CZ20004553A3

CZ20004553A3 - Derivát alfa-(lpiperazinyljacetamidoarenkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ20004553A3
Application number: CZ20004553A
Authority: CZ
Inventors: G Rard Moinet; G Rard Botton; G Rard Patereau; Liliane Doare; Micheline Kergoat; Didier Mesangeau; Donald D Bierer
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-06-08
Filing date: 1998-06-08
Publication date: 2001-05-16

Abstract

Derivát alfa-( 1 -piperazinyljacetamidoarenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje, aje vhodný pro ošetřování diabetes zvláště nezávislé na inzulínu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů a-C1-piperaziny1jacetamidoarenkarboxylové kyseliny, které jsou užiteční při ošetřování diabetes, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Podstata vynlezu

Podstatou vynálezu je derivát <2-Cl-piperazinyl )acetamidoarenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I

kde znamená ftr monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou, thienylovou, chinolylovou, indolylovou, benzothienylovou, benzofurylovou, benzopyranylovou, benzothiopyranylovou, dibenzofurylovou, karbazolylovou a benzothiazinylovou skupinu, přičemž arylová skupina má popřípadě jeden až tři • ·

··· · · ··· «· · · ······· ·« ·· substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu cykloalkyloxyalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxypodílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylalkoxyalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxy podílu tak v alkylovém podílu, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylaikylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v heteroarylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylarylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v každém arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v aryloxypodílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylaikyloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu nebo arylaikyloxyalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupínu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy • ·“ · o ··· · • · · · · · · * · ·· ······· uhlíku v a1koxypodί1u, karbamoylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu nebo alky1karbonylamí noskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž dva z těchto substituentů mohou vytvářet methy1end i oxyskup i nu, avšak s výjimkou 4-karboxyfeny1ové nebo substituované 4-karboxyfenylé skupiny,

Ri, R2, R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxy tak v a1ky1ovém pod i 1u, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu as 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkyloxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkyloxypodílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo cykloalky lalkoxy alky lovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovem a s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroary laiky lovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v heteroary lovem podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovem podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylaiky1arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v každém arylovem podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, ary1a1koxya1» · «|· » ·Λ — kýlovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovem podílu as 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu i v alkylovem podílu nebo aryloxyalkýlovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v aryloxypodílu aslažóatomy uhlíku v alkylovem podílu,

A, B, C, D skupiny =CH, přičemž jeden nebo dva tyto symboly znamenají také popřípadě atom dusíku,

R‘4, Rs Re na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyloxyalkýlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkyloxypodílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalky1oxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovem podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, cykloalkylalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovem podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu, a1koxya1ky1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylaikylarylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v každém arylovém podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryloxyalkýlovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkoxyskuplnu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 a··_ v • · « X-J tony uhlíku v alkoxypodílu nebo arylaikyloxyalkýlovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v a1kýlovém podílu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu,

X karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, alky1thioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž dvě z těchto skupin mohou vytvářet methylendioxyskupinu nbo fenylovou skupinu kondenzovanou s kruhem, na který jsou vázány, přičemž jsou různé arylové skupiny samy popřípadě substituovány jedním nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu, jeho solváty a farmaceuticky přijatelné soli.

Jako příklady arylové skupiny se uvádějí skupina fenylová, α-naftylová, β-naftylová a fluorenylová skupina.

Alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku mohou být lineární nebo rozvětvené. Příkladně se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, Isopropylová, butylová, isobutylová, terč.-butylová a pentylová skupina.

.&· Alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku mohou být lineární nebo rozvětvené. Příkladně se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina a isobutoxyskup i na Halogenem se míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

Heteroarylovými skupinami ve významu symbolů Ri, R2 , R3 se míní heteroaromatické skupiny podle definice významu symbolu Ar.

Vynález se také týká tautomerních forem a enantiomerů, diastereoisomerů a epimerů sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I mají funkční skupinu karboxylové kyseliny a mohou se převádět na soli a jsou pak ve formě solí se zásadami.

Jakožto příklady solí sloučenin obecného vzorce I se uvádějí farmaceuticky přijatelné soli, jako jsou sodné, draselné, vápenaté soli a jiné soli podobného typu.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na soli také působením aminů za získání farmaceuticky přijatelných solí. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět na soli reakcí s glukaminem, s N-methylglukaminem, s N,N-dxmethylglukaminem, s ethanolaminem, s morfolinem, s N-ethylmorfolinem a s lysinem.

