CZ2000757A3

CZ2000757A3 - Kondenzované thiofenové sloučeniny a jejich farmaceutické použití

Info

Publication number: CZ2000757A3
Application number: CZ2000757A
Authority: CZ
Inventors: Koji Seio; Hiroshi Tanaka; Toshiyuki Kohara; Kenji Hashimoto; Masatake Fujimura; Hideki Horiuchi; Hiroshi Yasumatsu; Koreichi Kimura
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1998-08-31
Filing date: 1998-08-31
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Kondenzovaná thiofenová sloučenina obecného vzorce I, kde substituenty mají specifické významy, její farmaceuticky přijatelná sůl a její hydráty. Sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu je užitečnájako nové antipsychotické činidlo, které je účinné proti positivním a negativním symptomům schizofrenie, které je prosté podstatných vedlejších účinků, jako je extrapyramidální pohybová choroba apod., a agranulocytóza. Dále je sloučenina podle vynálezu užitečná jako terapeutické činidlo proti Alzheimrově nemoci a proti maniakální depresi.

Description

Kondenzované thiofenové sloučeniny a jejich farmaceutické použití

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká kondenzovaných thiofenových sloučenin, které jsou užitečné pro léčbu schizofrenie, Alzheimerovy nemoci, maniakální depresivní nemoci a pod., jejich farmaceutického použití a jejich syntetických meziproduktů.

Dosavadní stav techniky

Schizofrenie je mentální nemoc, která má vysoký výskyt (okolo 1 %) v celé populaci. Ve většině případů je rekonvalescence obtížná a pacienti a jejich rodiny jsou nuceni snášet velké břemeno s touto nemocí spojené po dlouhou dobu. Za účelem vyhnutí se těmto problémům byla provedena řada studií, pokud se týká etiologie schizofrenie, vývoje terapeutických činidel a pod.

První navržená hypotéza na etiologii schizofrenie je založena na hypotéze přebytku dopaminu. Podle této hypotézy, různé sloučeniny, mající inhibiční účinek na receptor dopaminu, vyvinuté jako antipsychotická činidla mají určité terapeutické účinky.

Stavy schizofrenie zahrnují pozitivní symptomy, projevující se zejména přeludy, halucinací apod., negativní symptomy projevující se izolací od společenosti, emoční apatií apod., chorobou v poznávání, jako jsou defekty paměti, neschopnost studia a pod. Tak zvané antipsychotické činidlo namířené na inhibici receptoru dopaminu je srovnatelně účinnější na positivní symptomy, ale méně účinné proti negativním symptomům a chorobám v poznávání. Pokud se použije typické antipsychotické činidlo jsou nevyhnutelné extrapyramidální postranní účinky (například dystonie, akathisie, zpožděná dyskinesie apod.) způsobené inhibičním působením receptoru dopaminu. Tyto potíže omezují vývoj antipsychotických činidel založených pouze na tak zvané hypotéze založené na přebytku dopaminu.

Byly studovány možnosti řešit shora uvedené problémy náhradou inhibičního působení receptoru dopaminu antipsychotickými činidly, zejména antagonistem serotonin-dopaminu (SDA), mající jako hlavní působení inhibiční účinek na receptor

2· · ····· · · * · • · · · · ······ ·· ·· · · · · · • · · · ····· · · · · serotorimu. Reprezentativní antipsychotická činidla SDA zahrnují risperidon,

Seroquel apod. Nicméně problémy malé účinnosti proti negativním symptomům a chorobám ve funkci poznávání nebo extrapyramidálním vedlejším účinkům nebyly zcela vyřešeny [American Journal of Psychiatry 151, 825 (1994)].

Jedna z etiologických hypotéz schizofrenie, která překonala hypotézu o přebytku dopaminu a hypotézu serotonin/dopamin je hypotéza funkční deprese glutamové kyseliny nervového systému [Trends in Neuroscience 13, 272 (1990)]. Tato hypotéze je podporována faktem, že (1) phencyclidin (PCP), který je inhibitor receptorů NMDA (N-methyl-D-aspartová kyselina) indukuje mentální stavy u člověka, které jsou podobné schizofrenii s pozitivními a negativními symptomy [American Journal of Psychiatry 135, 1081 (1978), ibid. 148, 1301 (1991)], (2) mozková kůra u schizofrenických pacientů vykazuje nižší reaktivitu kyseliny glutamové nervového systému [Neuroscience Letters 121,77, (1991)], (3) počet receptorů NMDA také přítomných v kyselině glutamové nervového systému vykazuje kompenzační zvýšení [Life science 55, 1683 (1994)], (4) agonisté receptorů NMDA, jako jsou glycin, Dcykloserin apod. jsou účinné pro zlepšení negativních symptomů schizofrenie [British Journal of Psychiatry 169, 610 (1996), American Journal of Psychiatry 152,1213 (1995), tamtéž, 151, 1234 (1994)] apod.

Clozapin a olanzapin jsou atypická antipsychotická činidla charakterizovaná svojí účinností proti pozitivním symptomům a rovněž negativním symptomům schizofrenie [Psychopharmacology 63, 51 (1992), Neuropsychopharmacology 14, 111 (1996)]. Tato atypická antipsychotická činidla potlačují abnormální chování indukované v testovaných zvířatech [Psychopharmacology 120, 67 (1995), tamtéž 129, 79 (1997), Pharmacology, Biochemistry and Behavior47, 579 (1994)] a abnormální fyziologickou funkci [Psychopharmacology 111, 339 (1993), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 271,787 (1994) funkční depresí glutamové kyseliny nervového systému inhibitory receptorů NMDA, jako PCP a MK-801 (diazocilpin maleát) a jejich inhibiční způsobilost je často silnější než inhibiční způsobilost typických antipsychotických činidel. Jinými slovy vynikající klinické účinky atypického antipsychotického činidla mohou být přičítány zlepšení funkční deprese glutamové • · ···· ·· ···· · • · · · · • · ···· · ·· · • ·· · · · · ·· · • · · · «··· • · · · ····· · · ·· kyseliny nervového systému vedle konvenčního inhibičního působení receptoru dopaminu a inhibičního působení receptoru serotoninu.

Neurofyziologická funkce abnormalit indukovaných inhibitorem receptoru NMDA zahrnuje inhibitorem receptoru NMDA indukovanou neurotoxicitu [Archive of General Psychiatry 52, 998 (1995)], a MK-801 indukovanou neurotoxicitu byla studována hluboce. Toto neurotoxické působení může být inhibováno různými antipsychotickými činidly, kde inhibiční působení je silnější u clozapinu a olenzapinu, což jsou atypická antipsychotická činidla než v haloperidolu a pod, která jsou typická antipsychotická činidla [Schizophrenia Ressearch 15, 57 (1995), tamtéž 21, 33 (1996)].

Antipsychotické prostředky mající zlepšující účinek na funkční depresi kyseliny glutamové nervového systému, což je jedna z charakteristik clozapinu a olanzapinu mohou být sledovány za použití MK-indukovaného neurotoxického účinku jako měřítka. Dále MK-801-indukované neurotické působení je také považováno za model chorob poznávání pozorované u různých nemocí, jako je Alzheimrova nemoc apod. [Brain Research - Brain Research Reviews, 20, 250-267 (1995)] a sloučenina schopná inhibovat neurotoxicitu je také účinná jako terapeutické činidlo Alzheimrovy nemoci, maniakální depresi apod.

Použití clozapinu je omezené, jelikož indukuje vážnou agranulocytózu, ačkoliv také vykazuje vynikající antipsychotické působení [New England Journal of Medicine 324, 756 (1991)]. Redukce možnosti vedlejších účinků je rovněž důležitým aspektem ve vývoji antipsychotického činidla. Nedávno bylo uvedeno, že kationtový radikál generovaný jako metabolitický meziprodukt clozapinu může být zahrnut v mechanismu počátku agranulocytozy [CNS-Drugs 7, 139 (1997)]. Proto je důležité inhibovat generování kationového radikálu a vyhnout se napadení agranulocytozy.

Existuje řada zpráv o vhodné modifikaci chemických struktur clozapinu a olanzapinu. Například W095/17400, WO96/18621, WO96/18623, WO96/18629, WO96/18630 a WO96/19479 popisují dibenzoxazepinovou sloučeninu, japonské patentové publikace po průzkumu 42-24513,42-24514,43-27404,45-20909, 45-6822,4629861,48-34599 a 49-40236 a japonská patentová bezprůzkumová publikace č. 474425 popisují dibenzoxazepinovou a dibenzothiazepinovou sloučeninu, WO93/07143 • ···· ·· ···· ·· ·· • · · ··· ···· · · · · · · · · · · · ·· · · ····· •·· · ····· ·· ·« popisuje pyridobenzoxazepinovou sloučeninu, Journal of Heterocyclic Chemistry 31, 1053 (1994) popisuje thiobenzoxazepinovou sloučeninu a japonská patentová bezprůzkumová publikace č. 63-8378 popisuje dibenzothiazapinovou sloučeninu.

Dále, benzothiofenová sloučenina je objevena například v japonských patentových bezprůzkumových přihláškách č. 52-87196 a 51-76296 pokud se týká 1,2,3,4tetrahydrobenzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinového derivátu.

Nicméně tyto sloučeniny mají slabý účinek na vyřešení problémů spojených s účinností proti negativním symptomům a chorob funkce pozorování, extarpyramidální vedlejší účinky apod. a aktivace funkce kyseliny glutamové v nervovém systému sloučeninami clozapinu a olanzapinu mající vhodně modifikované chemické struktury nebyla dosud popsána.

Podstata vynálezu

Vynálezci předkládaného vynálezu nalezli na základě hypotézy o vlivu kyseliny glutamové na funkční depresi nervového systému a na základě zkoušky sloučeninu, která zlepšuje pozitivní symptomy a rovněž negativní symptomy schizofrenie a choroby funkce pozorování, a která je prostá vedlejších účinků, jako jsou extrapyramidální choroby, agranulocytóza apod. Výsledkem bylo zjištění že kondenzovaná thiofenová sloučenina obecného vzorce I má vynikající inhibiční účinky na receptor dopaminu a zlepšuje funkční depresi kyseliny glutamové v nervovém systému, vykazuje anti-methametaminové působení, anti-apomorfinové působení, podmíněné zbavení se odezvy na inhibiční působení, inhibiční působení na neurotoxicitu zavedenou MK-801, antagonistické působení na diskriminaci MK801, generalizační působení na diskriminaci clozapinu a pod. ve zkouškách na zvířatech, jako jsou myši, krysy apod. a je užitečná jako antipsychotické činidlo sloučeniny podle vynálezu vykazují méně postranních účinků v extrapyramidálním systému, jako je katalepsie apod.; a že reakční meziprodukt odpovídající kationovému radikálovému meziproduktu, který je považovaný za příčinu agranulocytózy zavedené clozapinem nebyl detekován při analýze reakčního meziproduktu spektrem ESR, za použití oxidace sloučeniny obecného vzorce I • · • 0 0 0 0 ·· 0 0 0 0 ·· • · 0 0 0 0 · « 0 ·

0 · ····· 0 0 0 · • · 0 · 0 0 0 0 0 *0

0 ·· 0 0 0 0 0 • · · · 0 0 0 0 0 0 0 0 · křenovou peroxidázou, jako modelovou reakcí metabolitické reakce této sloučeniny, což vede ke kompletaci vynálezu.

Je proto předmětem předkládaného vynálezu poskytnutí kondenzované thiofenové sloučeniny užitečné jako terapeutické činidlo pro schizofrenii apod. a jejího důležitého syntetického meziproduktu. Kondenzovaná thiofenová sloučenina je také užitečná jako terapeutické činidlo na Alzheimrovu nemoc a maniakální depresivní nemoci.

Předkládaný vynález poskytuje následující.

(1) kondenzovanou thiofenovou sloučeninu obecného vzorce I

kde

Ra a Rb jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, acyl alkenyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, acylaminoalkyl, halogen, alkylhalid nebo nitro, nebo Ra a Rb ve spojení mohou tvořit benzenový kruh nebo cyklohexenový kruh, případně mající substituenty R¹, R², kde R¹, R² jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík, alkyl, alkoxy, hydroxyl nebo halogen;

Xje NH, O, S, SO, SO2 nebo N-R⁴, kde R⁴je alkyl, s tím, že když X je NH, Ra a Rb ve spojení tvoří benzenový kruh, případně mající substituenty R¹ a R² a když Xje S, SO nebo SO2, Ra a Rb ve spojení tvoří benzenový kruh, případně mající substituenty R¹, R²;

kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty, vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogen, alkylhalogenid, nitro,

000· 00 0000 0·

000 ···«

0 0000 0 · · · • 00 0 · 0 0 · « ·

00 · 0 · · · • · · · · · · · · ·« ·· amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, hydroxyl a kyano nebo benzenový kruh bez substituentu; a

R³ je skupina obecného vzorce 1, obecného vzorce 2, obecného vzorce 3, obecného vzorce 26, obecného vzorce 27, obecného vzorce 28, obecného vzorce 29, obecného vzorce 30

'vek-*·	—Γ k (2)	V, i.	Γ -N V	A , N-R⁹ v 5)
(1)	I R⁷
^r\/^r6	kkUk 1	Γ -N V		—\ O \X 8 ⁺ N-R⁸
(26)		(27)		(28)
Γ -N	Λ/°, N-R⁹	R⁵^ ^R⁶
V	L/⁺	+1
(29)		(30)

v obecném vzorci 1, obecném vzorci 26, obecném vzorci 27, obecném vzorci 30, R⁵, R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo alkoxyalkyl a a je celé číslo 2 až 4, v obecném vzorci 2 a obecném vzorci 28, R⁸ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxyalkyl, b je 1 nebo 2, s tím, že kombinace X je O a R⁸ je aralkyl je vyjmuta a když X je O, alkyl v alkylu, hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl v R⁸ mají 1 až 4 atomy uhlíku, • ··· ·· 9 90 9 9 9 9 0 • 9 9 9 ···« • · · · · 9 9 0 0 0 • 0 0 9 9 9 9 9 0 9 • · 9 9 9 9 0 9

9 0 9 9 999 99 00 v obecném vzorci 3 a obecném vzorci 29 R⁹ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxyalkyl, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její hydrát.

(2) kondenzovanou thiofenovou sloučeninu 1 shora, kde uvedený obecný vzorec I je obecný vzorec IA

kde Xje NH, O, S, SO, SO₂ nebo N-R⁴, kde R⁴ je alkyl;

R¹ a R² jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík, alkyl, alkoxy, hydroxyl nebo halogen;

kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty, vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogen, alkylhalogenid, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, hydroxyl a kyano nebo benzenový kruh bez substituentu;

kruh B je benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou je dvojná vazba nebo cyklohexanový kruh kde uvedená vazba je jednoduchá vazba, s tím, že když X je NH, vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou je jednoduchá vazba; a

R³je skupina obecného vzorce 1, obecného vzorce 2, obecného vzorce 3, obecného vzorce 26, obecného vzorce 27, obecného vzorce 28, obecného vzorce 29, obecného vzorce 30

(Μ (2) (3) • · • ···

« · ♦· · o

^r\/^r6
		«7 ¹ R⁷
(26)		(27)
Γ -N V	Ax° ₉ N-R⁹ v⁺	R⁵x^ r^{6 +}y^o-
(29)	(30)

•Ν /

(28) v obecném vzorci 1, obecném vzorci 26, obecném vzorci 27, obecném vzorci 30, R^{4 5}, R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyí, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo alkoxyalkyl a a je celé číslo 2 až 4, v obecném vzorci 2 a obecném vzorci 28, R⁸ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyí, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxyalkyl, b je 1 nebo 2, v obecném vzorci 3 a obecném vzorci 29 R⁹ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyí, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxyalkyl, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její hydrát.

(3) kondenzovanou thiofenovou sloučeninu 2 shora, kde kruh B je benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a pevnou čárou je dvojná vazba nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její hydrát.

(4) kondenzovanou thiofenovou sloučeninu 2 shora, kde X je NH, O, S, R¹ a R² jsou stejné nebo různé a každé představuje vodík, halogen, alkoxy nebo alkyl, kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, halogen a alkylhalogenid nebo benzenový kruh bez substituentu, kruh B je benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a • · · · f ···· ·· fcfc • ··· fc φ · « • · · · · · · «fc · • · · · ······ • ·· ♦ · · · · • fcfcfcfc· ·· fc fc plnou čárou je dvojná vazba a R³ je skupina vzorce 2, kde R⁸ je hydroxyalkoxyalkyl, methyl nebo ethyl a b je 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její hydrát.

(5) kondenzovanou thiofenovou sloučeninu 2 shora, kde X je NH, R¹ a R² jsou stejné nebo různé a každé představuje vodík, halogen, alkoxy nebo alkyl, kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, halogen a alkylhalogenid nebo benzenový kruh bez substituentu, kruh B je benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou je dvojná vazba a R³ je skupina vzorce 2, kde R⁸ je methyl nebo ethyl a b je 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její hydrát.

(6) kondezovanou thiofenovou sloučeninu, která je vybrána ze skupiny zahrnující 12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

8-fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

8-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 8-chlor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

8- brom-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

9- fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

9-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 9-chlor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 9-brom-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 9-methoxy-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

8.9- difluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

8.10- difluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

3-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 8-fluor-3-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin,

2- methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 8-fluor-2-methyl-12-(4-methylpiperazin-1 -y l)-6 H-[ 1 ]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin,

3- methoxy-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, >··· 44 444· 44 44 • 444 4 « · « • 44444 4444 • 444 444 44 4 • 44 4 ·«·4 • 44444 44 44

8-fluor-3-methoxy-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][ 1,5]benzodiazepin,

8,9-dichlor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

7.8- dichlor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

3-brom-8-fluor-12-(4-methylpiperazin-1 -y l)-6 H-[ 1 ]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin,

3-f lu or-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

3- chlor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

-methyl-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

4- methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

3.8- difluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

3-fluor-8-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin, a

12-(4-ethylpiperazin-1-yl)-8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její hydrát.

(7) farmaceutické činidlo zahrnující kondenzovanou thiofenovou sloučeninu obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její hydrát, farmaceutický prostředek zahrnující uvedenou sloučeninu a farmaceuticky přijatelné aditivum a antipsychotické činidlo zahrnující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce IA (8) benzothiofenovou sloučeninu obecného vzorce IIA

kde X je NH, O, S, SO, SO₂ nebo N-R⁴, kde R⁴ je alkyl; R¹ a R² jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík, alkyl, alkoxy, hydroxyl nebo halogen; kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty, vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogen, alkylhalogenid, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, hydroxyl a kyano nebo benzenový kruh

0·*· • · 0 00 0 0 0 0 · ·· · 0 0 0 · · · · 0 0 «0000 0000 0 0 000 000 00 0 ·· 00 0 0000 0«0 · 00 000 00 00 bez substituentu; a kruh B je benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou je dvojná vazba nebo cyklohexanový kruh kde uvedená vazba je jednoduchá vazba, s tím, že když Xje NH, vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou je jednoduchá vazba, a která je důležitým meziproduktem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IA.

(9) benzothiofenovou sloučeninu 8 shora, kde X je NH, O nebo S, R¹ a R² jsou stejné nebo různé a každý představuje vodík, halogen, alkoxy nebo alkyl, kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, halogen, hydroxyl a alkylhalogenid nebo benzenový kruh bez substituentu, kruh B je benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou je dvojná vazba nebo cyklohexanový kruh, kde uvedená vazba je jednoduchá vazba, s tím, že když Xje NH, vazba označená přerušovanou čárou a pevnou čárou není jednoduchá vazba.

(10) benzothiofenoviou sloučeninu 8 shora, která je vybrána ze skupiny zahrnující 6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on, 8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on, 8-chlor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on, 8-brom-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

8- methyl-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepÍn-12(11H)-on,

9- fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

9-chlor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

9-brom-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

9-methyl-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

9-methoxy-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

8,9-dif I uor-6H-[ 1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

3-methyl-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

8-fluor-3-methyl-6H-[1)benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

3-methoxy-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on, 8-fluor-3-methoxy-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on, 2-methyl-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on, 8-fluor-2-methyl-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

9 9 9 • 9

9 9 9 9 9 9 • 9 «9999 9 · 999 999 ·· 99 9 999« • 99 9 99 9«· 99 »9

3.9- dimethyl-6H-[1Jbenzothieno[2,3-bj[1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

1.2.3.4- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezoxazepin-12(11 H)-on,

1.2.3.4- tetrahydro-8-methyl-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezoxazepin-12(11 H)-on, 8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezoxazepin-12(11H)-on, [1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezoxazepin-12(11H)-on,

8-methyl-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezoxazepin-12(11H)-on,

8-fluor-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezoxazepin-12(11 H)-on,

1.2.3.4- tetrahydro-[1 Jbenzothieno[2,3-b][1,5]bezothiazepin-12(11 H)-on,

1.2.3.4- tetrahydro-8-methyl-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezothiazepin-12(11 H)-on, 8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezothiazepin-12(11 H)-on, [I] benzothieno[2,3-b][1,5]bezothiazepin-12(11H)-on,

8-methyl-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezothiazepin-12(11H)-on,

8- fluor-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezothiazepin-12(11H)-on,

8.9- dichlor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

7.8- dichlor-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

9- trifluormethyl-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

3-brom-8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on, 6-methyl-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

3-fluor-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

3- chlor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

1-methyl-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

4- methyl-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

3.8- difluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on, a

3-fluor-8-methyl-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on.

(II) kondenzovanou thiofenovou sloučeninu 1 shora, kde obecný vzorec I je obecný vzorec IB

• »·*· ·* ···« 00 »0 0 0 · 000 ·««* ♦ ♦ · ♦ 000 0 0 0 0

0 00 « 0000 •00 0 0» *00 00 00 kde

Ra' a Rb' jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, acyl alkenyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, acykloxyalkyl, acylaminoalkyl, halogen, alkylhalid nebo nitro kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty, vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogen, alkylhalogenid, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, hydroxyl a kyano nebo benzenový kruh bez substituentu; a

R³ skupina obecného vzorce 1, obecného vzorce 2, obecného vzorce 3, obecného vzorce 26, obecného vzorce 27, obecného vzorce 28, obecného vzorce 29, obecného vzorce 30

(29) (30) v obecném vzorci 1, obecném vzorci 26, obecném vzorci 27, obecném vzorci 30, R⁵, R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl,

monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo alkoxyalkyl a a je celé číslo 2 až 4, v obecném vzorci 2 a obecném vzorci 28, R⁸ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyí, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxyalkyl, b je 1 nebo 2, v obecném vzorci 3 a obecném vzorci 29 R⁹ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyí, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxyalkyl, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její hydrát.

(12) kondenzovanou thiofenovou sloučeninu 11 shora, kde Ra' a Rb'jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík nebo alkyl, kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty vybrané ze souboru zahrnující alkyl, alkoxy, halogen nebo alkylhalogenid nebo benzenový kruh bez substituentu, a R³ je skupina obecného vzorce 2, kde R⁸ je hydroxyalkoxyalkyl, methyl nebo ethyl a b je 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát.

(13) kondenzovanou thiofenovou sloučeninu 11 shora, kde Ra'je alkyl, Rb'je vodík nebo alkyl, kruh A je substituent vybraný ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy a halogen nebo benzenový kruh bez substituentu a R³ je skupina obecného vzorce 2, kde R⁸ je methyl a b je 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její hydrát.

(14) Kondenzovanou thiofenovou sloučeninu 11 shora, která je vybrána ze skupiny zahrnující

2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin,

2-ethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin,

2.8- dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin,

8-methoxy-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin,

2,6-dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin,

2.9- dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin,

2,3-dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin,

8-chlor-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin, • ···· · · ···· · · ·· ·· · ·«· ···· • · · · ·♦· · · · *

8-fluor-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její hydrát.

(15) farmaceutické činidlo zahrnující kondenzovanou thiofenovou sloučeninu obecného vzorce IB nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její hydrát, farmaceutický prostředek zahrnující uvedenou sloučeninu a farmaceuticky přijatelné aditivum a antipsychotické činidlo zahrnující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce IB.

(16) thienobenzoxazepinonovou sloučeninu obecného vzorce IIB

kde Ra' a Rb' jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, acyl alkenyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, acykloxyalkyl, acylaminoalkyl, halogen, alkylhalid nebo nitro a kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty, vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogen, alkylhalogenid, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, hydroxyl a kyano nebo benzenový kruh bez substituentu, která je důležitým meziproduktem pnpravy sloučeniny obecného vzorce IB.

(17) thienobenzoxazepinonovou sloučeninu 16 shora, kde Ra' a Rb'jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík nebo alkyl a kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty, vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, halogen, hydroxyl a alkylhalogenid nebo benzenový kruh bez substituentu.

(18) thienobenzoxazepinonovou sloučeninu 16 shora, která je vybrána ze skupiny zahrnující

2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on,

2,3-dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on, • ···· · · ···· · · ·· • · · ··· ···· • · ····· · · · · • ·· · · · · · • · · · ····· ·» · ·

2.8- dimethylthieno[2,3-bj[1,5jbenzoxazepin-4(5H)-on,

8-chlor-2-methylthieno[2,3-b][1,5jbenzoxazepin-4(5H)-on,

8-fluor-2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on,

8-methoxy-2-methylth ieno[2,3-b] [1,5] benzoxazepin-4(5H)-on,

2,6-dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on,

2.9- dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on,

2-ethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on,

V předkládaném vynálezu každý symbol specificky použitý má následující význam.

Alkyl je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl a pentyl apod.

Alkoxy je alkoxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, jako methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, terc.butoxy apod.

Aryl je fenyl nebo naftyl, výhodně fenyl.

Heteroaryl je pyridyl, furyl, thienyl apod.

Aralkyl je aralkyl substituovaný alkylem majícím 1 až 5 atomů uhlíku, například benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl apod.

Hydroxyalkyl je hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, jako je hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxypropyl,

4-hydroxybutyl, 1-hydroxy-1-methylethyl apod.

Hydroxyalkoxyalkyl je hydroxyalkoxyalkylová skupina, kde alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je vázána k hydroxyalkylu obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku přes kyslík, například 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl apod.

Aminoalkyl je aminoalkylová skupina, kde alkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku je substituován amino, například aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl, 3aminopropyl, 1-aminopropyl, 4-aminobutyl, 1-amino-1-methylethyl apod.

Monoaminoalkylamnoalkyl je monoaminoalkylová skupina, kde atom aminoalkylu je substituován jedním alkylem majícím 1 až 5 atomů uhlíku, například methylaminomethyl, N-methyl-2-aminoethyl, N-methyl-1-aminoethyl, N-methyl-3aminopropyl, N-methyl-1-aminopropyl, N-methyl-4-aminobutyl, N-methyl-1methylethyl apod.

Dialkylaminoalkyl je dialkylaminoalkylová skupina, kde atom aminoalkylu je substituován dvěma alkylovými skupinami obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, například • ···· ·· ···· ·· ·· • · · ··· · · · · ; . ί ί ·**· · · ;; · ·· ·· · · · · · •·· · ····· ·· ··

N.N-dimethyl-2-aminoethyl, N,N-dimethyl-1-aminoethyl, N,N-dimethyl-3-aminopropyl, Ν,Ν-dimethyl-l-aminopropyl, N,N-dimethyl-4-aminobutyl, N,N-dimethyl-1-amino-1methylethyl apod.

Alkoxyalkyl je alkoxyalkylová skupina kde alkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku je substituován alkoxy, jako methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl apod.

Halogen je fluor, chlor, brom nebo jod.

Alkylhalogenid je alkylhalogenidová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, jako fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl apod.

Monoalkylamino je aminoskupina substituovaná alkylem obsahujícím 1 až 5 atomů uhlíku, jako methylamino, ethylamino apod.

Dialkylamino je aminoskupina substituovaná dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 5 atomů uhlíku, jako dimethylamino, diethylamino apod.

Acyl je acylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako acetyl, propanoyl, butanoyl, pivaloyl, benzoyl apod.

Acylamino je acylaminová skupina, kde aminoskupina nebo monoalkylaminoskupina je vázána k acylu obsahujícím 1 až 5 atomů uhlíku, jako je acetylamino, N-acetyl-N-methylamino apod. Výraz acyl, jak se zde používá znamená acylovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, jako acetyl, propanoyl, butanoyl, pivaloyl apod.

Alkoxykarbonyl je alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, jak methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, pentoxykarbonyl apod.

Kruh B je výhodně benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a pevnou čárou je dvojná vazba.

Skupina obecného vzorce 1, jak je definovaná shora uvedeným R⁵, R⁶, R⁷ a celým číslem a je N-(N',N'dimethyl-2-aminoethyl)amino, N-(N',N'-dimethyl-2aminoethyl)-N-methylaminová skupina apod.

Skupina obecného vzorce 2 jak je definována shora uvedeným R⁸ a celým číslem b je piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-ethylpiperazin-1-yl, 4propylpiperazin-1-yl, 4-isopropylpiperazin-1-yl, 4-(2-(2hydroxyethyoxy)ethyl]piperazin-1-yl, 4-methylhomopiperazin-1-yl apod., výhodně 4methylpiperazin-1 -yl.

Skupina obecného vzorce 3 jak je definována shora uvedeným R⁹ je 8-methyl

3,8-diazabicyklo[3.2.1 ]oktan-3-yl apod.

