ·· ·· 99 99 9

213	ΧΛ příp. př. 124 Diastereomer A	fOya ''írY^' ň	1.68 2. 695 3. 88.2
214	MeSO2Cl příp. př. 125	χΧ Xo Μι/\\ O	1. 81 2. 598 3. 81
215	MeSO,Cl příp. př. 1 í I Diastereomer A	xx 'δ X N XN X í £ Me \Γ O	1.69 2. 633 3. 69
216.	MeSO2Cl příp. př. 111 Diastereomer B	cQ>ci X „ Uo Me V O	1. 71 2. 633 3. 106
217	(X 2 příp. př. 130	Br-^X/ VX^CI oX 1 V/-N rx X A ° o o	1. 73 2. 736

··· ·

254

Příklad 218

Jestliže je postupováno podle postupu, který je uveden v příkladu 149, může sloučenina uvedená v přípravném příkladu 109 (diastereoisomer A) reagovat s

Cl cA za vzniku sloučeniny

Příklad 219

Jestliže je postupováno podle postupu, který je popsán v příkladu 149, může sloučenina uvedená v přípravném příkladu 109 (diastereoisomer A) reagovat s za vzniku sloučeniny

O

255

		··	··
• «	* « · ·	A	•	• ·
• r	• · ♦·	♦	•
• · ··	9Λ	<·	··	*·

Příklad 220

Jestliže je postupováno podle postupu, který je uveden v přípravném příkladu 51, ale s tím rozdílem, že 3-Br-8-Cl-tricyklický alkohol je nahrazen 3,8-dichlor-tricyklickým alkoholem

pak může být připravena následující sloučenina:

Potom, jestliže je postupováno podle postupu, který je uveden v příkladu 113, a to z toho důvodu, aby výše uvedená sloučenina zreagovala se sloučeninou uvedenou v přípravném příkladu 95.1, pak může být získána následující sloučenina:

Jestliže je postupováno podle postupu, který je uveden v přípravném příkladu 109 a jestliže je použita výše uvedená sloučenina, pak může být získána následující sloučenina:

N I

H

256

9 «9·· • · • 9	<·« • · • ·	·· * 9 • 9	99 9 9 9 9	• 9
• 9 »·	··	99	*·	9«

Jestliže je postupováno podle postupu uvedeného v příkladu 149 a jsou použity výše uvedená sloučenina a

pak může být získána následující sloučenina:

Příklad 220A

Jestliže je postupováno podle postupu z příkladu 220, ale stím rozdílem, že v procedurálním kroku příkladu 113 je místo sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 95.1 použita sloučenina z přípravného příkladu 90, pak může být získána následující sloučenina:

Příklad 221

• · • ·

257 • ·· · ·· · · · · · · · · · • · · · ·· · · · • ··· ·· ··· · · ··· · · · · ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ···

K roztoku sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 109 (11 S,2R-diastereoisomer A, 75 mg, 0,12 mmol) rozpuštěné v bezvodém DMF (1 ml) byly přidány HOBT (32 mg, 0,24 mmol), DEC (45.4 mg, 0,24 mmol) a kyselina isovalerová (0,026 ml, 0,24 mmol). Výsledný roztok byl míchán při laboratorní teplotě pod dusíkem přes noc. Roztok byl zahuštěn za vakua, zředěn dichlormethanem, promyt 1 N vodným roztokem NaOH a vysušen přes bezvodý MgSO₄. Filtrace a zahuštění za vakua poskytly zbytek, který byl přečištěn preparativní tenkovrstvou chromatografii (silikagel) s použitím 5% MeOH-95% CH₂C1₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina ve formě skoro čistě bílé pevné látky (81,5 mg, 96%, MH⁺=717).

Příklad 222 až 224

Podle postupu, který je popsán v příkladu 21, byla sloučenina (diastereoisomer A nebo B) z přípravného příkladu 109 ošetřena karboxylovou kyselinou uvedenou v tab. 15 za vzniku N-benzyl-Produktu, který je rovněž uveden v tab. 15.

Tabulka 15

Př-	karboxylová kyselina a diastereoisomer z příp. př, 109		produkt			1. Výtěž. 2. MH 3 t.t. (°C)
222	rA -	ΒΓΎΎ		-Cl			1.74
	Aa						2. 757
					A		3. 94.7
	Diastereomer A	[	A /	A	J)
						N _N
		L a	1°			xK
223	ΑΊ o»	Br Ať	Dry	-Cl			1.85
	l 1 L					2. 757
			„N.	r			3. 104.2
	Diastereomer B	[	J 7		Ji
						r=\ N
		L Λ	1°

258

Příklad 225

Ke sloučenině z přípravného příkladu 127 krok C (HS,2R-diastereoisomer A) (1,73 g, 3,57 mmol) byly přidány HOBT (0,689 g, 5,1 mmol), DEC (0,98 g, 5,1 mmol), sloučenina uvedená v přípravném příkladu 95.1 (0,9 g, 3,9 mmol), NMM (0,87 ml, 7,9 mmol) a bezvodý DMF (20 ml). Směs byla míchána při laboratorní teplotě pod dusíkem přes noc. Směs byla zahuštěna za vakua, zředěna CH2CI2 a promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO₃. Organická fáze byla vysušena přes bezvodý MgSO₄, zfíltrována a zahuštěna za vakua. Zbytek byl přečištěn středotlakou kolonovou chromatografíí (silikagel) s použitím 2% MeOH-98% CH₂C1₂ nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina (1,7 g, 69%, MH⁺=695).

Příklad 226 až 232

Byl-li použit postup, který je popsán v příkladu 225, karboxylová kyselina z přípravného z příkladu 127 krok C (diastereoisomer A) a odpovídající N-substituovaný imidazolylalkylamin

259 přečištěný preparativní chirální chromatografíí (kolona Chiralpack AD, 5 x 50 cm, průtok 80 ml/min, 5 až 13% IPA-hexan + 0,2% diethylamin), pak byly připraveny Produkty uvedené níže vtab. 16.

Tabulka 16

Př.	Amin z příp. př. č.	Produkt	1. Výtěž. (%) 2. Mi i 3. t.t. (°C)
226	89	rN·. Me <>o o Ύ i Me 0	1.40 2. 709 3. 92.4
227	86	A Me θ p O ó	1.43 2. 696 3. 93.7
228	90	A X^\Me V II Nx^N ° o o ó	1.39 2. 713 3. 74.6

260

229	91	Cfí&c A z Xr ó	Ό A *AA	1. 44 2. 708 3. 85.6
230	93	f^Vvc1 y		1.29
			2. 681
		Ň H		3. 82.2
		r ί ' A ó	tAA-Mc
231	94	aVjavci		1. 71
			2. 695
		A Γ A' ó		3. 79.7
		c=\ N^N
		Me
232	101		O	1.62
			2. 709
		A r- A ό	J Me /=ť •X_N^N	3. 85.6

261

Příklady 234B

Jestliže je postupováno podle příkladu 225, ale je použit amin z přípravného příkladu 101.2, pak by měla být získána následující sloučenina.

Příklad 234B

Příklad 235

Sloučenina uvedená v přípravném příkladu 51 (0,184 g, 0,35 mmol) byla přidána k roztoku sloučeniny z přípravného příkladu 132 krok C (0,2 g, 0,437 mmol), DEC (0,168 g, 0,87 mmol), HOBT (0,118 g, 0,87 mmol) a NMM (0,22 g, 2,19 mmol) v DMF (10 ml). Výsledný roztok byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 24 h. Reakční směs byla ředěna H₂O a to tak dlouho dokud nebyla precipitace ukončena a kašovitá směs byla odfiltrována. Sraženina byla naředěna CH₂C1₂, promyta solankou, vysušena přes Na₂SO₄ a zahuštěna. Surový produkt byl přečištěn chromatografíí, jako eluent byl použit 5% (10% NH₄0H vMeOH) roztok v CH₂C1₂. Byla získána výše uvedená sloučenina (0,18 g, 42% výtěžek).

Příklady 236 až 238

Podle postupu, který je téměř stejný jako je postup uvedený v příkladu 235 až na to, že byl použit amin uvedený v tab. 18, byly získány sloučeniny podle obecného vzorce VII.

P1/

(VII.) kde Z je definováno v tab. 18.

Tabulka 18

Př.	Amin	Z
236	rPh I X Ph I' Ph Ph	Ph I N^, Iřh Ph FAB: MH‘ = 975
237	ch3 rPh I (i	CH3 r ph I FAB: MH* = 747
238	Q OH	Q /=, H x \ OH FAB: MH* = 735

263

Příklad 239

Krok A

Sloučenina uvedená v příkladu 235 (0,5 g, 0,517 mmol) v CH2CI2 (50 ml) byla míchána s TFA (6 ml) při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla odpařena za vzniku uvedené sloučeniny ve formě soli TFA (0,743 g), která byla použita pro následující reakce.

Krok B

Do míchaného roztoku sloučeniny uvedené v kroku A (0,102 g, 0,0936 mmol) a triethylaminu (0,0798 g, 0,798 mmol) VCH2CI2, byl přidán di-terc.-butylbikarbonát (0,0515 g, 0,236 mmol). Směs byla míchána přes noc. Roztok byl odpařen za vzniku zbytku, který byl míchán v 2 N roztoku amoniaku v methanolu (2 ml) přes noc a poté byl odpařen do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s použitím 5% (10% konc. NH4OH v methanolu) roztoku za vzniku uvedené sloučeniny (0,043 g).

264

Příklady 240 až 243

Podle postupu, který je v podstatě stejný jako je postup uvedený v příkladu 239 krok B až na to, že byl použit chlormravenčan uvedený níže vtab. 19, byly získány sloučeniny podle obecného vzorce VIIL

(VIII.) kde R¹⁴ je definováno v tab. 19.

Tabulka 19

Př.	Chlormravenčan	R14
240	h3C. ci h3C->- £	A A h3c/ 0 o (R. S) FAB: MH+ = 733
241	FI^C- či Χ.Λ h3c cr o	T H3C/>X^O'/^>O (R, S) FAB: MH’ = 719
242	Cl ch3	ch3 (R. S) FAB: MH+ = 733

265 • 99 9 94·9

9 9 9·

9 999 :í

99 99 99 ·9999

Příklad 244

Do roztoku sloučeniny uvedené v kroku A příkladu 239 (0,126 g, 0,126 mmol) ) a triethylaminu (0,071 g, 0,726 mmol) v CH2CI2 (5 ml), byl přidán terc.-butylisokyanát (0,018 g, 0,189 mmol). Výsledný roztok byl míchán při laboratorní teplotě přes noc. Roztok byl odpařen do sucha a zbytek byl poté míchán ve 2 N roztoku amoniaku v methanolu (3 ml) přes noc. Roztok byl odpařen do sucha a produkt byl chromatografován na silikagelu, jako eluent byl použit 5% roztok (10% konc. NH4OH v methanolu) v CH2CI2. Byla získána výše uvedená sloučenina (0,046 g) CIMS: m/z (MH⁺) 732.

Příklady 245 až 254

Podle postupů, které jsou uvedeny v příkladech 77 až 79 a 86, ale s tím rozdílem, že byla použita směs diastereoisomerů A a B z přípravného příkladu 135 a příslušný amidoimidazol, byly připraveny následující sloučeniny:

266

(Příklad 245)

(Příklad 249) (Příklad 250)

267

COOt-Bu směs

CONHt-Bu směs (Příklad 251) (Příklad 252)

(Příklad 253)

(Příklad 254)

Příklady 255 až 278

Podle postupů popsaných pro příklad 127 byla sloučenina (diastereoisomer A nebo B nebo A+B) uvedená v přípravném příkladu, který je naznačen níže v tab. 20, ošetřena příslušným isokyanátem. Byly získány močovinové produkty uvedené v tab. 20.