Sloučeniny obecného vzorce I mají zásadité dusíkové atomy a mohou proto vytvářet monosoli nebo disoli s anorganickými nebo s organickými kyselinami. Jakožto příklady solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se uvádějí farmaceuticky přijatelné soli, jako jsou příkladně hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, sukcináty, maleáty, fumaráty, maláty, tar• ·— *F* — • “· · ' tráty a sulfonáty jako methansulfonáty, benzensulfonáty nebo to1uensu1f onáty.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se nechá reagovat aromatický amin obecného vzorce II

kde A, B, C, D, Ri , FU, R5 a Re mají shora uvedený význam a R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, s ha1ogenacy1halogenidem obecného vzorce III

(III) kde R2 a R3 mají shora uvedený význam a Hal znamená atom chloru nebo bromu, za získání sloučeniny obecného vzorce IV

(IV)

Ry a Hal mají shora uvedený význam, která se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V (V)

Ar .8* • · kde ftr má shora uvedený význam, v přítomnosti zásaditého činidla, jako je teriethylamin, za získání sloučeniny obecného vzorce VI

(Ví) kde Rr, ft, B, C, D, Ri , R2 , R3 R<i, Rs a Re a R7 mají shora uvedený význam.

V případě kdy znamená R7 alkylovou skupinu se sloučenina obecného vzorce VI může hydrolyzovat o sobě známými kyselými nebo alkalickými činidly za získání sloučeniny obecného vzorce I.

V případě kdy znamená R7 benzylovou skupinu se sloučenina obecného vzorce VI může hydrogenolyžovat v přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium na uhlí, za získání sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce II a V jsou známými sloučeninami nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce II jsou popsány v publikaci Organic Preparation and Procedures International, 13, 189, 1981Sloučeniny obecného vzorce V se mohou připravovat způsobem, který popsal R. Ratouis a kol- <J- Med. Chem. 8, str. 104, 1965) nebo Prelog a kol. CCollection Czechoslov. Chem. Communications 6, str. 211, 1934).

Sloučeniny obecného vzorce VI, kde znamená R7 alkylovou • ·

skupinu, se nohou například hydrolyzovat v přítomnoti zásaditého činidla, jako je zředěný roztok hydroxidu sodného.

Enantiomery sloučenin obecného vzorce I se mohou oddělovat postupným překrystalováváním soli kyseliny obecného vzorce I s opticky aktivní zásadou v rozpouštědlech, jako je aceton, ethylacetát nebo isopropanol a pak převedením soli na opticky aktivní kyselinu anorganickou nebo organickou kyselinou o sobě známým způsobem.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat při ošetřování diabetes, zvláště diabetes nezávislé na inzulínu pro svoje hypoglycemické působení a absenci toxicity účinných dávekVynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství sloučeniny podle vynálezu.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být ve formě vhodné pro parenterální, orální, rektální, permukosální nebo perkutanní podání.

Jsou proto ve formě vstřikováte1ných roztoků nebo suspenzí nebo několikadávkových obalů, ve formě nepovléčených a povlečených tablet, cukrem povlečených tablet, kapslí, včetně tvrdých želatinových kapslí, pilulek, sáčků, prášků, čípků, rektálních kapslí, roztoků nebo suspenzí, pro perkutanní použití v polárních rozpouštědlech nebo pro permukosální použití.

Jakožto excipienty vhodné pro taková podání v pevné formě se uvádějí deriváty celulózy nebo mikrokrystalická celulóza, uhličitany kovů alkalických zemin, fosfát horečnatý, škroby, modifikované škroby nebo laktóza.

Kakaové máslo nebo polyethy1englýkolstearáty jsou výhodnými excipienty pro rektální použití.

.·% .re Voda, vodné roztoky, fyziologický roztok nebo isotonický roztok jsou nejběžnějšími nosiči pro parenterální použitíDávka se může měnit v širokých mezích v závislosti na te-rapeutické indikaci, na cestě podání, stejně jako na věku a hmotnosti ošetřovaného jedinceVynález objasňují, nijak však neomezují, následující příklady přípravy sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů obecného vzorce II a IV.

Příklady provedení vynálezu

A - Příklad přípravy sloučeniny obecného vzorce II

Příprava methy1-2-cyk1ohexy1methylamíno-5-methoxybenzoátu

Přidá se 17,6 g methy1-5-methoxyantranilátu, 11,8 ml cyklohexankarboxaldehydu a 2 g 10¾ palladia na uhlí (50 % vody) do 200 ml methanolu v hydrogenační jednotce o obsahu 1 1.