Skupina obecného vzorce 26 jak je definována shora uvedeným R⁵ a R⁶ je aminoskupina, Ν,Ν-dimethylaminoskupina apod.

Skupina obecného vzorce 27 jak je definována shora uvedeným R⁵, R⁶, R⁷ a celým číslem a je N“(N',N'-dimethyl-2-aminoethyl)amino-N'-oxid, N-(N',N'-dimethyl2-aminoethyl)-N-methylamino-N'-oxid apod.

Skupina obecného vzorce 28 jak je definována shora uvedeným R⁸ a celým číslem b je 4-methylpiperazin-4-oxid-1-yl apod.

Skupina obecného vzorce 29 jak je definována shora uvedeným R⁹ je 8methyl-3,8-d iazabicyklo[3.2.1 ]oktan-8-oxid-3-yl apod.

Skupina obecného vzorce 30 jak je definována shora uvedeným R⁵ a R⁶ je amino-N-oxid, N-N-dimethylamino N-oxid apod.

Sloučenina obecného vzorce I je specificky sloučenina obecného IA nebo sloučenina obecného vzorce IB.

Sloučenina obecného vzorce IA, její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydrát je výhodně kondenzovaná thiofenová sloučenina obecného vzorce IA, kde

X je NH, O nebo S,

R¹ a R² jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík, halogen, alkoxy nebo alkyl, kruh A je benzenový kruh obsahující 1 až 4 stejné nebo různé substituenty vybrané ze souboru zahrnující alkyl, alkoxy, halogen a alkylhalogenid nebo benzenový kruh bez substituentu, kruh B je benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a pevná čára znamenají dvojnou vazbu a

R³ je skupina obecného vzorce 2, kde R⁸ je hydroxyalkyl, methyl nebo ethyl a b je 1, její farmaceuticky přijatelná sůl a její hydrát.

Výhodněji jsou kondenzovaná thiofenová sloučenina obecného vzorce IA, kde

XjeNH,

R¹ a R² jsou stejné nebo různé a každé je vodík, halogen, alkoxy nebo alkyl, kruh A je benzenový kruh obsahující 1 až 4 stejné nebo různé substituenty vybrané ze souboru zahrnující alkyl, alkoxy, halogen a alkylhalogenid nebo benzenový kruh bez substituentu, • · 0000 · · · · • 0 · 0 · 0 0 · 0 · • « · 0 0 0 · ···* • 0 000 · 0 · 0 0 0 00 00 0 0·0· 00·0 00 000 0 · 00 kruh Β je benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a pevná čára znamenají dvojnou vazbu a

Výhodné sloučeniny obecného vzorce IA zahrnují následující sloučeniny, kde číslo označuje číslo příkladu.

(1) 12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin, (2) 8-fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin, (6) 8-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin, (7) 8-chlor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin, (8) 8-brom-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin, (49) 9-fluor-12-(4-methyipiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin, (10) 9-methyl-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[1 ]benzothieno[2,3b][1,5]bezodiazepin, (11) 9-chlor-12-(4~methylpiperazin-1-yl)-6H~[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin, (12) 9-brom-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin, (13) 9-methoxy-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]bezodiazepin, (50) 8,9-difluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][ 1,5]bezodiazepin, (15) 8,10-difluor-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[ 1 ]benzothieno[2,3b][1,5]bezodiazepin, (16) 3-methyl-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[ 1 ]benzothieno[2,3b][1,5]bezodiazepin, (17) 8-fluor-3-methyl-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[1 ]benzothieno[2,3b][1,5]bezodiazepin, (18) 2-methyl-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[1 ]benzothieno[2,3b][1,5]bezodiazepin, (19) 8-fluor-2-methyl-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[ 1 ]benzothieno[2,3b][ 1,5]bezodiazepin, (20) 3-methoxy-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[1 ]benzothieno[2,3b][ 1,5]bezodiazepin, • · »* ···« ► e · » · · · · (21) 8-fluor-3-methoxy-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b] [ 1,5]bezodiazepin, (22) 8,9-dichlor-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[1 ]benzothieno[2,3b] [ 1,5]bezodiazepin, (23) 7,8-dichlor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]bezodiazepin, (25) 3-brom-8-fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]bezodiazepin, (42) 3-fluor-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin, (43) 3-chlor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin, (45) 1-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]bezodiazepin, (46) 4-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]bezodiazepin, (47) 3,8-difluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1jbenzothieno[2,3b][1,5]bezodiazepin, (48) 3-fluor-8-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]bezodiazepin, (51) 12-(4-ethylpiperazin-1 -yl)-8-fluor-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin

Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli shora uvedených sloučenin a jejich hydráty.

Sloučenina obecného vzorce IIA je výhodně benzothiofenová sloučenina, kde

Xje NH, O nebo S,

R¹ a R² jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík, halogen, alkoxy nebo alkyl, kruh A je benzenový kruh obsahující 1 až 4 stejné nebo různé substituenty vybrané ze souboru zahrnující alkyl, alkoxy, halogen a alkylhalogenid nebo benzenový kruh bez substituentu, a kruh B je benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a pevná čára znamenají dvojnou vazbu nebo cyklohexanový kruh, kde uvedená vazba je • ·· · « 0 0 0 0 0 • · 0 0 · 0 0 ···· • 0 ··· ······ • 0 0 0 · · · 0 · 0000 00000 0 · 00 jednoduchá vazba s tím, že když X je NH, vazba označená přerušovanou čárou a pevná čáre není jednoduchá vazba.

Specifické sloučeniny obecného vzorce HA zahrnují následující: 6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11H)-on, 8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11 H)-on,

8-chlor-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11 H)-on, 8-brom-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11H)-on,

8- methyl-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11 H)-on,

9- fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11H)-on,

9-chlor-6H-[1 jbenzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11 H)-on,

9-brom-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11H)-on,

9-methyl-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11 H)-on,

9-methoxy-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11 H)-on,

8.9- d ifluor-6H-[ 1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11 H)-on,

3-methyl-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11 H)-on,

8-fluor-3-methyl-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11 H)-on, 3-methoxy-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11H)-on, 8-fluor-3-methoxy-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11H)-on, 2-methyl-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11 H)-on, 8-fluor-2-methyl-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11 H)-on,

3.9- dimethyl-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11H)-on,

1.2.3.4- tetrahydro-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-12(11 H)-on,

1.2.3.4- tetrahydro-8-methyl-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-12(11 H)-on, 8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-12(11 H)-on, [ 1 ] benzothieno[2,3-b] [1,5] benzoxazepin-12( 11 H)-on,

8-methyl-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-12(11 H)-on,

8-fluor-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-12(11H)-on,

1.2.3.4- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-12(11 H)-on,

1.2.3.4- tetrahydro-8-methyl-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-12(11H)-on, 8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-12(11H)-on, [1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-12(11H)-on,

8-methyl-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-12(11 H)-on, • · · · · 0 • « • · · · • · · ·

0 0 ·

8- fluor-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-12(11 H)-on,

8,9-dichlor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11H)-on,

7.8- dichlor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11H)-on,

9- trifluormethyl-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11 H)-on, 3-brom-8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11H)-on, 6-methyl-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11H)-on, 3-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11H)-on,

3- chlor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11H)-on,

1-methyl-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5Jbenzodiazepin-12(11 H)-on,

4- methyl-6H-f1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11 H)-on,

3.8- difIuor-6H-[ 1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11 H)-on a

3-fluor-8-methyl-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11H)-on.

Sloučenina obecného vzorce IB je výhodně kondenzovaná thiofenová sloučenina, kde

Ra' a Rb' jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík nebo alkyl, kruh A je benzenový kruh obsahující 1 až 4 stejné nebo různé substituenty vybrané ze souboru zahrnující alkyl, alkoxy, halogen a alkylhalogenid nebo benzenový kruh bez substituentu

R³ je skupina obecného vzorce 2, kde R⁸ je hydroxyalkyí, methyl nebo ethyl a b je 1, a její farmaceuticky přijatelná sůl a její hydrát.

Výhodněji jsou kondenzovaná thiofenová sloučenina obecného vzorce IB, kde Ra' je alkyl,

Rb' je vodík nebo alkyl, kruh A je benzenový kruh obsahující jeden substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje alkyl, alkoxy, halogen nebo benzenový kruh bez substituentu a

R³ je skupina obecného vzorce 2, kde R⁸ je methyl a b je 1 a její farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce IB zahrnují následující sloučeniny, kde čísla v závorkách jsou čísla příkladu.

(125) 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin, (130) 2-ethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin, • » • · (138)2,8-dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin, (142) 8-methoxy-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin, (143) 2,6-dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin, (145) 2,9-dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin, (144) 2,3-dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin, (146) 8-chlor-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin a (147) 8-fluor-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin.

Sloučenina obecného vzorce IIB je výhodně thiobenzoxazepinonová sloučenina, kde

Ra' a Rb' jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík nebo alkyl a kruh A je benzenový kruh obsahující 1 až 4 stejné nebo různé substituenty vybrané ze souboru zahrnující alkyl, alkoxy, halogen, hydroxyl a alkylhalogenid nebo benzenový kruh bez substituentu.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce IIB zahrnují následující sloučeniny, kde čísla v závorkách jsou čísla příkladů.

(98) 2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on, (101) 2,3-dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on, (102) 2,8-dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on, (105) 8-chlor-2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on, (106) 8-fluor-2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on, (107) 8-methoxy-2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on, (108) 2,6-dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on, (109) 2,9-dimethylthieno[2,3-b][ 1,5]benzoxazepin-4(5H)-on, (116) 2-ethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on,

Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I, zejména sloučeniny obecného vzorce IA nebo IB zahrnuje soli s anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fiosforečná apod. a soli s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p• · 4 · 4 ·

4 · • 4 4 4 4 • · · ·

4 4 4

4 4 * toluensulfonová, kyselina kafrosulfonová, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina fumarová apod. Sloučenina obecného vzorce I, zejména obecného vzorce IA nebo obecného vzorce IB a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou existovat ve formě hydrátů nebo solvátů a její hydráty (1/2 hydráty, monohydráty, dihydráty, trihydráty apod.) a solváty jsou rovněž zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.

Jestliže sloučeniny podle vynálezu zahrnují asymetrický atom, mohou být získány ve formě racemícké směsi nebo ve formě opticky aktivní sloučeniny. Jestliže sloučeniny podle vynálezu zahrnují alespoň dva asymetrické atomy, mohou být získány ve formě příslušných diastereomerů nebo jejich směsí. Předkládaný vynález také zahrnuje tyto směsi a jednotlivé izomery. Předkládaný vynález dále zahrnuje stereoizomery.

Syntetické způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu jsou následující.

Příklady provedení vynálezu

Způsob 1: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IA

Benzothiofenová sloučenina obecného vzorce IIA

kde každý symbol má význam uvedený shora se uvede do kontaktu s vhodným chloračním činidlem, jako je thionylchlorid, oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný apod. v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je benzen, toluen, xylen, chloroform, 1,2-dichlorethan, případně směsná rozpouštědla, při teplotě místnosti až 170 °C po dobu 1 až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce 4A • 4 · · » · • 4 4

4 4··

4 4

4 · «4 · 4 ·

4

(4A) kde každý symbol má význam uvedený shora. Získaná sloučenina obecného vzorce 4A se uvede v kontakt se sloučeninou obecného vzorce 5

H-R³ (5) kde R³ má význam uvedený shora, v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je benzen, toluen, xylen, chloroform, 1,2-dichlorethan, případně směsná rozpouštědla, při teplotě místnosti až 170 °C po dobu 1 až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce IA.

Způsob 2: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IA

Benzothiofenová sloučenina obecného vzorce IIA se uvede v kontakt s vhodným sulfuračním činidlem jako je tetrasulfát difosforečný, Lawesonovo činidlo a pod., v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je benzen, toluen, xylen, chloroform, 1,2-dichlorethan, případně směsná rozpouštědla apod. nebo bez rozpouštědla, při teplotě místnosti až 170 °C po dobu 1 až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce 7

kde každý symbol má význam uvedený shora. Získaná sloučenina obecného vzorce 7 reaguje s vhodným methylačním činidlem jako je methyljodid, methylbromid apod. v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na na reakci, jako je tetrahydrofuran, N,Ndimethylformamid, acetonitril, N-methylpyrrolidon, dichlormethan, chloroform, 1,2dichlorethan a případně jejich směsi, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin apod. nebo anorganické báze, jako je hydrid • 4444

4444 44 44 • 4 · 4 4 4 «444

4 44444 4 44 4 · 444 *4444 4

44 4 4444

4444 44 444 44 44 sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, terc.butoxid draselný, alkoxid sodný, butyllithium apod. nebo bez báze, za získání sloučeniny obecného vzorce 8

kde každý symbol má význam uvedený shora. Získaná sloučenina obecného vzorce 7 nebo obecného vzorce 8 se uvede v kontakt se sloučeninou obecného vzorce 5 v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je tetrahydrofuran, N,Ndimethylformamid, acetonitril, N-methylpyrrolidon, dichlormethan, benzen, toluen, xylen, chloroform, 1,2-dichlormethan, případně jejich směsích apod., nebo bez rozpouštědla, při teplotě místnosti až 170 °C po dobu 1 až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce IA.

Způsob 3: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IA, kde X je NH, N-R⁴, O nebo S.

Benzothiofenová sloučenina obecného vzorce 9

kde R¹⁰ je alkyl, R¹¹ je halogen a ostatní symboly mají význam uvedený shora se uvede v kontakt se sloučeninou obecného vzorce 10

NO (10) ····

·« ···· ·· ·· • 4 · 4 · 4 · • · · · · · · · · ·· · · ♦ 4 4 4 4 • · 4 4 4 · 4 • · 44* 44 44 kde R¹², je NH2, NH-R⁴, OH nebo SH a kruh A má význam uvedený shora, v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrolidon, tetrahydrofuran, ethanol, 1,4-dioxan a případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin apod. nebo anorganické báze, jako je hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, terc.butoxid draselný, alkoxid sodný, butyllithium apod. při teplotě od -20 °C do 170 °C po dobu 1 až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce 11

kde každý symbol má význam uvedený shora.

kde R¹³ je vodík nebo alkyl a ostatní symboly mají význam uvedený shora, která je sloučeninou obecného vzorce 11, kde Xje NH nebo N-R⁴, se může také připravit následujícím způsobem.

Například benzothifenová sloučenina obecného vzorce 12

• · ·0 · · · »·

(12) kde každý symbol má význam uvedený shora se uvede v kontakt se sloučeninou obecného vzorce 13

kde R¹⁴ je atom halogenu a kruh A má význam uvedený shora v rozpouštědle, které nepůsobí negativně na reakci, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, Nmethylpyrolidon, tetrahydrofuran, ethanol, 1,4-dioxan a případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin apod. nebo anorganické báze, jako je hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, terc.butoxid draselný, alkoxid sodný, butyllithium apod. při teplotě od -20 °C do 170 °C po dobu 1 až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce 11a.

Zejména se ze sloučenin obecného vzorce 11a může připravit sloučenina kde R¹³znamená alkyl, uvedením v kontakt sloučeniny, kde R¹³ znamená vodík, s alkylhalogenidem obecného vzorce 6 uvedeném dále v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, Nmethylpyrolidon, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin apod. nebo anorganické báze, jako je hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, terc.butoxid draselný, alkoxid sodný, butyllithium, lithiumdiisopropylamid apod. při teplotě od teploty místnosti do 170 °C po dobu 1 až 24 hodin.

9 * ·

9999 99

9 9 9 9 9 9

9999 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999 99 99

Získaná sloučenina obecného vzorce 11 se uvede v kontakt s vodíkem při normálním tlaku až tlaku 10 MPa, v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je ethanol, methanol, ethylacetát, dimethylformamid, kyselina octová, voda, případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jako je palladium-uhlík, palladiová čerň, hydroxid palladia, Raney nikl, oxid platiny apod. při teplotě od teploty místnosti do 150 °C po dobu 1 až 24 hodin, za získání sloučeniny obecného vzorce 14

kde každý symbol má význam uvedený shora.

Sloučenina obecného vzorce 14 se také může získat uvedením v kontakt sloučeniny obecného vzorce 11 s vhodným anorganickým reakčním činidlem, jako je železo, zinek, chlorid cínatý apod. v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je ethanol, methanol, 1,4-dioxan, dimethylformamid, kyselina octová, voda a případně směsi těchto rozpouštědel apod. v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina octová apod. při teplotě od -20 °C do 150 °C po dobu 1 až 24 hodin.

Dále, ze sloučenin obecného vzorce 14 se může také získat sloučenina obecného vzorce X kde X je S nebo O uvedením v kontakt sloučeniny obecného vzorce 9 se sloučeninou obecného vzorce 25

NH (25) « 44·· ·» ···· «« ·» «· 4 4 4 « 4 « 4 4

4 4 4 4·· 4 4 4 * • · 444 ·4·4>4

4 44 « 4444

4444 44 444 44 44 kde R¹⁶ je OH nebo SH a kruh A má význam uvedený shora, v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, Nmethylpyrolidon, tetrahydrofuran, ethanol, 1,4-dioxan a případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin apod. nebo anorganické báze, jako je hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, terc.butoxid draselný, alkoxid sodný, butyllithium apod. při teplotě od teploty-20 °C do 170 °C po dobu 1 až 24 hodin.

Získaná sloučenina obecného vzorce 14 se uvede v kontakt se sloučeninou obecného vzorce 5 v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je anisol, toluen, xylen, mesitylen, nitrobenzen, 1,2-dichlorethan, případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny, jako je chlorid titaničitý, chlorid ciničitý, chlorid hlinitý, při teplotě od teploty místnosti do 170 °C po dobu od 1 do 24 hodin, za získání sloučeniny obecného vzorce IA.

Způsob 4:

Sloučenina obecného vzorce lAa

kde každý symbol má význam uvedený shora, která je sloučeninou obecného vzorce IA, kde Xje N-R⁴, se také může připravit uvedením v kontakt benzothiofenové sloučeniny obecného vzorce lAb

(lAb)

4444 *4 4 4 4 4 4 4 · 4 • 4 4 4 44« · 4 4 4

4 «44 4*444 4

44 4 444*

44« 4 4« 444 ·4 44 kde každý symbol má význam uvedený shora, s alkylhalogenidem obecného vzorce 6

Hal-R⁴ (6) kde Hal je halogen a R⁴ má význam uvedený shora, v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, Nmethylpyrolidon, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin apod. nebo anorganické báze, jako je hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, terc.butoxid draselný, alkoxid sodný, butyllithium apod. při teplotě od teploty místnosti do 170 °C po dobu 1 až 24 hodin.

Způsob 5:

Sloučenina obecného vzorce lAc

kde c je 1 nebo 2 a ostatní symboly mají význam uvedený shora, která je sloučeninou obecného vzorce IA, kde X je SO nebo SO2 se také může připravit uvedením v kontakt benzothiofenové sloučeniny obecného vzorce lAd

(IAd) kde každý symbol má význam uvedený shora, s oxidačním činidlem jako je peroxid vodíku, m-chlorperbenzoová kyselina, jodistan sodný, bromistan sodný apod., v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je voda, ethanol, kyselina • 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 • · · · · · 0 · 0 · • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · • < 000 0000« · ·· ·· 0 0000 • 00 · 00 ··· 00 00 octová, kyselina mravenčí, dichlormethan, chloroform, případně jejich směsi apod.

nebo bez rozpouštědla při teplotě od -78 °C do 120 °C po dobu 24 hodin.

Způsob 6: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce HA

Sloučenina obecného vzorce 14 se uvede v kontakt s organickou bází, jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin apod. nebo anorganickou bází, jako je hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, terc.butoxid draselný, alkoxid sodný, butyllithium apod. nebo vhodnou Lewisovou kyselinou, jako je chlorid titaničitý, chlorid ciničitý, chlorid hlinitý, fluorid boritý apod. nebo s vhodnou kyselinou, jako je kyselina sírová, kyselina fosforečná, v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, benzen, toluen, xylen, případně jejich směsi apod. při teplotě od teploty místnosti do 170 °C po dobu 1 až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce IIA.

Sloučenina obecného vzorce 14 se uvede v kontakt s vhodnou anorganickou bází, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnatý apod., v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je methanol, ethanol, voda, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, případně jejich směsi apod. při teplotě od teploty místnosti do 150 °C po dobu 1 až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce 15

kde každý symbol má význam uvedený shora. Získaná sloučenina obecného vzorce 15 se uvede v kontakt s vhodným kondenzačním činidlem, jako je • · · · • · • · • · · · ···· • · ···· · ·· · • · · · · · · · · • · · · · · · •·· · ····· ·· ·· dicyklohexylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, N-ethyl-N '-3dimethylaminopropylkarbodiimid, diethylfosforyl azid, difenylfosforyl azid apod. v rozpouštědle, které nepůsobí negativně na reakci, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, ethylacetát, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, dichlormethan,

1,2-dichlorethan, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrolidon, pyridin, případně jejich směsi apod., při teplotě od teploty místnosti do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce IIA.

Způsob 7: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIA

kde každý symbol má význam uvedený shora se uvede do kontaktu s vhodným chloračním činidlem, jako je thionylchlorid, oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, oxalylchlorid, apod. v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě reakci, jako je benzen, toluen, xylen, chloroform, 1,2-dichlorethan, případně jejich směsi apod., nebo bez rozpouštědla, při teplotě místnosti až 170 °C po dobu 1 až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce 17

kde každý symbol má význam uvedený shora. Získaná sloučenina obecného vzorce 17 se uvede v kontakt se sloučeninou obecného vzorce 18 ar

NHr (18) • ···· ·· ···· 9t ·· • · · ··· ·«· kde každý symbol má význam uvedený shora, v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, ethylacetát, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, N,Ndimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrolidon, pyridin a případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin apod. nebo anorganické báze, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný apod. při teplotě od teploty místnosti do 170 °C po dobu 1 až 24 hodin a získá se sloučenina obecného

kde každý symbol má význam definován shora.

Sloučenina obecného vzorce 19 se může získat uvedením v kontakt sloučeniny obecného vzorce 16 se sloučeninou obecného vzorce 18 v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, ethylacetát, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrolidon, pyridin a případně jejich směsi apod. a vhodným kondenzačním činidlem, jako je dicyklohexylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropylkarbodiimid, diethylfosforyl azid, difenylfosforyl azid apod. při teplotě místnosti do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin.

Získaná sloučenina obecného vzorce 19 se uvede v kontakt v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je methanol, ethanol, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, benzen, toluen, xylen, chloroform, dichlormethan apod, případně jejich směsi apod. v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, triethylamin, N,N-diisopropylethylamin apod. nebo anorganické báze, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid

sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný apod. při teplotě od teploty místnosti do 170 °C po dobu 10 minut až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce IIA.

Způsob 8:

Sloučenina obecného vzorce IIAa

(O)c kde každý symbol má význam definovaný shora, která je sloučeninou obecného vzorce IIA, kde X je SO nebo SO₂ se může získat uvedením v kontakt benzothiofenové sloučeniny obecného vzorce IlAb

kde každý symbol má význam uvedený shora, s oxidačním činidlem jako je peroxid vodíku, m-chlorperbenzoová kyselina, jodistan sodný, bromistan sodný apod., v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je voda, ethanol, kyselina octová, kyselina mravenčí, dichlormethan, chloroform, případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla při teplotě od -78 °C do 120 °C po dobu 1 až 24 hodin.

Způsob 9:

Sloučenina obecného vzorce IlAc

S (IIAc)

kde každý symbol má význam uvedený shora, je sloučeninou obecného vzorce IIA, kde X znamená N-R⁴, se může získat například uvedením v kontakt benzothiofenové sloučeniny obecného vzorce IIAd

kde každý symbol má význam uvedený shora, s alkylhalogenidem obecného vzorce 6, v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je N,Ndimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrolidon, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin apod. nebo anorganické báze, jako je hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, terc.butoxid draselný, alkoxid sodný, butyllithium, lithiumdiisopropylamid apod. při teplotě od teploty místnosti do 170 °C po dobu 1 až 24 hodin.

Způsob 10:

Sloučenina obecného vzorce IIAe

kde každý symbol má význam uvedený shora s tím, že sloučenina kde Xje NH je vyloučena, která je sloučeninou obecného vzorce IIA, kde kruh B je benzenový kruh, se může získat uvedením v kontakt 1,2,3,4-tetrahydrobenzothiofenové sloučeniny obecného vzorce IlAf • ·· · ·♦·· «· • · · « · • · · · · · · • · · · · ·

kde každý symbol má význam uvedený shora, s vhodným oxidačním činidlem, jako je síra, N-bromsukcinimid, N-chlorsukcinimid, N-jodsukcinimid, dichlodikyano-pbenzochinon nebo vhodným katalyzátorem na bázi vzácných kovů, jako je palladiumuhlík, hydroxid palladia, palladiová čerň, oxid platičitý apod., v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je benzen, toluen, xylen, mesitylen, chloroform, chlorid uhličitý, 1,4-dioxan, případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla při teplotě 0 °C až 250 °C po dobu 1 až 48 hodin.

Způsob 11:

(HAg) kde každý symbol má význam uvedený shora, která je sloučeninou obecného vzorce IIA, kde substituent na kruhu A je aminoskupina, se může získat uvedením v kontakt sloučeniny obecného vzorce IlAh

kde každý symbol má význam uvedený shora, která je sloučeninou obecného vzorce IIA, kde substituent na kruhu A je nitroskupina s vodíkem v rozpouštědle, které • 0·· · · · · · · ·« ·· • · * · ♦ · ♦ • · · · 9 4 9 ·· · · 9 4 9 9 9 nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je methanol, ethanol, ethylacetát, dioxan, benzen, toluen, xylen, diethylether, chloroform, 1,2-dichlorethan, případně jejich směsi apod. v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium-uhlík, hydroxid palladia, oxid platičitý apod. při teplotě od 0 °C do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin a při tlaku od normálního tlaku do 10 MPa.

Způsob 12:

Sloučenina obecného vzorce IIAi

kde R¹⁵ je fluor, chlor, brom, jod nebo kyano a ostatní symboly mají význam uvedený shora, která je sloučeninou obecného vzorce IIA, kde substituent na kruhu A je kyano nebo halogen, se může připravit diazotací sloučeniny obecného vzorce IIAg v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je voda, zředěná kyselina chlorovodíková apod., za použití dusitanu dusitanu sodného apod. při teplotě od -10 °C do teploty místnosti a uvedením v kontakt s kyselinou fluorboritou, systémem fluorovodík-pyridin, chloridem sodným, chloridem měďným, bromidem sodným, bromidem měďným, jodidem sodným, jodidem draselným apod., při teplotě -10 °C až 100 °C.

Způsob 13: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IA, kde X je NH a vazba označená přerušovanou čárou a pevná čára v kruhu B je dvojná vazba

Za použití benzylkyanidové sloučeniny obecného vzorce 20 (20) • 44 4 •4 4444

4

444

44

4 4 4

4 4 4 •4 4

4 4

444 kde každý symbol má význam uvedený shora jako výchozího materiálu a podle způsobu popsaném v japonské bezprůzkumové patentové přihlášce č. 7-89965 se získá benzothiofenová sloučenina obecného vzorce 21

kde každý symbol má význam uvedený shora.

Získaná sloučenina obecného vzorce 21 se uvede v kontakt se sloučeninou obecného vzorce 13 v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrolidon, tetrahydrofuran, ethanol,

1,4-dioxan a případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin apod. nebo anorganické báze, jako je hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, terc.butoxid draselný, alkoxid sodný, butyllithium nebo pod. při teplotě od -50 °C do 170 °C po dobu 1 až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce 22

kde každý symbol má význam definovaný shora.

Získaná sloučenina obecného vzorce 22 se uvede v kontakt s vhodným redukčním činidlem, jako je železo, chlorid cínatý apod., v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je methanol, ethanol, 1,4-dioxan, dimethylformamid, kyselina octová, voda, případně jejich směsi apod. v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina • 0 00 · 0 0

0 0 0

0 0 *

0 · ·

0 · · • 0000 00 ···· • · · 0 0 · • 0 · · ···

0 · · · ••0 0 0· ··· fosforečná, kyselina octová apod., při teplotě -20 °C po dobu 1 až 24 hodin, za získání sloučeniny obecného vzorce 23

kde každý symbol má význam uvedený shora nebo její soli s anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod.

Sloučenina obecného vzorce 23 se může získat uvedením v kontakt sloučeniny obecného vzorce 22 s vodíkem při normálním tlaku až tlaku 10 MPa, v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je ethanol, methanol, ethylacetát, dimethylformamid, kyselina octová, voda, případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jako je palladium-uhlík, palladiová čerň, hydroxid palladia, Raney nikl, oxid platiny apod. při teplotě od teploty místnosti do 150 °C po dobu 1 až 24 hodin nebo uvedením v kontakt sloučeniny obecného vzorce 24

kde každý symbol má význam uvedený shora, s vhodným redukčním činidlem, jako je hydrogensiřičitan sodný, železo, zinek, chlorid ciničitý apod. v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, kyseliny octové nebo pod. nebo při neutrálních podmínkách, při teplotě -20 °C až 150 °C po dobu 1 až 24 hodin v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je benzen, toluen, xylen, dimethylsulfoxid, N,Ndimethylformamid, 1,4-dioxan, ethanol, methanol, kyselina octová, voda nebo jejich • 9999 99 9··· 99 99 • · 9 9·· 9999

9 99999 9999

9 999 999 99 9

99 9 9999

999 9 99 999 99 99 směsi apod. v přítomnosti nebo nepřítomnosti vhodné anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., při teplotě od teploty místnosti do 180 °C po dobu 1 až 24 hodin.