268

Tabulka 20

Př.	Isokyanát ? a příp. př. Prep. Ex. ·	Produkt	1. Výtěž. (%) 2. ΜΤΓ 3. t.t. co
255		X	•—í	1.49
	139		-ΝγΝ Me	2. 695 3. 159.1
	diastereomer A	ά (A)
		BrVAi)rVcl
	NCO
256		A H yA N o	•=1	1.65
	139 diastereomer B	Me	2. 642 3. 141.5
	^^NCO	Br<y>cl
257		ή« a	*=1	1.82
	139	’ΝγΝ Me	2.668 3. 147.5
	diastereomer A	* ° (A) H

269 • ·♦

258

259

139 diastereomer B

1.90

2. 668

3. 148.2

C^NCO

140 diastereomer A + B

1.7

2. 668

3. 141.5

-146.6

140 diastereomer A + B

1. 17

2. 696

3.136.1

270 • · • ♦♦

261	ΎΊ ^^NCO 140 diastereomer A + B	Me Γ Ί H C1X\ N^N-/~N^N (A+B) ZN. Me η Γ 1 H Va 13J^ ° (A+B)	1. 15 2. 696 3. 140.8
	Xl
262	140	,FL Me í Ί H Fy\ ^N^Z-N-Z N^N u-a°	1. 12 2. 680 3. 130.3
	diastereomer	° (A+B)
	A + B
		(NJ H Me^ Ujr^R £ ° (A+B)

271

• · ·· ·	··	··	·♦
• ·	•	• · ·	•	•	• ·
• ·	•	• ··	•	•
·· ··	• ·	··	··	··

263	TMS-NCO 142	Brr9>ci o ,Me JI 1 H h2n^aa <Xa° (A+B)	1.25 2. 711 3. 165.5
	-	Br ,NX Me f? Γ Ί H H2N^nA kNAN^X~N^N aa° (A+B)
	C^NCO
264	152	/Νη (A) N o \=N H / Me	1.34 2. 682 3. 131.6
	C^NCO
265	153	/N. (B) Ο+,χΤ’Αν*' • n θ \=n H / Me	1.71 2. 682 3.120.6
	xl ^NCO	Br ci
266	152	/N. (A) Aa ó^n/V- N O \=N H / Me	1.65 2. 656 3.143.6

272 • ···· ·· ·· · · 99 · · · · · · · · • · · · ·« · · ··· ·· ·· ·· ·· ·*·

267	^•NCO 153	fA h (B) A A or N O \=N Η Γ Me	1. 64 2. 656 3. 142.9
268	Aco 154 diastereomer A	BrAÍ VAC1 (a) A h Aa No Me H	1.83 2. 656 3. 142.8
269	^NCO 154 diastereomer B	ΒγύΑιYvc1 rNi « Me H	1. 89 2. 656 3. 146.8
270	C^NCO 154 diastereomer A + B	Va^c1 N 1 (A+B) a.%M 11	1.43 2.682 3. 144.6

• ·· ·

273 ·· ·♦ ·· • Φ · ···· · ·· • · · · ·♦ ♦ · φφφ ······ • ΦΦ ·· ·· ·· ·*·

271	>Co 158 diastereomer Α + Β	Λ H W o H	OH	1.52 2. 672 3. 122.5 -143.6
	Cco
272			1.21
	158 diastereomer A + B	Λ H i X:	0n Ί π	2. 769 3. 141.0
	H	yo
			χΝή
	^NCO
273		ň h	<=i	1.61 2. 658
	159	A X°	\h	3. 151.7
	diastereomer	N O
	A + B	H
	C^nco	-ť9^ci
274		ó»	*=1	1.48
	159	f %Νχ/“ αΑ° Η	ΝγΝ ^OH	2. 683 3. 133.1
	diastereomer
	A + B

274

Φ φ ·· φ	φ ·	·«		φ *
• ·	• «	φ φ	•	•	• φ
φ ·	φ ·	φ *	•	»
φ» ·Φ	φφ	φ«		φ ♦	φ ·

275	αθθ 159 diastereomer A + B	Br r ί h —> -v sWv QnA° / N O Ox h yo /N'H σ	1.46 2. 809 3. 131.2
276	Aco 160 diastereomer A + B	βγΆά yvci N I OH a h Z H °	1.52 2. 672 3. 130.8
277	^NCO 160 diastereomer A + B	/--\ ° Br~/i «v a»“ LV-r . fy H	1.38 2.771 3.144.6
278	C^nco 158 diastereomer A + B	Ao° Voh H	1.75 2. 698 3.141.2

275

				• w
• ·	•		•	• 9	9	9	• ·
• a	•		•	99	9	9
t · »»		14		99	99		a a

Příklady 279 až 286

Podle postupu, který je popsán pro příklad 149, byla sloučenina (diastereoisomer A nebo B nebo A+B) z přípravného příkladu, který je naznačen níže v tab. 21 ošetřena příslušným kyselým chloridem, chlormravenčanem, karbamylchloridem, uhličitanem, anhydridem nebo sulfonylchloridem. Byly získány produkty, které jsou uvedeny v tab. 21.

Tabulka 21

Př.	Elektrofil a příp. př.	Produkt	1. Výtěž. (%) 2. MÍT 3. t.t. (°C)
279	PhCH2SO2Cl	Γ] Η		1.66
		OU- ίΔ1	^-Ν,Ν Me	2. 697
		3. 148.5
	139	θ (Α)
	diastereomer A
		BryA-/ \Ax_c1
280	CH3SO2C1		Me	1.10
		Ο η	/--ν^ν	2. 621 3.134.8
	140	MeSO2 ο	(A+B)
	diastereomer
	A + B	Br4w 44 CI
	•w	Sí Ύ
			Me
		β Η
		ΥΚ/	'—n^n
		MeSO2 Ο	(A+B)

2Ί6

• v···	4*·	• w	<··
• ·	•	• ♦ ·	9	•	··
• φ	•	• 99	9	•
·· φ*	··	99	··	*·

281	» ch3ch2so2ci 140 diastereomer A + B	BryC'·/ 0 « CH3CH2SO2 o Br C1 Π« CHgCE^SOjj o	Me H' /—n^n (A+B) Me >=λ Z-N^N (A+B)	1. 11 2. 635 3. 124.8
		BrAa /PA
282	CH3CH2COC1	ň« Sr<K/	Me	1. 17
		—Νχί-Ν	2. 599
		^A°		3. 93.2
	140	(A+B)
	diastereomer
	A + B	BrZfKa
		/N.	Me
		Γ Ί H	V=;
		VW/ xA?	NoN
		(A+B)

277 • · ·· · ♦

283	·» CH3CH2CH2COC1	Me	1. 17 2.613
	140	^O° (A+B)	3. 85.7
	diastereomer
	A + B	Brcp>CI
	í	H N A-N^-N-N ^Άο° (A+B)
	“UA
284	140 diastereomer	>-Nx Me “Ta5.ř:~^“ ° (A+B)	1. 11 2. 695 3. 128.4
	A + B	Βι€/ρο-α XNX Me Cl f 1 H ηύ+··^·“ ° (A+B)
285	xX N _ Ό 154 diastereomer A	βγΥα jí^v*01 A h (AL l o N^? X Ao Me	1.55 2. 628 3.108.9

286	A 154 diastereomer B	A- ArM* X Ό Me	1. 23 2. 628 3. 109.3
286 A	Ο.Λ 166	A í arn·: O O	1. 70 2.725 3. 88-96
286 B	QA 167	,BI Vy QITaá O O N	1.60 2.725 3. 89-96

Příklady 287 až 289

Podle postupu, který je popsán pro příklad 221, byla sloučenina (diastereoisomer A nebo

B nebo A+B) z přípravného příkladu, který je naznačen níže v tab. 22 ošetřena příslušnou karboxylovou kyselinou. Byly získány produkty, které jsou uvedeny v tab. 22.

279 • ·

Tabulka 22

Př.	Karboxylová kyselina a příp. př.	Produkt	1. Výtěž. (%) 2 . MH+ 3. t.t. (°C)
287	Og t 139 diastereomer A	Ó H - °'”Al UA Me ° (A)	1.71 2. 678 3. 139.5
288	ΗϊΛοα: 139 diastereomer A	Brf^yX^C1 O /N Jí í J H \/\Ao Me o (A)	1.39 2. 711 3. 136.1
289	o 140 diastereomer A+B •w	Sí JI í 1 H ·=/ -X- ^N'z_Ns>N ° (A+B) Brťt?í>cl XNV Me 1? C1 H O-\/\ A Α>ο° 1 (A+B)	1.21 2.768 3. 115.5

280

Příklad 290

Roztok sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 143 (0,59 g, 1,15 mmol) rozpuštěné v bezvodém dichlormethanu (10 ml) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 3 h. Výsledný roztok byl zahuštěn za vakua, poté, byl zbytek smíchán sbezvodým dichlormethanem (10 ml), tricyklickým chloridem (sloučenina č. 42.0) (0,474 g, 1,38 mmol) a triethylaminem (1,61 ml, 11,5 mmol) a byl míchán se při teplotě 25 až 40 °C po dobu 12 h. Reakční směs byla zahuštěna za vakua a přečištěna středotlakou kolonovou a preparativní tenkovrstvou chromatografíí (silikagel) s použitím 1 až 4% roztoku MeOH v CH2CI2 nasyceného vodným hydroxidem amonným. Cílem bylo získat výše uvedené sloučeniny (457 mg, 55%, ΜΙΓ=718).

Příklady 291 až 297

Podle postupu popsaného pro přípravný příklad 290 a s použitím piperazinů chráněných BOC skupinou, které jsou uvedeny níže vtab. 23, byly připraveny tricyklické sloučeniny ztab. 23 a to ve formě směsi diastereoisomerů. Diastereoisomery byl separovány preparativní chirální chromatografíí (kolona Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, průtok 80 ml/min., 7 až 12% IPA-hexan + 0,2 % diethylamin). Byly získány diastereoisomer A a diastereoisomer B.

281

Tabulka 23

Př..	BOC-Píperazin ·	Produkt
291		BrCQyci ň -» CMTaío 1. výtěž.: 44% 2. MH* = 705 3. t.t.= 132-135°C
292	H	Br'O^Pc^CI n c? ΆΑ,° Y H 1. výtěž.: 14% 2. ΜΗ* = 705 3. t.t.= = 127-132°C
293	Λ H '—s Me	Brťt^yci Ů. F /^.Me ° N Ύ (X° o rN pro (A): pro (B): 1. výtěž.:38% 1. výtěž.: 36% 2. MH* = 691 2. MH* = 691 3. t.t.= 107.5°C 3. t.t.= 82.2°C

282

	x	Br^^yci
294	( Ί Η Μ	0«	H
	« °	ΑΧ Η	\ /ACF3
		1. vytěž.: 36%
		2. ΜΗ* = 722
		3.t.t.= 173.8°C
	' BOC
	A Me	ΒγΆΑ VXa-C1
295	ΟΑΓ'4 Η BOC	X ΛγΧΧ (α+β) A Η X ΟΧΧ·
	cúXX	Μ Η
	Η		21
			(C+D)
		Λ η MeK_ ή
		pro(A): pro (Β):
		1. výtěž.: 30% 1. výtěž.	25%
		2. ΜΗ* = 682 2. ΜΗ* =	= 682
		pro (C): pro (D):
	'*	1. výtěž.: 10% 1. výtěž.	13%
		2. MH* = 682 2. MH* =	= 682

283

296	^oc	” o H 1. výtěž.: 75% 2. MH+ = 698 141.2°C
297	BOC	Br<9>ci ÍJ. λ v Αν ί, ο 1. výtěž.: 13% 2. MH+ = 670 3. t.t.= 182.1-219.4°C

Příklad 299

Krok A

Do roztoku sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 155 krok F (0,30 g, 0,67 mmol) rozpuštěné v bezvodém dichlormethanu (3 ml) byl přidán cyklohexylisokyanát (0,09 ml,

0,7 mpiol). Výsledný roztok byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 30 min. p poté byl zahuštěn za vakua. Vzniklý zbytek byl naředěn dichlormethanem (3 ml) a kyselinou

284

trifluoroctovou (3 ml). Roztok byl míchán při laboratorní teplotě přes noc, poté byl zahuštěn za vakua, naředěn dichlormethanem a promyt 1 N roztokem NaOH (vodný). Organická fáze byla vysušena přes bezvodý MgSO₄, zflitrována a zahuštěna za vakua za vzniku žluté pěny (0,319 g, 100%, MH⁺=473).