Jednotka se vnese do vodíkového prostředí a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Přidá se 300 ml dichlormethanu, odfiltruje se palladium na uhlí a získaný filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Získaný olej vykrystalizuje ze směsi ethanolu (200 ml) a vody (50 ml) za získání 25,4 g žluté pevné látky o teplotě tání 58 až 60 C.

IR: (KBr) 1683 cm¹ (C=0), 1528 cm“¹ (C=0), ⁴H NMR: (CDC1₃, 200 MHz) S ppm: 1,06-1,64 (11H, m, cyklohexyl),

2,93 (2H, t, CH₂), 3,68 (3H, s, OCH3 ) , 3,78 (3H, s, OCH3), 6,56 (1H, d, fenylový proton), 6,96 (1H, dd, fenylový proton), 7,34 (2H, d+s, fenylový proton + NH).

Vzorce a charakteristiky sloučenin obecného vzorce II jsou • ♦ · 11 • · · · · • · · · • · · * uvedeny v tabulce I. CV tabulce I, jakož i v tabulce II a III je v prvním sloupci vždy číslo sloučeniny a ve třetím sloupci o

teplota tání ve C.5

Tabulka I

	Strufeura.
1	CO jp	₂ch₃ r'	. °c (Kófler) 58-60
2	^CH₃co₂ch₃ { ^h	Ή NMR (200 MHz) CDCI₃5 PPM 1.28 (t. 3H) 3.20 (q, 2H) 3.77 (s. 3H) Oil 3.88 (s,3H) 6.71 (d, 1H) 7.09 (dd. 1H) 7.28 (s, 1H) 7.50 (d, 1H)
3	Cq	COOH	. ^:‘°C (Kófler) 147-149

B - Příklad přípravy sloučeniny obecného vzorce IV

Příprava 4-chlor-2-Cchloracetamido)benzoové kyseliny

Přidá se po kapkách 25,5 ml chloracetylchloridu za míchání do 50 <3 2-amino-4-chlorbenzoové kyseliny v 600 ml dioxanu a :-:::2φ φ reakční směs se udržuje na teplotě 20 C. V míchání se pokračuje po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a pak se přidá 1200 ml vody. Žádaný produkt se sráží, směs se míchá po dobu Jedné hodiny a zfiltruje se a získaná pevná látka se promyje vodou. Vysušením se získá 60,7 g 4-chlor-2-(chloraceto amido)benzoové kyseliny o teplotě tání 194 až 196 C.

IR: 1676 cm-¹ CC=O), ^AH NMR: Cde-DMSO, 200 MHz) 6 ppm: 4.30 (2H, s, CH2 ) , 7,1 <1H, d, fenylový proton), 7,7 C1H, d, fenylový proton), 8,5 C1H, s, fenylový proton), 11,75 C1H, s, NH), 13,90 <1H, široké s, COOH).

Vzorce a charakteristiky sloučenin obecného vzorce IV Jsou uvedeny v tabulce II.

Tabulka II

	Strukura,	.⁰ C (Kófler)
1	COOH Cl	194-196
2	COOH	182-184
3	OCH₃	236-238

* ·· • 49 · ·»

9 a

9

9· · • 9

9

4	COOH Xj^¹ H₃CS'''^Z^’^x'^> \v	180-182
5	COOH h₃c'^^	155-157
6	COOiPr	83-85
7	COOH <χ/γτρ	217-219
8	/CH₃co₂ch₃ < h₃co·^/ ⁰	0.99 (t. 3H) 3.35 (m, 1H) 3.63 (d. 2H) Oil 3.89 (s+m,7H) 7.12 (m. 2H) 7.40 (d. 1H)
9	CO₂CH₃ h₃co-^%^ ⁰	1.05 (t. 3H) 1.57 (m, 6H) 2.81 (dd, 1H) 3.66 (s. 2H) Oil 3.81 (s, 6H) 3.88 (dd. 1H) 7.13 (m. 2H) 7.38 (d, 1H)

• “« Ski 4* *··» · · 9 9 · ····· · · »···

C ·<. · 9 9 · · · 9 9 ·

9 9 9 ♦ « 9 9 9 9

99 999 «··· 99 99

- Příklad přípravy sloučeniny obecného vzorce II

Příprava 4-chlor-2-<[4-<2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl] acetamidolbenzoové kyseliny

Přidá se za míchání 15 g 4-chlor-2-Cchloracetamido)benzoové kyseliny při teplotě místnosti do 11,6 g l-C2-methoxyfeny1^piperazinu a 17 ml triethylaminu ve 120 ml dimethylformamidu.