Získaná sloučenina obecného vzorce 23 se uvede v kontakt se sloučeninou obecného vzorce 1, 2, 3, 26, 27, 28, 29 nebo 30 hodin v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je benzen, toluen, xylen, dimethylsulfoxid, N,Ndimethylformamid, případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin apod. nebo anorganické báze, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný apod. nebo v nepřítomnosti báze při teplotě od teploty místnosti do 180 °C po dobu 1 hodiny až 20 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce IA kde Xje NH a vazba označená přerušovanou čárou a pevná vazba v kruhu B je dvojná vazba.

Způsob 14: Sloučeniny obecného vzorce lAe a lAf

kde každý symbol má význam uvedený shora, s tím, že X je NH, vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou není jednoduchá vazba, které jsou sloučeninami obecného vzorce IA, kde R³ je obecného vzorce 2 nebo 3 a R⁸ nebo R⁹ je vodík, se mohou také připravit uvedením v kontakt sloučeniny kde R³ je alkoxykarbonyl nebo acyl obecného vzorce 2a, 2b, 3a nebo 3b

(2a) (2b) • ···· ·· ·*·· ·· ·· ·· · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 999 99 99 τγ\ ϊ ] νν

COOR¹⁷

Ν—COR¹⁸ (3a) (3b) kde R¹⁷ je alkyl nebo aralkyl, R¹⁸ je alkyl nebo aryl a b má význam definovaný shora, v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je ethanol, methanol, 1,4dioxan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, voda, případně jejich směsi apod. nebo bez použití rozpouštědla, v přítomnosti anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod. nebo organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina p-toluensulfonová apod., při teplotě 0 °C do 150 °C po dobu 1 až 18 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce lAe a lAf se také mohou získat uvedením v kontakt sloučenin obecných vzorců 2c a 3c

kde R²² je aryl a b má význam uvedený shora, s vodíkem při normálním tlaku až tlaku 10 MPa, v rozpouštědle, které nepůsobí negativně na reakci, jako je ethanol, methanol, ethylacetát, dimethylformamid, kyselina octová, voda, případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jako je palladium-uhlík, palladiová čerň, hydroxid palladia, Raney nikl, oxid platičitý apod. při teplotě od teploty místnosti do 150 °C po dobu 1 až 24 hodin.

Způsob 15: Sloučeniny obecných vzorců lAg a lAh

kde R⁸ a R⁹ jsou každý acyl nebo alkoxykarbonyl a ostatní symboly mají význam uvedený shora, s tím, že X je NH a vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou není jednoduchá vazba, které jsou sloučeninami obecného vzorce IA, kde R³je obecný vzorec 2 nebo 3 a R⁸ nebo R⁹ je acyl nebo alkoxykarbonyl, se mohou získat uvedením v kontakt sloučenin lAe a lAf (R⁸ nebo R⁹ je vodík) s vhodným acylačním činidlem, jako je acylhalogenid obecného vzorce 31

Hal-CO-R¹⁹ (31) kde Hal je halogen a R¹⁹ je alkyl nebo aryl nebo anhydrid kyseliny obecného vzorce 32 (R¹⁹CO)₂O (32) kde R¹⁹ má význam uvedený shora, nebo esterhalogenid obecného vzorce 33 Hal-COOR²⁰ (33) kde Hal je halogen a R²⁰ je alkyl nebo aralkyl jako alkoxykarbonylačním činidlem, v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je benzen, toluen, xylen, dimethylsulfoxid, chloroform, tetrahydrofuran, případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti báze, jako je pyridin, triethylamin, N,Ndimethylaminopyridin, hydrid sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, terc.butoxid draselný, alkoxid sodný, butyllithium, lithiumdiisopropylamin apod., při-50 až 150 °C po dobu 10 minut až 15 hodin.

Způsob 16: Sloučeniny obecných vzorců lAi a lAj ·· »·« · ·· ···· ·· • · · · ·

kde R⁸ a R⁹ jsou každý alkyl, cykloalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl/hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo alkoxyalkyl a ostatní symboly mají význam uvedený shora, s tím, že když X je NH, vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou není jednoduchá vazba, což jsou sloučeniny obecného vzorce la, kde R³ má obecný vzorec 2 nebo 3 a R⁸ nebo R⁹ je alkyl, cykloalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo alkoxyalkyl, se mohou získat uvedením v kontakt sloučeniny obecného vzorce lAe a lAf (R⁸ nebo R⁹ je vodík), s vhodným alkylačním činidlem, jako je sloučenina obecného vzorce 34

Hal-R²¹ (34) kde Hal je halogen a R²¹ je alkyl, cykloalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo alkoxyalkyl, v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je benzen, toluen, xylen, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti báze, jako je pyridin, triethylamin, N,N-dimethylaminopyridin, hydrid sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, terc.butoxid draselný, alkoxid sodný, butyllithium, lithiumdiisopropylamin apod., při -50 až 200 °C po dobu 10 minut až 24 hodin.

Způsob 17:

Ze sloučenin obecného vzorce IA se sloučenina, kde R³ má obecný vzorec 27, 28, nebo 30 může získat uvedením v kontakt odpovídající sloučeniny obecného vzorce 1, 2 nebo 3, s vhodným oxidačním činidlem jako je vodný peroxid vodíku, mchlorperbenzoová kyselina, terc.butylhydroperoxid apod., v rozpouštědle, které • · ·· · ·· ···· • · • · · · • · · ft • · · · • · · · • ♦ · · • · *· nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je methylenchlorid, chloroform, 1,2dimethoxyethan, benzen, toluen, diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, methanol ethanol, případně jejich směsi apod. při teplotě od -30 °C do 130 °C po dobu 10 minut až 12 hodin.

Způsob 18:

Sloučenina obecného vzorce HA, kde X je O, S, SO nebo SO₂ a vazba označená přerušovanou čárou a plná čára je dvojná vazba, se může také získat uvedením v kontakt sloučeniny obecného vzorce HA, kde X je O, S, SO nebo SO₂ a vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou v kruhu B je jednoduchá vazba, v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je benzen, toluen, xylen, mesitylen, dichlormethan, chloroform, ethylacetát, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, případně jejich směsi apod., v přítomnosti vhodného oxidačního činidla, jako je 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinon, chloranil, oxid manganičitý, peroxid niklu, palladium-uhlík, tetraacetát olova apod., při teplotě od teploty místnosti do 200 °C po dobu 1 až 24 hodin.

Způsob 19: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IB

Thienobenzenová sloučenina obecného vzorce IIB

kde každý symbol má význam uvedený shora, se uvede v kontakt s vhodným chloračním činidlem, jako je thionylchlorid, oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný apod., ve vhodném rozpouštědle, jako je rozpouštědlo, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například benzen, toluen, xylen, chloroform, 1,2-dichlorethan, případně jejich

Η 0··« ► 0 ♦ » 0 0 0 0 směsi apod.) nebo bez rozpouštědla, při teplotě místnosti do 170 °C po dobu 1 hodiny až 24 hodin, za získání sloučeniny obecného vzorce 4B

00 • · · 0 « 0 0 · * 0 0 0 0

0 0 0 • 0 «0

kde každý symbol má význam uvedený shora. Potom se sloučenina obecného vzorce 4B uvede v kontakt se sloučeninou obecného vzorce 5

H-R³ (5) kde R³ má význam uvedený shora, ve vhodném rozpouštědle, jako je rozpouštědlo, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například benzen, toluen, xylen, chloroform,

1,2-dichlormethan, případně jejich směsi apod.) nebo bez rozpouštědla, při teplotě místnosti do 170 °C po dobu 1 až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce IB.

4444

4444 • · · • 4 44«

4 t * • · « *4 44* ·· 44 • · 4 · • 4 4 4

4 4 4

4 4 4 **

Způsob 20: způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IBa

(IBa) kde W je kyslík nebo atom dusíku vázaný s vodíkem nebo jedním C1-C5 alkylem, R²³a R²⁴ jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, C1-C4 alkyl, apod., cje celé číslo 0 až 4 a ostatní symboly mají význam uvedený shora, která je sloučeninou obecného vzorce IB (Ra'je hydroxyalkyl, aminoalkyl nebo monoaminoalkyl).

Například sloučenina obecného vzorce IBb (Ra' je cykloalkyl nebo acylaminoalkyl), která se připraví podle způsobu 19

kde R²⁵ je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku apod. a ostatní symboly mají význam uvedený shora, se uvede v kontakt s bází, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak apod. nebo s kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina sírová apod., ve vodě nebo ve směsi vody a vhodného rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, pyridin, dioxan apod., při teplotě místnosti do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce IBa.

Způsob 21: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IBc

.Rb’

O s

(IBc)

Ra’ • · • · · · · · · · · · · · • · · · · · · ·

kde každý symbol má význam definovaný shora, která je sloučeninou obecného vzorce IB, kde substituent A je hydroxy, amino nebo monoalkylamino.

Například sloučenina obecného vzorce IBd, která je sloučeninou obecného vzorce IB, kde substituent na kruhu A je acyloxy nebo acylamino

(IBd) kde každý symbol má význam uvedený shora, se uvede v kontakt s bází, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak apod. nebo s kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina sírová apod., ve vodě nebo ve směsi vody a vhodného rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, pyridin, dioxan apod., při teplotě místnosti do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce IBc.

Způsob 22: syntetický způsob přípravy sloučeniny IBe

(IBe) kde každý symbol má význam definovaný shora, která je sloučeninou obecného vzorce IB, kde substituent na kruhu A je aminoskupina

Sloučenina obecného vzorce IBf

R³

Rb’

O₂N

S‘

Ra' (IBf) • · · · kde každý symbol má význam definovaný shora, která je sloučeninou obecného vzorce IB, kde substituent na kruhu A je nitroskupina a která se připraví podle způsobu 19 se uvede do kontaktu s vodíkem při normálním tlaku až tlaku 10 MPa, ve vhodném rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je methanol, ethanol, ethylacetát, dioxan, benzen, toluen, xylen, diethylether, chloroform, 1,2dichlorethan, případně jejich směsi apod. v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium-aktivovaný uhlík, hydroxid palladia, oxid platičitý apod. při teplotě od 0 °C do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce IBe.

Způsob 23: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIB.

Derivát 2-halogen-3-thiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 35

kde Hal je halogen a ostatní symboly mají význam uvedený shora se uvede v kontakt s vhodným chloračním činidlem, jako je thionylchlorid, oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, oxalylchlorid apod., ve vhodném rozpouštědle, jako je rozpouštědlo, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například benzen, toluen, xylen, chloroform, 1,2dichlorethan, případně jejich směsi apod.) nebo bez rozpouštědla, při teplotě místnosti do 170 °C po dobu 1 hodiny až 24 hodin, za získání sloučeniny obecného

kde každý symbol má význam definovaný shora.

Získaná sloučenina obecného vzorce 36 se uvede v kontakt se sloučeninou obecného vzorce 37 or .NH.

(37)

OH

kde kruh A má význam definovaný shora, ve vhodném rozpouštědle, které nepůsobí negativně na reakci, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, ethylacetát, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrolidon, pyridin, případně jejich směsi apod. nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin apod. nebo anorganické báze, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný apod. při teplotě od teploty místnosti do 170 °C po dobu 10 minut až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce 38

kde každý symbol má význam uvedený shora.

Sloučenina obecného vzorce 38 se také může získat uvedením v kontakt sloučeniny obecného vzorce 35 a sloučeniny obecného vzorce 37 ve vhodném rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, ethylacetát, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, dichlormethan, 1,2dichlorethan, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrolidon, pyridin, případně jejich směsi apod. společně s vhodným kondenzačním činidlem, jako je dicyklohexylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, N-ethyl-N'-3dimethylaminopropylkarbodiimid, diethylfosforyl azid, difenylfosforyl azid apod. při teplotě místnosti do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin.

Získaná sloučenina obecného vzorce 38 se udržuje ve vhodném rozpouštědle, které nepůsobí negativně na reakci, jako je methanol, ethanol, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, benzen, toluen, xylen, chloroform, dichlorethan apod., případně jejich směsi apod. v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, triethylamin, N,N-diisopropylethylamin apod. nebo anorganické báze, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný hydrid sodný apod. nebo alkoxid kovu nebo ethoxid sodný, methoxid sodný, terc.butoxid sodný apod. při teplotě od teploty místnosti do 170 °C po dobu 10 minut až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce IIB.

Způsob 24: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIBa

kde R²⁶ je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl apod. a ostatní symboly mají význam uvedený shora, která je sloučeninou obecného vzorce IIB, kde Ra' je acyl jiný než formyl

Sloučenina obecného vzorce 11Bb, která je sloučeninou obecného vzorce lib kde Ra' je vodík a která se připraví podle způsobu 23

kde každý symbol má význam uvedený shora, se uvede v kontakt se sloučeninou obecného vzorce 39

O

II

R²⁶—C—Hal (39) kde každý symbol má význam uvedený shora nebo se sloučeninou 40

O O

II II 26

R²⁶—C—O—C—R²⁶ (40) •··· · · fcfcfcfc ·· • · fc · · * · kde R²⁶ má význam definovaný shora, v přítomnosti chloridu hlinitého apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je rozpouštědlo, které nepůsobí nepříznivě na reakci, (například nitrobenzen, hexan, chloroform, 1,2-dichlorethan apod. případně jejich směsi apod.) při teplotě od teploty 0 °C do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce IIBa.

Způsob 25: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIBc

kde každý symbol má význam uvedený shora, kteráje sloučeninou obecného vzorce IIB, kde Ra'je formyl

Sloučenina obecného vzorce IIBc se může získat uvedením v kontakt sloučeniny obecného vzorce IIBb s chloridem hlinitým apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je rozpouštědlo, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například nitrobenzen, hexan, chloroform, 1,2-dichlorethan apod. případně jejich směsi apod.) při teplotě od teploty 0 °C do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin.

Dále, sloučenina obecného vzorce IIBc se také může získat uvedením v kontakt sloučeniny obecného vzorce IIBb s Ν,Ν-dimethylformamidem, N-methylformanilidem, N-methylmorfolinem, Ν,Ν-diisopropylamidem apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je rozpouštědlo, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například Ν,Νdimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, benzen, toluen, xylen, chloroform, dichlorethan apod., případně jejich směsi) nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti halogenačního činidla, jako je oxychlorid fosforečný, thionylchlorid apod., při teplotě 0 °C až 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin.

Způsob 26: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIBd • · · · · • · · · ·· · ··

kde každý symbol má význam uvedený shora, se sloučeninou obecného vzorce IIB, kde Ra'je hydroxyalkyl, aminoalkyl nebo monoalkylaminoalkyl

Sloučenina obecného vzorce IIBe (IIB, kde Ra'je acyloxyalkyl nebo acylaminoalkyl)

kde každý symbol má význam definovaný shora, připravená podle způsobu 36 uvedeném dále, se uvede v kontakt s bází, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak apod. nebo s kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina sírová apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je voda nebo směs vody a vhodného rozpouštědla (například methanol, ethanol, pyridin, dioxan apod.), při teplotě místnosti do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce IIBd

Způsob 27: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I IBf:

kde R²⁷ a R²⁸ mají význam uvedený shora a každý alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený shora ze sloučenin obecného vzorce IIB, kde Ra' je hydroxyalkyl • · · · • · · · · · ·· ·· • · · · · · t · • · · · · · « ·· · • · · · ······ • · · · · · · · • ····· · · · ·

kde každý symbol má význam uvedený shora, se uvede v kontakt s alkylkovovou sloučeninou jako je sloučenina obecného vzorce 41

R²⁸MgBr (41) kde R²⁸ je alkyl mající 1 až 4 atomy apod., ve vhodném rozpouštědle, jako je rozpouštědlo, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například benzen, toluen, xylen, diethylether, tetrahydrofuran, chloroform, dichlorethan, případně jejich směsi) při teplotě 0 °C až 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce IIBf.

Způsob 28: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIBh:

kde každý symbol má význam definovaný shora, ze sloučenin obecného vzorce lib, kde Ra' je hydroxyalkyl

O ·« ···· «· ·· • · · · · · • · · · 9 9 9 · • · · · · · · • · 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 9 kde každý symbol má význam definovaný shora se uvede v kontakt s hydridem boritým, lithiumaluminiumhydridem apod. v rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například methanol, ethanol, benzen, toluen, xylen, diethylether, tetrahydrofuran, chloroform, dichlorethan, případně jejich směsi apod.), při teplotě 0 °C až 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce IIBh.

Způsob 29: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIBj:

kde každý symbol má význam uvedený shora ze sloučenin obecného vzorce IIB, kde Ra' je hydroxyalkyl

Například sloučenina obecného vzorce IIBc se uvede v kontakt se sloučeninou obecného vzorce 41 ve vhodném rozpouštědle, které nepůobí nepříznivě na reakci (například benzen, toluen, xylen, diethylether, tetrahydrofuran, chloroform, dichloethan, a jejich směsi apod.) při teplotě od 0 °C až 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce IIBj.

Způsob 30: syntetický způsob přípravy slouečniny obecného vzorce IIBk:

kde R²⁹, R³⁰ a R³¹ jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík nebo alkyl mající 1 až 3 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený shora, ze sloučenin obecného vzorce IIB, kde Ra' je alkenyl • 4·44 44 4444 ·4 44 • · 4 4 4 4 · · « · • · 4 4 4 · 4 4··· • · 4*4 4 · 4 · 4 4 • · · · 4 4 4 4 4

444 4 44 444 44 ·4

Ze sloučenin obecného vzorce IIB, kde Ra' je hydroxyalkyl, se sloučenina obecného vzorce IIB1

kde každý symbol má význam uvedený shora, udržuje ve vhodném rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například methanol, ethanol, N,Ndimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, benzen, toluen, xylen, chloroform, dichlorethan apod., případně jejich směsi apod.), v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová apod. při teplotě místnosti až 190 °C a získá se sloučenina obecného vzorce lIBk.

Způsob 31: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIBm

kde každý symbol má význam uvedený shora, ze sloučenin obecného vzorce IIB, kde Ra' je alkyl

Sloučenina obecného vzorce HBi se uvede v kontakt s triethylsilanem, lithiumaluminiumhydridem apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je rozpouštědlo, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například kyselina trifluoroctová, benzen, toluen, xylen, diethylether, chlorofotm, dichlorethan, případně jejich směsi apod.) při teplotě 0 °C až 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce IIBm.

Způsob 32: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIBn

0000 > · 0 » 0 · · · • *

0

(IIBn) kde R³² je alkyl mající 2 až 5 atomů uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený shora, která je sloučeninou obecného vzorce IIB, kde Ra' je alkyl jiný než methyl

Sloučenina obecného vzorce IIBo

kde R²³ je alkenyl obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený shora, která je sloučeninou obecného vzorce IIB, kde Ra' je alkenyl se uvede v kontakt s vodíkem při normálním tlaku až tlaku 10 MPa, ve vhodném rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například methanol, ethanol, ethylacetát, dioxan, benzen, toluen, xylen, diethylether, chloroform, 1,2dichlorethan, případně jejich směsi apod.) v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium-aktivovaný uhlík, hydroxid palladia, oxid platičitý apod. při teplotě od 0 °C do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce IIBn.

Způsob 33: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIBp

(IIBp) kde každý symbol má význam definovaný shora, která je sloučeninou obecného vzorce IIB, kde Ra'je halogen ·· ···· • · • · · · «··· ·· ·· * * · · • · · · • · · · ·«·

Sloučenina obecného vzorce IIBb se uvede v kontakt s fluorem, chlorem, bromem, jodem, chloridem jodným, N-bromsukcinimidem, N-jodsukcinimidem apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je rozpouštědlo, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například kyselina octová, methanol, ethanol, ethylacetát, dioxan, benzen, toluen, xylen, diethylether, chloroform, 1,2-dichlorethan, případně jejich směsi apod.), při teplotě místnosti až 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce IIBp.

Způsob 34: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIBq

kde Ar je aryl nebo heteroaryl a ostatní symboly mají význam uvedený shora, která je sloučeninou obecného vzorce IIB, kde Ra' je aryl nebo heteroaryl

Sloučenina obecného vzorce IIBp se uvede v kontakt se sloučeninou obecného vzorce 42

Ar-Y (42) kde Y je dihydroxyboryl, diethylboryl, tributylstannyl, trimethylstannyl apod. a Ar má význam uvedený shora a tetrakistrifenylfosfinpalladiem apod., ve vhodném rozpouštědle, jako je rozpouštědlo, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například methanol, ethanol, ethylacecát, dioxan, benzen, toluen, xylen, diethylether, chloroform, 1,2-dichlorethan, případně jejich směsi apod.) při teplotě místnosti do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce IIBq.

Způsob 35: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce HBr

(HBr) • ·*· kde R³⁴ a R³⁵ jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl apod. a ostatní symboly mají význam uvedený shora, která je sloučeninou obecného vzorce IIB, kde Ra' je aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl

Ze sloučenin obecného vzorce IIB, kde Ra'je hydroxyalkyl, se sloučenina obecného vzorce IIBs

(IIBs) kde každý symbol má význam uvedený shora, uvede v kontakt se sloučeninou obecného vzorce 43

O

H _R36-_g-_Η&1 (43)

II o

kde R³⁶ je methyl, ethyl, trifluormethyl, fenyl, 4-methylfenyl apod. a Hal má význam uvedený shora nebo sloučeninou obecného vzorce 44

O O

R³⁶—S—O—S—R³⁶ I⁴⁴)

O O kde R³⁶ má význam uvedený shora, ve vhodném rozpouštědle, jako je rozpouštědlo, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například benzen, toluen, xylen, chloroform, dichlormethan, pyridin, případně jejich směsi apod.) v přítomnosti organické báze, jako je pyridin, triethylamin apod. nebo anorganické báze, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný apod. při teplotě místnosti do 170 °C po dobu 1 hodiny až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce 45

4» ···· ·· a ► · * · · 4 » · 4·· 9 4 4 » 4 « 4 4 4 4 » 4 4

444 (45) kde každý symbol má význam uvedený shora.

Získaná sloučenina obecného vzorce 45 se uvede v kontakt se sloučeninou obecného vzorce 46

R'

HN.

(46)

R' kde každý symbol má význam uvedený shora ve vhodném rozpouštědle, jako je rozpouštědlo, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například methanol, ethanol, dioxan, benzen, toluen, xylen, diethylether, chloroform, dichlorethan, případně jejich směsi apod.) při teplotě místnosti do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce IIBr.

Způsob 36: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIBe, která je sloučeninou obecného vzorce lib, kde Ra' je acyloxyalkyl nebo acylaminoalkyl

Například shora uvedená sloučenina obecného vzorce IIBd, která je sloučeninou obecného vzorce IIB, kde Ra' je aminoalkyl nebo monoaminoalkyl, se uvede v kontakt se shora uvedenou sloučeninou obecného vzorce 39 nebo 40 nebo ethylformiátem, fenylformiátem apod., ve vhodném rozpouštědle, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například benzen, toluen, xylen, chloroform, dichlorethan, pyridin, případně jejich směsi apod.) při teplotě místnosti do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce IIBe.

Způsob 37: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIBt * ·*·· ♦· ·*·· ·0 ·0 ·· · · · · <0··

kde každý symbol má význam má význam uvedený shora, která je sloučeninou obecného vzorce IIB, kde Ra' je nitroskupina

Například sloučenina obecného vzorce IIBb reaguje s vhodným nitračním činidlem, například směsí koncentrovaná kyselina dusičná-koncentrovaná kyselina sírová, acetylnitrátem, nitronium tetrafiuorborátem apod. při teplotě 0 °C až 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce lIBt.

Způsob 38: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIBu

(IIBu) kde každý symbol má význam definovaný shora, která je sloučeninou obecného vzorce IIB, kde substituent na kruhu A je aminoskupina

Sloučenina obecného vzorce IIBv, která je sloučeninou obecného vzorce IIB, kde substituent na kruhu A je nitroskupina

(IIBv) kde každý symbol má význam uvedený shora, se uvede v kontakt s vodíkem při normálním tlaku až tlaku 10 MPa, ve vhodném rozpouštědle, které nepůsobí • · • · · · · • · · · · ·· · nepříznivě na reakci (například methanol, ethanol, ethylacetát, dioxan, benzen, toluen, xylen, diethylether, chloroform, 1,2-dichlorethan, případně jejich směsi apod.) v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium-aktivovaný uhlík, hydroxid palladia, oxid platičitý apod. při teplotě od 0 °C do 100 °C po dobu 10 minut až 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce IIBu.

Způsob 39: syntetický způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIBw

kde Z je fluor, chlor, brom, jod nebo kyanoskupina a ostatní symboly mají význam uvedený shora, která je sloučeninou obecného vzorce IIB, kde substituent na kruhu A je kyanoskupina nebo halogen

Například sloučenina obecného vzorce IIBu se diazotuje ve vhodném rozpouštědle, jako je rozpouštědlo, které nepůsobí nepříznivě na reakci (například voda, zředěná kyselina chlorovodíková, apod.) za použití dusitanu sodného apod. při teplotě -10 °C do teploty místnosti, a uvede se v kontakt s kyselinou fluorboritou, fluorovodíkpyridin, chlorid sodný, chlorid měďný, bromid sodný, bromid měďný, jodid sodný, jodid draselný apod. při teplotě -10 °C až 100 °C a získá se sloučenina obecného vzorce IIBw.

Jestliže se má sloučenina získaná podle shora uvedeného způsobu čistit jako sůl anorganické kyseliny nebo organické kyseliny, provedou se následující stupně. Sloučenina obecného vzorce IA nebo sloučenina obecného vzorce IB se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol, ethylacetát, diethylether, diisopropylether, benzen, toluen, xylen, chloroform, methylenchlorid apod., případně jejich směsi apod. a přidá se anorganická kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod. nebo organická kyselina, jako je kyselina octová, kyselina

propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina fumarová apod. nebo jejich hydrát. Vzniklé krystaly se erkrystalizují z vhodného rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol, ethylacetát, diethylether, diisopropylether, benzen, toluen, xylen, chloroform, methylenchlorid, dichlorethan apod. nebo jejich směsi a získá se sloučenina anorganické kyseliny, organické kyseliny, hydrát nebo solvát sloučeniny obecného vzorce IA nebo sloučeniny obecného vzorce IB.

Získaná sloučenina podle vynálezu se může čistit jedním nebo více způsoby vybranými ze souboru, který zahrnuje krystalizaci, chromatografií, extrakci nebo filtraci. Jestliže je vzniklá čištěná sloučenina racemát, opticky aktivní sloučenina se může oddělit například preparativní krystalizaci z opticky aktivní kyseliny, nebo průchodem sloučeniny přes kolonu naplněnou opticky aktivním nosičem. Stereoizomery mohou být izolovány rekrystalizací, sloupcovou chromatografií apod.

Sloučenina obecného vzorce I, zejména IA a IB podle vynálezu získaná shora uvedeným způsobem je užitečná jako nové antipsychotické činidlo, které je účinné jak na pozitivní tak negativní symptomy schizofrenie, které vykazuje méně postranních účinků motorických chorob a která způsobuje méně vážných postranních účinků, jako je agranulocytóza apod. Sloučenina podle vynálezu I, zejména IA a IB je užitečná jako terapeutické činidlo vůči Alzheimrově nemoci a manické depresi. Sloučeniny obecných vzorců IIA a IIB jsou užitečné jako důležité syntetické meziprodukty pro sloučeniny obecných vzorců IA a IB.

Jestliže se sloučenina obecného vzorce I použije jako farmaceutické činidlo, potom se smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem (například excipientem, pojivém, dezintegračním činidlem, látkou korigující nepříjemnou chuť léku, emulgátorem), ředidlem, solubilizérem apod., a obvyklým způsobem se získá farmaceutická kompozice, která se formuluje do tablety, kapsle, granule, prášku, sirupu, suspenze, roztoku, injekce, infuze, depotního činidla, čípku apod., které se podávají orálně nebo parenterálně.

···· ·· ···· ··

Jestliže se použijí pro orální podání tablety, typicky se jako nosič použije sacharóza, laktóza, mannitol, maltitol, dextran, kukuřičný škrob apod., jako mazadlo se použije stearát hořečnatý, jako konzervační činidlo se použijí parabeny, sorbiny apod., jako antioxidanty se použijí kyselina askorbová, α-tokoferol, cystein apod. a dále se použijí dezintegrační činidla, pojivá apod. Jestliže se se podává orálně, jako kapsle, účinné ředidlo zahrnuje laktózu a suchý kukuřičný škrob. Kapalina pro orální podání zahrnuje sirup, suspenzi, roztok, emulzi apod., která může obsahovat typické inertní ředidlo používané v tomto oboru, jako je voda. Dále může obsahovat sladidla a ochucovadla.

V případě parenterálního podání, jako je subkutánní injekce, intravenózní injekce, intramuskulární injekce, intraperitoneální injekce, infuze atd., příslušně se upraví pH roztoku aktivní složky a roztok se pufruje a sterilizuje. Příklady vhodného vehikula nebo rozpouštědla zahrnují destilovanou vodu, Ringerův roztok, isotonickou solanku apod. Pro intravenózní použití se celková koncentrace rozpuštěné látky upraví tak, aby se získal isotonický roztok.