KrokB

Do roztoku sloučeniny uvedené výše v kroku A (0,212 g, 0,45 mmol) rozpuštěné v bezvodém dichlormethanu (10 ml) byl přidán tricyklický chlorid (sloučenina č. 42.0) (0,154 g, 0,45 mmol) a triethylamin (0,32 ml, 2,25 mmol). Roztok byl míchán při teplotě 25 °C po dobu 48 h. Reakční směs byla zahuštěna za vakua a přečištěna preparativní tenkovrstvou chromatografíí (silikagel), jako eluent byl použit 5% roztok MeOH v CH₂C1₂ nasycený vodným hydroxidem amonným. Byla získána výše uvedená sloučenina (125 mg, 35%, t.t= 114,8 °C, MH⁺= 778).

Příklad 300

Podle postupu, který je popsán pro příklad 299 kroky A-B a s použitím příslušného piperazinu z naznačeného přípravného příkladu, byl připraven produkt uvedený níže v tab. 24.

285 • 9 Μ» 99 9999

9 9999499 • 9 999994

9 9 99 99 99 ··9 · ·

Tabulka 24

Př.	Příp. př.	Produkt	1. výtěž.:(%) 2. MH+ 3. t.t.= (°C)
300	156	Br C1 n X 0-,Α,Χ	1.38 2.758 3. 117.3

Příklad 302

Krok A

Směs sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 162 (400 mg, 1,86 mmol), anhydridu z přípravného příkladu 44 (561 mg, 2,19 mmol) a bezvodého CH₂C1₂ (10 ml) byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 3 h. Poté byl přidán terc.-butylisokyanát (0,26 ml, 2,19 mmol). Po 12 h byla směs zahuštěna za vakua, naředěna CH₂C1₂ a promyta vodou. Organická fáze byla vysušena přes bezvodý Na₂SO₄, zfiltrována a zahuštěna. Výsledná pěna byla zředěna bezvodým CH₂C1₂ (10 ml) a kyselinou trifluoroctovou (10 ml) a byla míchána 3 h. Zahuštění za vakua, opětovné naředění CH₂C1₂ a promytí 1 N roztokem NaOH (0,5 M, vod.) poskytly organický roztok, který

286 φ ΦΦΦΦ Φ Φ ΦΦ / · · Φ

ΦΦ · **** f * ΦΦ • Φ ·φ·Φ Φ Φ Φ • Φ·Φ·Φ ΦΦΦΦ Φ φ*· ·· φφ ·· ΦΦ ΦΦΦ byl vysušen přes bezvodý Na2SO₄, zfíltrován, zahuštěn a použit bez dalšího přečištění (181 mg, 27%, MH⁺=431,5).

TT

KrokB

Do roztoku sloučeniny zvýše uvedeného kroku A (170 mg, 0,39 mmol) rozpuštěné v bezvodém dichlormethanu (10 ml) byl přidán tricyklický chlorid (sloučenina č. 42.0) (175 mg, 0,51 mmol) a triethylamin (71 μΐ, 0,51 mmol). Roztok byl míchán při teplotě 25 °C po dobu 48 h. Reakční směs byla zahuštěna za vakua a přečištěna tenkovrstvou chromatografii (silikagel) s použitím 5% roztoku MeOH v CH2CI2 nasyceného vodným hydroxidem amonným. Byly získány výše uvedené sloučeniny (olej, 24 mg, 8%, MH⁺= 736).

Příklad 303'

Jestliže je postupováno podle postupu, který je uveden pro příklad 302 a je-li v kroku A místo sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 162 použita sloučenina

pak by měla být získána výše uvedená sloučenina.

287

Příklad 304

Podle postupu, který je popsán pro příklad 58, ale s tím rozdílem, že místo sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 25, byla použita sloučenina z přípravného příkladu 165, byla připravena výše uvedená sloučenina (51%, MH⁺= 711, t.t. = 103,7 až 107,5).

Příklad 305

288 «

Sloučenina uvedená v příkladu 58 byla rozdělena na své 2 diastereoisomery pomocí HPLC (kolona Chiracel AD) s použitím systému 10% isopropanol-90% hexan-0,2% diethylamin. Byly získány 11(R), 2(R)- a 11(S), 2(R)-isomery.

Diastereoisomer A: 1^411^=697; t.t.= 103 až 108 °C.

Diastereoisomer B. MH^T=697; t.t.= 101 až 107 °C.

Příklad 306

Me

Podle postupu, který je popsán pro příklad 58, ale stím rozdílem, že místo sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 51 byl použit 11(S), 2(R)-diastereoisomer z přípravného příkladu 164, byla připravena výše uvedená sloučenina (59%, MHA19, t.t.= 100 až 114 °C).

Přiklad 307

Me

Podle postupu, který je popsán pro příklad 306, ale s tím rozdílem, že místo sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 25 byla použita sloučenina uvedená v přípravném příkladu 165, byla připravena uvedená sloučenina (73%, MH' =633, t.t.= 89,1 až 96,5 °C).

289

Φ Φ ·· · ♦ · φ ·

Příklad 308

Podle postupu, který je popsán pro příklad 58, ale s tím rozdílem, že místo sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 51 byl použit 11(S), 2(R)-diastereoísomer z přípravného příkladu 164 krok C a místo sloučeniny uvedené v přípravném příkladu 25 byla použita sloučenina uvedená v přípravném příkladu 165, byla připravena výše uvedená sloučenina (65%, MH⁺=633, t.t = 89,1 až 96,5 °C).

Příklad 309

Racemický produkt z přípravného příkladu 141 (0,2 g, 0,368 mmol),

4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)piperidin-l-karboxamid (0,1706 g, 0,552 mmol) (přípravný příklad 36 krok B) a isopropanol (10 ml) byly zahřívány pod refluxem a pod argonem na teplotu 87 °C po dobu 24 h. Roztok byl odpařen do sucha a zbytek byl převeden do dichlormethanu a promyt nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, vodou, byl vysušen (MgSO₄), zflitrován a odpařen do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelové koloně, jako eluent byl použit 3% a 6% a 10% (10% konc. ΝΉ4ΟΗ v methanolu) roztok v dichlormethanu. Byla získána výše uvedená sloučenina (0,057 g, 22%): FABMS; m/z 712.9 (MH⁺); 6_c(CDC1₃) CH₂: 30.3, 30.5, 30.6, 30.6, 31.1, 36.7, 41.3, 41.3, 42.2, 44.5, 50.7/51.1, 52.3; CH: 55.4, 71.0, 78.8, -118.9, 126.3, 129.4, 130.5, 132.5, 137.0, 141.4, 147.1; C: 120.2, 134.3, 135.0, 137.0, 141.3, 155.2, 155.2, 158.0, 170.2; δ_Η (CDC1₃) 4.31/4.32 (1H, s, H_n), 4.56 (2H, široký s, NCONH₂), 6.93 (1H, široký s, Im290 φ·φ · φ φ φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φφ φ φ φφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ ·* ·

-Η₅), 7.07 (1Η, široký s, 7.10 až 7.16 (3H, m, Ar-H), 7.48 (1H, m, Ar-H), 7.60 (1H, široký s, Im-H₂) a 8,30 ppm (1H, s, Ar-H₂).

Příklady 310 až 342

Podle postupu, který je popsán pro příklad 225 a s použitím karboxylové kyseliny (diastereoisomer A nebo B) z přípravného příkladu 127 krok C a příslušného N-substituovaného imidazolylalkyláminu byly připraveny Produkty uvedené v tab. 25.

Tabulka 25

Př.	Amin z příp. př. č. Karboxylová kyselina diastereois. A ' nebo B	Produkt	1. Výtěž. (%) 2. MH 3. t.t. (°C)
		cOci	^-Cl
310	94	N	r	JI	1.71
		O r			2. 695
	diastereomer A	ojr		í=\ v-y	3. 79.7
				Me
		nCA	^Cl
311	93		r	j	1.29
		Λ r			2. 681
	diastereomer A	a.y		(X N	3. 82.2
312	89		Cl		1.43
	diastereomer B	Λ r1 cur	□	Me ř=< ^-ΝγΝ	2.709 3. 88.4
				Me

• ·«·· «· ·· ·· • · · ···· · ♦ · • · · » *· · ·

291 ··« ·· ·· 99 99 ·♦♦

313	94 ,	cCcyc' ~N(A^Ai		1.47 2. 695
	diastereomer Β	r Ί A		3. 86.3
			f=\
			Me
314	101	AA” r-	)	1. 52 2. 709
	diastereomer Β	C1 r AA	Me f=( N^N	3. 89.1
		fAAA
315	179	1 HoAA		1. 14
	diastereomer A	ň íV Aj	'Me Me f=( -AN	2. 756 3. semi- solid
		ΑθΑα
316	172 diastereomer A	A A car-	Me F=( -nan	1.65 2. 711 3. 122.2
317	173	AArcl AaAt Λ \	,0	1.27
	diastereomer A	Me	2.712 3. 62.9-
		A?—	f=( -NAN	88.2

292

318	V '174 diastereomer A	cCc ó. OJ?	y-ci ’ ^OH (4°h / h	1. 19 2. 679 3. 78.3
N	Me —An
			-Cl
319	199'Step B	» ko /Illlz z— d5°	A		1.20
			‘OH Me	2. 712
	diastereomer A		/=ť	3. 135.7
		ZA	^ci
320	91	ΊΓ	Π		1.32
	diastereomer B	Ojr	AU	A	2. 709
-		r=\ --n^n	3. 94.6
		ZOA	-Cl
321	95.1	A A	Π		1.4
		A r		Me	2. 695
	diastereomer A	NyN		/=ť	3. 76.7
		O#
	S.	fOz	-Cl
322	176		Γ1)		1.37
		0 r	AA	'Cl Me	2.729
	diastereomer A	ΟΛΓ		r=(	3.78- 83

·· ·· · • 9 Φ < 9 9 ♦· » 9 · ·· · · · • · · 9 · · · · « · > ** · · ···

293 • 999

323	177 diastereomer A	aCYvci	1. 50 2.729 3. 96- 101
αχ1	<r° Me F=\ —-n^n
			-Cl
324	178	X (	9	Me F=(	1.45 2. 729
	diastereomer A	cux	Cl	3. 87- 92
		cC/i	^Cl
325	85 (B)	; XX	f	Ί)	1.55
			A	β	2. 695
	diastereomer A	r x		Me x\ Χ-'-Νχ^Ν	3. 88- 93
		fÍTr	Cl
326	180	ΑΧΧΑ	X		1.53
	diastereomer A	Cl r a.F		Me Me w ^-N^N	2.709 3. 87.7
		ax?	^-C(
327	183	X Λ r	A	1. 63 2.645
	diastereomer A	OJ/		ν'ν k. AMe	3. 103.6

294

t *··♦ Λ Λ ·	•to • ·	.·% ·	• to •	• ··
9 9 w • *	• ·	·· ·	•	to
* <	• to ·	• · · ·	•
• · · to·· *·	• · ··	• · · • to	• • to	···

328	1 181 diastereomer A	nOrvc'	N^N	1.40 2. 723 3. 86.5- 95.2
ů r	0
		fCtx	-Cl
		,n
329	184	δ r		Me	1. 16 2. 697
-N
	diastereomer A	cur			/=/ -N^N	3. 95- 100
			-Cl
330	182		f	li		1. 7
		A		.N
		O r	0 Me	2. 712
	diastereomer A	CUA			/=\ -N^N	3. polotuhá
		očx		-Cl
331	165			A	i	1. 52
	Diastereomer A	Γ j r aů	y—	1 ,n	2. 660 3. 90.7- 101.7
332				—Cl
	165			Δ	i	1.69
	Diastereomer B	A < axr	y—	V/N	2.660 3. 91.6- 102.8