Reakční směs se udržuje po dobu 48 hodin za míchání na teplotě místnosti a pak se přidá 500 ml vody. Reakční směs se extrahuje třikrát 300 ml dichlormethanu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získaná pevná látka se vyjme do 300 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se promyje třikrát 200 ml diethyletheru a vodná fáze se pak okyselí kyselinou octovou.

Pevná látka vykrystyaluje, čímž se získá po odfiltrování

22.5 g surového produktu. Po překrystalování z dioxanu se získá 21,1 g 4-chlor-2-<14-(2-methoxyfeny1)-1-piperaziny1]acetamidolbenzoové kyseliny v podobě bílé pevné látky.

Teplota tání-’ 218 až 220 C.

IR: 1699 cm¹ (C=0), 1673 cm“¹ <C=0), ⁴H NMR: (CF3COOD) S ppm ^; 4,25 (3H, s, OCH3), 4,65 C8H, široké s, 4 CH2 ) , 4,95 C2H, s, CH2), 7,5 C2H, m, fenylové protony),

7,6 <1H, d, fenylový proton), 7,9 C2H, m, fenylové protony),

8.5 <1H, d, fenylový proton), 8,75 (ÍH, s, fenylový proton).

• · ····· · · · · · · · · · · · ······

9 9 9 · · ····

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

D - Alternativní způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

Příprava 2-<[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]acetamido)-4,5(methylendioxy)benzoové kyseliny

Přidá se za míchání 15 g 2-Cchloracetamido)-4,5-(methylendioxy ) benzoové kyseliny při teplotě místnosti do 10,5 g l-(4fluorfenyl)piperazinu a 16,2 ml triethylaminu ve 150 ml dimethylformamidu .

Reakčni směs se udržuje po dobu 48 hodin za míchání na teplotě místnosti.

Pomalu se přidá se 3,5 ml kyseliny octové a 150 ml vody. Kyselina krystaluje a přidá se 300 ml vody. Reakčni směs se míchá po dobu 30 minut, zfiltruje se a získaná pevná látka se promyje vodou.

Po překrystalování ze směsi dioxanu a dimethylformamidu se získá 14,9 g 2-<[4-(4-f1uorfeny1)-1-piperaziny11acetamido)-4,5-(methylendioxy)benzoové kyselinyTeplota tání: 254 až 256 CIR (KBr): 1654 cm¹ (0=0), *H NMR: (CF3COOD, 200 MHz) 6 ppm: 4,40 (8H, s, piperaziny1),

4,67 (2H, s, CH2), 6,05 (2H, s, O-CH2-O), 7,3 (2H, t, fenylový proton), 7,65 (3H, m, fenylový proton), 7,9 (IH, m, fenylový proton).

Vzorce a charakteristiky sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce III.

• · • · · · ·

Tabulka III

J	Struktura	°C (Kófler)	Ή NMR (200 MHz) <5 ppm
1	COOH XA».	185-187	d6-DMSO 2,60 (s,4H) 3.10 (s,4H) 3 20(s,2H) 3_f70(s,3H) 6_;80(q,4H) 7,10(t,1H) 7_;55(t,1H) 8(d.1H) 8.7(d,1H)
2	COOH u	233-235	CF3COOD 4,25(s. 8H) 4,65(s,2H) 7_;30(t,1H) 7.55(s,5H) 7/0(t,1H) 8,25(m,2H)
3	COOH ΓΥ M ^{0 L}YW\ T V	248-250	CF3COOD 4₍25(s,8H) 4.55(s,2H) 7j10(d,1H) 7_;50(s,5H) 8_;05(d,1H) 8,30(s,1H)
4	COOH V xi och₃	241-243	CF3COOD 4(s,3H) 4,5(s,8H) 4,8(s,2H) 7,2(d.2H) 7,4(d,1H) 7,65(d.2H) 8,25(d,1H) 8_?60(s,1H)
5	COOH /rV^p Y ” Y3. Cl	>265	CF3COOD 4,20(s,8H) 4,62(s,2H) 720(d,1H) 7\|55(5,4Η) 8,10(d,1H) 8 35(s,1H)