Čípky se připraví smícháním s léčivem a vhodným nedráždivým excipientem, jako jsou ty, které jsou pevné při normální teplotě, ale stávají se kapalnými při teplotě ve střevě a tají v rektu za uvolnění léčiva, jako jsou kakaové máslo, polyethylenglykoly apod.

Dávka se stanoví v závislosti na věku, tělesné hmotnosti, době podání, způsobu podání, kombinaci léčiva, stavu, který má být léčen,a na ostatních faktorech. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jejich optické izomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou méně toxické a mohou se bezpečně použít. Ačkoliv denní dávka závisí na stavech a tělesné hmotnosti pacientů, použité sloučenině, cestě podání apod., v případě orálního podání je okolo 0,01 až 300 mg/osobu/den, výhodně 0,1 až 100 mg/osobu/den, v případě parenterálního použití je okolo 0,01 až 50 mg/osobu/den, výhodně 0,01 až 10 mg/osobu/den pro subkutánní injekci, intravenózní injekci, intramuskulární injekci a intrarektální injekci.

• ·

Předkládaný vynález je podrobněji vysvětlen v následujících příkladech syntézy výchozího materiálu, příkladech a experimentálních příkladech, které v žádném případě neomezují předkládaný vynález.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 přípravy výchozího matriálu

Za použití cyklohexanonu jako výchozího materiálu a podle způsobu popsaném v publikaci [Archiv der Pharmazie (Weinheim), 317, 675 (1984)] se připraví ethyl 2aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylát.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,53 (br.s, 2H), 4,42 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,3 Hz, 3H)

Příklad 2 přípravy výchozího matriálu

Za použití 3-methylcyklohexanonu jako výchozího materiálu a podle způsobu popsaném v publikaci [Archiv der Pharmazie (Weinheim), 317, 675 (1984)] se připraví methyl 2-amino-5-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylát.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 7,89 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,49 (br.s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,43 (s, 3H)

Příklad 3 přípravy výchozího matriálu • · · · · ·· ·· · · tu • · · ··« · · · • · ····· ···

Za použití 4-methylcyklohexanonu jako výchozího materiálu a podle způsobu popsaném v publikaci [Archiv der Pharmazie (Weinheim), 317, 675 (1984)] se připraví ethyl 2-amino-6-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylát, teplota tání 126 až 128 °C.

Příklad 4 přípravy výchozího materiálu

Ethyl 2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylát (5 g) a 2-fluornitrobenzen (2 ml) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (150 ml) a zahřívá se na 60 °C. Potom se přidá uhličitan draselný (8 g) a směs se míchá při 100 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody a vysrážené krystaly se seberou filtrací. Krystaly se promyjí vodou, diisopropyletherem a suší se při 60 °C a získá se ethyl 2(2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (5,7 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 12,2 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,57 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,52 (t, J = 7,3 Hz, 3H)

Příklad 5 přípravy výchozího materiálu

F • ···· ·· 4444 4* 44

4 444 · · 4 4

4 44444 444 4

4 444 44444 4

44 4 4444

444 4 4 4 4 · 4 44 44

Ethyl 2-amino[b]thiofen-3-karboxylát (69,3 g) a 2,4-difluornitrobenzen (50 g) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (550 ml) a zahřívá se na 50 °C. Potom se přidá uhličitan draselný (63 g) a směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 70 minut. Po ochlazení se reakční směs nechá ochladit na 70 °C a vlije se do vody (2,5 I). Reakční směs se nechá stát a filtruje se. Odfiltrované oranžové krystaly se promyjí ethylacetátem a získá se 2-(5-fluor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (50,7 g). teplota tání 137 až 140 °C.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 12,40 (br.s, 1H), 8,3-8,29 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 7,8, 2,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 8,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,9, 8,3 Hz, 1H), 6,80 - 6,77 (m, 1H), 4,54 (q, J = 6,8 Hz), 1,49 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

IR (KBr): 3085, 2993, 1624,1582, 1553, 1510,1274,1206, 1035 cm’¹. MS: m/e 360.

Příklad 6 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (4,0 g), 2,4-dichlornitrobenzenu (3,8 g) a dimethylsulfoxidu (55 ml) se získá ethyl 2-(5-chlor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3karboxylát (3,2 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 12,27 br.s, 1H), 8,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,3, 8,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,8, 7,3 Hz, 1H), 7,06 (d, 8,3 Hz, 1H), 4,54 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,49 (t, 7,3 Hz, 3H)

Příklad 7 přípravy výchozího materiálu

• 000 ·♦ ···· 00 ·· • · · · · · · ·

0 0000 · 00 ·

00 0 0000 000 0 00 000 00 00

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 2,4-dibromnitrobenzenu a dimethylsulfoxidu se získá ethyl 2-(5-brom-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát.

Příklad 8 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 2,5-difluornitrobenzenu a dimethylsulfoxidu se získá ethyl 2-(4-fluor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (3,2 g).

Příklad 9 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (4,0 g), 4-fluor-3-nitrotoluenu (3,3 g) a dimethylsulfoxidu (55 ml) se získá ethyl 2-(4-methyl-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3karboxylát (6,5 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 12,06 (br.s, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 8,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,53 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ·· ·9 • · · · · · ···· • · · · » · · · · · 0 • · «·· ··»··· • · · · · · · · · • · · · * 0 » · · · · · ·

Příklad 10 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 2,4,5-trifluornitrobenzenu a dimethylsulfoxidu se získá ethyl 2-(4,5-difluor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát.

Příklad 11 přípravy výchozího materiálu

F

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 2,4,6-trifluornitrobenzenu a dimethylsulfoxidu se získá ethyl 2-(3,5-difluor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát.

Příklad 12 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 2-fluor-5-methoxynitrobenzenu a • ···· ** ···· ·* ·♦ » · · · · · · · · · • · 9 9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ··

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99999 99 99 dimethyJsulfoxidu se získá ethyl 2-(4-methoxy-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3karboxylát.

Příklad 13 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-amino-6-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (4,5 g), 2,4-difluornitrobenzenu (3,1 g) a dimethylsulfoxidu se získá ethyl 2-(5-fluor-2-nitroanilino)-6methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylát (5,1 g).

teplota tání 147 až 149 °C

Příklad 14 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití methyl 2-amino-5-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 2-fluornitrobenzenu a dimethylsulfoxidu se získá methyl 2-(2-nitroanilino)-5-methylbenzo[b]thiofen-3karboxylát.

Příklad 15 přípravy výchozího materiálu

·« ··* · • · · «·· · · · * • · · · ·♦♦ * * · · • · · · · ·»·*·· • · · · · « · · · • ·« * · · · · · · · ··

Stejným způsobem jako v příkladu 4 pnpravy výchozího materiálu a za použití methyl 2-amino-5-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (3,11 g), 2,4-difluornitrobenzenu (1,54 ml) a dimethylsulfoxidu (30 ml) se získá methyl 2-(5-fluor-2-nitroanilino)-5methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylát (6,5 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 12,44 (br.s, 1H), 8,34 (dd, J = 9,3, 3,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,836,78 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,49 (s, 3H)

Příklad 16 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-amino-6-methoxybenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 2-fluornitrobenzenu a dimethylsulfoxidu se získá ethyl 6-methoxy-(2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3karboxylát.

Příklad 17 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl

2- amino-6-methoxybenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 2,4-difluornitrobenzenu a dimethylsulfoxidu se získá ethyl 2-(5-fluor-2-nitroanilino)-6-methoxybenzo[b]thiofen3- karboxylát.

• ··· · ·· ···· ♦ · ftft • · · ··· · · · · • · ····· · · · · • · · · · ftftftft·· • ft ·· ft ftftftft • ftftft ftftftft· ftft ftft

Příklad 18 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 6-brom-2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (8,8 g), 2,4-difluornitrobenzenu (5,6 g) a dimethylsulfoxidu (100 ml) se získá ethyl 6-brom-2-(5-fluor-2nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (10 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 12,35 (s, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,53 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,3 Hz, 3H)

Příklad 19 přípravy výchozího materiálu

Ethyl 2-(2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (4,9 g) se rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a přidá se 10% plladium-uhlík (0,5 g). Směs se míchá s vodíkem (6 MPa/cm²) při teplotě 60 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se ochladí a katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a získá se 2-(2aminoanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (3,5 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 9,61 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,35 (m, 2H), 7,10 - 7,12 (m, 2H), 6,80 - 6,86 (m, 2H), 4,47 (q, J =

7,3 Hz, 2H), 3,88 (br.s, 2H), 1,50 (t, J = 7,3 Hz, 3H)

Příklad 20 přípravy výchozího materiálu

9999 ·9 ···· ·· 99 • 9 9 999 *99*

9 99 999 9 9 9 ·

9 · 9 9 99999 9

99 9 9999

9999 9*999 99 99

Ethyl 2-(5-fluor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (50,7 g) se rozpustí v ethylacetátu (1000 ml) a přidá se 10% plladium-uhlík (8,0 g). Směs se míchá s vodíkem (6 MPa) při teplotě 55 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se ochladí a katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (chloroform) a získá se 2-(2-amino-5fluoranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (24,5 g).

teplota tání 141 až 142 °C ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 9,87 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,35 (m, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 6,75 - 6,85 (m, 2H), 3,69 (br.s, 2H), 4,45 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,3 Hz, 3H). IR (KBr): 3417, 3353, 3234, 2994, 1633, 1605, 1551, 1479, 1384, 1235, 1039 cm’¹. MS: m/e 330.

Příklad 21 přípravy výchozího materiálu

Ethyl 2-(5-chlor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (3,2 g) se suspenduje v ethanolu (40 ml) a k míchané směsi se přidá roztok získaný rozpuštěním dihydrátu chloridu cínatého (7,7 g) v ethanolu a 18% kyselina chlorovodíková (50 ml). Směs se míchá při 60 °C po dobu 2 hodin a ochladí se na 30 °C. Potom se přidá uhličitan draselný, dokud reakční směs není alkalická. Po filtraci přes celit se filtrát extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a získá se ethyl 2-(amino-5chloranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (2,6 g).

00 • 0 0 · • · · · • · · * · • · 0 · • 0 · · • 0 0 • 0 0 0 0 • 0 · 4

0 «

000 ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 9,71 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,8, 7,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,88 (br.s, 2H), 1,50 (t, J = 7,3 Hz, 3H)

Příklad 22 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-(5-chfor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladiauhlík a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 2-(2-amino-5-chloranilino)benzo[b]thiofen-3karboxylát.

Příklad 23 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-(5-brom-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladiauhlík a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 2-(2-amino-5-bromanilino)benzo[b]thiofen-3karboxylát.

Příklad 24 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl

2-(4-fluor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladia• · » · ·» ···* ·· ·· •« » ··· ·«·· • · » · · · · ····

7ς ·· ·«· *····· f ν> ·· · · » « · · · ···· ·»**· · · ♦ * uhlík a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 2-(2-amino-4-fluoranilino)benzo[b]thiofen-3karboxylát.

Příklad 25 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-(4-methyl-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu (6,5 g), ethylacetátu (140 ml), 10% palladia-uhlík a vodíku (500 mg, 6 MPa) se získá ethyl 2-(2-amino-4methylanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (3,7 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 9,46 (br.s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J =

7.3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,3, 7,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,8,

8.3 Hz, 1H)), 6,67 (s, 1H), 6,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,83 (br.s, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H)

Příklad 26 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-(4,5-difluor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladia-uhlík a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 2-(2-amino-4,5difluoranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát.

Příklad 27 přípravy výchozího materiálu »··♦ •v 0000 !» 0 0 *

0 0 0

0 0 0 • 0 0 ·

00

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-(3,5-difluor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladia-uhlík a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 2-(2-amino-3,5difluoranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát.

Příklad 28 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-(4-methoxy-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladia-uhlík a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 2-(2-amino-4methoxyanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát.

Příklad 29 přípravy výchozího materiálu

CH₃

2-(5-fluor-2-nitroanilino)-6-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (1,9 g), ethylacetátu «· ·· ·· ··*· fc · • fc ·· • ···* ·· <

• « • · • · *»· ·

·*· • * • ♦ • · • · ·· €·

200 ml), 10% palladia-uhlík (0,4 g) a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 2-(2-amino-5fluoranilino)-6-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylát (1,54 g). teplota tání: 174 až 175 °C

Příklad 30 přípravy výchozího materiálu

CH₃

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití methyl 2-(2-nitroanilino)-5-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladia-uhlík a vodíku (6 MPa) se získá methyl 2-(2-aminoanilino)-5methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylát.

Příklad 31 přípravy výchozího materiálu

F

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití methyl 2-(5-fluor-2-nitroanilino)-5-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (4,42 g), ethylacetátu (400 ml), 10% palladia-uhlík a vodíku (400 mg, 6 MPa) se získá methyl 2-(2-amino-5-fluoranilino)-5-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylát (1,82 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 9,84 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,3 Hz), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86-6,77 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,69 (br.s, 2H), 2,45 (s, 3H).

Příklad 32 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 6-methoxy-(2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladiauhlík a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 2-(2-aminoanilino)-6-methoxybenzo[b]thiofen3-karboxylát.

Příklad 33 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-(5-fluor-2-nitroanilino)-6-methoxybenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladia-uhlík a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 2-(2-amino-5-fluoranilino)-6methoxybenzo[b]thiofen-3-karboxylát.

Příklad 34 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 21 a za použití ethyl 6-brom-2-(5-fluor-2nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu (10 g), ethanolu (80 ml), 18% kyseliny • · • ···· ·· ···· ·· • · · · · · ·«·· • · ····· · · · « chlorovodíkové (80 ml) a dihydrátu chloridu cínatého (20,6 g) se získá ethyl 6-brom2-(2-amino-5-fluoranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (3,8 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 9,81 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,84-6,76 (m, 2H), 4,44 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,75 (br.s, 2H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H)

Příklad 35 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 6-brom-2-(5-fluor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladia-uhlík a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 6-brom-2-(2-amino-5fluoranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát.

Příklad 36 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (6,0 g), 2,5-dichlornitrobenzenu (5,8 g) a dimethylsulfoxidu (70 ml) se získají surové krystaly (9,5 g) ethyl 2-(4-chlor-2nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu. Bez čištění, stejným způsobem jako v příkladu 21 přípravy výchozího materiálu a za použití ethanolu (100 ml), 18% kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a dihydrátu chloridu cínatého (22,5 g) se získá ethyl 2-(2-amino-4-chloranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (3,0 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 9,51 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,3, 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,3, 3,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,95 (br.s, 2H), 1,48 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Příklad 37 přípravy výchozího materiálu » · · · · • · • · · · • ·

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-(4-chlor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladiauhlík a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 2-(2-amino-4-chloranilino)benzo[b]thiofen-3karboxylát.

Příklad 38 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (6,0 g), 2,5-dibromnitrobenzenu (8,5 g) a dimethylsulfoxidu (70 ml) se získají surové krystaly (7,3 g) ethyl 2-(4-brom-2nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu. Bez čištění, stejným způsobem jako v příkladu 21 přípravy výchozího materiálu a za použití ethanolu (70 ml), 18% kyseliny chlorovodíkové (70 ml) a dihydrátu chloridu cínatého (15,7 g) se získá ethyl 2-(2-amino-4-bromanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (3,3 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 9,52 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,44 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,94 (br.s, 2H), 1,48 (t, J = 7,3 Hz, 3H)

Příklad 39 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-(4-brom-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladiauhlík a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 2-(2-amino-4-bromanilino)benzo[b]thiofen-3karboxylát.

Příklad 40 přípravy výchozího materiálu

ch₃

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (3 g), 3-fluor-4-nitrotoluenu (2,1 g) a dimethylsulfoxidu (25 ml) se získá ethyl 2-(5-methyl-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3karboxylát (5,4 g). Bez čištění, stejným způsobem jako v příkladu 21 přípravy výchozího materiálu a za použití 10% palladia-uhlík (1,5 g) se získá ethyl 2-(2-amino5-methylanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (1,6 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 9,61 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,73 (br.s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,50 (t, J = 7,3 Hz, 3H)

Příklad 41 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-amino~6-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (4,18 g), 2-fluornitrobenzenu (2,5 g) a dimethylsulfoxidu (50 ml) se získají surové krystaly (7,5 g) ethyl 6-methyl-2-(2nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu. Bez čištění, stejným způsobem jako v příkladu 21 přípravy výchozího materiálu a za použití ethanolu (50 ml), 18% kyseliny chlorovodíkové (70 ml) a dihydrátu chloridu cínatého (16 g) se získá ethyl 2(2-aminoanilino)-6-methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylát (3,7 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 9,53 (br.s, 1H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J =

7,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,83 - 6,80 (m, 2H), 4,44 (q, J = 7,3 Hz, 2H),

3,86 (br.s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,47 (T, J = 7,3 Hz, 3H).

• · · · • · ··· · • · • · · · • · ·· ·· • * ♦ · • · · · • · · ·

Příklad 42 přípravy výchozího materiálu

6-methyl-2-(2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladiauhlík a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 2-(2-aminoanilino)-6-methylbenzo[b]thiofen-3karboxylát.

Příklad 43 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (6,0 g), 2,4,5-trichlornitrobenzenu (6,8 g) a dimethylsulfoxidu (70 ml) se získají surové krystaly ethyl 2-(4,5-dichlor-2nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu (10,3 g). Bez čištění, stejným způsobem jako v příkladu 21 přípravy výchozího materiálu a za použití ethanolu (100 ml), 18% kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a dihydrátu chloridu cínatého (22,8 g) se získá ethyl 2-(2-amino-4,5-dichloranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (5,3 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 9,33 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,8, 7,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,8, 7,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,10 (br.s, 2H), 1,49 (t, J = 7,3 Hz, 3H)

Příklad 44 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladia-uhlík a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 2-(2-amino-4,5dichloranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát.

Příklad 45 přípravy výchozího materiálu ···· ·· ···· • · · • · · · · • · · · ·· ·· • · · · • · · · ·· ···

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (6,6 g), 2,3,4-trichlornitrobenzenu (7,0 g) a dimethylsulfoxidu (70 ml) se získají surové krystaly (12 g) ethyl 2-(2,3-dichlor-6nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu. Bez čištění, stejným způsobem jako v příkladu 21 přípravy výchozího materiálu a za použití ethanolu (40 ml), 18% kyseliny chlorovodíkové (60 ml) a dihydrátu chloridu cínatého (24,6 g) se získá ethyl 2-(6-amino-2,3-dichloranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (4,2 g).

Příklad 46 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-(2,3-dichlor-6-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladia-uhlík a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 2-(6-amino-2,3dichloranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát.

Příklad 47 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 4 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-aminobenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (5,0 g), 4-fluor-3-nitrobenzentrifluoridu (5,1 g) a dimethylsulfoxidu (65 ml) se získá ethyl 2-(2-nitro-4trifluormethylanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát(12 g). Bez čištění, stejným • · * · způsobem jako v příkladu 21 přípravy výchozího materiálu a za použití ethanolu (50 ml), 18% kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a dihydrátu chloridu cínatého (10,9 g) se získá ethyl 2-(2-amino-4-trifluormethylanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (2,8 g). ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 9,93 (br.s, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 7,3, 8,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,3, 6,9 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 4,48 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,08 (br.s, 2H), 1,5 (t, J = 7,3 Hz, 3H)

Příklad 48 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 19 přípravy výchozího materiálu a za použití ethyl 2-(2-amino-4-trifluormethylanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, ethylacetátu, 10% palladia-uhlík a vodíku (6 MPa) se získá ethyl 2-(2-amino-4trifluormethylanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát.

Příklad 49 přípravy výchozího materiálu

Ethyl 2-(2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (6,0 g) se rozpustí v N,Ndimethylformamidu (120 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C, přičemž se přidává po částech terc.butoxid draselný (3,0 g). Po kapkách a za chlazení ledem se přidá methyljodid a směs se míchá při 0 °C po dobu 5 minut a zahřeje se na teplotu místnosti. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se nasycenou solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se oddělí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetátu = 4:1) a získají se surové krystaly (2,8 g) ethyl 2-(N-methyl-2nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu. Tyto krystaly se zpracují bez čištění stejným způsobem jako v příkladu 21 přípravy výchozího materiálu, za použití ethanolu (50 ml), 18% kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a dihydrátu chloridu cínatého

9999 • · 9 • 9

999 9

999« • 9 9 • 9 999 • · · • 9 ·

999

9 99

9 9 9 * 9 9 9 •9 9 · 9 • 9 9 9

9 «9 (12,6 g) a získá se ethyl-2-(2-amino-N-methylanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (3,2 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 8,07 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,13 7,08 (m, 2H), 6,79 - 6,74 (m, 2H), 4,26 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,10 (br.s, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,33 (t,J = 7,3 Hz, 3H)

Příklad 1

Ethyl 2-(2-aminoanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát(3,5 g) a 1-methylpiperazin (20 ml) se rozpustí v anisolu (50 ml) a po kapkách a za míchání se přidá při teplotě místnosti chlorid titaničitý (3,1 ml). Po skončení přidávání se směs míchá při 140 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí na 80 °C a vlije se do ledové vody. Vzniklá sraženina se filtruje. Filtrát se extrahuje ethylacetátem (900 ml), promyje se nasycenou solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (ethylacetát/methanol) a získá se olejovitá substance, která se rozpustí v ethylacetátu (50 ml), ke které se přidá roztok (10 ml) kyseliny maleinové (580 mg) v ethylacetátu. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a rekrystalují se ze směsi ethylacetátu a methanolu a získá se 12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H[1]benzothieno[2,3-bj[1,5]benzodiazepin.2 maleát (1,14 g).

teplota tání 248 až 249 °C (rozklad).

Příklad 2

F

ftftftft • · · • · • · « • · ftftft · • ft ftftftft • ftft ft ftftftft ftft · · • · · • ft ftftft ft· ftft • ftft ♦ • ftft ft • · · ft • ftft · ft· ftft

Ethyl 2-(2-amino-5-fluoranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (24,5 g) a 1methylpiperazin (135 ml) se rozpustí v anisolu (400 ml) a po kapkách a za míchání se přidá při teplotě místnosti chlorid titaničitý (21 ml). Po skončení přidávání se směs míchá při 140 °C po dobu 17 hodin. Reakční směs se ochladí na 80 °C a vlije se do ledové vody. Vzniklá sraženina se filtruje. Filtrát se extrahuje ethylacetátem, promyje se nasycenou solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/methanol) a získá se olejovitá substance (17 g), která se rozpustí v ethylacetátu (400 ml), ke které se přidá roztok kyseliny maleinové (5,9 g) v ethylacetátu (100 ml) a ethanolu (20 ml). Vysrážené krystaly se seberou filtrací a rekrystalují se z ethanolu a získá se 8-fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 maleát (10,2 g).

teplota tání 225 až 227 °C (rozklad).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,35 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (br, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,03 (s, 2H), 2,5-4,5 (br.s, 8H), 2,82 (s, 3H).

IR (KBr): 3435, 3283, 3060, 2837, 2614, 1616, 1580, 1463, 1387, 1353, 1152, 966, 865 cm‘¹.

MS: m/e 366

Analýza: vypočteno pro C2OH19FN4S.C4H4O4; C, 59,74; H, 4,80; N, 11,61 %

Nalezeno: C, 59,71; H, 4,82; N, 11,46 %.

Příklad 3

Alternativně, za použití 2 ekvivalentů kyseliny maleinové se získá monohydrát dimaleátu 8-fl uor-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[1 ]benzothieno[2,3bjbenzodiazepinu.

teplota tání 123 až 125 °C (rozklad)

Příklad 4 • ·

Alternativně, za použití kyseliny fumaroné místo kyseliny maleinové se získá 8-fluor12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b]benzodiazepin.1/2fumarát. teplota tání 193 až 195 °C (rozklad)

Příklad 5

Alternativně, za použití 2 ekvivalentů kyseliny chlorovodíkové místo kyseliny maleinové se získá trihydrát dihydrochloridu 8-fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H[1]benzothieno[2,3-b]benzodiazepinu.

teplota tání 268 až 270 °C (rozklad)

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(2-amino-5methylanilino)benzo[bjthiofen-3-karboxylátu (1,6 g), 1-methylpiperazinu (8 ml), anisolu (25 ml), chloridu titaničitého (1,3 ml) a kyseliny maleinové (100 mg) se získá 8-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1jbenzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin. 3/2 maleát (166 mg).

teplota tání 198 až 201 °C (rozklad)

Příklad 7

Cl

• · · · · · ·· · · • · · · · · • · · · · ·· · • 9 9 9 · 9 9 fc· ··· · · ··

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(2-amino-5chloranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu (2,6 g), 1-methylpiperazinu (15 ml), anisolu (50 ml), chloridu titaničitého (2,3 ml) se získá 8-chlor-12-(4-methylpiperazin1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (363 mg).

teplota tání 87 až 90 °C (rozklad)

Příklad 8

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(2-amino-5bromanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 1-methylpiperazinu, anisolu a chloridu titaničitého se získá 8-brom-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.

Příklad 9

Stejným způsobem jako v příkladu 1a za použití ethyl 2-(2-amino-4fluoranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 1-methylpiperazinu, anisolu a chloridu titaničitého se získá 9-fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][ 1,5]benzodiazepin.

Příklad 10 • ·

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(2-amino-4methylanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu (3,7 g), 1-methylpiperazinu (19 ml), anisolu (60 ml) a chloridu titaničitého (3,0 ml) se získá 9-methy 1-12-(4methylpiperazin-1-yl)-6H-[1jbenzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (1,18 g). teplota tání 184 až 186 °C;

Analýza: vypočteno pro C21H22N4S: C, 69,58; H, 6,12; N, 15,46 %

Nalezeno: C, 69,45; H, 6,20; N, 15,11 %

Příklad 11

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(2-amino-4chloranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu (3,0 g), 1-methylpiperazinu (17 ml), anisoíu (75 ml), chloridu titaničitého (2,9 ml) a kyseliny maleinové se získá 9-chlor12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.2 maleát.1/2 hydrát (1,37 g).

teplota tání 105 až 107 °C (rozklad);

Analýza: vypočteno pro C20H19N4S.2C4H4O4.I/2H2O: C, 53,89; H, 4,52; N, 8,98 % Nalezeno: C, 53,94; H, 4,45; N, 9,00 %.

Příklad 12

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(2-amino-4bromanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu (3,3 g), 1-methylpiperazinu (17 ml), anisolu (75 ml), chloridu titaničitého (3,0 ml) a kyseliny maleinové se získá 9-brom12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.2 maleát. teplota tání 113 až 114 °C (rozklad);

Analýza: vypočteno pro C2oHi9BrN₄S.2C4H404: C, 50,99; H, 4,13; N, 8,50 %. Nalezeno: C, 50,73; H, 4,15; N, 8,60 %.

Příklad 13 ,ch₃

Stejným způsobem jako v přikladu 1 a za použití ethyl 2-(2-amino-4-methoxyanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 1-methylpiperazinu, anisolu a chloridu titaničitého se získá 9-methoxy-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][ 1,5]benzodiazepin.

Příklad 14 • · · ·

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(2-amino-4,5difluoranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 1-methylpiperazinu, anisolu a chloridu titaničitého se získá 8,9-difluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.

Příklad 15

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(2-amino-3,5difluoranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 1-methylpiperazinu, anisolu a chloridu titaničitého se získá 8,10-difluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.

• 0 · 0 ·

Příklad 16

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(2-aminoanilino)-6methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (3,7 g), 1-methylpiperazinu (80 ml), anisolu (16 ml), chloridu titaničitého (3 ml) a kyseliny maleinové se získá 3-methyl-12-(4methylpiperazin-1 -yl)-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (1,4 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,3, 7,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,3, 5,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,10 (br.s, 1H), 4,20-1,75 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).

Příklad 17

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití methyl 2-(2-amino-5-fluoranilino)-6methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 1-methylpiperazinu, anisolu, chloridu titaničitého a kyseliny chlorovodíkové se získá 8-fluor-3-methyl-12-(4methylpíperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.2 hydrochlorid.3/2 hydrát.

teplota tání 273 až 275 °C (rozklad)

Příklad 18 ···· ·· ·· • · · · ♦ · · • · · · · · ·· · • · · · · · · · • · · · · · · •· ··* ·· · *

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(2-aminoanilino)-5methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 1-methylpiperazinu, anisolu, chloridu titaničitého se získá 2-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.

Příklad 19

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití methyl 2-(2-amino-5-fluoranilino)-5methylbenzo[b]thiofen-3-karboxylátu (1,82 g), 1-methylpiperazinu (9,7 ml), anisolu (30 ml), chloridu titaničitého (1,51 ml) a kyseliny maleinové se získá 8-fluor-2-methyl12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 kyselina maleinová. 1/2 H₂O (928 mg).

teplota tání: 199 až 201 °C (rozklad).

Analýza: vypočteno pro C₂₁H₂₁FN₄S.C₄H4O4.1/2H₂O: C, 59,39; H, 5,18; N, 11,08 %. Nalezeno: C, 59,49; H, 4,98; N, 11,04 %.

Příklad 20 ··♦· ·· ····

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(2-aminoanilino)-6methoxybenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 1-methylpiperazinu, anisolu a chloridu titaničitého se získá 3-methoxy-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.

Příklad 21

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(2-amino-5-fluoranilino)-6methoxybenzo[b]thiofen-3-karboxylátu, 1-methylpiperazinu, anisolu, chloridu titaničitého se získá 8-fluor-3-methoxy-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H[ 1 ]benzothieno[2,3-b] [1,5] benzod iazepin.