295

	9	rCn	r--CI	1.29 2. 660
333	185 Diastereomer A	ó <	X-	3. 75.9- 82.8
	186		1.90 2.646
334	Diastereomer . A	N 0 OjJ	N- /v H	3. 83- 89.7
335	133	cOcy	-Cl Π	1 63.
	diastereomer A	ů r	Mes	2. 696
-		QAT	,NX
		cOc\	-Cl
336	133		Π	1.59
				2. 696
	diastereomer B	cur	Mex
337	171 diastereomer A	cCo^ci A ( ΓΊ i <AA0° <	L XH3 X^N^N )H	1.15 2. 698

296

338	1 171 . diastereomer B	cOac a ( Pí n-L *AA0° .	A /CH3 f=\ K-Ap DH	1.36 2. 698
339	171 diastereomer A	CCCrc A ( p> '/ αοαο° <	P 'CH3 (1) f=( __-N^N DH	1.26 2. 698
340	171 diastereomer A	cetr Λ X ορΡ	ů P CHg (2) !=< \___N^N )H	1.42 2. 698
341	171 diastereomer B	ň Ηθ /CH, q 0H	1.57 2. 698
342	171 diastereomer B	OQQtc' P cup	/CH, (2) PA	1.21 2. 698

297 • ···· ·· φφ ·· · • · · · · φ Φ·ΦΦ φ · φφφφ · · φ φ φ φ · φφ φφφ φ φ • ΦΦ ···· ·Φ · ··· ·♦ φφ φφ φφ φφφ

Příklad 343 až 361

Produkty uvedené v tab. 26 byly připraveny podle postupu, který je popsán pro příklad

40, s použitím buď směsi isomerů nebo čistých isomerů karboxylových kyselin (diastereoisomer

A a/nebo B) z přípravného příkladu 51 a s použitím N-substituovaného imidazolylalkylaminu místo aminu z přípravného příkladu 13. Výsledné produkty byly separovány HPLC (kolona

Chiracel AD, 85/15 hexan/IPA).

Tabulka 26

Př.	Amin z příp. př. č..	Produkt	1. Výtěž. 2. Μ1Γ 3. t.t. (°C
				pro (A):
343	89	N jO		1.27
and		o, A	Me	2. 761
344		NyN	3. 99.3
		Me	pro (B):
		Isomer A (Př. 343)		1.30
		Á		2. 761
		Isomer B (Př.. 344)		3. 92.3
		ΒΓγΑΥνα		pro (A):
345	177	til		1.16
and	2	A X Me Me i YřX X	2.761
346		3. 92.4
		u		pro (B):
		Isomer A (Př.. 345)		1.17
		A		2.761
		Isomer B ( Př, 346)		3. 96.5

298

347 a 348j	101	BrOňO'cl θ rNi r jfrV X A0A0° Isomer A (Př. 347) A. Isomer B (př. 348)	pro (A): 1.25 2. 761 pro(B); 1.30 2. 761
349 a 350	t 94	ΒγΎΥ VYci ňr° , Ν X-N === Λ V Me Isomer A (iPř. 349) A Isomer B (Př. 350)	pro (A); 1.24 2. 747 pro (B): 1.26 2.747
351	185 diastereomer A	ΒγΎΥ Yx ó P '	1.55 2.713 3. 102.9- 107.5
352	187 diastereomer B	BrYí ΓΥα Ů. F ''Ύ Me	1.67 2. 724 3, —

299

353	187 ' diastereomer A	I VA01 Á ý V AoV r Me	1.66 2. 724 3. —
354	188 diastereomer ' B	BrAy A^'Vn'^^N\/N BOC 0	1. 18 2.783 3. 98- 108
355	188 diastereomer A	Bryx/ Vaci ΑΆτ BOC 0 w	1.28 2. 783 3. 98- 105
356	171 diastereomer A	Λ hQ z** oA) 0H	1.54 2.751

300

		Br·		<CI
	171
357	diastereomer			Í1			1. 55
	B		ACxV8	X OH	/=Χ3 -N^N	2.751
		Br-		-C
	171
358	diastereomer A i		-> CX« AA°	(	p (1) )H	Z=X 'N^n	1. 17 2.751
		Br-		-c
	171
359	diastereomer A		Ó, η -j i Z^N' XA°	( (	(2) }H	fACH3 'N^n	1. 12 2.751
		Br-	vxOta	-Cl
	171
360	diastereomer B		Ó. η 0 0	c c	(1) )H	-ΝχΝ	1.62 2. 751
		Br-	vnOrv	-Cl
	171
361	diastereomer B		Λ η AaF	<	(2) )H	-Νχ>Ν	1. 25 2.751

301

Příklady 362 až 366

Produkt uvedený v tab. 27 byl připraven podle postupu, který je popsán pro příklad 225, ale stím rozdílem, že místo sloučeniny z přípravného příkladu 127 krok C byla použita 11S, 2R(+)-karboxylová kyselina z přípravného příkladu 164 a místo sloučeniny z přípravného příkladu 95.1 byl použit substituovaný amin z přípravného příkladu naznačeného v tab. 27.

Tabulka 27

Př.	Amin z přip. př. č.	Produkt	1. Výtěž. (%) 2. MH+ 3. t.t. (°C)
362	183	Λ >		1. 69 2. 619 3. 98.8
		ΧΑθ0 N	. /Me 'N
363	89	cCrya I Ϊ CA0 -	Me w 'ΝγΝ Me	1.44 2. 683 3.91.7
364	95.1	cCrr N		1.42 2. 609
		O x j ϊ	Me ř=ť -N^N	3. 83.5

302

365	185	πυγ 0 1 x<A>0 N	1.57 2.634 3. 92.1- 102.7
		YCTy
366	186	” 0	1.71 2 620 3. 130.2- 140.2

Příklady 367 až 374

Podle postupů, které jsou popsány pro příklad 225, s použitím karboxylové kyseliny (diastereoisomer A nebo B) z přípravného příkladu uvedeného níže v tab. 28 místo karboxylové kyseliny z přípravného příkladu 127 krok C a s použitím příslušného imidazolylalkylaminu (Amin), byly připraveny Produkty uvedené níže v tab. 28.

303 • ·

Tabulka 28

Př.	1 .Příp. př. č. karbox. kýs. 2. Příp. př. č. aminu	Produkt	1. Výtěž. (%) 2. ΜΕΓ 3. t.t. (°C)
367	1.200 diastereomer A 2. 95.1	A Co Ao° Isomer A	1.46 2. 711 3. 90- 95
368	1.200 diastereomer B 2. 95.1	ACCrcl A A Isomer B	1.30 2.711 3. 65- 70
369	1.200 diastereomer A 2. 172	°A p, 0H Λ kA0A0° Isomer A	1.61 2.727 3. 128.5

304

•	···♦	* φ		φ ♦	• Φ
• ·	φ	φ	φ	φ φ	φ φ	φ φ
•	φ	φ	φ	φ φ	4 ·
•	φ φ	φ	φ	φ φ φ	• φ
• φ ·	φ φ	φ ·		φφ	φ φ	• Φ

370	9 1.200 diastereomer Β 2.169	Ό Ν ΟΗ ΆΑ° Isomer Β	Me ř=< --n^n	1.66 2. 727 3. 133.9
		cCXy0'
371	1.2Q0 diastereomer Β	ν °Λ Υ Ο,Ι,/Υ	OH Me ř=ť	1. 16 2. 728 3. 135.7
	2. 199 Step Β	Isomer Β
		cOy
372	1.201 Step Β diastereomer Α	oÁ αιγ-	Me F=< -N^N	1.35 2. 661 3. olej
	2. 95.1	Isomer Α
373	1.201 Step Β diastereomer Β	ΊΑ	Me W -N^N	1.49 2. 661 3. olej
	2. 95.1	Isomer Β

305

Příklady 375 až 382

Podobně byla podle postupu, který je popsán pro příklad 149, podrobena sloučenina (diastereoisomer A nebo B) z přípravného příkladu, který je uveden v tab. 29, reakci s cyklohexylchlormravenčanem za vzniku produktů, které jsou uvedeny níže v tab. 29.

Tabulka 29

Př.	Příp. př. č.	Produkt	1. Výtěž. (%) 2. MH+ 3. t.t. (°C)
375	190	Br^ťOOrvci 77A - y Me Isomer A	1.76 2.787 3. 94.7
376	191	ΛO N VN ř=\ OoV Ύ Me Isomer B	1. 67 2.787 3. 92.3

·

306

377	192	'Χτ° I J I Me Me ΦΦ ί Μ CAoV ^ν-ν Isomer A	1.87 2. 787 3. 90.8
378	193	Br— 7?A ] Me Me Caa0° ^-n-n Isomer B	1.85 2. 787 3. 84.2
379	194	b a9>c' p Ů ' y aoxrN-v^ Isomer A	1. 72 2. 787 3. 89.7
380	195	B AQcr p Π t' =/Me Isomer B	1. 62 2. 787 3. 89.7
381	196	Br^pV^ppxCl 'ňÁ O V TA XX QOV γ Me Isomer A , ............. . - .... -----—........... ..	1.74 2. 773 3. 83.9

307

Příklady 383 až 392

Podle téměř stejného postupu jako je popsán pro příklad 149 byla podrobena sloučenina (diastereoisomer A nebo B) uvedená v přípravném příkladu 170 reakci s příslušným acylačním činidlem (např. cyklohexylchlormravenčan nebo Boc-bikarbonát nebo cyklohexylisokyanát nebo terc.-butylisokyanát nebo isobutylchlormravenčan). Byly získány produkty podle obecného vzorce IX.:

(IX.) kde R¹ je definováno v tab. 30 ve sloupci 2.

Tabulka 30

Př.

R,

Isomer

Hmotn.

HRMS (FABS, MH)

695.3473

-29.2° c = 0.107

Příklad

383

308

	♦ ♦··	>·	♦ t	·*
	•	• · · ·	• ·	• ·
	♦	• · ··	• ·
• ·	·«		• Φ	··	• ·

384	Y-O o	B	695.3473	+ 19.5° c = 0.1295
385	-COOC(CH3)3	A	669.3366	-42.5° c = 0.89
386	-COOC(CH3)3	B	669.3322	—
387	ΆΟ 0	A	694.3629	-51.0° c = 0.2575
388	ΫΌ O	B	694.3642
389	0	A	668.3480	-41.0° c=0.19
390	vť 0	B	668.3488
391	~ΊΓ°4 o \	A	669.3322	-56.3° c = 0.3005
392	ίτΜ O X	B	669.3330	—

Příklad 393

Krok A

OH

309

Jestliže bude komerčně dostupný acetoxycyklohexanol podroben reakci s fosgenem, měl by být získán chlormravenčan.,

KrokB

Jestliže bude chlormravenčan z kroku A spojen podle postupu popsaného pro příklad 149 s piperazinaminem, který je uveden výše, pak by měl být získán acetát.

Krok C

Jestliže bude produkt z kroku B podroben reakci s uhličitanem draselným v MeOH, pak by měla být získána uvedená sloučenina.

310 • · * · 4 · · · ·· • · 4 4 »♦ «« • 4 · · 4 4 · 4 4· ·♦· ·· «· ♦· 99999

Příklad 394

Jestliže bude komerčně dostupný cyklohexanol podroben reakci s fosgenem, měl by být získán chlormravenčan.

Krok B

O

Ό

311

• · · * 4	» ·		« ·	·· ·
• ·	•	•	• ·	• · · ·
• ·	•	•	M ·	« · ·
·· ··	··		« ·	• · · «

Jestliže bude chlormravenčan z kroku A spojen podle postupu popsaného pro příklad 149 s piperazinaminem, který je uveden výše, pak by měl být získán ketal.

Krok C

Jestliže bude produkt z kroku B podroben reakci s vodnou kyselinou, pak by měl být získán keton.