Cl

999 9

9999

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(2-amino-4,5dichloranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu (5,3 g), 1-methylpiperazinu (27 ml), anisolu (120 ml), chloridu titaničitého (4,8 ml) a kyseliny fumarové se získá 8,9dichlor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin. 1 fumarát(571 mg).

teplota tání 243 až 245 °C (rozklad).

Analýza: vypočteno pro C20H18CI2N4S.C4H4O4: C, 54,04 H, 4,16; N, 10,50 %. Nalezeno: C, 54,00; H, 4,10; N, 10,41 %.

Příklad 23

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(6-amino-2,3dichloranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu (4,2 g), 1-methylpiperazinu (22 ml), anisolu (100 ml), chloridu titaničitého (3,9 ml) a kyseliny fumarové se získá 7,8dichlor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin. 1 fumarát (660 mg).

teplota tání 235 až 236 °C (rozklad).

Analýza: vypočteno pro C₂oH₁₈CI₂N4S.C4H404: C, 54,04 H, 4,16; N, 10,50 %. Nalezeno: C, 53,69; H, 4,19; N, 10,33 %.

Příklad 24

4444

4 ♦

4 4 4 4 * 4 4 ·

4 4 4

444 4

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(2-amino-4trifluormethylanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu (2,8 g), 1-methylpiperazinu (15 ml), anisolu (60 ml), chloridu titaničitého (2,5 ml) a kyseliny maleinové se získá 12-(4 methylpiperazin-1-yl)-9-trifluormethyl-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin. 2 maleát (363 mg).

teplota tání 128 až 129 °C (rozklad).

Analýza: vypočteno pro CaihhgFa^S^C^CU: C, 53,70 H, 4,20; N, 8,64 %. Nalezeno: C, 53,56; H, 4,26; N, 8,56 %.

Příklad 25

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 6-brom-2-(2-amino-5fluoranilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu (3,8 g), 1-methylpiperazinu (16 ml), anisolu (85 ml), chloridu titaničitého (3,0 ml) se získá 3-brom-8-fluor-12-(4-methylpiperazin-1yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (1,16 g).

teplota tání 219 až 221 °C.

Analýza: vypočteno pro C2oHi8BrFN₄S: C, 53,94 H, 4,07; N, 12,58 %.

Nalezeno: C, 53,72; H, 3,88; N, 12,41 %.

Příklad 26

• ft·· •ft ··«·

Stejným způsobem jako v příkladu 1 a za použití ethyl 2-(N-methyl-2nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylátu (3,2 g), 1-methylpiperazinu, anisolu (80 ml), chloridu titanlčitého (3,5 ml) se získá 6-methyl-12-(4-methylpiperazin-1yl)[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (166 mg).

teplota tání 88 až 90 °C.

Příklad 50 přípravy výchozího materiálu

F

K roztoku 2-aminobenzo[b]thiofen-3-karbonitrilu (116 g), dimethylformamidu (370 ml) a 2,4-difluornitrobenzenu (73 ml) se přidá práškový uhličitan draselný (276 g) a směs se míchá při 55 °C po dobu 5,5 hodiny. Reakční směs se míchá za chlazení ledem 30 minut a přidá se voda (1,9 I). Směs se dále míchá 30 minut. Vysrážené krystaly se filtrují odsátím a promyjí se vodou (1,9 I) a sušením v sušárně přes noc se získají surové krystaly (198 g). Získané surové krystaly se suspendují v ethylacetátu (700 ml) a směs se míchá při zpětném toku za zahřívání po dobu 2 hodin k odstranění vody. Reakční směs se ochladí a míchá se při 20 °C po dobu 1 hodiny. Vysrážené krystaly se filtrují odsátím, promyjí se ethylacetátem (50 ml) a sušením se získá 2-(5fluor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitril (123 g) jako červený krystalický prášek.

teplota tání 161 až 163 °C.

Příklad 51 přípravy výchozího materiálu

• *·*· »· ···· ·· ·· .« » · · · ·»·· • · ·«··· · · · · ! ! · · ♦ ♦ · · · ··· · 99 9 99 · · ·*

K roztoku 2-amino-6-fluorbenzo[bjthiofen-3-karbonitrilu (15 g), tetrahydrofuranu (140 ml) a 2-fluornitrobenzenu (11,3 g) se přidá po částech 60% hydrid sodný (3,5 g) za chlazení ledem a směs se nechá stát při 5 °C po dobu 30 minut. Vysrážené krystaly se filtrují odsátím, promyjí se isopropyletherem (120 ml) a sušením se získá 6-fluor-2 (2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitril (8,0 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 10,13 (br.s, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H)

Příklad 52 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 51 přípravy výchozího materiálu a za použití 2amino-6-chlorbenzo[b]thiofen-3-karbonitrilu a 2-fluornitrobenzenu se získá 6-chlor-2(2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitril.

Příklad 53 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 51 přípravy výchozího materiálu a za použití 2amino-6-methoxybenzo[b]thiofen-3-karbonitrilu (5,2 g) a 2,4-difluornitrobenzenu (4,0 g) se získá 6-methoxy-2-(5-fluor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitril (2,5 g). ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 10,04 (br.s, 1H), 8,33 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 3,88 (s, 3H)

Příklad 54 přípravy výchozího materiálu ··· ·

0« ····

Stejným způsobem jako v příkladu 51 přípravy výchozího materiálu a za použití 2amino-4-methylbenzo[b]thiofen-3-karbonitrilu (3,8 g) a 2-chlornitrobenzenu (3,5 g) a dimethylsulfoxidu (45 ml) se získá -methyl-2-(2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3karbonitril (5,8 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 10,31 (br.s, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66-7,52 (m, 3H), 7,27-7,11 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H)

Příklad 55 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 51 přípravy výchozího materiálu a za použití 2amino-7-methylbenzo[b]thiofen-3-karbonitrilu a 2-fluornitrobenzenu se získá 7methyl-2-(2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitril.

Příklad 56 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 51 přípravy výchozího materiálu a za použití 2amino-6-fluorbenzo[b]thiofen-3-karbonitrilu (4,9 g) a 2,4-difluornitrobenzenu (4,1 g) se získá 6-fluor-2-(5-fluor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitril (7,8 g). ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 10,23 (br.s, 1H), 8,35 (dd, J = 9,3, 5,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H) *·

100

000« 00 · • * • 0 • ·

000 ·

0·

000* • 0 • ·0· • 0 * • · • 00

00 « 0 0 0

0 0 ·

0· 0

0 0 0

0« 00

Příklad 57 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 51 přípravy výchozího materiálu a za použití 2amino-6-fluorbenzo[b]thiofen-3-karbonitrilu (5,0 g), 3-fluor-4-nitrotoluenu (4,7 g) a dimethylsulfoxidu (55 ml) se získá 6-fluor-2-(5-methyl-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen3-karbonitril (7,5 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 10,19 (br.s, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24-7,22 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H)

Příklad 58 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 51 přípravy výchozího materiálu a za použití 2aminobenzo[b]thiofen-3-karbonitrilu (4,0 g) a 2,5-difluornitrobenzenu (3,7 g) se získá 2-(4-fluor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitril (6,7 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 9,94 (br.s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 7,3, 8,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H)

Příklad 59 přípravy výchozího materiálu

101

Hydrosiřičitan sodný (86 %, 233 g) se suspenduje v dimethylformamidu (240 ml) a suspenze se zahřívá na 110 °C. K této suspenzi se přidá po kapkách při teplotě 110 °C roztok 2-(5-fluor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitrilu (120 g), dimethylformamid (720 ml) a voda (27,5 ml) a roztok se zahřívá na 65 až 70 °C. Reakční směs se míchá při 110 °C po dobu 1 hodiny a ochladí se na 20 °C. V 6 dávkách se přidá během 1 hodiny voda (3,31) a směs se míchá při 20 °C po dobu 1,5 hodiny. Vysrážené krystaly se filtrují odsátím a promyjí se vodou (2 I) a získá se 2-(2-amino-5-fluoranilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitril (158 g (vlhká hmotnost)) jako okrové krystaly.

teplota tání 178 až 180 °C (rozklad)

Příklad 27

NH

2-Amino-5-fluoranilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitril (155 g) se suspenduje ve směsi methanolu (250 ml) a vody (200 ml a přidá se 35% vodná kyselina chlorovodíková (42 ml). Směs se míchá při zpětném toku za zahřívání 5,5 hodiny. Reakční směs se ochladí a míchá se při 20 °C po dobu 1 hodiny. Vysrážené krystaly se filtrují odsátím, promyjí se postupně vodou (500 ml) a isopropylalkoholem (200 ml) a suší se v sušárně přes noc a získá se 12-amino-8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochlorid (104 g) jako žluté krystaly.

teplota tání 213 až 216 °C (rozklad)

Příklad 28

NH.

• · · ·

102 ··· · ·· ··· ·· ,

Chlorid cínatý (50 g) se rozpustí v 18% kyselině chlorovodíkové (250 ml) a roztok se zahřívá na 50 °C a přidá se suspenze 6-fluor-2-(2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3karbonitrilu (20 g) v ethanolu (280 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Potom se reakční směs ochladí na 40 °C a vlije se do vody (1 I) a směs se nechá stát 30 minut. Vysrážené krystaly se filtrují odsátím a prmyjí se vodou (500 ml) a získá se 12-amino-3-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochlorid (15 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11,46 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,00 (s,

1H), 7,84 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 - 6,98 (m, 4H)

Příklad 29

Stejným způsobem jako v příkladu 28 a za použití 6-chlor-2-(2nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitrilu, se získá 12-amino-3-chlor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochlorid.

Příklad 30

Stejným způsobem jako v příkladu 28 a za použití 6-methoxy-2-(5-fluor-2nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitrilu (2,5 g) se získá 12-amino-8-fluor-3methoxy-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochlorid (2,1 g). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11,68 (br.s, 1H), 10,02 (br.s, 1H), 9,09 (br.s, 1H), 9,01 (br.s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,10-6,95 (m, 3H), 6,86 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H)

103

Příklad 31

Stejným způsobem jako v příkladu 28 a za použití 4-methyl-2-(2nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitrilu (2,5 g) se získá 12-amino-1-methyl-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochlorid (2,1 g).

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11,32 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27-7,15 (m, 5H), 7,02 (d, 7,3 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H)

Příklad 32

Stejným způsobem jako v příkladu 28 a za použití 7-methyl-2-(2nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitrilu, se získá 12-amino-4-methyl-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochlorid.

Příklad 33

Stejným způsobem jako v příkladu 28 a za použití 6-fluor-2-(5-fluor-(2nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitrilu (7,8 g) se získá 12-amino-3,8-difluor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochlorid (4,8 g).

104 • · • · · · · · ·· · · • · · · · · • · · · · · · · φ · · · · · · • · · · · · • · · · · ·· ·· ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11,51 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H)

Příklad 34

Stejným způsobem jako v příkladu 28 a za použití 6-fluor-2-(5-methyl-2nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitrilu (7,4 g) se získá 12-amino-3-fluor-8-methyl6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochlorid (8,5 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11,53 (br.s, 1H), 9,92 (br.s, 1H), 9,02 (br.s, 1H), 8,95 (br.s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,8, 9,3 Hz, 1H), 6,96-6,91 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 2,22 (s, 3H)

Příklad 35

Stejným způsobem jako v příkladu 28 a za použití 2-(4-fluor-2nitroanilino)benzo[b]thiofen-3-karbonitrilu (6,7 g) se získá 12-amino-9-fluor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochlorid (4,8 g).

¹H-NMR(400 MHz, DMSO-de) δ: 11,73 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,8, 7,3 Hz, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H)

Příklad 36 • · · · • ·

105

Stejným způsobem jako v příkladu 51 přípravy výchozího materiálu a za použití 2aminobenzo[b]thiofen-3-karbonitrilu (5,0 g) a 2,4,5-trifluornitrobenzenu (5,1 g) se získají surové krystaly (8,7 g) 2-(4,5-difluor-2-nitroanilino)benzo[b]thiofen-3karbonitrilu. Bez čištění, stejným postupem jako v příkladu 28 a za použití dihydrátu chloridu cínatého (95 g), 18% kyseliny chlorovodíkové (65 ml) a ethanolu (120 ml) se získá 12-amino-8,9-difluor-6H-[1 ]benzothienu[2,3-b][1,5]benzodiazepi. 1 hydrochlorid (7,7 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11,36 (br.s, 1H), 9,97 (s, 1H), 9,16 (br.s, 1H), 9,09 (br.s, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,8, 7,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,9, 8,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H)

Příklad 37

K 12-(4-methylpiperazin-1-yl)-8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu (63,5 g) se přidá ethanol (320 ml) a směs se zahřívá k rozpuštění. Přidá se aktivní uhlí (1,9 g) a po filtraci se směs promyje ethanolem (220 ml). Roztok se zahřívá na 35 °C a po kapkách a za míchání se přidá roztok kyseliny maleinové (20,1 g) ve vodné organickém roztoku (95 ml, po filtraci provedené po rozpuštění). Roztok se míchá při 35 °C po dobu 1 hodiny, ochladí se míchá se při 20 °C po dobu 2 hodin. Vysrážené krystaly se seberou filtrací, promyjí se ethanolem (130 ml) a suší se při 50 °C a získá se 12-(4-methylpiperazin-1-yl)-8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.1 maleát (50,5 g), jako světle žluté krystaly.

teplota tání 225 až 227 °C (rozklad) * · · 0 · · • · · • 0 0 0 0

106 * 0 · 0 • · · 0 • · · 0

0 0 0

0 0 ·

Za použití vhodné organické kyseliny nebo anorganické kyseliny místo maleinové kyseliny ve shora uvedených příkladech se získají následující soli sloučenin.

Příklad 38

12-(4-methylpiperazin-1-yl)-8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 methansulfonát.

teplota tání 303,5 °C (rozklad).

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,64 (br.s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 3,10 - 3,60 (m, 8H), 2,85 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

IR (KBr): 3246, 1618, 1518,1385 cm'¹.

MS: m/e 366.

Analýza: vypočteno pro C20H19FN4S.CH4O3S: C, 54,53; H, 5,01; N, 12,11 %. Nalezeno: C, 54,35; H, 5,04; N, 11,94 %.

Příklad 39

12-(4-methylpiperazin-1-yl)-8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.2 nitrát.

teplota tání 170 °C (rozklad).

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,78 (br.s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,58-7,77 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 6,77 - 6,98 (m, 3H), 3,20 - 3,90 (m, 8H), 2,84 (s, 3H). IR (KBr): 3462, 3043, 1599,1508 cm*¹.

MS: m/e 366.

Analýza: vypočteno pro C2oHi9FN4S.2HN0₃.0,5H20: C, 47,90; H, 4,42; N, 16,76 %. Nalezeno: C, 47,89; H, 4,44; N, 16,75 %.

Příklad 40

12-(4-methylpiperazin-1-yl)-8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1,5 sulfát.

• ·

107 • · · · · teplota tání 236 - 239 °C (rozklad).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,69 (br, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80-7,86 (m, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,60-7,10 (m, 3H), 3,80-4,40 (m, 8H), 2,89 (s, 3H). IR (KBr): 3406, 2986, 1597,1510 cm'¹.

MS: m/e 366.

Analýza: vypočteno pro C₂oH₁₉FN4S.1,5H2S04.1,5H₂O : C, 44,43; H, 4,66; N, 10,36 %.

Nalezeno: C, 44,45; H, 4,65; N, 10,31 %.

Příklad 41

12-(4-methylpiperazin-1-yl)-8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.2 fosfát.

teplota tání 189-192 °C.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,29 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,87 (dd, 3H), 6,70 (d, 1H), 2,40 - 3,90 (m, 8H), 2,44 (s, 3H)

IR (KBr): 3429, 2922, 1597, 1510 cm¹.

MS: m/e 366.

Analýza: vypočteno pro C20H19FN4S.2H3PO4.IH2O: C, 41,38; H, 4,69; N, 9,65 %. Nalezeno: C, 41,54; H, 5,11; N, 9,66 %.

Příklad 42

12-Amino-3-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochlorid (12 g) se rozpustí v N-methylpiperazinu (140 ml) a směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na 40 °C, extrahuje se

108

4 • 4 4 4

4 4 · • · 4 4

4 · 4 » 44 ethylacetátem (250 ml) a promyje se nasycenou solankou (100 ml). Ethylacetátová vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Roztok se filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:methanolu) a získají se surové krystaly 3-fluor-12-(4-methylpiperazin-1yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu. Získané surové krystaly se rozpustí v ethylacetátu (30 ml) a přidá se roztok kyseliny maleinové (1,83 g) v ethanolu (20 ml). Vysrážené krystaly se seberou filtrací a rekrystalizují ze z vodného ethanolu a získá se 3-fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.1 maleát (2,82 g).

teplota tání 209 °C.

Analýza: vypočteno pro C20H19FN4S.C4H4O4: C, 59,74; H, 4,80; N, 11,61 %. Nalezeno: C, 59,66; H, 4,69; N, 11,56 %.

Příklad 43

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-3-chlor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridů a N-methylpiperazinu se získá 3-chlor-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[ 1 ]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.

Příklad 44

F

• · · ·

109 • · ♦ · · ♦ · · • · ···· 9 · · « • · · « ·*»··· • ·· ·*··· ····· ο ··

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-3-fluor-3-methoxy-6H[1jbenzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridů (1,6 g), N-methylpiperazinu (50 ml) a kyseliny citrónové se získají surové krystaly (1,0 g) 8-fluor-3-methoxy-12-(4methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu. Krystaly se rozpustí v ethanolu (10 ml) a přidá se roztok kyseliny citrónové (552 mg) v ethanolu (10 ml). Vysrážená sůl ze rekrystaluje ze směsného rozpouštědla ethylacetátu a ethanolu a získá se 8-fluor-3-methoxy-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 citrát.dihydrát (204 mg).

teplota tání 118 až 120 °C.

Analýza: vypočteno pro C21H21FN4OS.C6H8O7.2H2O: C, 51,92; H, 5,33; N, 8,97 %. Nalezeno: C, 52,18; H, 5,19; N, 8,63 %.

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-1-methyl-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridů a N-methylpiperazinu se získá 1 -methyl-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[ 1 ]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.

Příklad 46

110 ···» ♦0 ·♦·♦ · · ·· • * · »00» • · «·· ♦ 0 0 0 • · < 0«0 00 0 • · · · 0 0 0 • · · · · · » * *

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-4-methyl-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridu a N-methylpiperazinu se získá 4-methyl-12-(4-methylpiperazin-1 -y l)-6H-[ 1 ]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.

Příklad 47

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-3,8-difluor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridu (8,0 g), N-methylpiperazinu (100 ml) a kyseliny maleinové se získá 3,8-difluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 maleát (3,4 g).

teplota tání 211 až213°C.

Analýza: vypočteno pro C20H18FN4S.C4H4O4: C, 57,59; H, 4,43; N, 11,19 %. nalezeno: C, 57,58; H, 4,37; N, 11,10 %.

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-3-fluor-8-methyl-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridu (8,5 g), N-methylpiperazinu

111

« 0 00 0		•0	0 0 0 0	00		• 0
• 0 0	0	•	0	0	0	0 0
• 0	0	0	0 0 0	0	•	0 0

• 0	•	0	•	0	0	0 0
0 0 0 ·		0 0	• 0 0	0 0		0 0

(100 ml) a kyseliny chlorovodíkové se získá 3-fluor-8-methyl-12-(4-methylpiperazin-1yl)-6H-[ 1 ]benzothieno[2,3-b][1,5jbenzodiazepin,2 hydrochlorid. teplota tání 240 až 242 °C (rozklad).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11,82 (br.s, 2H), 7,89 - 7,54 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 6,98 - 6,96 (m, 2H), 4,79 - 2,87 (m, 11H), 2,24 (s, 3H)

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-9-fluor-6H[1jbenzothieno[2,3-b][1,5jbenzodiazepin.1 hydrochloridu (2,0 g), N-methylpiperazinu (40 ml) a kyseliny maleinové se získá 9-fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.2 maleát (1,2 g).

teplota tání 136 až 137 °C.

Analýza: vypočteno pro C20H19FN4S.2C4H4O4: C, 56,18; H, 4,55; N, 9,36 %. Nalezeno: C, 56,14; H, 4,58; N, 9,32 %.

Příklad 50

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-8,9-difluor-6H[1jbenzothieno[2,3-bj[1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridu (4,0 g), N-methylpiperazinu

112 • ···· Μ ·«·· 99 99 • 0 0 9 9 9 · » 9 9 · 0···· 9«·· ·· 9 9 9 9 9

9 9 99 99 9 «· 99 (40 ml) a kyseliny maleinové se získá 8,9-difluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 maleát (924 mg), teplota tání 144 až 146 °C (rozklad).

Analýza: vypočteno pro C20H18F2N4S.C4H4O4: C, 57,59; H, 4,43; N, 11,19 %. nalezeno: C, 57,39; H, 4,44; N, 11,10 %.

Příklad 51

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-8-fluor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridu (1,3 g), N-ethylpiperazinu (25 ml) a kyseliny maleinové se získá 12-(4-ethylpiperazin-1-yl)-8-fluor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 maleát (731 mg).

teplota tání 211 až212°C.

Analýza: vypočteno pro C21H21FN4S.C4H4O4: C, 60,47; H, 5,07; N, 11,28 %. Nalezeno: C, 60,30; H, 5,03; N, 11,18 %.

Příklad 52 (CH₂)₂CH₃

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-8-fluor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridu (1,5 g), N-npropylpiperazinu (17 g), dimethylsulfoxidu (10 ml) a kyseliny chlorovodíkové se fcfcfcfc

113 • fc fcfc fcfcfcfc • fc • fcfc · fc* fcfc • fcfc · fc fcfc · • fcfc · fc fcfc fc • · fcfc získají surové krystaly (850 mg) 8-fluor-12-(4-propylpiperazin-1-yl)-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu. Surové krystaly se rozpustí v ethylacetátu (12 ml) a přidá se roztok 5,5 mol/l kyseliny chlorovodíkové v etheru a získá se 8-fluor12-(4-propylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.2 hydrochlorid. 1,5 hydrát (757 mg).

teplota tání 215 až 217 °C (rozklad).

Analýza: vypočteno pro C22H23FN4S.2HCI.3/2H2O: C, 53,44; H, 5,71; N, 11,33 %. Nalezeno: C, 53,33; H, 5,78; N, 11,14 %.

Příklad 53

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-8-fluor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridů (1,5 g), Nisopropylpiperazinu (17 g), dimethylsulfoxidu (10 ml) a kyseliny maleinové se získá 8fluor-12-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 maleát (521 mg).

teplota tání 217 °C.

Analýza: vypočteno pro C22H23FN4S.C4H4O4: C, 61,16; H, 5,33; N, 10,97 %. Nalezeno: C, 61,03; H, 5,30; N, 10,91 %.

Příklad 54

F

·»··

114 • ···· ·· 9 ··* · * · * • · · · ··· · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 · 9 9 · · · * · φ«

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-8-fluor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridů (1,7 g), Ncyklopropylpiperazinu (8,0 g), dimethylsulfoxidu (10 ml) a kyseliny maleinové se získá 12-(4-cyklopropylpiperazin-1-yl)-8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.1 maleát (877 mg).

teplota tání 182 až 183 °C.

Analýza: vypočteno pro C22H21FN4S.C4H4O4: C, 61,40; H, 4,95; N, 11,02 %.

Nalezeno: C, 61,28; H, 4,88; N, 10,82 %.

Příklad 55

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-8-fluor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridů (1,3 g), N-(2hydroxyethyl)piperazinu (12,5 ml), dimethylsulfoxidu (5 ml) a kyseliny maleinové se získá 8-fluor-12-[(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -yl)]-6H-[1 ]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.2 maleát. 1 hydrát (1,18 g).

teplota tání 75 až 77 °C.

Analýza: vypočteno pro C21H21FN4S.2C4H4O4.H2O: C, 53,86; H, 4,83; N, 8,66 %. Nalezeno: C, 53,80; H, 4,94; N, 8,67 %.

Příklad 56 ch₃

F ft··· • · · ·· · • · · • · ···

115 ·♦ ·« • ♦ · · • 9 9 9 • · · · • · · ft ·· 99

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-8-fluor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridu (1,4 g), Nmethylhomopiperazinu (5,4 g), dimethylsulfoxidu (25 ml) a kyseliny citrónové se získá 8-fluor-12-(4-methylhomopiperazin-1 -y l)-6 H-[ 1 ]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.1 citrát.0,5 hydrát (455 mg).

f teplota tání 98 až 100 °C (rozklad).

Analýza: vypočteno pro C21H21FN4S.C6H8O7.I/2H2O: C, 55,76; H, 5,20; N, 9,63 %. Nalezeno: C, 55,48; H, 5,60; N, 9,64 %.

Příklad 57

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-8-fluor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridu (1,3 g), Ν,Ν,Ν'trimethylethylendiaminu (13 g), dimethylsulfoxidu (5 ml) a kyseliny citrónové se získá 8-fluor-12-[N(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino]-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.1 citrát.1 hydrát (289 mg).

teplota tání 72 až 74 °C (rozklad).

Analýza: vypočteno pro C21H21FN4S.C6 HeOz-l/ŽHhO: C, 55,76; H, 5,20; N, 9,63 %. Nalezeno: C, 55,48; H, 5,60; N, 9,64 %.

Příklad 58

0000 00 000· «0 *0 • 0 0 0 0 0 0

0 0000 0 00

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-8-fluor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridu (1,6 g), 1-(2-(2hydroxyethoxy)ethyl]piperazinu (13 g) a dimethylsulfoxidu (5 ml) se získá 8-fluor-12{4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl}-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin (422 mg).

teplota tání 198 °C.

Analýza: vypočteno pro C23H25FN4O2S: C, 62,71; H, 5,72; N, 12,72 %.

Nalezeno: C, 62,63; H, 5,59; N, 12,57 %.

Příklad 59

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-8-fluor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridu (2,1 g), N-benzylpiperazinu (25 g) a dimethylsulfoxidu (10 ml) a kyseliny chlorovodíkové se získá 8-fluor-12-(4117 benzylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.2 hydrochlorid. 1/4 hydrát (360 mg).

teplota tání 260 až 262 °C.

Příklad 60 /COOCfCHjk

Stejným způsobem jako v příkladu 42 a za použití 12-amino-8-fluor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochloridu (2,0 g), terc.butyl-1piperazinkarboxylátu (5,0 g) a dimethylsulfoxidu (15 ml) se získá 8-fluor~12-(4terc.butoxykarbonylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (1,6 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,4, 7,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,2, 8,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 5,18 (br.s, 1H), 4,20-0,70 (m, 9H), 1,44 (s, 9H).

Příklad 61

8-Fluor-12-(4-terc.butoxykarbonylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin (1,6 g) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (8 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Kyselina trifluoroctová se odpaří za sníženého

118 • ·♦»» 44 4444 44 ··

4 · · · · 4 4 4 4 • 4 4···· 4444

4 444 4 4 4 4 4 4

44 4 4444

4444 44444 44 44 tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a ethylacetátová vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří a zbytek se oddělí a čistí se sloupcovou chromatografií (chloroform:methanolu = 4:1) a získá se 8-fluor-12-(piperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin (1,7 g), který se zpracuje maleinovou kyselinou a získá se 8fluor-12-(piperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.3/2 maleát.1/2 hydrát (347 mg).

teplota tání 141 až 143 °C (rozklad).

Analýza: vypočteno pro C₁₉Hi7FN4S.3/2C4H4O4.1/2H₂O: C, 56,17; H, 4,34; N, 10,48 %

Nalezeno: C, 56,30; H, 4,58; N, 10,08 %.

8-Fluor-3-methoxy-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6 H-[ 1 ]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin (500 mg) se rozpustí v dichlormethanu (15 ml) a přidá se ethandithiol (2,10 ml) a chlorid hlinitý (2,51 g). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá voda (50 ml) a 10% vodný roztok hydroxidu sodného, dokud není směs alkalická. Směs se extrahuje chloroformem, promyje se vodou, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se oddělí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanolu = 5:1) a rekrystaluje se z ethylacetátu a získá se 8-fluor-3-hydroxy-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (251 mg).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 7,59 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H),

6,68 (m, 1 Η), 6,41 (dd, 1H), 5,09 (br.s, 1H), 4,00 - 2,00 (m, 8H), 2,34 (s, 3H).

119 • ···· 99 9999 ·9 99 · 9 9 9 9 9 9 9 • · · # 999 · 9 9 9

9 999 0 0 0 0 0 1

0 0 0 9 0 0 0 9

0 0 09 0 90 99 09

Příklad 63

8-Fluor-12-(piperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (260 mg) se rozpustí v toluenu (5 ml) a přidá se bezvodá kyselina octová (230 mg) a triethylamin (375 mg). Směs se míchá při 80 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a extrahuje se chloroformem, promyje se vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystaluje z methanolu a získá se 8-fluor-12-(4acetylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.1/4 hydrát (97 mg), teplota tání >290 °C.

Analýza: vypočteno pro C₁₉Hi9FN4OS.1/4H₂O: C, 63,22; H, 4,93; N, 14,04 %. Nalezeno: C, 62,97; H, 4,67; N, 13,75 %.