KrokD

Jestliže bude produkt z kroku C podroben reakci s MeMgBr nebo MeLi, pak by měl být získán uvedený produkt. Příklad 395

312 «>*· ·· » ···· ···· • v · · «···· • «········· • · ♦ · · · ·· · · *·· ·» ·· a· ····

V podstatě stejným postupem jako je uveden v příkladu 225 (spojování) pouze s tím rozdílem, že kyselina z přípravného příkladu 127 krok C byla nahrazena sloučeninou uvedenou v přípravném přikladu 212, byla získána výše uvedená sloučenina. t.t.= 91 až 107 °C, LCMS

MJť=695.

Příklad 397

Krok A

Jestliže je místo chloridu v přípravném příkladu 127 krok C použit 3-brom-tricyklický chlorid z přípravného příkladu 209, pak by měla být získána karboxylová kyselina:

KrokB

Jestliže byla karboxylová kyselina z kroku A použita podstatně stejným způsobem jako v příkladu 225, pak by měla být připravena výše uvedená sloučenina. Separace isomerů by mohla být provedena chirální HPLC (kolona AD) s použitím eluentu IPA-hexan.

>···

313 e· ·· ··· • ········ • · · ·· · ·e • 4 · 4 4 4 4 4 4<· • 4 4 4 4 4 4 ·4 • ·· 44 44 ··444

Příklad 398

Krok A

Jestliže byl místo chloridu v přípravném příkladu 127 krok C použit 3-fluor-tricyklický chlorid z přípravného příkladu 211, pak by měla být získána karboxylová kyselina

KrokB

Jestliže byla použita karboxylová kyselina z kroku A podstatně stejným způsobem jako v příkladu 22, pak by měla být připravena výše uvedená sloučenina. Separace isomeru by mohla být provedena chirální HPLC (kolona AD) s použitím eluentu IPA-hexan.

o o

314

Krok A

Jestliže je místo chloridu v přípravném příkladu 127 krok C použit 3-fluor-8-chlor-tricyklický chlorid z přípravného příkladu 204, pak by měla být získána karboxylová kyselina:

KrokB

Jestliže byla použita karboxylová kyselina z kroku A podstatně stejným způsobem jako v příkladu 225, pak by měla být připravena uvedená sloučenina. Separace isomerů by mohla být provedena chirální HPLC (kolona AD) s použitím eluentu IPA-hexan.

Stanovení ,

IC50 pro FPT (inhibice farnesylproteintransferasy, enzymové stanovení in vitro) a IC50 pro COS buňky (stanovení na bázi buněk) byly stanoveny pomocí postupů, které jsou popsány ve WO 95/10 516, publikovaném 20.4.1995. IC50 pro GGPT (inhibice geranylgeranylproteintransferasy, enzymové stanovení in vitro), stanovení buněčného povlaku („Cell Mat“) a protinádorová aktivita (protinádorové studie in vivo) mohou být stanoveny pomocí postupů, které jsou popsány ve WO 95/10 516. Odhalení ve WO 95/10 516 je zde zahrnuto jako odkaz.

Další stanovení mohou být provedena podle podstatně stejného postupu jako je uveden výše, ale s tím rozdílem, že T24-BAG buňky budou nahrazeny alternativními indikačními liniemi nádorových buněk. Stanovení mohou být řízena buď DLD-l-BAG buňkami lidského karcinomu tlustého střeva exprimujícími aktivovaný K-ras gen nebo buňkami SW620-BAG lidského karcinomu tlustého střeva exprimujícími aktivovaný K-ras gen. Použitím jiných linií nádorových buněk, které jsou v dané oblasti techniky známé, může být demonstrována aktivita sloučenin podle vynálezu vůči jiným typům nádorových buněk.

315 * · • ···· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · ·· · · • · · · · · ··· · ··· ···· · · ····· ·· · · ·· ·

Stanovení na měkkém agaru

Růst nezávislý na kotvě je charakteristikou tumorogenních buněčných linií. Lidské nádorové buňky mohou být suspendovány v růstovém médiu obsahujícím 0,3% agarosu a naznačenou koncentraci inhibitoru farnesyltransferasy. Roztok může být přelit na růstové médium, které je ztuženo pomocí 0,6% agarosy a které obsahuje stejnou koncentraci inhibitoru farnesyltransferasy jako horní vrstva. Po ztuhnutí horní vrstvy mohou být misky inkubovány 10 až 16 dní při teplotě 37 °C pod atmosférou 5% CO2 s cílem umožnit růst kolonií. Po inkubaci mohou být kolonie fixovány převrstvením agaru roztokem MTT (3-[4,5-dimethyl-thiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazoliumbromidu, Thiazolylová modř) (1 mg/ml vPBS). Kolonie mohou být spočítány a může být určena hodnota IC50·

Sloučeniny z příkladů 1 až 19, 21 až 25, 67 až 71, 72 krok B, 72 krok C, 73 až 77, 78 krok B (Isomer C), 78 krok B (Isomer D), 79 krok B (Isomer A, B a C), 80 Isomery A a B, 81 až 86, 86A, 87, 88, 93 až 104, 106, 108, 110 až 113, 115 až 211, 214 až 217, 221 až 228, 236 až 238, 241 až 244, 255 až 286, 286A, 286B, 287 až 297, 299 krokB, 300, 302 krok B, 305 a 309 měly hodnoty FPT IC50 v rozsahu <0,05 nM až 20%@170nM.

Sloučeniny z příkladů 1, 2, 6 až 13, 15 až 17, 19, 78 krok B (Isomer D), 80 (Isomer A), 67 až 71, 72 krok B, 72 krok C, 73, 76, 81 až 86, 87, 88, 93, 95 až 101, 103, 106, 108, 110, 111, 113, 115 až'118, 121, 122, 124, 125 (Isomer A), 127 až 134, 137, 142, 144 až 146, 148, 151 až 153, 155 až 157, 161 až 162, 164, 166, 168, 173 až 175, 177, 180 až 187, 189 až 192, 195 až 196, 198 až 208, 210 až 211, 216 až 217, 221, 222, 225, 237, 238, 242 až 245, 247 až 263, 265, 268 až 286, 286A, 286B, 288 až 289, 292, 295 až 296, 299 krok B, 300, 302 krok B, 305, 309, 310 až 342, 343 až 373 a 375 až 382 měly hodnotu FPT IC50 v rozsahu <0,04 nM až 6,7 nM.

Sloučeniny z příkladů 11, 16, 78 krok B (Isomery C a D), 79 krok B (Isomer A), 80 (Isomer A), 88 (Isomer A), 93 (Isomer D), 99, 100, 225, 243, 367 a 368 měly hodnoty FPT IC50 v rozsahu <0,04 nM až 2,7 nM. Sloučenina z příkladu 225 měla hodnotu FPT IC50 0,36 nM.

Sloučeniny z příkladů 1, 2, 8, 25, 86, 100 měly hodnoty IC50 COS buněk v rozsahu <10 až 920 nM. Sloučeniny z příkladů 98, 101, 103, 104, 106, 108, 258, 259, 261 a 262 měly hodnoty IC50 COS buněk v rozmezí <5 nM až >500 nM. Sloučeniny z příkladů 245 až 250 měly hodnoty IC50 COS buněk v rozmezí 100%@0,01 až 0,087 μΜ. Sloučeniny z příkladů 100, 101, 103 a 259 měly hodnoty IC50 COS buněk v rozsahu <5 nM až 35 nM.

Sloučeniny z příkladů 1, 2, 3, 7, 8, 10 až 16, 21, 25, 67 asž 69, 70, 81, 82, 86 (11R,2R

Isomer), 88 až 95, 97, 110, 111 až 113, 115 až 119, 121 až 176, 178 až 184, 186 až 200, 202 až

204, 206 až 2 TI, 214 až 217, 221 až 225, 256, 258, 259, 261, 262, 268 až 271, 273 až 274, 276,

316 • ···· ·· ·· ·· • · · φφφφ ··· • φ φ φ φφ φ φ • Φ·Φ φφ Φ·Φ φ φ φ φ φφφφ φ φ ·

278, 280 až 286, 289, 292, 295 až 296, 299 krok Β, 305, 309 až 3*46, 3*5*1 až 373 a 375 až 382 měly hodnoty IC50 pro měkký agar v rozsahu <5 nM až >500 nM.

Sloučeniny z příkladů 116, 117, 160, 170, 184, 186 až 188, 196 až 200, 202 až 204, 206 až 208, 217, 225, 305 (1 lS,2R-isomer), 316, 321, 322, 324, 325, 335, 339, 365, 364, 372, 373, 375 a 382 měly hodnoty IC50 pro měkký agar v rozmezí 2 až 10 nM.

Sloučeniny z příkladů 11, 16, 79 krok B (Isomer A), 80 (Isomer A), 88 (Isomer A), 93 (Isomer D) a 225 měly hodnoty IC50 pro měkký agar v rozmezí 2 až 300 nM. Sloučenina z příkladu 225 měla IC50 pro měkký agar 2 nM.

Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin, které jsou popsány tímto vynálezem, mohou být inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Mezi pevné formy preparátů patří prášky, tablety, dispersibilní granule, kapsle, sáčky a čípky. Prášky a í tablety mohou obsahovat od asi 5 do asi 95 procent účinné složky. Vhodné pevné nosiče jsou v dané oblasti techniky známé a jsou to např. uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, talek, cukr nebo laktosa. Tablety, prášky, sáčky a kapsle mohou být použity jako pevné dávkovači formy, které jsou vhodné pro orální podávám. Příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a způsoby výroby pro různé prostředky je možno nalézt v A. Gennaro, Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensylvánie.

Mezi kapalné formy preparátů patří roztoky, suspense a emulse. Jako příklad mohou být uvedeny voda nebo roztoky voda-propylenglykol pro parenterální injekci nebo přídavek sladidel a kalících látek pro orální roztoky, suspense a emulse. Kapalné formy preparátů mohou také zahrnovat roztoky pro intranasální podávání.

Sprejové preparáty, které jsou vhodné pro inhalace, mohou zahrnovat roztoky a pevné látky ve formě pudru, které mohou být kombinovány s farmaceuticky přijatelným nosičem jako je inertní stlačený plyn např. dusík.

Rovněž jsou zahrnuty pevné formy preparátů, u kterých se předpokládá, že budou krátce před použitím převedeny na kapalnou formu preparátů, určených buď pro orální nebo parenterální podávání. Mezi tyto kapalné formy patří roztoky, suspense a emulse.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být také aplikovány transdermálně. Transdermální prostředky mohou zahrnovat krémy, mléka, spreje, a/nebo emulse a mohou být součástí transdermální náplasti nebo reservního typu, které jsou v dané oblasti pro dané účely běžné.

Farmaceutický prostředek je výhodně v jednotkové dávkovači formě. V této formě je preparát rozdělen do vhodně velkých jednotkových dávek obsahujících odpovídající množství účinné složky např. množství účinné pro dosažení žádoucího účelu.

317 ·«·· ·· ···· • ♦ ♦ · ·«·· • · · ··· · • · · · «·· · ·

Množství účinné sloučeniny v jednotce dávky preparátu se může podle konkrétní aplikace lišit nebo může být upraveno od asi 0,01 mg do asi 1000 mg, výhodněji od asi 0,01 mg do asi 750 mg, ještě výhodnějřod asi 0,01 mg do asi 500 mg a nejvýhodněji od asi 0,01 mg do asi 250 mg.

Aktuální použitá dávka se může lišit v závislosti na požadavcích pacienta a na závažnosti stavu, který je léčen. Určení vlastního dávkovacího režimu v konkrétní situaci je součástí odbornosti v dané oblasti. Pro usnadnění může být celková denní dávka rozdělena a podávána podle požadavků po částech v průběhu dne.

Množství a frekvence podávání sloučenin podle předmětného vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí může být regulováno podle posouzení ošetřujících lékařů, kdy jsou brány v úvahu faktory jako je věk, stav a velikost pacienta stejně tak jako závažnost symptomů, které mají být léčeny. Typický doporučený dávkovači režim pro orální podávání se může pohybovat od asi 0,04 mg/den do asi 4 000 mg/den, ve dvou až čtyřech rozdělených dávkách.

Zatímco předmětný vynález byl popsán v souvislosti se specifickými provedeními, která jsou uvedena výše, odborníkům vdané oblasti techniky bude jasná řada jeho alternativ, modifikací a variant. Všechny tyto alternativy, modifikace a varianty musí být takové, aby splňovaly smysl a rozsah předmětného vynálezu.

318

Claims (36)

PATENTOVÉ NÁROKY ···· ·· ·· ·· · • · · · 9 9 9 9 9

1) je-li R¹⁴ vybráno ze: skupiny 6.0, 7.0, 7.1 nebo 8.0 a X je N, pak R⁸ je vybráno z: C₃ až Cio alkylové, substituované C₃ až Cio alkylové, arylalkylové, substituované arylalkylové, heteroarylalkylové, substituované heteroarylalkylové, cykloalkylalkylové nebo substituované cykloalkylalkylové skupiny; a

2) a je N a zbývající substituenty b, c a d jsou uhlík, a R²⁰ je vybráno z: alkylové, arylalkylové, heterocykloalkylové, arylové, arylové substituované halogenem, cykloalkylové, cykloalkylové substituované alkylovou skupinou, nebo cykloalkylové skupiny substituované skupinou -OH za předpokladu, že zmíněný substituent -OH není vázán na uhlík sousedící s atomem kyslíku;

d) AaBjsouH₂;

e) n je 0 nebol;

f) R¹³ je skupina 2.0 nebo 4.0;

g) R⁸ je vybráno z: arylalkylové, substituované arylalkylové, cykloalkylalkylové, substituované cykloalkylalkylové, heteroarylalkylové nebo substituované heterorylalkylové skupiny; a

h) XjeCHneboN;

i) R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle vybrány z: H, alkylové, -C(O)N(R¹⁸)2 nebo arylalkylové skupiny;

j) R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z: H, alkylové, substituované arylové, -OR¹⁸ skupiny, nebo R¹¹ a R¹², jsou-li brány dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cykloalkylový kruh;

k) R³² a R³³ jsou nezávisle vybrány z: H, -OR¹⁸, arylalkylové nebo arylové skupiny;

l) R¹⁹ je vybráno z: -C(O)N(R¹⁸)₂, alkylové, arylalkylové nebo -C(aryl)3 skupiny; a

m) zmíněné nepovinné substituenty R¹³ jsou vybrány z: -N(R¹⁸)2, -NHC(O)R¹⁸, -C(R³⁴)2OR³⁵ nebo alkylové skupiny.

2.

Sloučenina podle nároku 1, která má strukturu:

322

2) je-li R¹⁴ vybráno ze: skupiny 6.0, 7.0, 7.1 nebo 8.0 a X je N a R⁸ je H, pak alkylový řetězec mezi R¹³ a amidovou skupinou je substituován.

3) heterocykloalkylové,

3. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ až R^{3 4 * *} jsou nezávisle vybrány z: H, Br nebo Cl; R~ až R^{7 * * *} jsou H; a je N a zbývající substituenty b, c a d jsou uhlík, nebo a, b, c a d jsou uhlík; A a B jsou H₂; n je 0 nebo 1; a R¹³ je skupina 2.0 nebo 4.0.

4 «444·· • 4 ······ • · · 4 ·Φ 4 44 • ·········4 • « « · 4 4 4 44· ··« 4 4 ·♦ ·* · ·4·4

4» ·· • ♦ ·9 •· ·» • · 1♦ • · ··

4) arylové,

4. Sloučenina podle nároku 1, kde:

a) R⁸ je vybráno z: arylalkylové, substituované arylalkylové, cykloalkylaikylové, substituované cykloalkylalkylové, heteroarylalkylové nebo substituované heteroarylalkylové skupiny;

b) R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle vybrány z: H, alkylové -C(O)N(R¹⁸)₂ nebo arylalkylové skupiny;

c) R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z: H, alkylové, substituované arylové, -OR¹⁸, nebo R¹¹ a R¹² brány dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cykloalkylový kruh;

d) R³² a R³³ jsou nezávisle vybrány z: H, -OR¹⁸ arylalkylové nebo arylové skupiny;

e) R¹⁹ je vybráno z: -C(O)N(R¹⁸)₂, alkylové, arylalkylové nebo -C(aryl)3 skupiny; a

323

4 4

-N(R¹⁸)₂ skupiny, kde každá skupina R¹⁸ je stejná nebo různá a kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše a za předpokladu, že zmíněný nepovinný substituent není vázán na atom uhlíku, který sousedí s atomem kyslíku nebo dusíku;

R²¹ je vybráno z: H, alkylové, arylové, arylalkylové, cykloalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové nebo heterocykloalkylové skupiny;

je-li R²¹ jiné než H, pak může být zmíněná skupina R²¹ nepovinně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z: halogenu, alkylové, arylové, -OR¹⁸ nebo -N(R¹⁸)2 skupiny, kde každá skupina R¹⁸ je stejná nebo různá a kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše a za předpokladu, že zmíněný nepovinný substituent není vázán na atom uhlíku, který sousedí s atomem kyslíku nebo dusíku;

nje0až5;

každé R³² a R³³ pro každé n je nezávisle vybráno z: H, alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové, -CON(R¹⁸)2 -OR¹⁸ nebo -N(R^l8)2 skupiny; kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše; a kde zmíněné substituovatelné skupiny R a R mohou být substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z: alkylové, cykloalkylové, arylalkylové nebo heteroarylalkylové skupiny; nebo r32 _a j^33 _Sp₀|_{u s a}t_omem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří C₃ až Cf>

cyklóalkylový kruh; a

R' je vybráno z větvené alkylové, nevětvené alkylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové nebo arylové skupiny ; a za předpokladu, že:

5) arylové substituované halogenem,

5. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹⁴ je:

a) 5.0 a R²⁰ je vybráno z: alkylové, arylalkylové, heterocykloalkylové, arylové, arylové substituované halogenem, cykloalkylové nebo cykloalkylové skupiny substituované alkylovou skupinou;

b) 6.0 kde R²⁰ a R²¹ jsou nezávisle vybrány z: H, cykloalkylové, alkylové, arylové nebo arylalkylové skupiny;

c) 7.0 kde R²⁰ je vybráno z: heteroarylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové, alkoxylové, heterocykloalkylové substituované skupinou -C(O)N(R¹⁸)₂ skupiny

d) 7.1 kde R³⁶ je vybráno z: cyklolalkylové nebo heterocykloalkylové skupiny; nebo

e) 8.0 kde R je vybráno z: alkylové nebo cykloalkylové skupiny.

(5.0) , (6-0) (7.0)

R¹⁵ je vybráno z: H, alkylové, arylové nebo arylalkylové skupiny;

R¹⁶ je vybráno z: alkylové nebo arylové skupiny;

R²⁰ je vybráno z: H, alkylové, alkoxylové, arylové, arylalkylové, cykloalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové nebo heterocykloalkylové skupiny, za předpokladu, že R²⁰ není H, když R¹⁴ je skupina 5.0 nebo 8.0;

je-li R²⁰ jiné než H, pak zmíněná skupina R²⁰ může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými z: halogenu, alkylové, arylové, -OC(O)R¹⁸, -OR¹⁸ nebo

321

4444

6) cykloalkylové,

6. Sloučenina podle nároku 1, kde:

a) R¹ až R⁴ jsou nezávisle vybrány z H, Br nebo Cl;

b) R⁵ažR⁷jeH;

c) a je N a zbývající substituenty b, c a d jsou uhlíky;

d) A a B jsou H₂;

e) njeO nebol;

f) R¹³ je skupina 2.0 nebo 4.0 a zmíněné nepovinné substituenty R¹³ jsou vybrány z: -N(R¹⁸)2, -NHC(O)R¹⁸, -C(R³⁴)2OR³⁵ nebo alkylové skupiny;

g) R⁸ je vybráno z: arylalkylové, substituované arylalkylové, cykloalkylalkylové, substituované cykloalkylalkylové, heteroarylalkylové nebo substituované heterorylalkylové skupiny; (a) R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle vybrány z: H, alkylové, -C(O)N(R¹⁸)₂ nebo arylalkylové skupiny;

h) R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z: H, alkylové, substituované arylové, -OR¹⁸ skupiny, nebo R¹¹ a R¹², jsou-li brány dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cykloalkylový kruh;

324 ····

i) R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z: H, alkylové, substituované arylové, -OR¹⁸ skupiny, nebo, jsou-li R¹¹ a R¹² brány dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cykloalkylový kruh;

t

j) XjeCHneboN;

k) R¹⁹ je vybráno z: -C(O)N(R¹⁸)₂, alkylové, arylalkylové nebo -C(aryl)₃ skupiny;

l) R²⁰ pro 5.0 je vybráno z: 1) alkylové, 2) arylalkylové,

6) substituované arylalkylové skupiny, kde substituenty jsou vybrány z halogen nebo CN,

7. Sloučenina podle nároku 6, kde:

a) R⁸ je vybráno z arylalkylové, cykloalkylalkylové nebo heteroarylalkylové skupiny;

b) R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle vybrány z: H nebo benzylové skupiny;

c) R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z: H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -(CH₂)₃CH₃, benzylové, ethylové, p-chlorfenylové, -OH skupiny nebo R¹¹ a R¹², jsou-li brány dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cyklopropylový kruh;

d) R³² a R³³ jsou nezávisle vybrány z: H, fenylové, -OH nebo benzylové skupiny;

e) R¹⁹ je vybráno z: -C(O)NH-cyklohexylové, -C(fenyl)₃, H, methylové nebo ethylové skupiny;

f) zmíněné nepovinné substituenty R¹³ jsou vybrány z: -CH₃, -CH₂OH, -CH₂OC(O)O-cyklohexylové, -CH₂OC(O)O-cyklopentylové, ethylové, isopropylové, NH₂ nebo -NHC(O)CF₃ skupiny;

325 ♦ ·

g) R²⁰ pro skupinu 5.0 je vybráno z: t-butylové, ethylové, benzylové, -CH(CH₃)₂, -CH2CH(CH₃)₂, -(CH₂)2CH₃, n-butylové, n-hexylové, n-oktylové, p-chlorfenvlové, cyklohexylové. cvklopentylové skupiny ch₃

CH₃

H₃C ch₃

OH skupiny.

h) R²⁰ a R²¹ pro 6.0 jsou nezávisle vybrány z: cyklohexylové, t-butylové, H, -CH(CH₃)2, ethylové,-(CH2)2CH₃, fenylové, benzylové, -(CFL^fenylové nebo -CH₃ skupiny;

i) R²⁰ pro 7.0 je vybráno z: 4-pyridylNO, -OCH₃, -CH(CH₃)2, t-butylové, H, propylové, cyklohexylové nebo skupiny;

j) R³⁶ pro 7.1 je vybráno z: cyklohexylové, cyklopentylové, cyklobutylové, . cyklopropylové, nebo skupiny; a

k) R²⁰ pro 8.0 je vybráno z: methylové, i-propylové nebo cyklohexylmethylové skupiny.

7) cykloalkylové substituované alkylovou skupinou nebo 8) cykloalkylové skupiny substituované -OC(O)R¹⁸ nebo skupinou -OH za předpokladu, že substituent -OH není vázán na atom uhlíku, který sousedí s atomem kyslíku;

m) R²⁰ a R²¹ pro 6.0 jsou nezávisle vybrány z: H, cykloalkylové, alkylové, arylové nebo arylalkylové skupiny;

n) R²⁰ pro 7.0 je vybráno z: heteroarylové, cykloalkylové, alkoxylové skupiny, heterocykloalkylové substituované skupinou -C(O)N(R¹⁸)₂ skupiny;

o) R³⁶ pro 7.1 je vybráno z heterocykloalkylové nebo cykloalkylové skupiny;

p) R²⁰ pro 8.0 je vybráno z alkylové nebo cykloalkylové skupiny; a

q) R³² a R³³ jsou nezávisle vybrány z: H, -OR¹⁸, arylalkylové nebo arylové skupiny.