Příklad 64

K roztoku 8-fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepinu (100 mg) v ethanolu (2 ml) se přidá 30% vodný roztok peroxidu vodíku (0,1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodiny a nechá se stát 1 den. Získaná suspenze se filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu

120

0 0000	0«	0000	• 0	00
• 0 0	0	«	0	0	0	•	0
0 *	0	0	0 0 0	•	0	0	0
							•
0 0	0	0	0	0	0	0	0
0 0 0 0	00		000		00	00

(chlorofornrmethanolu = 5:1) a získá se 8-fluor-12-(4-methylpiperazin-4-oxid-1-yl)6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (50 mg) jako žlutá olejovitá substance. ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 3,00 - 3,80 (8H, m, CH₂ x 4), 3,25 (3H, s, CH₃), 6,46 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz, ArH), 6,74 (1H, ddd, J = 2,4, 2,9, 8,3 Hz, ArH), 6,97 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz, ArH), 7,24 (1H, d, J = 7,4 Hz, ArH), 7,37 (1H, dd, J = 7,3, 7,8 Hz, ArH), 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz, ArH), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz, ArH). MS: m/e 383 (M+1).

Příklad 65

Stejným způsobem jako v příkladu 62 a za použití 8-fluor-1-methoxy-12-(4methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu, dichlormethanu, ethandithiolu a chloridu hlinitého se připraví 8-fluor-1 -hydroxy-12-(4-methylpiperazin1 -yl)-6H-[ 1 ]benzothieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin.

Příklad 66

Stejným způsobem jako v příkladu 62 a za použití 8-fluor-2-methoxy-12-(4methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu, dichlormethanu, ethandithiolu a chloridu hlinitého se připraví 8-fluor-2-hydroxy-12-(4-methylpiperazin1 -y l)-6 H-[ 1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.

«··· *

121 • · ·· ···· • · • ··· • · • · · »0 ··· ·· ·· • · • · • · • · · «· ··

Stejným způsobem jako v příkladu 62 a za použití 8-fluor-4-methoxy-12-(4methylpiperazin-1 -yl)-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu, dichlormethanu, ethandithiolu a chloridu hlinitého se připraví 8-fluor-4-hydroxy-12-(4-methylpiperazin1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.

Stejným způsobem jako v příkladu 62 a za použití 8-fluor-7-methoxy-12-(4methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu, dichlormethanu, ethandithiolu a chloridu hlinitého se připraví 8-fluor-7-hydroxy-12-(4-methylpiperazin1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.

Příklad 69

F

122

Stejným způsobem jako v příkladu 62 a za použití 8-fluor-9-methoxy-12-(4methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu, dichlormethanu, ethandithiolu a chloridu hlinitého se připraví 8-fluor-9-hydroxy-12-(4-methylpiperazin1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.

Příklad 70

Stejným způsobem jako v příkladu 62 a za použití 8-fluor-10-methoxy-12-(4methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu, dichlormethanu, ethandithiolu a chloridu hlinitého se připraví 8-fluor-10-hydroxy-12-(4methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.

Příklad 71

3-Fluor-8-methyl-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[1 ]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin se rozpustí v chloridu uhličitém a nechá se reagovat s 2,2'azobis(isobutyronitrilem) v přítomnosti N-chlorsukcinimidu a získá se 8-chlormethyl3-fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.

Příklad 72 • ·

123

Hydrochlorid 12-amino-8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu (102 g) se suspenduje v toluenu (600 ml) a směs se míchá za zahřívání po dobu 3 hodin k odstranění vody. Směs se ochladí na 70 °C pod atmosférou dusíku a přidá se Nmethylpiperazin (300 ml). Směs se míchá a zahřívá pod atmosférou dusíku až vnitřní teplota dosáhne 120 °C po dobu 1,5 hodiny, přičemž se odstraní toluen. Směs se zahřívá pod atmosférou dusíku na 120 °C po dobu 2,5 hodiny a ochladí se pod atmosférou dusíku na 25 °C. Reakční směs se extrahuje přidáním ethylacetátu (600 ml) a vody (450 ml) a získá se ethylacetátová vrstva, která se promyje třikrát vodou (300 ml). Po úpravě pH promývací vody na 7 až 8 se rozpouštědlo koncentruje za sníženého tlaku. Přidá se acetonitril (100 ml) a směs se azeotropicky koncentruje do sucha za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá acetonitril (300 ml) a směs se zahřívá aby se rozpustila. Roztok se ochladí a míchá se při -10 °C až -5 °C po dobu 2,5 hodiny a vyloučí se krystaly. Vysrážené krystaly se filtrují odsátím a promyjí se acetonitrilem (100 ml) a následuje sušení za získání 12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu (65,5 g).

teplota tání 167 až 169 °C.

Příklad 73

F

• · · · • 9

9 · · · 9 · 9 9

9 99999 9 99 * >1 Λ9 9 9 999 999 09 0 |Z4 99 99 99999

9999 99999 9· 99

Za použití ekvivalentního množství kyseliny chlorovodíkové místo kyseliny maleinové v příkladu 2 se získá 2,8-fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin.1 hydrochlorid.

teplota tání 310,3 °C

MS: m/e 366

Analýza vypočteno pro C20H19FN4S.HCI: C, 59,62; H, 5,00; N, 13,91 %.

Nalezeno: C, 59,43; H, 5,02; N, 13,88 %.

Příklad 60 přípravy výchozího materiálu

2-Brom-4,5,6,7-tetrahydro[b]thiofen-3-karboxylová kyselina (6 g) se suspenduje v thionylchloridu (30 ml) a směs se míchá při zpětném toku za zahřívání po dobu 75 minut. Thionylchlorid se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v toluenu (50 ml). Tento toluenový roztok se přidá za chlazení a po kapkách k roztoku 2aminofenolu (2,5 g) v pyridinu (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a kompletnost reakce se kontroluje chromatografií na tenké vrstvě. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Směs se promyje zředěnou kyselinou cghlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá diisopropylether a směs se filtruje a získá se 2-brom-4,5,6,7-tetrahydro-N-(2-hydroxyfenyl)-benzo[b]thiofen-3-karboxamid (5,3 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 8,65 (br, 1H), 7,94 (br, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 2,75 - 2,78 (m, 2H), 2,67 - 2,70 (m, 2H), 1,77 1,86 (m,4H)

Příklad 61 přípravy výchozího materiálu

125

Stejným způsobem jako v příkladu 60 přípravy výchozího materiálu a za použití 2brom-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny (6 g), thionylchloridu (30 ml), 2-amino-5-methylfenolu (3,14 g) se získá 2-brom-4,5,6,7-tetrahydro-N-(2hydroxy-4-methylfenyl)-benzo[b]thiofen-3-karboxamid (5,8 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,66 (s, 1H), 9,33 (br, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,66 - 2,50 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,76 - 1,72 (m, 4H)

Příklad 62 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 60 přípravy výchozího materiálu a za použití 2brom-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny, thionylchloridu a 2amino-5-fluorfenolu se získá 2-brom-4,5,6,7-tetrahydro-N-(4-fluor-2-hydroxyfenyl)benzo[b]th iofen-3-ka rboxamid.

Příklad 63 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 60 přípravy výchozího materiálu a za použití 2brom-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny, thionylchloridu a 2aminothiofenolu se získá 2-brom-4,5,6,7-tetrahydro-N-(2-merkaptofenyl)benzo[b]thiofen-3-karboxamid.

126 .

9 9 9 9 9 · • 9 9999 9 99 ·

99 9 999 99 9

9 9 9 999·

99999 99 99 ···· • 9 9999

Příklad 64 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 60 přípravy výchozího materiálu a za použití 2brom-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny, thionylchloridu a 2amino-5-methylthiofenolu se získá 2-brom-4,5,6,7-tetrahydro-N-(2-merkapto-4methylfenyl)-benzo[b]thiofen-3-karboxamid.

Příklad 65 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 60 přípravy výchozího materiálu a za použití 2brom-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny, thionylchloridu a 2amino-5-fluorthiofenolu se získá 2-brom-4,5,6,7-tetrahydro-N-(4-fluor-2merkaptofenyl)-benzo[b]thiofen-3-karboxamid.

Příklad 74

K roztoku 2-brom-4,5,6,7-tetrahydro-N-(2-hydroxyfenyl)-benzo[b]thiofen-3karboxamidu (5,3 g) v dimethylsulfoxidu (50 ml) se přidá uhličitan draselný (4,2 g) a směs se míchá při teplotě 140 °C po dobu 4 hodin. Kompletnost recikce se určí chromatografii na tenké vrstvě. Směs se ochladí na teplotu místnosti a reakční směs

4444 ·4

4 4 4 4

4 4

444

44 4

127 • 4 4 • · • 4 4

4

4 4

4 * 4 « 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4

4 44 se vlije do vody (300 ml). Po neutralizaci s kyselinou chlorovodíkovou se směs extrahuje dvakrát chloroformem a promyje se nasycenou solankou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform) a získá se

1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-12(11H)-on (2,1 g). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,81 (br, 1H), 7,10 - 7,17 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,75 - 2,78 (m, 2H), 2,58 - 2,61 (m, 2H), 1,73 - 1,83 (m, 4H).

Příklad 75

Stejným způsobem jako v příkladu 18 a za použití 2-brom-4,5,6,7-tetrahydro-N-(2hydroxy-4-methylfenyl)-benzo[bJthiofen-3-karboxamidu (5,8 g), dimethylsulfoxidu (80 ml) a uhličitanu draselného (4,7 g) se získá 1,2,3,4-tetrahydro-8methyl[1]benzothio[2,3-b][1,5]benzoxazepin-12(1H)-on (1,87 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10,03 (s, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 3H), 2,62 - 2,56 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,73 - 1,67 (m, 4H)

Příklad 76

Stejným způsobem jako v příkladu 74 a za použití 2-brom-4,5,6,7-tetrahydro-N-(4fluor-2-hydroxyfenyl)-benzo[b]thiofen-3-karboxamidu, dimethylsulfoxidu a uhličitanu draselného se získá 8-fiuor-1,2,3,4-tetrahydro[1]benzothieno[2,3b][ 1,5]benzoxazepin-12(11 H)-on.

Příklad 77

128

*	• ftftft	#·»	• ftftft	• ft	• ft
« ·	•	•	•	•	ft ft	•	ft
ft	•	•	•	• ftft	• ·	ft	•
							«
• • ftft	• ft	• ftft	•	• ftftft	• · • «	• ft ·	ft

1,2,3,4-Tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-12(11H)-on (1,5 g) a dichlordikyano-p-benzochinon (2,6 g) se rozpustí v benzenu (45 ml) a směs se míchá při zpětném toku za zahřívání po dobu 12 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku k odstranění rozpouštědla a zbytek se přidá ke směsi chloroform/voda. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform) a získá se [1]benzothieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-12(11H)-on (1,25 g).

teplota tání 240 až 242 °C.

Příklad 78

Stejným způsobem jako v příkladu 77 a za použití 1,2,3,4-tetrahydro-8-methyl[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-12(11H)-onu (1,87 g), dichlordikyano-pbenzochinonu (3,1 g) a benzenu (55 ml) se získá 8-methyl-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-12(11H)-on (1,5 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,26 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,14-7,06 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,09 (s, 3H)

Příklad 79

• · · ·

129

Stejným způsobem jako v příkladu 77 a za použití 8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-12(11 H)-onu, dichlordikyano-pbenzochinonu a benzenu se získá 8-fluor-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin12(11H)-on.

Příklad 80 /

[1]Benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-12(11H)-on (0,7 g) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (5 ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (0,17 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá za chlazení ledem 1-methylpiperazin (10 ml) a směs se míchá při zpětném toku a za zahříání po dobu 40 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá chloroform a směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanolu = 100:1). Získaná olejovitá substance se rozpustí v ethylacetátu a přidá se roztok kyseliny fumarové (135 mg) v ethanolu. Získané krystaly se rekrystalizují ze směsi ethylacetátu a ethanolu a získá se 12-(4methylpiperazin-1-yl)-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-1/2 fumarát (264 mg), teplota tání 240 až 242 °C.

Příklad 81 /

• ·

130

Stejným způsobem jako v příkladu 80 a za použití 8-methyl-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-12(11H)-onu (1,5 g), oxychloridu fosforečného (15,3 ml), N,Ndimethylanilinu (380 mg), 1-methylpiperazinu (25 ml) a kyseliny fumarové (176 mg) se získá 8-methyl-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-[ 1 ]benzothieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-1/2 fumarát 1/4 hydrát (221 mg).

teplota tání 140 až 141 °C (ethanol/voda).

Příklad 82 /

Stejným způsobem jako v příkladu 80 a za použití 8-fluor-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-12(11H)-onu, oxychloridu fosforečného, Ν,Ν-dimethylanilinu a 1-methylpiperazinu se získá 8-fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzoxazepin.

Stejným způsobem jako v příkladu 80 a za použití 1,2,3,4-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-12(11H)-onu (0,6 g), oxychloridu fosforečného (5 ml), Ν,Ν-dimethylanilinu (0,14 ml), 1-methylpiperazinu (10 ml) a »· · « • · • · 4

131 kyseliny fumarové (260 mg) se získá 1,2,3,4-tetrahydro-12-(4-methylpiperazin-1-yl)[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin.1/2 fumarát (575 g). teplota tání 247 až 249 °C (ethanol/voda).

Příklad 84 /

Stejným způsobem jako v příkladu 80 a za použití 1,2,3,4-tetrahydro-8-methyl[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-12(11H)-onu, oxychloridu fosforečného, Ν,Ν-dimethylanilinu a 1-methylpiperazinu se získá 1,2,3,4-tetrahydro-8-methyl-12-(4methylpiperazin-1-yl)-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin.

Příklad 85 /

Stejným způsobem jako v příkladu 80 a za použití 8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-12(11H)-onu, oxychloridu fosforečného, Ν,Ν-dimethylanilinu a 1-methylpiperazinu se získá 8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-12-(4methylpiperazin-1-yl)-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin.

Příklad 66 přípravy výchozího materiálu • · • · · · • · • · · · • · ♦ ·

132

2-Aminobenzenthiol (1,1 g) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (25 ml) a přidá se 60% hydrid sodný (360 mg). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Ke směsi se přidá ethyl 2-brom-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylát (2,6 g) a směs se míchá při teplotě 140 °C po dobu 1,5 hodiny a nechá se ochladit na teplotu místnosti. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml), promyje se vodou (200 ml) a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získané surové krystaly se promyjí isopropyletherem a filtrací se získá ethyl 2-(2-aminobenzenthio)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylát (1,4 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 7,50 (d, J = 7,4 Hz), 1H), 7,28 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,43 (br.s, 2H), 4,38 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 4H), 1,41 (t, 3H)

Příklad 86

Ethyl 2-(2-aminobenzenthieno)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylát (1,4 g) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (20 ml) a přidá se 60% hydrid sodný (170 mg). Směs se míchá při 80 °C po dobu 1,5 hodiny a při 110 °C po dobu 45 minut.

Reakční směs se nechá ochladit a vlije se do vody (300 ml) a následuje okyselení 35% kyselinou chlorovodíkovou. Filtrací sražených krystalů se získá 1,2,3,4tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-12(11H)-on (1,3 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 8,54 (br.s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,64-7,45 (m, 3H), 3,27 - 2,82 (m, 4H), 2,36 - 1,57 (m, 4H)

Alternativně, stejným způsobem jako v příkladu 18 za použití 2-brom-4,5,6,7tetrahydro-N-(2-merkaptofenyl)-benzo[b]thiofen-3-karboxamidu, dimethylsulfoxidu a

133 • · · · fl » · · » · · · 4 uhličitanu draselného se získá 1,2,3,4-tetrahydro[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzothiazepin-12(11 H)-on.

Příklad 87

Stejným způsobem jako v příkladu 18 a za použití 2-brom-4,5,6,7-tetrahydro-N-(2merkapto-4-methylfenyl)-benzo[b]thiofen-3-karboxamidu, dimethylsulfoxidu a uhličitanu draselného se získá 1,2,3,4-tetrahydro-8-methyl-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzothiazepin-12(11H)-on (1,87 g).

Příklad 88

Stejným způsobem jako v příkladu 74 a za použití 2-brom-4,5,6,7-tetrahydro-N-(4fluor-2-merkaptofenyl)-benzo[b]thiofen-3-karboxamidu, dimethylsulfoxidu a uhličitanu draselného se získá 8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3b][ 1,5]benzothiazepin-12(11 H)-on.

Příklad 89

H

NS

134 •·99 ·· · · • 9 · 9 9₉9·

9 9 9 9 9 99 «

9 9 ·«· ·· · • · · · · · · ·· ··· · · · ·

Stejným způsobem jako v příkladu 77 a za použití 1,2,3,4tetrahydro[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-12(11 H)-onu (1,2 g), dichlordikyano-p-benzochinonu (2,1 g) a toluenu (20 ml) se získá [1]benzothieno[2,3b][1,5]benzothiazepin-12(11H)-on (500 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10,77 (br.s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,4, 7,8 Hz, 1H)

Příklad 90

Stejným způsobem jako v příkladu 77 a za použití 1,2,3,4-tetrahydro-8-methyl[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-12(11H)-onu, dichlordikyano-pbenzochinonu a benzenu se získá 8-methyl-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzothiazepin-12(11 H)-on.

Příklad 91

Stejným způsobem jako v příkladu 77 a za použití 8-fluor-1,2,3,4tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-12(11 H)-onu, dichlordikyano-pbenzochinonu a benzenu se získá 8-fluor-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin12(11H)-on.

Příklad 92 • ·

Stejným způsobem jako v příkladu 80 a za použití [1]benzothieno[2,3b][1,5]benzothiazepin-12(11H)-onu (500 mg), oxychloridu fosforečného (6,3 g), N,Ndimethylanilinu (109 mg) a 1-methylpiperazinu (5 ml) se získá 12-(4-methylpiperazin1-yl)-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin (278 mg).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 7,3, 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,3, 8,5 Hz, 1H), 4,11 - 3,84 (m, 2H), 3,24 - 3,06 (m, 2H), 2,76 m, 1H), 2,50 - 2,30 (m, 3H), 2,33 (s, 3H).

Příklad 93 /

Stejným způsobem jako v příkladu 80 a za použití 8-methyl-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzothiazepin-12(11H)-onu, oxychloridu fosforečného, Ν,Ν-dimethylanilinu a 1-methylpiperazinu se získá 8-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)[ 1 ] benzoth ieno[2,3-b] [1,5] benzothiazepin.

Příklad 94

S

136

Stejným způsobem jako v příkladu 80 a za použití 8-fluor-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzothiazepin-12(11H)-onu, oxychloridu fosforečného, Ν,Ν-dimethylanilinu a 1-methylpiperazinu se získá 8-fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzothiazepin.

Stejným způsobem jako v příkladu 80 a za použití 1,2,3,4tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-12(11 H)-onu, oxychloridu fosforečného, Ν,Ν-dimethylanilinu a 1-methylpiperazinu se získá 1,2,3,4-tetrahydro12-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin.

Příklad 96 /

Stejným způsobem jako v příkladu 80 a za použití 1,2,3,4-tetrahydro-8-methyl[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-12(11 H)-onu, oxychloridu fosforečného, Ν,Ν-dimethylanilinu a 1-methylpiperazinu se získá 1,2,3,4-tetrahydro-8-methyl-12-(4methylpiperazin-1 -yl)-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin.

Příklad 97

Stejným způsobem jako v příkladu 80 a za použití 8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-12(11 H)-onu, oxychloridu fosforečného, Ν,Ν-dimethylanilinu a 1-methylpiperazinu se získá 8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-12-(4methylpiperazin-1-yl)-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin.

Příklad 67 přípravy výchozího materiálu

2-Brom-5-methyl-3-thiofenkarboxylová kyselina (5 g) se suspenduje v thionylchloridu (20 ml) a směs se míchá při zpětném toku za zahřívání po dobu 75 minut. Thionylchlorid se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v toluenu (5 ml). Tento toluenový roztok se přidá po kapkách k roztoku 2-aminofenolu (3,7 g) v pyridinu (30 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá diisopropylether. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a promyjí se hexanem a získá se N-(2-hydroxyfenyl)-2brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamid (5,5 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 2,45 (3H, s, CH₃), 6,92 (1H, t, ArH), 7,06 (1H, d, ArH), 7,16 (3H, m, ArH, H thiofenového kruhu), 8,53, 8,63 (1H, 1H, br, br, NH, OH)

Příklad 68 přípravy výchozího materiálu

• · · · · · • · ♦ ··· • fcfc ·

138 fc· fcfc » fcfc fc • · · · • · ♦ · • fcfc · fcfc fcfc

2-Brom-3-thiofenkarboxylová kyselina (30 g) se suspenduje v thionylchloridu (35 ml) a směs se míchá při zpětném toku za zahřívání po dobu 1 hodiny. Thionylchlorid se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v toluenu (10 ml). Tento toluenový roztok se přidá po kapkách k roztoku 2-aminofenolu (19 g) v pyridinu (100 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se N-(2hydroxyfenyl)-5-brom-3-thiofenkarboxamid (21 g). Filtrát se koncentruje a vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se N-(2-hydroxyfenyl)-2-brom-3-thiofenkarboxamid (10 9).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 6,82 (1H, t, J = 7,8 Hz, ArH), 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz, ArH), 7,00 (1H, t, J = 7,8 Hz, ArH), 7,40 (1H, d, J = 5,3 Hz, H thiofenového kruhu), 7,68 (1H, d, J = 5,9 Hz, H thiofenového kruhu), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 9,30 (1H, br, NH nebo OH), 9,87 (1H, br, NH nebo OH)

Příklad 69 přípravy výchozího materiálu

2-Brom-5-methyl-3-thiofenkarboxylová kyselina (3 g) se suspenduje v thionylchloridu (15 ml) a směs se míchá při zpětném toku za zahřívání po dobu 40 minut. Thionylchlorid se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v toluenu (5 ml). Tento toluenový roztok se přidá po kapkách k roztoku 2-amino-4-fluorfenolu (1,7 g) v pyridinu (20 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá směs vody a ethylacetátu. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se N-(3-fluor-6hydroxyfenyl)-2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamid (2,1 g). Filtrát se extrahuje třikrát s ethylacetátem a získaná organická vrstva se promyje vodou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se

139 • 0 0 0 0 0 · · · 00 0 000 00 0

0 0 0 0 0 * 00 000 00 >0 přidá ethylacetát a vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se N-(3-fluor-6hydroxyfenyl)-2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamid (1,3 g). teplota tání 210 až 212 °C.

Příklad 70 přípravy výchozího materiálu

2-Brom-4,5-dimethyl-3-thiofenkarboxylová kyselina (2,9 g) se suspenduje v thionylchloridu (15 ml) a směs se míchá při zpětném toku za zahřívání po dobu 65 minut. Thionylchlorid se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v toluenu (25 ml). Tento toluenový roztok se přidá po kapkách k roztoku 2-aminofenolu (1,5 g) v pyridinu (30 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát a směs se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a nasycenou solankou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá diisopropylether. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se N-(2-hydroxyfenyl)-2-brom-4,5-dimethyl-3-thiofenkarboxamid (3,3 9).

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 2,20 (3H, s, CH₃), 2,33 (3H, s, CH₃), 6,90 (2H, m, ArH), 7,03 (1H, m, ArH), 7,87 (1H, m, ArH)

Příklad 71 přípravy výchozího materiálu

2-Brom-5-methyl-3-thiofenkarboxylová kyselina (3 g) se suspenduje v thionylchloridu (15 ml) a směs se míchá při zpětném toku za zahřívání po dobu 70 minut. Thionylchlorid se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v toluenu (20 ml).

• · ·

140 ·· · · ·· 99

9 9 9

99

Tento toluenový roztok se přidá po kapkách k roztoku 2-amino-5-methylfenolu (1,7 g) v pyridinu (20 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Potom se přidá zředěná kyselina chlorovodíková-ethylacetát. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se N-(2hydroxy-4-methylfenyl)-2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamid (3,3 g). teplota tání 210 až 212 °C.

Příklad 72 přípravy výchozího materiálu

2-Brom-5-methyl-3-thiofenkarboxylová kyselina (2 g) se suspenduje v thionylchloridu (10 ml) a směs se míchá při zpětném toku za zahřívání po dobu 50 minut. Thionylchlorid se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v toluenu (20 ml). Tento toluenový roztok se přidá po kapkách k roztoku 2-amino-4-methylfenolu (1,1 g) v pyridinu (20 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Potom se přidá ethylacetátdiisopropylether. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se N-(2-hydroxy-5methylfenyl)-2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamid (2,6 g).

teplota tání 173 až 175 °C.

Příklad 73 přípravy výchozího materiálu

2-Brom-5-methyl-3-thiofenkarboxylová kyselina (3,5 g) se suspenduje v thionylchloridu (17 ml) a směs se míchá při zpětném toku za zahřívání po dobu 1 hodiny. Thionylchlorid se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v toluenu (20 ml). Tento toluenový roztok se přidá po kapkách k roztoku 2-amino-4-chlorfenolu

141

Φ «φφφ φφ φφφφ ·· ·· φ φ φ φφφ φφφφ • · φ · ·Φ· · · · · φφ ·Φ Φφ··· ··· · ·♦ ··· ♦· ·· (2,3 g) v pyridinu (35 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Potom se přidá ethylacetátdiisopropylether. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a promyjí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a diisopropyletherem a získá se N-(3-chlor-6hydroxyfenyl)-2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamid (4,1 g).

teplota tání 232 až 235 °C.

Příklad 74 přípravy výchozího materiálu

2-Brom-5-methyl-3-thiofenkarboxylová kyselina (4,6 g) se suspenduje v thionylchloridu (15 ml) a směs se míchá při zpětném toku za zahřívání po dobu 35 minut. Thionylchlorid se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v toluenu (20 ml). Tento toluenový roztok se přidá po kapkách k roztoku 2-amino-5-chlorfenolu (3,0 g) v pyridinu (15 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a vlije se do zředěné kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se N-(4-chlor-2-hydroxyfenyl)-2-brom-5-methyl-3thiofenkarboxamid (3,4 g).

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2,42 (3H, s, CH₃), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz, ArH), 6,90 (1H, s, H thiofenového kruhu), 7,12 (1H, s, ArH), 7,84 (1H, d, J = 8,8 Hz, ArH), 9,23 (1H, br, NH nebo OH), 10,48 (1H, br, NH nebo OH)

Příklad 75 přípravy výchozího materiálu

2-Brom-5-methyl-3-thiofenkarboxylová kyselina (2,6 g), připravená stejným zůsobem jak je uvedeno shora z 2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxylové kyseliny a

142 » ··»· 44 4444 44 44 • 4 · · 4 · 4 4 4 » • · · 4 44 · 4444

4 444 444444

44 4 4444

444 4 44 444 44 44 thionylchloridu se suspenduje v toluenu (20 ml). Tento toluenový roztok se přidá po kapkách k roztoku 2-amino-5-methoxyfenolu (2,0 g) v pyridinu (50 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a promyjí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a diisopropyletherem a získá se N-(2-hydroxy-4methoxyfenyl)-2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamid (2,1 g).

Příklad 76 přípravy výchozího materiálu

2-Brom-5-methyl-3-thiofenkarboxylová kyselina (2,6 g), připravená stejným zůsobem jak je uvedeno shora z 2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxylové kyseliny a thionylchloridu se suspenduje v toluenu. Tento toluenový roztok se přidá po kapkách k roztoku 2-amino-3-methylfenolu (1,4 g) v pyridinu (30 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a a přidá se směs diisopropyletheru a ethylacetátu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a promyjí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a diisopropyletherem a získá se N-(2-hydroxy-6-methylfenyl)-2-brom-5-methyl-3thiofenkarboxamid (3,0 g).

teplota tání 164 až 167 °C.

Příklad 77 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 67 přípravy výchozího materiálu za použití 2brom-5-methyl-3-thiofenkarboxylové kyseliny, thionylchloridu a 2-amino-5-fluorfenolu se získá N-(4-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamid.

99 9 «999

143

9 9 9

9« »9 9 ·· 9

9 9 9

9 9 9 • 9 99

Příklad 78 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 67 přípravy výchozího materiálu za použití 2brom-5-methyl-3-thiofenkarboxylové kyseliny, thionylchloridu a 2-amino-6methylfenolu se získá N-(2-hydroxy-3-methylfenyl)-2-brom-5-methyl-3thiofenkarboxamid.

Příklad 79 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 67 přípravy výchozího materiálu za použití 2brom-5-methyl-3-thiofenkarboxylové kyseliny, thionylchloridu a 2-amino-5-nitrofenolu se získá N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamid.

Příklad 80 přípravy výchozího materiálu

Stejným způsobem jako v příkladu 67 přípravy výchozího materiálu za použití 2brom-5-methyl-3-thiofenkarboxylové kyseliny, thionylchloridu a 2-amino-4-nitrofenolu se získá N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamid.

Příklad 81 přípravy výchozího materiálu

144 • ·*·· 99 9999 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 · *€' ·*♦ 99 99

2-Brom-5-methyl-3-thiofenkarboxylová kyselina (2,52 g) se suspenduje v thionylchloridu (12 ml) a směs se míchá při 60 °C po dobu 70 minut Thionylchlorid se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v toluenu (20 ml). Tento toluenový roztok se přidá po kapkách k roztoku hydrochloridů 2-amino-6-methoxyfenolu (2,0 g) v pyridinu (42 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá směs ethylacetátu a diisopropyletheru. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a promyjí se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, diisopropyletherem a hexanem a získá se N-(2-hydroxy-3methoxyfenyl)-2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamid (3,46 g).

teplota tání 169 až 172 °C.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 2,4 (3H, s, CH₃), 3,89 (3H, s, CH₃), 6,27 (1H, s, OH), 6,68 (1H, d, J = 8,3 Hz, ArH), 6,86 (1H, dd, J = 8,3 Hz, ArH), 7,09 (1H, s, H thiofenového kruhu), 8,62 (1H, br.s, NH).