7) -C(aryl)3 nebo 8) cykloalkylové skupiny;

zmíněný imidazolylový kruh 2.0 může být substituován jedním nebo dvěma substituenty a zmíněný imidazolový kruh 4.0 může být substituován I až 3 substituenty a zmíněný imidazolový kruh 4.1 může být substituován jedním substituentem, přičemž zmíněné nepovinné substituenty pro kruhy 2.0, 4.0 a 4.1 jsou nezávisle vybrány z: -NHC(0)R¹⁸, -C(R³⁴)2OR³⁵, -OR¹⁸, -SR¹⁸, F, Cl, Br, alkylové, arylové, arylalkylové, cykloalkylové nebo -N(R¹⁸)2 skupiny, kde každé R¹⁸ je nezávisle vybráno; kde R¹⁸ je stejné jako bylo definováno výše; kde každé R³⁴ je nezávisle vybráno z H nebo alkylové skupiny; kde R³⁵ je vybráno z H, -C(O)OR²⁰, nebo -C(O)NHR²⁰, a R²⁰ je stejné jako je definováno níže; Q představuje arylový kruh, cykloalkylový kruh nebo heteroarylový kruh, přičemž Q může být substituováno 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, alkylové, arylové, -OR¹⁸, -N(R¹⁸)2, kde každé R¹⁸ je nezávisle vybráno, -OC(O)R¹⁸, nebo -C(O)N(R¹⁸)2, kde každé R¹⁸ je nezávisle vybráno, skupiny, a kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše;

R¹⁴ je vybráno z:

8 · *

a) R je vybráno z: benzylové nebo -CHí-cyklopropylové skupiny;

b) R²⁰ pro 5.0 je cyklohexylová skupina;

c) R²⁰ pro 6.0 je vybráno z: t-butylové, i-propylové nebo cyklohexylové skupiny; a R²¹ je vybráno z: H, -CH₃ nebo i-propylové skupiny;

d) R²⁰ pro 7.0 je vybráno z: cyklohexylové, cyklopentylové nebo i-propylové skupiny;

e) R³⁶ pro 7.1 je vybráno z: cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové nebo cyklohexylové skupiny; a

f) R²⁰ pro 8.0 je methylová skupina.

8. Sloučenina podle nároku 7, kde R⁸ je vybráno z:

benzylové, -CH₂C(CH₃)2, -CH₂-cyklohexylové, -CH₂-cyklopropylové, -(CH₂)₂CH₃, ♦ ···

326

9 9* 99 999 99 «·9 9999 99 9 • 9 · 99 ·· ·· *·999

9·9 9 «· ♦· •· *99 •· «· alkenylové nebo alkylové skupiny, přičemž zmíněné alkylové nebo alkenylové skupiny jsou nepovinně substituovány halogenem, -OR^!i nebo “CO₂R¹³;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každé nezávisle představuje H, jakýkoliv ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴ brány dohromady představuji nasycený nebo nenasycený C5-C7 fúzovaný kruh s benzenovým kruhem, Kruh III;

R’\ R⁶ a R⁷ každé nezávisle představuje H, -CF₃, -COR¹', alkylovou nebo arylovou skupinu, přičemž zmíněná alkylová nebo arylová skupina je nepovinně substituována -OR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)tR¹⁶, -NR¹⁵COOR¹⁶, -N(R¹⁵)2, -NO2, -COR¹⁵, -OCOR¹³, -OCO2R¹⁶, -CO2R¹⁵, OPO3R¹⁵, nebo R⁵ je kombinováno s R⁶ s cílem reprezentovat =0 nebo =S;

R⁸ je vybráno z: H, C₃ až C4 alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové, cykloalkylalkylové, substituované alkylové, substituované arylové, substituované arylalkylové, substituované heteroarylové, substituované heteroarylalkylové, substituované cykloalkylové, substituované cykloalkylalkylové skupiny;

substituenty pro skupiny substituované R⁸ jsou vybrány z: alkylové, arylové, arylalkylové, cykloalkylové, -N(R¹⁸)2, -OR¹⁸, cykloalkylalkylové, halogen, CN, -C(O)N(R¹⁸)2, -SO₂N(R¹⁸)2 nebo -CO2R¹⁸ skupiny; za předpokladu, že substituenty -OR¹⁸ a -N(R¹⁸)2 nejsou vázány na uhlík, který je vázán na N ze skupiny -C(0)NR⁸-;

každé R¹⁸ je nezávisle zvoleno z: H, alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové nebo cykloalkylové skupiny;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle zvoleny z: H, alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové heteroarylalkylové, cykloalkylové nebo -CON(R¹⁸)₂ skupiny, kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše; a kde substituovatelné skupiny R⁹ a R¹⁰ mohou být substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z: alkylové, cykloalkylové, arylalkylové, nebo heteroarylalkylové skupiny; nebo

R⁹ a R¹⁰ spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří C₃ až Cé cykloalkylový kruh;

R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z: H, alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové heteroarylalkylové, cykloalkylové, -CON(R¹⁸)2-OR¹⁸ nebo -N(R¹⁸)2 skupiny; kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše; za předpokladu, že skupiny -OR¹⁸ a -N(R¹⁸)₂ nejsou vázány na atom uhlíku, který sousedí s atomem dusíku; a kde zmíněné substituovatelné skupiny R¹¹ a R¹² mohou být substituovány jedním nebo více

329 substituenty vybranými z: alkylové, cykloalkylové, arylalkylové, nebo heteroarylalkylové skupiny; nebo

Rⁿa R¹² spolu, s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří C₃ až C₆ cykloalkylový kruh;

R¹³ je imidazolylový kruh vybraný z:

R¹⁹ (2.0) nebo kde R¹⁹ je vybráno z: 1) H, 2) alkylové, 3) alkylové, 4) arylové, 5) arylalkylové, 6) substituované arylalkylové skupiny, kde substituenty jsou vybrány z halogenu nebo CN, 7) -C(aryl)₃ nebo 8) cykloalkylové skupiny;

zmíněný imidazolylový kruh 2.0 může být substituován jedním nebo dvěma substituenty a zmíněný imidazolový kruh 4.0 může být substituován 1 až 3 substituenty a zmíněný imidazolový kruh 4.1 může být substituován jedním substituentem, přičemž zmíněné nepovinné substituenty pro kruhy 2.0, 4.0 a 4.1 jsou nezávisle vybrány z: -NHC(0)R¹⁸, -C(R³⁴)2OR³⁵, -OR¹⁸, -SR¹⁸, F, Cl, Br, alkylové, arylové, arylalkylové, cykloalkylové nebo -N(R¹⁸)2 skupiny; kde R¹⁸ je stejné jako bylo definováno výše; kde každé R³⁴ je nezávisle vybráno z H nebo alkylové skupiny; kde R³⁵ je vybráno z H, -C(O)OR²⁰, nebo -C(O)NHR²⁰, a R²⁰ je stejné jako je definováno níže; Q představuje arylový kruh, cykloalkylový kruh nebo heteroarylový kruh, přičemž Q může být substituováno 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, alkylové, arylové, -OR¹⁸, -N(R¹⁸)2 (kde každé R¹⁸ je nezávisle vybráno), -OC(O)R¹⁸, nebo -C(O)N(R¹⁸)2, kde každé R¹⁸ je nezávisle vybráno, skupiny, a kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše;

R¹⁵ je vybráno z: H, alkylové, arylové nebo arylalkylové skupiny;

R¹⁶ je vybráno z: alkylové nebo arylové skupiny;

R²⁰ je vybráno z: alkylové, alkoxylové, arylové, arylalkylové, cykloalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové nebo heterocykloalkylové skupiny;

zmíněná skupina R²⁰ může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými z: halogenu, alkylové, arylové, -OC(O)R¹⁸, -OR¹⁸ nebo -N(R¹⁸)₂ skupiny, kde každá skupina R¹⁸ je stejná nebo různá a kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše a za předpokladu, že zmíněný nepovinný substituent není vázán na atom uhlíku, který sousedí s atomem kyslíku nebo dusíku;

330 n je 0 až 5;

každé R³² a R³³ pro každé n je nezávisle vybráno z: H, alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové, -CON(R¹⁸)₂ -OR¹⁸ nebo i

=-N(R¹⁸)₂ skupiny; kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše; a kde zmíněné substituovatelné skupiny R³² a R³³ mohou být substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z: alkylové, cykloalkylové, arylalkylové nebo heteroarylalkylové skupiny; nebo

R³² a R³³ spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří C₃ až Cg cykloalkylový kruh; a za předpokladu, že X je N a R⁸ je H, pak alkylový řetězec mezi R¹³ a amidovou skupinou je substituován.

• 9 • 99 ···· • 9 ·· • 999 • 9 9* • · 9·

I*99 •· •· •· •· »·

9. Sloučenina podle nároku 8, kde:

• 9 * · 9 9 9 9 9 «9 99 9 9 9 9 9 9 99 99 9 9 9 99 • 9 9 9 9 ·· ·· ·· 9· 99

f) zmíněné nepovinné substituenty R¹³ jsou vybrány z: -N(R¹⁸)2, -NHC(O)R¹⁸, -C(R³⁴)2OR³⁵, alkylové, nebo cykloalkylalkylové skupiny substituované skupinou -OH a to za předpokladu, že substituent -OH není vázán na uhlík, který sousedí s atomem kyslíku.

9 9 9 9 ·9 9 9 99 9 /V íeol _ 4 Wo ě-J- (D&V

Sloučenina podle obecného vzorce 1.0:

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9

10. Sloučenina podle nároku 9, kde zmíněná sloučenina je 2R-isomer.

327 •

(10) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde:

jedno z a, b, c a d představuje N nebo ΝΌ', a zbývající skupiny a, b, c, a d představují CR¹ nebo CR²; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle vybráno z CR¹ nebo CR²;

X představuje N nebo CH, když není přítomna nepovinná vazba, představováno tečkovanou čárou, a představuje C, když je přítomna nepovinná vazba;

tečkovaná čára mezi atomy uhlíku 5 a 6 představuje takovou nepovinnou vazbu, že je-li přítomna dvojná vazba, pak A a B nezávisle představují -R^1?, halogen, -OR¹⁶, -OCO2R¹⁶ nebo ~OC(O)R¹⁵; a když dvojná vazba mezi atomy uhlíku 5 a 6 přítomna není, pak A a B každé nezávisle představuje H2, -(OR¹⁶)2, H a halogen, dihalogen, alkyl a H, (alkyl)2, -H a -OC(O)R¹⁵, H a -OR¹⁵, =0, aryl a H, =N0R¹⁵ nebo -O-(CH2)p-O-, kde p je 2, 3 nebo 4.

každé R¹ a každé R² je nezávisle zvoleno z H, halogen, -CF3, -OR¹⁵, -COR¹⁵, -SR¹⁵, -S(O)tR¹⁶, kde t je 0, 1 nebo 2, -N(R¹⁵)2, -NO2, -OC(O)R¹⁵, -CO2R¹⁵, -OCO2R¹⁶, -CN, -NR¹⁵COOR¹⁶, -SR¹⁶C(O)OR¹⁶, -SR¹⁶N(R¹⁷)2, za předpokladu, že R¹⁶ v -SR¹⁶N(R¹⁷)2 není --CH2- kde každé R¹⁷ je nezávisle vybráno z H nebo -C(O)OR¹⁶, benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio, nebo substituované tetrazol-5-ylthio, alkynylové, alkenylové nebo alkylové skupiny, přičemž zmíněné alkylové nebo alkenylové skupiny jsou nepovinně substituovány,halogenem, -OR¹³ nebo -CO2R¹³;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každé nezávisle představuje H, jakýkoliv ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴ brány dohromady představují nasycený nebo nenasycený C5-C7 fúzovaný kruh s benzenovým kruhem, Kruh III;