K roztoku N-(2-hydroxyfenyl)-2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamidu (15 g) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se přidá uhličitan draselný (13 g) a směs se míchá při 140 °C po dobu 1,5 hodiny. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se vlije do vody (800 ml). Po neutralizaci kyselinou chlorovodíkovou se směs extrahuje dvakrát chloroformem a promyje se vodou a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá chloroform a krystaly

145

• 0000	*0	• *•0	00	00
00 ·	•	•	•	•	0	«	0
• 0	•	•	• 00	0	0	0	0
							0
• ·	•	0	0	0	0	0	0
• •0 0	00		00(0		00		00

se seberou filtrací a získá se 2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (3,3 9)· ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,31 (1H, s, CH₃), 6,72 (1H, s, H thiofenového kruhu), 7,09-7,23 (4H, m, ArH), 10,12 (1H, br, NH)

Příklad 99

K roztoku N-(2-hydroxyfenyl)-2-brom-3-thiofenkarboxamidu (16 g) v dimethylsulfoxidu (160 ml) se přidá uhličitan draselný (15 g) a směs se míchá při teplotě 150 až 160 °C po dobu 25 minut. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se vlije do směsi ethylacetátu a vody. Vysrážené krystaly se sebereou filtrací a promyjí se vodou a diisopropyletherem a získá se thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (5,3 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7,02 (2H, s, H thiofenového kruhu), 7,12 - 7,26 (4H, m, ArH), 10,20 (1H, br, NH)

Příklad 100

K roztoku N-(3-fluor-6-hydroxyfenyl)-2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamidu (3,3 g) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se přidá uhličitan draselný (2,8 g) a směs se míchá při 140 °C po dobu 1 hodiny. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se vlije za chlazení ledem do zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se seberou filtrací, rozpustí se v chloroformu, promyjí se nasycenou solankou a suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanolu

146

= 99,5:0,5). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát a vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se 7-fluor-2methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (350 g).

teplota tání 274 až 275 °C.

Příklad 101

K roztoku N-(2-hydroxyfenyl)-2-brom-4,5-dimethyl-3-thiofenkarboxamidu (3,3 g) v dimethylsulfoxidu (50 ml) se přidá uhličitan draselný (2,8 g) a směs se míchá při 160 až 170 °C po dobu 20 minut. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se vlije do směsi vody a ethylacetátu. Nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetátu = 4:1) a získá se 2,3dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,4 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,13 (3H, s, CH₃), 2,21 (3H, s, CH₃), 7,11 - 7,22 (4H, m, ArH), 10,17 (1H, br, NH)

147

Příklad 102

K roztoku N-(2-hydroxy-4-methylfenyl)-2-brom-3-thiofenkarboxamidu (3,4 g) v dimethylsulfoxidu (30 ml) se přidá uhličitan draselný (2,9 g) a směs se míchá při 140 až 150 °C po dobu 1 hodiny. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se vlije do vody. Vysrážené krystaly se seberou filtrací, promyjí se vodou a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform) a získá se 2,8dimethylthieno[2,3-bj[1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,2 g).

teplota tání 211 až 215 °C.

Příklad 103

K roztoku N-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-2-brom-3-thiofenkarboxamidu (2,9 g) v dimethylsulfoxidu (24 ml) se přidá uhličitan draselný (2,4 g) a směs se míchá při 140 až 150 °C po dobu 2 hodin. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se vlije do ledové vody. Vysrážené krystaly se seberou filtrací. Filtrát se extrahuje dvakrát chloroformem a organická vrstva se suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek a shora získané krystaly se spojí a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol = 20:1). Získané pevné látky se seberou filtrací z hexanu a získá se 2,7-dimethylthieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,0 g).

teplota tání 175 až 179 °C.

Příklad 104

148

Cl

K roztoku N-(3-chlor-6-hydroxyfenyl)-2-brom-3-thiofenkarboxamidu (4,1 g) v dimethylsulfoxidu (33 ml) se přidá uhličitan draselný (3,3 g) a směs se míchá při 140 až 150 °C po dobu 75 minut. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se vlije do ledové vody. Vysrážené krystaly se seberou filtrací. Filtrát se extrahuje dvakrát chloroformem a organická vrstva se suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek a shora získané krystaly se spojí a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol = 20:1, hexan:ethylacetátu = 1:1 -ethylacetátmethanolu = 20:1). Získané pevné látky se seberou filtrací ze směsi hexanu a ethylacetátu a získá se 7-chlor-2methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (660 mg).

teplota tání 250 až 253 °C.

Příklad 105 ,O

Cl

Provede se stejná reakce za použití N-(4-chlor-2-hydroxyfenyl)-2-brom-5-methyl-3thíofenkarboxamidu a uhličitanu draselného a získá se 8-chlor-2-methylthieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on.

Příklad 106 ,O

149 • · · · · · · · ftft • · · · · · • · · · ft ftft · ft · ftftftft ·· ftftft ·· ftft

Provede se stejná reakce za použití N-(4-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-brom-5-methyl-3thiofenkarboxamidu a uhličitanu draselného a získá se 8-fluor-2-methylthieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on.

Příklad 107

K roztoku N-(2-hydroxy-4-methylfenyl)-2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamidu (2,1 g) v dimethylsulfoxidu (17 ml) se přidá uhličitan draselný (1,7 g) a směs se míchá při 145 °C po dobu 2 hodin. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se vlije do ledové vody. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a získané krystaly se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanolu =

20:0 - 20:1). Získaná pevná látka se sebere filtrací ze směsi diisopropyletheru, ethylacetátu a methanolu a získá se 8-methoxy-2-methylthieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (530 mg).

¹H-NMR (400 MHz,DMSO-de) δ 2,31 (3H, s, CH₃), 3,72 (3H, s, OCH₃), 6,52 (1H, s, H thiofenového kruhu), 6,70 - 7,07 (2H, m, ArH), 7,28 (1H, d, ArH), 10,25 (1H, br, NH)

K roztoku N-(2-hydroxy-6-methylfenyl)-2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamidu (3,0 g) v dimethylsulfoxidu (25 ml) se přidá uhličitan draselný (2,5 g) a směs se míchá pří 145 °C po dobu 2 hodin. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se vlije do ledové vody. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a filtrát se extrahuje chloroformem, promyje se dvakrát vodou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek a krystaly získané dříve se čistí

150 sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform.methanolu = 20:0 - 20:1. Získaná pevná látka se sebere filtrací ze směsi diisopropyletheru a hexanu a získá se 2,6-dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (700 mg).

teplota tání 198 až 200 °C.

Příklad 109

Stejným způsobem jako v příkladu 98 a za použití N-(2-hydroxy-3-methylfenyl)-2brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamidu a uhličitanu draselného se získá 2,9dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on.

Příklad 110

Thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (2 g) se suspenduje v kyselině octové (30 ml) a po kapkách a během 30 minut se přidá roztok bromu (1,5 g) v kyselině octové (10 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 35 minut a vlije se do vody. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a promyjí se vodou a diisopropyletherem a získá se 2-bromthieno[2,3-][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (2,2 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,12 - 7,16 (3H, m, ArH, H thiofenového kruhu), 7,20 - 7,26 (2H, m, ArH), 10,29 (1H, br, NH).

Příklad 111

Η ζθ N—~/ • φ

151

2-Bromthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,0 g) se rozpustí v 2M uhličitanu sodném (8 ml)-toluenu (8 ml)-ethanolu (8 ml) a přidá se fenylborát (620 mg) a tetrakistrifenylfosfinpalladium (390 mg). Směs se míchá při zpětném toku a zahřívá se 80 minut. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a přidá se diisopropylether a ethylacetát. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a získané krystaly se promyjí ethylacetátem a vodou a získá se 2-fenylthio[2,3b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (830 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,18 - 7,46 (8H, m, ArH), 7,65 (2H, m, ArH), 10,34 (1H, br, NH)

Thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (5 g) se suspenduje do 1,2-dichlorethanu (50 ml) a přidá se acetylchlorid (2,2 g). K tomuto reakčnímu systému se přidá po částech a za chlazení ledem chlorid hlinitý (15 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Reakční směs se vlije do ledu. Přidá se chloroform a směs se míchá 15 minut. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se 2-acetylthieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (5,2 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 2,50 (3H, s, CH₃), 6,97 (1H, d, ArH), 7,17 - 7,20 (3H, m, ArH), 7,80 (1H, s, thiofenového kruhu)

O

152 • ·

Thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,5 g) se suspenduje v 1,2-dichlorethanu (20 ml) a přidá se propionylchlorid (770 mg). K tomuto reakčnímu systému se přidá po částech a za chlazení ledem chlorid hlinitý (4,7 g). Nerozpustné materiály se odfiltrují a filtrát se vlije do ledové vody a přidá se chloroform. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát s chloroformem a spojená organická vrstva se suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se 2-propionylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,4 g). teplota tání 205 až 210 °C (rozklad).

Příklad 114

Thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,5 g) se suspenduje v 1,2-dichlorethanu (20 ml) a přidá se propionylchlorid (880 mg). K tomuto reakčnímu systému se přidá po částech a za chlazení ledem chlorid hlinitý (4,6 g). Směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Nerozpustné materiály se odfiltrují a filtrát se vlije do ledové vody a přidá se chloroform. Organická vrstva se promyje s vodou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a přidá se voda-ethanol. Vysrážené krystaly se seberou filtrací. Získané krystaly se promyjí systémem chloroform-diisopropylether a získá se 2-butyrylthíeno[2,3-b][1,5]benzoxazepin4(5H)-on (1,2 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH₃), 1,59 (2H, m, CH₂), 2,90 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH₂), 7,14 - 7,31 (4H, m, ArH), 7,93 (1H, s, H thiofenového kruhu), 10,41 (1H, br, NH)

Příklad 115

O

153

Thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,9 g) se suspenduje v methylenchloridu (20 ml) a přidá se dichlormethylmethylether (4,0 g). K tomuto reakčnímu systému se přidá po částech a za chlazení ledem chlorid hlinitý (4,6 g) a směs se míchá 15 minut. Reakční směs se vlije do soustavy ledová voda-chloroform a směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut. Vodná vrstva se extrahuje pětkrát chloroformem a spojená organická vrstva se suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá diisopropylether. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se 2-formylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,2 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,14 - 7,33 (4H, m, ArH), 8,08 (1H, s, H thiofenového kruhu), 9,81 (1H, s, HC=O), 10,45 (1H, br, NH)

Příklad 116

2-Acetylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,5 g) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (20 ml) a přidá se triethylsilan (2 g). Směs se míchá při teplotě místnosti 42 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v chloroformu. Směs se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá chloroform a ethylacetát a vysrážené krystaly se seberou filtrací. Získané krystaly se promyjí diisopropyletherem a získá se 2ethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,1 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH₃), 2,69 (2H, q, J = 7,0 Hz, 16,1 Hz, CH2), 6,82 (1H, s, H thiofenového kruhu), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,10 -7,18(3H, m, ArH)

Příklad 117

154 • 4444 44 4444 44 ··

4 · · 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 444 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 • 44 4 4 4 44 4 4 4 44

2-Propionylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,5 g) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (20 ml) a přidá se triethylsilan (2 g). Směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v chloroformu. Směs se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá chloroform a ethylacetát a vysrážené krystaly se seberou filtrací. Získané krystaly se promyjí diisopropyletherem a získá se 2propylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (930 mg).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH₃), 1,61 (2H, m, CH₂), 2,60 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2), 6,79 (1H, s, H thiofenového kruhu), 6,91 (1H, d, J = 7,3 Hz, ArH), 7,08 - 7,15 (3H, m, ArH), 7,34 (br, NH).

Příklad 118

2-Butyrylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,1 g) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (20 ml) a přidá se triethylsilan (1,3 g). Směs se míchá při teplotě místnosti 72 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v chloroformu. Směs se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá chloroform a ethylacetát a vysrážené krystaly se seberou filtrací. Získané krystaly se promyjí diisopropyletherem a získá se 2butylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (600 mg).

^-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH₃), 1,30 (2H, m, CH₂),

1,52 (2H, m, CH₂), 2,65 (2H, t, J = 7,8 Hz, CH₂), 6,74 (1H, s, H thiofenvého kruhu), 7,11 - 7,23 (4H, m, ArH), 10,14 (1H, br, NH)

155

000· 00 0000 00 00 • 0 0 · · 0 0 0 · 0 • · · · · 0 · 0 0 0 0 • · · 0 0 · · · 0 · 0 • 0 00 0 0000 • · · · 00 0·« 00 00

Příklad 119

2-Acetylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,8 g) se suspenduje v etheru (15 ml) a za chlazení se přidá 20 ekvivalentů magnesiummethyljodidu. Směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Reakční směs se vlije za chlazení ledem do 1M kyseliny chlorovodíkové a nerozpustné materiály se odfiltrují. Vzniklá směs se extrahuje dvakrát chloroformem. Chloroformová vrstva se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v toluenu a přidá s katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové. Směs se míchá při zpětném toku za zahřívání po dobu 20 minut. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá diisopropylether. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se 2-isopropenylthieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (800 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 2,04 (3H, s, CH₃), 5,00 (1H, s, olefin), 5,22 (1H, s, olefin), 7,00 (1H, s, H thiofenového kruhu), 7,14 - 7,27 (4H, m, ArH), 10,25 (1H, br, NH)

Příklad 120

2-lsopropylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (780 mg) se suspenduje v dioxanu (40 ml) a přidá se 10% palladium na aktivním uhlí (100 mg). Směs se míchá pod uzavřením v atmosféře vodíku o tlaku 5 MPa a při teplotě 40 °C po dobu

156 • 9·«· 99 9··· 99 99 • 9 9 999 9 9 9 9 > 9999« 9 9 9 9

9 999 «99999

9« «««9«

9999 99999 99 99

7,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 2-isopropylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (600 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,21 (6H, d, J = 6,8 Hz, CH₃), 3,01 (1H, m, CH),

6,75 (1H, s, H thiofenového kruhu), 7,10-7,23 (4H, m, ArH), 10,15 (1H, br, NH)

2-Formylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,6 g) se suspenduje v methanolu (30 ml) a přidá se borohydrid sodný (480 mg). Směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se třikrát chloroformem. Orgaická vrstva se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá chloroform a diisopropylether a vysrážené krystaly se seberou filtrací a získá se 2-hydroxymethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1.0g)· ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4,47 (2H, d, CH₂), 5,52 (1H, t, OH), 6,84 (1H, s, H thiofenového kruhu), 7,10-7,23 (4H, m, ArH), 10,14 (1H, br, NH)

Příklad 122

2-Hydroxymethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,0 g) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a přidá se triethylamin (450 mg) a methansulfonylchlorid. Směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Potom se přidá 2M dimethylamin/methanol a směs se míchá při teplotě místnosti 14 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá chloroform. Po promytí vodou se vodná vrstva extrahuje dvakrát chloroformem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (ethylacetát)

157 fc fcfcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc • fc · ··· fcfcfcfc • · fcfc··· fcfcfcfc fc fc «fcfc fcfcfcfc·· • fc ·· fc fcfcfcfc fcfcfcfc fcfcfcfc· fcfc fcfc a získá se 2-(N,N-dimethylaminomethyl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (500 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,98 (6H, s, CH₃), 3,46 (2H, s, CH₂), 6,87 (1H, s, H thiofenového kruhu), 7,12 - 7,25 (4H, m, ArH), 10,15 (1H, br, NH)

Příklad 123

Stejným způsobem jako v příkladu 98 a za použití N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-2-brom5-methyl-3-thiofenkarboxamidu a uhličitanu draselného se získá 2-methyl-8n itroth ieno[2,3-b] [1,5] benzoxazepin-4(5 H)-on.

Příklad 124

Stejným způsobem jako v příkladu 98 a za použití N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-2-brom5-methyl-3-thiofenkarboxamidu a uhličitanu draselného se získá 2-methyl-7nitrothieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on.

····

158 ···* ·· «· ·· · · 4 9 9 9 9 9

9 9 9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 999 9.9 i 9

2-Methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,0 g) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (6,4 ml) a přidá se Ν,Ν-dimethylanilin (240 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 1 hodinu. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-methylpiperazin (25 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 40 minut. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.

Ke zbytku se přidá chloroform a směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chlorofornrmethanol = 100:1).

Získaná sloučenina se rekrystalizuje z diisopropyletheru a získá se 2-methyl-4-(4methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin (520 mg).

teplota tání 132 až 133 °C.

Thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,2 g) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (8,5 ml) a přidá se Ν,Ν-dimethylanilin (310 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 1 hodinu. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-methylpiperazin (25 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 30 minut. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá chloroform a směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol = 100:1,5). Získaná sloučenina se převede na fumarát, který rekrystalizuje ze soustavy ethylacetátethanol a získá se 4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin fumarát (650 mg).

teplota tání 200 až 202 °C.

159

Příklad 127

2-Bromthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (800 mg) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (5 ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (155 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 1 hodinu. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-methylpiperazin (10 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a potom při zpětném toku a za zahřívání po dobu 5 minut. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá chloroform a směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol = 100:1). Získaná sloučenina se rekrystalizuje ze soustavy diisopropylether-ethylacetát a získá se 2-brom-4-(4-methylpiperazin-1yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin (300 mg).

teplota tání 150 až 151 °C.

Příklad 128

2-Acetylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,2 g) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (7 ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (280 mg). Směs se míchá při

160

zpětném toku a za zahřívání 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-methylpiperazin (20 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání na 80 °C po dobu 15 minut. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá chloroform a směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol = 100:0,5). Získaná sloučenina se rekrystalizuje ze soustavy diisopropylether-ethylacetát a získá se 2-acetyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin (80 mg), teplota tání 143 až 144 °C.

Příklad 129

2-Fenylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,2 g) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (6,5 ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (250 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 1 hodinu. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-methylpiperazin (20 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 1 hodiny. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá chloroform a směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chlorofornrrmethanol = 100:1). Získaná sloučenina se rekrystalizuje z ethylacetátu a získá se 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2fenylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin (620 mg).

teplota tání 163 až 164 °C.

161 • ·«*· ·· ···· · · • · · · · · · · · · • · ····· · · · · • · · · · «··· ···· ····· · · · ·

Příklad 130

2-Ethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,1 g) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (7 ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (270 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 3 hodiny. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-methylpiperazin (13 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 1 hodiny. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát a směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroformrmethanol = 100:1). Získaná sloučenina se rekrystalizuje ze soustavy ethylacetát-ethanol jako maleát a získá se 2-ethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin dimaleát (630 mg), teplota tání 154 až 156 °C.

Příklad 131

2-Propylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (910 mg) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (6 ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (220 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 1 hodinu. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-methylpiperazin

162

(10 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 40 minut. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát a směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol = 100:1). Získaná sloučenina se rekrystalizuje ze soustavy ethylacetát-ethanol jako maleát a získá se 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-propylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin dimaleát (550 mg).

teplota tání 175 až 177 °C.

Příklad 132

2-lsopropylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (550 mg) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (3 ml) a přidá se Ν,Ν-dimethylanilin (120 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 50 minut. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-methylpiperazin (6 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 50 minut. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát a směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform). Získaná sloučenina se rekrystalizuje ze soustavy ethylacetát-ethanol jako maleát a získá se 2-isopropyl-4(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin dimaleát (280 mg), teplota tání 170 až 172 °C.

Příklad 133

···· ·· ···· ·· • · * · · ♦ ♦ · • · · · · · · ·· «

2-Butylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (580 mg) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (4 ml) a přidá se Ν,Ν-dimethylanilin (130 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 1 hodinu. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-methylpiperazin (6 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 2 hodin. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát a směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chlorofomrmethanolu = 100:1). Získaná sloučenina se rekrystalizuje ze soustavy ethylacetát-ethanol jako fumarát a získá se 2-butyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin fumarát (320 mg).

teplota tání 202 až 204 °C.

Příklad 134

2-(N,N-Dimethylaminomethyl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (500 mg) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (3 ml) a přidá se Ν,Ν-dimethylanilin (110 mg) Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 1 hodinu. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1methylpiperazin (6 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 1 hodiny. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za

164 • ···» ·· · · · · ·· ·· • · · ·*· · · 4 · • · ····· · ♦ · « • · · · · ··«··· • · ·· · · * · · • · · · ····· ·· · · sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá chloroform a směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chlorofornrrmethanolu = 100:1). Získaná sloučenina se rekrystalizuje ze soustavy ethylacetát-ethanol jako maleát a získá se 2-N,N-dimethylaminomethyl)-4-(4methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin 1/2 fumarát 1/5 hydrát (71 mg), teplota tání 188 až 189 °C.

2-Methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (800 mg) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (5ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (218 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 1 hodinu. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1methylhomopiperazin (10 ml). Směs se míchá za zahřívání na 150 °C po dobu 1 hodiny. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a přidá se chloroform. Směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform). Získaná sloučenina se rekrystalizuje z acetonitrilu jako hydrochlorid a získá se 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin hydrochlorid 3/4 hydrát (270 mg), teplota tání 243 až 245 °C.

Příklad 136

165 « ···♦ 0· ···· ·· «· ·· · ·»· 9 9 9· · · · · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

2-Methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (600 mg) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (4 ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (160 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 30 minut. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá toluen (10 ml) a 1[2-(2-hydroxyethyoxy)ethyl]piperazin (2,5 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 1 hodiny. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a přidá se chloroform. Směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanolu = 100:1). Získaná sloučenina se rekrystalizuje ze soustavy ethylacetát-ethanol a získá se 4-(4-(2-(2hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-yl]-2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin (350 mg).

teplota tání 11 až 112 °C.

Příklad 137

7-Fluor-2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (500 mg) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (5 ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (240 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-methylpiperazin (6 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 1 hodiny. Reakční

166 systém se ochladí na teplotu místnosti a přidá se ethylacetát a směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanolu = 100:1. Získaná sloučenina se rekrystalizuje ze soustavy ethylacetát-ethanol jako maleinová kyselina a získá se 7-fluor-2-methyl-4-(4methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin dimaleát (450 mg), teplota tání 137 až 139 °C.

Příklad 138

2,8-DÍmethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1 g) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (6 ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (220 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1 -methylpiperazin (14 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 2,5 hodiny a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanolu = 101:1 až 20:1). Získaná sloučenina se rekrystalizuje ze soustavy diisopropylether-hexan a získá se 2,8-dimethyl-4-(4methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5jbenzoxazepin (310 mg).

teplota tání 149 až 150 °C.

Příklad 139

167 •9 9999 99 99

9 9 9 9 9 ·

9999 9 99 9

2,7-Dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1 g) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (6 ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (220 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 2 hodiny. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-methylpiperazin (14 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 3,5 hodiny a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanolu = 50:1 až 20:1). Získaná sloučenina se rekrystalizuje ze soustavy diisopropylether-hexan a získá se 2,7-dimethyl-4-(4methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin (330 mg).

teplota tání 146 až 148 °C.

2-Methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,2 g) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (8 ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (280 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 3 hodiny. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-(2hydroxyethyl)piperazin (15 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání na teplotu 140 až 150 °C po dobu 2 hodin. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chlorofornrrmethanolu = 50:1, ethylacetát). Získaná sloučenina se rekrystalizuje ze soustavy ethylacetát-hexan a získá se 4-[4-(2hydroxyethyl)piperazin-1 -yl)-2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin (210 mg), teplota tání 87 až 89 °C.

Příklad 141 «

4· 4 · 4 · • 4 4 • · · · · ♦ * · ·· 44

4 4 · • 4 4 4 « 4 4 4 4

4 4 4

4« 44

7-Chlor-2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (660 mg) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (4 ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (130 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 4,5 hodiny. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-methylpiperazin (10 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 2 hodin a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanolu = 20:1). Získaná sloučenina se převede na fumarát který rekrystalizuje ze soustavy ethylacetát-methanol a získá se 7-chlor-2methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin fumarát (250 mg), teplota tání 227 až 228 °C.

Příklad 142

8-Methoxy-2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (530 mg) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (3 ml) a přidá se Ν,Ν-dimethylanilin (120 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1methylpiperazin (9 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 2 hodin a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanolu = 50:1). Získaná sloučenina se rekrystalizuje ze soustavy ethylacetát-hexan-methanol a získá se 8-methoxy-2methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin fumarát (330 mg), teplota tání 219 až 222 °C.

169 • ···» 99 ·»♦· 99 ·# • · 9 φ*· *999

9 99999 9999

9 999 999999 *9 9 9999

9999 ·9 9* 9 99 99

Příklad 143

2,6-Dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (860 mg) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (5 ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (190 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-methylpiperazin (14 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 1,5 hodiny a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (chloroform:methanolu = 50:1 až 20:1). Získaná sloučenina se rekrystalizuje z hexanu a získá se 2,6-dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3b][1,5]benzoxazepin (490 mg).

teplota tání 114 až 117 °C.

Příklad 144

2,3-Dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,4 g) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (14 ml) a přidá se Ν,Ν-dimethylanilin (340 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-methylpiperazin (20 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 1 hodiny. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se ethylacetát a směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se

170 • ·**· 00 0000 00 00 • · · 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 · 0 0 ·

00 0 0000 0000 00000 0 0 00 odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chlorofornrmethanolu = 9:1). Získaná sloučenina se převede na fumarát, který rekrystalizuje z ethanolu a získá se 2,3-dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3b][1,5]benzoxazepin 1/2 fumarát.

¹H -NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,03 (3H, s, CH₃), 2,21 (3H, s, CH₃), 2,26 (3H, s,

CH₃), 2,35 - 3,80 (8H, br, CH₂), 6,61 (1H, s, kyselina fumarová), 6,97 - 7,11 (4H, m,

ArH)

Příklad 145

Stejným způsobem jako v příkladu 125 a za použití 2,9-dimethylthieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-onu, oxychloridu fosforečného, Ν,Ν-dimethylanilinu a 1methylpiperazinu se zská 2,9-dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3b][1,5]benzoxazepin.

Příklad 146

Stejným způsobem jako v příkladu 125 a za použití 8-chlor-2-methylthieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-onu, oxychloridu fosforečného, Ν,Ν-dimethylanilinu a 1methylpiperazinu se získá 8-chlor-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3b][ 1,5]benzoxazepin.

171 ft ft··* ftft ftftftft ·· ftft ·· ft ftftft ftftftft ft ft ftftftft· ftftftft • ft ·· ftft··· • ftftft ftftft·· ftft ftft

Příklad 147

Stejným způsobem jako v příkladu 125 a za použití 8-fluor-2-methylthieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-onu, oxychloridu fosforečného, Ν,Ν-dimethylanilinu a 1methylpiperazinu se získá 8-fluor-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3b][1,5]benzoxazepin.

Příklad 148

Stejným způsobem jako v příkladu 125 a za použití 2-methyl-8-nitrothieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-onu, oxychloridu fosforečného, Ν,Ν-dimethylanilinu a 1methylpiperazinu se získá 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-8-nitrothieno[2,3b][ 1,5]benzoxazepin.

Příklad 149

O

172 • ··«· ·· ·»*· 4« ·· ·· · · · · · · · · • · «···· ···· • · · · · ··«·<· • · · · · « · · · *·· · ·· ··· ·· ··

Stejným způsobem jako v příkladu 125 a za použití 2-methyl-7-nitrothieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-onu, oxychloridu fosforečného, Ν,Ν-dimethylanilinu a 1methylpiperazinu se získá 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-nitrothieno[2,3b][ 1,5]benzoxazepin.

Příklad 150

Roztok N-(2-hydroxy-3-methoxyefnyl)-2-brom-5-methyl-3-thiofenkarboxamidu (2,30 g) a methoxidu sodného (549 mg) v N,N-dimethylformamidu (12 ml) se míchá při zpětném toku a za zahřívání 19 hodin. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se vlije do vody (50 ml). Směs se neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se dvakrát chloroformem a promyje se vodou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo hexan:ethylacetátu = 1:1) a získá se 2-methyl-9-methoxythieno[2,3b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,87 g).

teplota tání 160 až 164 °C.

¹H -NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,31 (3H, s, CH₃), 3,81 (3H, s, CH₃), 6,71 (1H, s, H thiofenového kruhu), 6,72 (1H, d, J = 8,3 Hz, ArH), 6,86 (1H, d, J = 8,3 Hz, ArH), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 10,09 (1H, br.s, NH).

MS: m/e 261

Příklad 151

173 • ···* ♦* MW· ·· ·* • · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 999 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 99 99

2-Methyl-9-methoxythieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on (1,58 g) se suspenduje v oxychloridu fosforečném (13 ml) a přidá se Ν,Ν-dimethylanilin (330 mg). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání 2 hodiny. Rozpouštědlo se zcela odpaří azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 1-methylpiperazin (20 ml). Směs se míchá při zpětném toku a za zahřívání po dobu 3 hodin. Reakční systém se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát a směs se promyje vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanolu = 100:1) a získá se 2-methyl-9-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin jako kapalina. Získaná kapalina (350 mg) a kyselina fumarová (77 mg) se rozpustí v methanolu (20 ml) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se se promyje horkým ethylacetátem a získá se 2-methyl-9-methoxy-4-(4methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5 jbenzoxazepin.fumarát (240 mg), teplota tání 239 až 241 °C.

¹H -NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,28 (3H, s, CH₃), 2,33 (3H, s, CH₃), 2,50 - 4,50 (8H, br.s, CH₂ x4), 3,78 (3H, s, CH₃), 6,51 (1H, s, H thiofenvého kruhu), 6,58 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 6,60 (2H, s, kyselina fumarová), 6,74 (1H, d, J = 8,3 Hz, ArH), 6,98 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 8,3 Hz, ArH).

MS: m/e 343.

Analýza: vypočteno pro Ci8H2iN₃O₂S.C4H4O4.0,2H₂O: C, 57,06; H, 5,53; N, 9,07 %. Nalezeno: C, 57,06; H, 5,51; N, 9,08 %.

2-Methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4-on (370 mg) se rozpustí v oxychloridu fosforečném (7,3 g) a přidá se Ν,Ν-dimethylanilin (73 mg). Směs se míchá při

174 • · · · · · 0 00 · · ·· 00 • · · · · · · · · · • · 0 0 · · 0 · · · ·

0 0 0 000· ··· · 00 000 0« 00 zpětném toku a za zahřívání 40 minut. Oxychlorid fosforečný se zcela odstraní azeotropicky s toluenem za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v toluenu a směs se promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Organická vrstva se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a přidá se 8-methyl-3,8diazabicyklo[3.2.1]oktan 2 hydrochlorid (240 mg) a diisopropylethylamin (470 mg).

Směs se míchá při zpětném toku za zahřívání 4,5 hodiny. Přidá se 8-methyl-3,8-3,8diazabicyklo[3.2.1]oktan 2 hydrochlorid (240 mg) a diisopropylethylamin (470 mg) a o 12 hodin později se přidá 8-methyl-3,8-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan 2 hydrochlorid (240 mg) a diisopropylethylamin (470 mg). Směs se míchá 6 hodin. Reakční systém se vrátí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zředí ethylacetátem a promyje se třikrát vodou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získaná sloučenina se rekrystaluje z diisopropyletheru a získá se 2-methyl-4-(8-methyl-3,8-diazabicyklo]oktan-3yl)thieno[2,3-b]benzoxazepin (300 mg).

teplota tání 156 až 159 °C.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 1,80 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,35 (3H, s),

3,17 (4H, m), 4,00 (2H, m), 6,29 (1H, s), 6,95 - 7,08 (4H, m).

Příklad 153

Terc.butoxid draselný (718 mg) se suspenduje v 1,2-dimethoxyethanu (35 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku za zahřívání. Potom se přidá po kapkách v průběhu 15 minut ethyl 2-(2-aminoanilino)benzo[b]thiofen-3-karboxylát (1,0 g) rozpuštný v 1,2-dimethoxyethanu (35 ml). Po 30 minutách se přidá terc.butoxid draselný (359 mg) a směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Po skončení reakce se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a vlije se do 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Směsný roztok se extrahuje třikrát chloroformem a promyje se vodou

175 • ·*»» 00 000« 00 00 ·· 0 · · 0 0 0·· • · · » ··· · · · ·

0 000 0000··

0· 00 0 ····

00·· 00000 >0 0» a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Vysrážené surové krystaly se promyjí ethylacetátem a diisopropyletherem a získá se 6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11H)-on (300 mg).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 7,10 - 7,18 (3H, m), 7,36 - 7,44 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 11,47 (1H, br.s).

Příklad 154

Stejným způsobem jako v příkladu 153 a za použití terc.butoxidu draselného a ethyl 2-(2-aminoanilino)-5-fluorbenzo[b]thiofen-3-karboxylátu se získá 8-fluor-6H[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-12(11 H)-on.

teplota tání: 249 až 250 °C.

MS: m/e = 284.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 11,54 (1H, br.s), 7,97 - 8,00 (1H, m), 7,88-7,92 (1H, m), 7,73 (1H, s), 7,36 - 7,47 (3H, m), 7,10 - 7,18 (1H, m), 6,96 - 7,04 (1H, m).

Formulační příklad 1

Ze sloučenin podle předkládaného vynálezu se sloučenina (50 mg) obecného vzorce I důkladně hněte v hnětacím zařízení s laktózou (98 mg), kukuřičným škrobem (45 mg) a hydroxypropylcelulózou. Hnětený produkt se propasíruje přes síto 200 mesh, suší se při 50 °C a propasíruje se přes síto 24 mesh. Produkt se smíchá s talkem (3 mg) a stearátem hořečnatým (1 mg) a za použití paličky o průměru 9 mm se získají tablety o hmotnosti 200 mg. Získané tablety mohou být, je-li to nezbytné, povlečeny cukrem nebo filmem.

Experimentální příklad 1:

176

fc	• fcfc*	fcfc	fcfcfcfc	• fc	fcfc
• fc	•	•	•	•	•	•	fc	4
•	fc	fc	•	• fcfc	•	•	•	«
								«
fc	fc	•	fc	•	fc	•	fc	fc
• fcfc	fc	• fc		• fcfc	fcfc			• fc

Účinky na MK-801-indukovanou neurotoxicitu

Samicím krys SD (stáří okolo 9 až 12 týdnů) se orálně podá sloučenina podle vynálezu nebo vehikulum (0,5% hydroxypropylmethylcelulóza, 2 ml/kg). Jednu hodinu později se jim subkutánně podá MK-801 (0,5 mg/kg, 1 ml/kg) rozpuštěný v destilované vodě. Čtyři hodiny po podání MK-801 se krysy anestetizují pentobarbitalem a fyziologckým roztokem se odstraní krev, následuje perfůze/fixace mozku formalinovým roztokem. Jejich mozky se rychle odstraní po dekapitaci a dodatečně se fixují ve stejném formalinovém roztoku. Mozky se zalejí do parafinu a nakrájí se na koronální řezy. Řezy se barví směsí hematoxylinu a eosinu (HE). Počet vakuolizovaných buněk se počítá ve světelném mikroskopu, jako % ve srovnání se skupinou, která dostala vehikulum.

Inhibiční účinky proti MK-801-zavedené neurotoxicitě jsou stanoveny potenciály nervové buněčné vakuolární reakce podáním MK-801, která je vyjádřena jako % vehikulem ošetřené skupiny. Výsledkem testu bylo zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu potlačují MK-801-zavedenou neurotoxicitu, kde účinné množství k 50% inhibici MK-801 indukované neurotoxicity nebylo větší než 10 mg/kg.

Experimentální příklad 2

Inhibiční působení proti methamfetaminem-indukovarié hyperaktivitě

Použily se skupiny 15 samců ddY myší (20 až 30 g, 4 týdny staří). Samcům byly orálně podány testované sloučeniny. O hodinu později se podal subkutánně methamfetamin ve fyziologickém roztoku v množství 1 mg/kg a myši se ihned umístily do zkušebního boxu (vnitřní velikost 25x15x14 (výška) cm), přes každou procházel pás infračervených paprsků. Přerušení infračervených paprsků bylo počítáno v průběhu 30 min. periody, od 10 do 40 minuty po zahájení pozorování a použilo se jako index methamfetaminem-indukované hyperaktivity. Počítaly se hodnoty ED₅₀ testovaných sloučenin k potlačení hyperaktivity. Výsledkem testu bylo zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu potlačují ····

1// · · · · · ······ ·· · · · · · · · β·· · ·· ··· ·· ·· methamfetaminem-indukovanou hyperaktivitu, kde 50% účinné množství k potlačení methamfetaminem-indukované hyperaktivity nebylo větší než 10 mg/kg.

Experimentální příklad 3:

Diskriminační test ovlivněný clozapinem

Po vyhladovění na 80 % tělesné hmotnosti se krysy umístily do Skinnerova boxu opatřeném dvěma pákami. Poté byly krysy cvičeny na po sobě jdoucí desetinásobné stlačení buď pravé nebo levé páky na přístup k peletám potravy. Následně byly krysy injektovány intraperitoneálně clozapinem nebo fyziologickým roztokem v náhodné sekvenci jedenkrát denně, přičemž léčivo nebo fyziologický roztok nebyly podávány déle než po sobě jdoucí 3 dny. Při podání clozapinu v dávce 5 mg/kg jedna z pák byla spárována s přístupem k potravě a při podání fyziologického roztoku byla druhá páka spárována s přístupem k potravě, přičemž krysy byly cvičeny k získání schopnosti rozlišování. Po nabytí schopnosti rozlišování byla podána sloučenina podle předkládaného vynálezu, aby se potvrdilo generalizování proti clozapinu. Výsledkem testu bylo zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu generalizují stimuly rozlišování způsobené clozapinem.

Experimentální příklad 4

Diskriminační test ovlivněný MK-801

Po vyhladovění na 80 % tělesné hmotnosti se krysy umístily do Skinnerova boxu opatřeném dvěma pákami. Poté byly krysy cvičeny na po sobě jdoucí desetinásobné stlačení buď pravé nebo levé páky na přístup k peletám potravy. Následně byly krysy injektovány intraperitoneálně MK-801 nebo fyziologickým roztokem v náhodné sekvenci jedenkrát denně, přičemž léčivo nebo fyziologický roztok nebyly podávány déle než po sobě jdoucí 3 dny. Při podání MK-801 v dávce 0,1 mg/kg jedna z pák byla spárována s přístupem k potravě a při podání fyziologického roztoku byla druhá páka spárována s přístupem k potravě, přičemž krysy byly cvičeny k získání schopnosti rozlišování. Po nabytí schopnosti rozlišování byla podána sloučenina podle předkládaného vynálezu, aby se potvrdilo antagonizmus proti MK-801.

178 • ···· ·· 4444 ·· ··

4 4 4 4 4 · · · · • · 4 4 · · · · · · * • · 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 44 4 4444

444 β 44 4 4 4 44 44

Výsledkem testu bylo zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají antagonistickou aktivitu vůči diskriminačním stimulům způsobeným MK-801.

Experimentální příklad 5

Anti-apomorfinové působení

Použily se skupiny 15 samců ddY myší (20 až 30 g, 4 týdny staří). Samcům byly orálně podány sloučeniny podle vynálezu. O hodinu později se podal subkutánně roztok apomorfinu v kyselině askorbové v množství 0,5 mg/kg a myši se ihned umístily do zkušebního boxu (vnitřní velikost 25x15x14 (výška) cm), přes každou procházel pás infračervených paprsků. Přerušení infračervených paprsků bylo počítáno v průběhu 30 min. periody po zahájení pozorování a použilo se jako index apomorfinem indukované hyperaktivity. Výsledkem testu bylo zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu potlačují apomorfinem-indukovanou hyperaktivitu, kde 50% účinné množství k potlačení apomorfinem-indukované hyperaktivity nebylo větší než 10 mg/kg.

Experimentální příklad 6

Podmíněné vyhnutí se odezvě na inhibiční působení

Samci krys Wistar (250 až 400 g, stáří 14 až 25 týdnů) se umístili do zkušební klece (30x30x35 (výška) cm) opatřené tyčí (průměr 2,5 cm) ve středu a roštem na podlaze a po dobu 5 vteřin byli vystaveni zvukovým stimulům (podmíněné stimuly) a po 10 vteřin elektrickému šoku (AC 400V, 0,6 mA) přičemž na ně bylo působeno tak, aby se naučili vyhýbat elektrickému šoku během zvukových stimulů vylezením na tyč. Každé vystavení zvukovým siglálům a elektrickému šoku se provedlo desetkrát ve dvouminutových intervalech. Krysy (10 na skupinu), které byly schopné stabilně vykazovat alespoň 80% vyhýbavé odezvy se použily pro studium inhibičního účinku sloučenin podle vynálezu na podmíněnou vyhýbavou odezvu. Podmíněná vyhýbavá odezva po 1,3, 5 a 24 hodinách po podání sloučeniny podle předkládaného vynálezu byla po čase určena v příslušných hodinách a bylo stanoveno množství sloučeniny podle vynálezu inhibovat podmíněnou vyhýbavou odezvu z 50 %. Výsledkem

179 • ···· ·· ···· 99 99

9 999 9999

9 99999 9999 zkoušky bylo zjištění že účinné množství na inhibici podmíněné vyhýbavé odezvy z % při použití sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I není větší než 20 mg/kg.

Experimentální příklad 7

Indukce katalepsie

Pro pokus se použije skupina 8 samců ddY myší (20-30 g, stáří 4 týdny). Myším se podá testovaná sloučenina a měří se doba (doba katalepsie) do 30 sekund, po kterou jsou myši schopné položit přední tlapky přes tyč umístěnou horizontálně ve výšce 4 cm s tím, že poloha těla je pod úhlem 45 °. Síla katalepsie indukovaná testovanou sloučeninou se stanoví celkovým časem čtyř bodů pro každou dávku a regresivně se stanoví dávka, která poskytuje průměrnou dobu 10 vteřin na jejímž základě se počítají hodnoty ED₁₀. Výsledkem testu bylo zjištění, že hodnota ED10 sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu není menší než 100 mg/kg.

Experimentální příklad 8

Analýza meziproduktu při oxidaci peroxidázou z křene.

Roztok (10 μΙ) 16 mM sloučeniny podle vynálezu v dimethylsulfoxidu, roztok (100 μΙ) 5 mM diethylentriaminpentaoctové kyseliny ve fosfátovém pufru (50 mM, pH 7,4), roztok (100 μΙ) 100 mM glutathionu ve fosfátovém pufru (50 mM, pH 7,4), 50 mM fosfátového pufru (750 μΙ) a 5,5-dimethyl-1-pyrolin-N-oxid (1,1 μΙ) se smíchá a přidá se roztok (50 μΙ) 0,5 mg/ml peroxidázy z křene ve fosfátovém pufru (50 mM, pH 7,4). Směs se inkubuje při 25 °C po dobu 4 minut. Reakční směs se zpracuje ESR spektroskopií. Výsledek indikuje, že sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu neprodukuje během oxidace peroxidázou z křene kationový radikálový meziprodukt.

Ze shora uvedených experimentálních příkladů vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, zejména sloučeniny vzorců IA a IB vykazují antimethamfetaminovou aktivitu, anti-apomorfinovou aktivitu, potlačují podmíněnou

180

vyhýbavou odezvu, potlačují MK-801 indukovanou neurotoxicitu, antagonizmus diskriminace MK-801 a clozapinové diskriminace u testovaných zvířat, jako jsou myši a krysy a jsou užitečná antipsychotika. Rovněž se uvádí, že způsobují méně vedlejších účinků na extrapyramydální systém, jako je indukce katalepsie. Dále bylo demonstrováno, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu neprodukují reakční meziprodukt odpovídající kationovému radikálovému meziproduktu, který je možná zahrnut v aganulocytóze indukované clozapinem, když se jeho reakční meziprodukt analyzoval za použití oxidace peroxydázou z křene analýzou ESR spektroskopií jako modelové reakce metabolismu sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, zejména sloučeniny vzorců IA a IB jsou účinné jak vůči pozitivním symptomům, tak vůči negativním symptomům schizofrenie a jsou spojeny s méně vedlejších účinků, jako je extrapyramidální pohybová choroba a pod. a jsou méně spojeny s vážnými vedlejšími účinky, jako je agranulocytóza a jsou užitečné jako nová antipsychotická činidla. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako terapeutická činidla vůči Alzheimrovy nemoci a maniakálnědepresivní nemoci.

Dále, sloučeniny obecných vzorců IIA a IIB jsou užitečné jako důležité syntetické meziprodukty sloučenin obecných vzorců la a IB.

Tato přihláška je založena na přihláškách č. 236700/1997, 277771/1997 a 165725/1988 přihlášené v japonsku, jejichž obsah je zde uváděn jako odkaz.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kondenzovaná thiofenová sloučenina obecného vzorce I kde

Ra a Rb jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, acyl alkenyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, acylaminoalkyl, halogen, alkylhalogeid nebo nitro, nebo Ra a Rb ve spojení mohou tvořit benzenový kruh nebo cyklohexenový kruh, případně mající substituenty R¹, R², kde R¹, R² jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík, alkyl, alkoxy, hydroxyl nebo halogen;

X je NH, O, S, SO, SO₂ nebo N-R⁴, kde R⁴ je alkyl, s tím, že když X je NH, Ra a Rb ve spojení tvoří benzenový kruh, případně mající substituenty R¹ a R² a když Xje S, SO nebo SO₂, Ra a Rb ve spojení tvoří benzenový kruh, případně mající substituenty R¹, R²;

kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty, vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogen, alkylhalogenid, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, hydroxyl a kyano nebo benzenový kruh bez substituentu; a

R³ je skupina obecného vzorce 1, obecného vzorce 2, obecného vzorce 3, obecného vzorce 26, obecného vzorce 27, obecného vzorce 28, obecného vzorce 29, obecného vzorce 30 » · · · · · <

• · · ·

182 γγ\ ₉

-Ν Ν-R⁹ \_ν (3>

Λ^\/° _Ε

-Ν + Ν-R^e

V ^fb (28) v obecném vzorci 1, obecném vzorci 26, obecném vzorci 27, obecném vzorci 30, R⁵, R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo alkoxyalkyl a a je celé číslo 2 až 4, v obecném vzorci 2 a obecném vzorci 28, R⁸ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxyalkyl, b je 1 nebo 2, s tím, že kombinace X je O a R⁸ je aralkyl je vyjmuta a když X je O, alkyl alkylu, hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl v R⁸ mají 1 až 4 atomy uhlíku, v obecném vzorci 3 a obecném vzorci 29 R⁹ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxyalkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydrát.
2. Kondenzovaná thiofenová sloučenina podle nároku 1, kde uvedený obecný vzorec I je obecný vzorec IA

183 kde X je NH, O, S, SO, SO₂ nebo N-R⁴, kde R⁴ je alkyl;

R¹ a R² jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík, alkyl, alkoxy, hydroxyl nebo halogen;

kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty, vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogen, alkylhalogenid, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, hydroxyl a kyano nebo benzenový kruh bez substituentu;

kruh B je benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou je dvojná vazba nebo cyklohexanový kruh kde uvedená vazba je jednoduchá vazba, s tím, že když X je NH, vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou není jednoduchá vazba; a

R³ je skupina obecného vzorce 1, obecného vzorce 2, obecného vzorce 3, obecného vzorce 26, obecného vzorce 27, obecného vzorce 28, obecného vzorce 29, obecného vzorce 30 (26) (27) (28)

184

Ν \α/⁺ (30) (29) v obecném vzorci 1, obecném vzorci 26, obecném vzorci 27, obecném vzorci 30, R⁵, R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo alkoxyalkyl a a je celé číslo 2 až 4, v obecném vzorci 2 a obecném vzorci 28, R⁸ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxyalkyl, b je 1 nebo 2, v obecném vzorci 3 a obecném vzorci 29 R⁹ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxyalkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydrát.
3. Kondenzovaná thiofenová sloučenina podle nároku 2, kde kruh B je benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a pevnou čárou je dvojná vazba nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydrát.
4. Kondenzovaná thiofenová sloučenina podle nároku 2, kde Xje NH, O, S, R¹ a R²jsou stejné nebo různé a každé představuje vodík, halogen, alkoxy nebo alkyl, kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, halogen a alkylhalogenid nebo benzenový kruh bez substituentu, kruh B je benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou je dvojná vazba a R³ je skupina vzorce 2, kde R⁸ je hydroxyalkoxyalkyl, methyl nebo ethyl a b je 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydrát.
5. Kondenzovaná thiofenová sloučenin podle nároku 2, kde Xje NH, R¹ a R² jsou stejné nebo různé a každé představuje vodík, halogen, alkoxy nebo alkyl, kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, halogen a alkylhalogenid nebo benzenový kruh bez

185 '··· · · · · · · ·· ·· • ♦ · · · ♦ ♦ · • · ···· fc fcfc · • ·· · fc·· · · · • ·· · ···· ···· · · · · · ·· · · substituentu, kruh B je benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou je dvojná vazba a R³ je skupina vzorce 2, kde R⁸ je methyl nebo ethyl a b je 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydrát.
6. Kondezovaná thiofenová sloučenina, která je vybrána ze skupiny zahrnující 12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

8-fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 8-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 8-chlor-12-(4-methylpiperazin-1 -y l)-6 H-[ 1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

8- brom-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

9- fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

9-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 9-chlor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 9-brom-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 9-methoxy-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

8.9- difluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

8.10- difluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 3-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 8-fluor-3-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][ 1,5]benzodiazepin,

2- methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 8-fluor-2-methyl-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[ 1 ]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin,

3- methoxy-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 8-fluor-3-methoxy-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin,

8,9-dichlor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,
7,8-dichlor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, 3-brom-8-fluor-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[1 ]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin,

3-fluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

3-chlor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

186 • ···· 44 ···· 44 44 • 4 4 4 4 · «44»

4 4 4 4444 444 ·

4 4 444 444444 ·· · · 4 4444

4444 44 444 44 44

1-methyl-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

4-methyl-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6H-[ 1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin,

3,8-difluor-12-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-[1]benzothieno[2,3-bj[1,5]benzodiazepin, 3-fluor-8-methyl-12-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6 H-[ 1 ]benzothieno[2,3b][1,5]benzodiazepin, a

12-(4-ethylpiperazin-1-yl)-8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydrát.

7. Farmaceutické činidlo, vyznačující se tím, že zahrnuje kondenzovanou thiofenovou sloučeninu podle nároku 2, její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její hydrát.
8. Farmaceutické činidlo podle nároku 7, které je antipsychotickým činidlem.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje kondenzovanou thiofenovou sloučeninu podle nároku 2, její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát a farmaceuticky přijatelný nosič.
10. Benzothiofenová sloučenina obecného vzorce IIA kde X je NH, O, S, SO, SO₂ nebo N-R⁴, kde R⁴je alkyl; R¹ a R² jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík, alkyl, alkoxy, hydroxyl nebo halogen; kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty, vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogen, alkylhalogenid, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, hydroxyl a kyano nebo benzenový kruh bez substituentu; a kruh B je benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou je dvojná vazba nebo cyklohexanový kruh kde uvedená vazba je jednoduchá vazba,

187 e ···· ·· ···· ·· ··

99 · · f · 9 » 9 · • · 9 9 9 9 9 9 · · · • 9 999 9990··

99 99 9 9999

999 9 99 999 9· 99 s tím, že když X je NH, vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou není jednoduchá vazba.
11. Benzothiofenová sloučenin podle nároku 8, kde Xje NH, O nebo S, R¹ a R² jsou stejné nebo různé a každý představuje vodík, halogen, alkoxy nebo alkyl, kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, halogen, hydroxyl a alkylhalogenid nebo benzenový kruh bez substituentu, kruh B je benzenový kruh, kde vazba označená přerušovanou čárou a plnou čárou je dvojná vazba nebo cyklohexanový kruh, kde uvedená vazba je jednoduchá vazba, s tím, že když Xje NH, vazba označená přerušovanou čárou a pevnou čárou není jednoduchá vazba.
12. Benzothiofenová sloučenina podlenároku 10, která je vybrána ze skupiny zahrnující

6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

8-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

8-chlor-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

8-brom-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

8- methyl~6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

9- fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

9-chlor-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

9-brom-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

9-methyl-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

9-methoxy-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

8.9- d ifluor-6 H-[ 1 jbenzoth ieno[2,3-b] [1,5] bezod iazepi n-12(11 H)-on,

3-methyl-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

8-fluor-3-methyl-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on, 3-methoxy-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on, 8-fluor-3-methoxy-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

2-methyl-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on, 8-fluor-2-methyl-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

3.9- dimethyl-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

188 • · ·· ·· • 9 · ·

9 9 9 9

9 ♦ 9 9 • · · · ♦ · ··

1.2.3.4- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezoxazepin-12(11H)-on,

1.2.3.4- tetrahydro-8-methyl-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezoxazepin-12(11H)-on, 8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezoxazepin-12(11H)-on, [1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezoxazepin-12(11H)-on,

8-methyl-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezoxazepin-12(11 H)-on,

8-f luor-[ 1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezoxazepin-12(11 H)-on,

1.2.3.4- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezothiazepin-12(11 H)-on,

1.2.3.4- tetrahyd ro-8-methyl-[ 1 jbenzoth ieno[2,3-b] [1,5] bezoth iazepin-12( 11 H)-on, 8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezothiazepin-12(11H)-on, [1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezothiazepin-12(11 H)-on,

8-methyl-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezothiazepin-12(11H)-on,

8- f luor-[ 1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezothiazepin-12(11 H)-on,

8,9-dichlor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

7.8- dichlor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

9- trifluormethyl-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

3-brom-8-fluor-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

6-methyl-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on, 3-fluor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

3- chlor-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on,

1 -methyl-6H-[ 1 ]benzothieno[2,3-b] [ 1,5]bezod iazepin-12(11 H)-on,

4- methyl-6H-[1]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11H)-on,

3.8- difluor-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on, a 3-fluor-8-methyl-6H-[1 ]benzothieno[2,3-b][1,5]bezodiazepin-12(11 H)-on.
13. Kondenzovaná thiofenová sloučenina podle nároku 1, kde obecný vzorec I je obecný vzorec IB

R^c ^NW Rb’

Ji s^-

Ra' (IB)

189 • ···· 00 ···· 00 00 ·* 0 000 0 0 0 0

0 0 ·· 000 0 0 0 0 0 0 000 000000 00 00 0 0000

0000 00000 00 00 kde

Ra' a Rb' jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, acyl alkenyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, acykloxyalkyl, acylaminoalkyl, halogen, alkylhalogenid nebo nitro kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty, vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogen, alkylhalogenid, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, hydroxyl a kyano nebo benzenový kruh bez substituentu; a

R³ skupina obecného vzorce 1, obecného vzorce 2, obecného vzorce 3, obecného vzorce 26, obecného vzorce 27, obecného vzorce 28, obecného vzorce 29, obecného vzorce 30 v obecném vzorci 1, obecném vzorci 26, obecném vzorci 27, obecném vzorci 30, R⁵, R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, • · ftftftft ft

190 • · ftftft • ♦ ftft ftftftftft • ftft ♦ • ftft · • · · « ft ftft ft • ft ftft monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl nebo alkoxyalkyl a a je celé číslo 2 až 4, v obecném vzorci 2 a obecném vzorci 28, R⁸ je vodík, alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxyalkyl, kde alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je substituovaán alkoxy, b je 1 nebo 2, v obecném vzorci 3 a obecném vzorci 29 R⁹ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxyalkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydrát.
14. Kondenzovaná thiofenová sloučenina podle nároku 13, kde Ra' a Rb'jsou stejné nebo různé a každé znamená vodík nebo alkyl, kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty vybrané ze souboru zahrnující alkyl, alkoxy, halogen nebo alkylhalogenid nebo benzenový kruh bez substituentu, a R³ je skupina obecného vzorce 2, kde R⁸ je hydroxyalkoxyalkyl, methyl nebo ethyl a b je 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
15. Kondenzovaná thiofenová sloučenina podle nároku 13, kde Ra' je alkyl, Rb' je vodík nebo alkyl, kruh A je substituent vybraný ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy a halogen nebo benzenový kruh bez substituentu a R³ je skupina obecného vzorce 2, kde R⁸ je methyl a b je 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydrát.
16. Kondenzovaná thiofenová sloučenina podle nároku 13, která je vybrána ze skupiny zahrnující

2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin,

2-ethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin,

2.8- dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin, 8-methoxy-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin,

2,6-dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin,

2.9- dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin,

2,3-dimethyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin, 8-chlor-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin,

191 • ··*· 00 ···· ·· 00 • 0 0 000 0000 « 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 000 00000« 00 00 0 0000 •000 0· 0·0 00 0· a

8-fluor-2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její hydrát.
17. Farmaceutické činidlo, vyznačující se tím, že zahrnuje kondenzovanou thiofenovou sloučeninu obecného vzorce podle nároku 13, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její hydrát.
18. Farmaceutické činidlo podle nároku 17, které je antipsychotickým činidlem.
19. Farmaceutický prostředek, v y zn a č u j í c í se t í m, že zahrnuje kondenzovanou thiofenovou sloučeninu podle nároku 13, její farmaceutcky přijatelnou sůl nebo její hydrát a farmaceuticky přijatelné aditivum.
20. Thienobenzoxazepinonová sloučenina obecného vzorce IIB kde Ra' a Rb' jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, acyl alkenyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, acykloxyalkyl, acylaminoalkyl, halogen, alkylhalogenid nebo nitro a kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty, vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogen, alkylhalogenid, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, hydroxyl a kyano nebo benzenový kruh bez substituentu.
21. Thienobenzoxazepinonovou sloučenina podle nároku 20, kde Ra' a Rb'jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík nebo alkyl a kruh A je benzenový kruh mající 1 až 4 stejné nebo různé substituenty, vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, halogen, hydroxyl a alkylhalogenid nebo benzenový kruh bez substituentu.

192 • 9*99 ·0 9999 09 00

9« 9 990 9090

9 9 99999 9990 • 9 90 0 ·00 00 0

90 00 · 0090

900 0 99 000 00 0·
22. Thienobenzoxazepinonová sloučenina podle nároku 20, která je vybrána ze skupiny zahrnující

2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on,

2,3-dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on,

2.8- dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on,

8-chlor-2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on,

8-fluor-2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on,

8-methoxy-2-methylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on,

2,6-dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on,

2.9- dimethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on,

2-ethylthieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4(5H)-on.