319 φφφφ φ φ φ · ··· φ φ φ φ · ·φ·· φ φ φ φφφφφ φφ φφ φφφ· ··

R⁵, R⁶ a R⁷ každé nezávisle představuje H, -CF3, -COR¹⁵, alkylovou nebo arylovou skupinu, přičemž zmíněná alkylová nebo arylová skupina je nepovinně substituována -OR¹⁵, . -SR¹⁵, -S(O)tR¹⁶, -NR¹⁵COOR¹⁶, -N(R¹⁵)₂, -NO₂, -COR¹⁵,

J

-OCOR¹⁵, -OCO2R¹⁶, -CO2R¹⁵, OPO₃R¹⁵, nebo R⁵ je kombinováno sR⁶ s cílem reprezentovat =0 nebo =S;

R⁸ je vybráno z: H, C₃ až C4 alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, cykloalkylové, cykloalkylalkylové, substituované alkylové, substituované arylové, substituované arylalkylové, substituované heteroarylové, substituované heteroarylalkylové, substituované cykloalkylové, substituované cykloalkylalkylové skupiny;

substituenty pro skupiny substituované R⁸ jsou vybrány z: alkylové, arylové, arylalkylové, cykloalkylové, -N(R^!8)2, -OR¹⁸, cykloalkylalkylové, halogen, CN, -C(O)N(R¹⁸)2, -SO₂N(R¹⁸)2 nebo -CO2R¹⁸ skupiny; za předpokladu, že substituenty -OR¹⁸ a -N(R¹⁸)2 nejsou vázány na uhlík, který je vázán na N ze skupiny -C(0)NR⁸-;

každé R¹⁸ je nezávisle zvoleno z: H, alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové nebo cykloalkylové skupiny;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle zvoleny z: H, alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové heteroarylalkylové, cykloalkylové nebo -CON(R¹⁸)₂ skupiny, kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše; a substituovatelné skupiny R⁹ a R¹⁰ mohou být substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z: alkylové, cykloalkylové, arylalkylové, nebo heteroarylalkylové skupiny; nebo

R⁹ a R¹⁰ spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří C₃ až Cg cykloalkylový kruh;

R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z: H, alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové heteroarylalkylové, cykloalkylové, -CON(R¹⁸)2-OR¹⁸ nebo -N(R¹⁸)2 skupiny; kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše; za předpokladu, že skupiny -OR¹⁸ a -N(R¹⁸)₂ nejsou vázány na atom uhlíku, který sousedí s atomem dusíku; a kde zmíněné substituovatelné skupiny R¹¹ a R¹² mohou být substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z: alkylové, cykloalkylové, arylalkylové, nebo heteroarylalkylové skupiny; nebo

Rⁿa R¹² spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří C₃ až Cg cykloalkylový kruh;

R¹³ je imidazolylový kruh vybraný z:

320 ···· kde R¹⁹ je vybráno z: 1) H, 2) alkylové, 3) alkylové, 4) arylové, 5) arylalkylové,

11.

,S

Sloučenina podle nároku 1, kde R je H a alkylový řetězec mezi amidovým substituentem -C(O)NR⁸ a R¹³ je substituován.

12. Sloučenina podle nároku 1, kde je-li R¹⁴ skupina 5.0 a X je N a R⁸ je H, pak a) alkylový řetězec mezi R¹³ a amidovou skupinou je substituován a/nebo b) R⁹ a R¹⁰, a/nebo R¹¹ a R¹² jsou brány dohromady za vzniku cykloalkylového kruhu.

13. Sloučenina podle obecného vzorce 25.0A nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde:

, jedno z a, b, c a d představuje N nebo 1ST0', a zbývající skupiny b, c, a d představují CR nebo CR ; nebo každé z a, b, c a d je nezávisle vybráno z CR¹ nebo CR²;

X představuje N nebo CH, když není přítomna nepovinná vazba, představováno tečkovanou čárou, a představuje C, když je přítomna nepovinná vazba;

tečkovaná čára mezi atomy uhlíku 5 a 6 představuje takovou nepovinnou vazbu, že je-li přítomna dvojná vazba, pak A a B nezávisle představují -R¹³, halogen, -OR¹⁶, -OCO2R¹⁶ nebo -OC(O)R¹³; a když dvojná vazba mezi atomy uhlíku 5 a 6 přítomna není, pak A a B každé nezávisle představuje H2, -(OR¹⁶)2, H a halogen, dihalogen, alkyl a H, (alkyl)2, -H a -OC(O)R¹⁵, H a -OR¹⁵, =0, aryl a H, =N0R¹⁵ nebo -O-(CH2)p-O-, kde p je 2, 3 nebo 4.

každé R¹ a každé R² je nezávisle zvoleno z H, halogen, -CF3, -OR¹³, -COR¹³, -SR¹⁵, -S(O)tR¹⁶, kde t je O, 1 nebo 2, -N(R¹⁵)2, -N02, -OC(O)R¹⁵, -CO2R¹⁵, -OCO₂R¹⁶, -CN, -NR¹⁵COOR¹⁶, -SR¹⁶C(O)OR¹⁶, -SR¹⁶N(R¹⁷>2, za předpokladu, že R¹⁶ v -SR¹⁶N(R¹⁷)2 není -CH2-kde každé R¹⁷ je nezávisle vybráno z H nebo -C(O)OR¹⁶, benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio, nebo substituované tetrazol-5-ylthio, alkynylové,

328 φ » · 9 ·

14. Sloučenina podle nároku 13, která má strukturu:

o

331

15. Sloučenina 25.OB podle náťoku 14, kde R⁸ je H a alkylový řetězec mezi amidovým substituentem -C(O)NR⁸ a R¹³ je substituován.

16. Sloučenina 25.OB podle nároku 14, kde:

a) R^l až R⁴ jsou nezávisle vybrány z H, Br nebo Cl;

b) R⁵ažR⁷jeH;

c) 1). a, b, c a d jsou uhlíky a R²⁰ je vybráno z: alkylové, alkoxylové, arylové, arylalkylové, cykloalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové nebo heterocykloalkylové skupiny; zmíněná skupina R²⁰ může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými z: halogenu, alkylové, arylové, -OC(O)R¹⁸, -ORis nebo -N(R¹⁸)₂ skupiny, kde každá skupina R¹⁸ je stejná nebo různá a kde R¹⁸ je stejné jako je definováno výše, za předpokladu, že zmíněný nepovinný substituent není vázn na atom uhlíku, který sousedí s atomem kyslíku nebo dusíku; nebo

17. Sloučenina podle nároku 16, kde a je N a zbývající substituenty b, c a d jsou uhlík a:

a) R⁸ je vybráno z arylalkylové, cykloalkylalkylové nebo heteroarylalkylové skupiny;

b) R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle vybrány z: H nebo benzylové skupiny;

c) R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z: H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -(CH₂)₃CH₃, benzylové, ethylové, p-chlorfenylové, -OH skupiny nebo R¹¹ a R¹², jsou-li brány dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cyklopropylový kruh;

d) R³² a R³³ jsou nezávisle vybrány z: H, fenylové, -OH nebo benzylové skupiny;

e) R¹⁹ je vybráno z: -C(O)NH-cyklohexylové, -C(fenyl)₃, H, methylové nebo ethylové skupiny;

f) zmíněné nepovinné substituenty R¹³ jsou vybrány z: -CH₃, -CH₂OH, -CH₂OC(0)0-cyklohexylové, -CH₂OC(O)O-cyklopentylové, ethylové, isopropylové, NH₂ nebo -NHC(O)CF₃ skupiny; a

g) R²⁰ je vybráno z: t-butylové, ethylové, benzylové, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)₂, -(CH₂)₂CH₃, n-butylové, n-hexylové, n-oktylové, p-chlorfenylové, cyklohexylové.

cyklopentylové

N-CONH h₃c ch₃ £H₃

18. Sloučenina podle nároku 17, kde R⁹, R¹⁰, Rⁿ, R¹², R³², a R³³ jsou H.

19. Sloučenina podle nároku 17, kde R⁸ je vybráno z:

benzylové, -CH₂C(CH₃)₂, -CH₂-cyklohexylové, -CH₂-cyklopropylové, -(CH₂)₂CH₃,

333 skupiny.

20. Sloučenina podle nároku 19, kde:

a) R⁸ je vybráno z: benzylové nebo -CH₂-cyklopropylové skupiny; a

b) R²⁰ je cyklohexylová skupina.

21. Sloučenina podle nároku 20, která je 1) 3-Br-8-Cl-sloučenina, 8-Cl-sloučenina nebo 10-Cl-sloučenina; nebo 2) 3-Br-8-Cl-sloučenina, 8-Cl-sloučenina nebo 10-Cl-sloučenina, kde R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R³², a R³³ jsou H.

22. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána z:

334 (příklad 58)

335 (příklad 78 krok B) (příklad 79 Isomer A) (příklad 80

Isomer A) (příklad 88

Isomer A)

336 ····· ·· ·· ·· · (příklad 93

Isomer D)

H₃C--CH₃

OH ch₃ o

(příklad 228)

338 ·<·· · · · · · · (příklad 229)

O

O (příklad 330)

339 (příklad 327) (příklad 286A)

340 (příklad 286B) (příklad 308)

341 ··♦·

23. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána z:

(příklad 226) (příklad 227)

343 <····· ·· · · ·· · ♦ 0 · · · · · · · · · • · 0 · ·· 0 · · « ········· ·

0 · 0 0 · · 0 0 · · 000 ·· ·· ·* ·· ···

24. Sloučenina, která je podle vzorce:

(příklad 225)

25. Sloučenina, která je podle vzorce

344

26. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze sloučenin z příkladů 1 až 22, 25, 45 až 66, 77, 78 krok B, 79, 80, 82 až 85, 86, 86A, 87 až 97, 99, 100, 102, 112 až 208, 208A, 209, 209A, 210, 210A, 210B, 211 až 220, 220A, 221 až 232, 234B, 234C, 234E, 235 až 254, 286A, 286B, 304 až 308, 310 až 342, 343 až 366, 367 až 373 nebo 375 až 382.

27. Sloučenina, která je vybrána ze sloučenin z příkladů 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,

28. Způsob ošetření nádorových buněk vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle jakéhokoliv nároku 1 až 27.

• »W|

345 ·· ·· • · 9 9 ·999 • 9 9 ··9 9 9

29. Způsob podle nároku 28 vyznačující se tím, že ošetřovanými nádorovými buňkami jsou buňky nádoru pankreatu, buňky karcinomu plic, nádorové buňky myeloidní leukémie, buňky thyroidního folikulárního nádoru, myelodysplastické nádorové buňky, nádorové buňky epidermálního karcinomu, nádorové buňky karcinomu močového měchýře, nádorové buňky tlustého střeva, melanom, buňky nádoru prsu a buňky nádoru prostaty.

30. Způsob ošetření nádorových buněk, kdy Ras protein je aktivován jako výsledek mutace onkogenu na geny jiné než Ras gen, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle jakéhokoliv nároku 1 až 27.

31. Způsob inhibování famesylproteintransferasy vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle jakéhokoliv nároku 1 až 27.

32. Farmaceutický prostředek k inhibování famesylproteintransferasy vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle jakéhokoliv nároku 1 až 27 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

33. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv nároku 1 až 27 pro výrobu léku k inhibování famesylproteintransferasy.

34. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv nároku 1 až 27 pro výrobu léku k ošetření buněk nádoru pankreatu, buněk karcinomu plic, nádorových buněk myeloidní leukémie, buněk thyroidního folikulárního nádoru, myelodysplastických nádorových buněk, nádorových buněk epidermálního karcinomu, nádorových buněk karcinomu močového měchýře, nádorových buněk, tlustého střeva, melanomu, buněk nádoru prsu a buněk nádoru prostaty.

35. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv nároku 1 až 27 k inhibování famesylproteintransferasy.

35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 81, 98, 101,

103, 104, 105, 106, 107, 108, 110, 111, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264,

265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282,

283, 284, 285, 286, 287, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 302,

303 nebo 309.

í.

36. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv nároku 1 až 27 k ošetření buněk nádoru pankreatu, buněk karcinomu plic, nádorových buněk myeloidní leukémie, buněk thyroidního

346