• · • · • · • · • · · • · • · · • · • · · · · ·

	Struktura	°c (Kófler)	Ή NMR (200 MHZ) δ ppm
6	COOH C! P	199-201	CF3COOD 3,8(s,3H) 4.25(s,8H) 4.60(s,2H) /_z20(m,4H) 7₇5(m.1H) δ,ΙδίεΙ.ΙΗ) 8,40(s,1H)
7	COOH Xf , - u	238-240	CF3COOD 4,60(d,8H) 4_;90(s.2H) 7.50(m,3H) 7,85(m,2H) 8.35(d,1H) 8,65(s,1H)
8	COOH XT^rp « XX	244-246	CF3COOD 4,10(s,8H) 4,45(s,2H) 7_;05(d,3H) 7 45(m,2H) 7,95(d,1H) 8,20(s,1H)
9	COOH ΓιΓτ<Ό ť °	191-193	cf₃cood 4,25(d,8H) 4,60(s,2H) 7,15(d,1H) 7_ζ75(γπ,4Η) 8,10(d,1H) 8,30(s,1H)
10	COOH Xvp p i p	218-220	CF3COOD 4,25(s,3H) 4j65(s,8H) 4,95(s.2H) 7,5(m,2H) 7,6(d,1H) 7,9(m,2H) 8,5(d,1H) 8,75(s,1H)

• · · · · · • ·

	Struktura	°c (Kófler)	Ή NMR (200 MHZ) δ ppm
11	COOH ΛΓίρΡ XX	260-262	CF3COOD 4,3(s,8H) 4_;7(s,2H) 7 25(t,1H) 7,55(s,4H) 7,70(t,1H) 8_?25(m,2H)
12	COOH [Χ^ΝΗτΓΓΊ XX ⁰ XX	249-251	CF3COOD 4,2(s,8H) 4_z6(s,2H) 7,2(m,3H) 7,6(m_:3H) 8_/15(m,2H)
13	COOH Xr^o	174-176	CDCI3 2_;65(s,4H) 3 10(s,2H) 3Í20(s,4H) 7,Ó0(m,7H) 8,65(d,1H) 10_;00(s,1H) 11,8(s,1H)
14	COOH X^NH/rp ^Ο k/^NX^-x°^CH3 XX	190-192	CF3COOD 3,85(s,3H) 4.30(s,8H) 4,75(s,2H) 7,5(m,6H) 8.15(t,2H)
15	COOH	169-171	CDCI3 2,74(s,3H) 3.15(s,8H) 3_f20(s,2H) 6_r80(m,5H) 7.5(t,1H) 7,75(d,1H) 8_f80(d,1H) 11₍45(s,1H) 12,00(5,1 H)

• · • · • · • ·

	Struktura	°c (Kófler)	Ή NMR (200 MHZ) 6 ppm
16	COOH (Υ^νύυυ Γ³ Ό	217-219	CDCI₃ 3,5(s,3H) 3_z75(s,8H) 4,29(s,2H) 6.65(d,2H) 6_;85(t,1H) 7,10(m,3H) 7,75(t,2H)
17	COOH [Y^NHrYY YY ⁰ Y	190-192	cf₃cood 3₍75(s.8H) 4,15(s,2H) 6₇75(m,1H) 7,00(m,5H) 7_z60(m, 2H)
18	COOH fr YY _HjcoTy ° Τ/^Νγ^ och₃ Y>	>265	CF3COOD 3,65(s,6H) 4/l5(s,8H) 4,5(s,2H) 7,55(s,5H) 7,65(s,1 H) 7,85(s,1H)
19	COOH íYSqy h₃co vY och₃ Yy_f	>265	CF3COOD 3_;75(s,6H) 4_;15(s,8H) 4,50(s,2H) 7,05(t,2H) 7,42(m,2H) 7,55(s,1H) 7,85(s,1H)
20	COOH TY rYY η .co ° ^N ΥΥ OCH, L k Cl	>265	CF3COOD 3,80(s,6H) 4,15(s,8H) 4,50(s.2H) 7,40(3.4H) 7₇60(s,1H) 7,90(s,1H)

• · · * · · · ···· ····· · · · · · · ····· · ······ • •99 · 9 9 9 9 9

9 9 1 1 1 1 1 9 9 9 1 9 9 9

	Struktura	°C (Kófler)	Ή NMR (200 MHZ) d ppm
21	COOH .rY υΊΊ H.CO-^^y ° ^^ΥΡ OCH, OCH,	246-248	CF3COOD 3.75(s.3H) 3'85(s.6H) 4.15(s,8H) 4^50(s,2H) 6.90(d,2H) 7.40(d,2H) pO(s,1H) 7,95(s,1H)
22	COOH íiT ΌΥ ?^CHj Η.οο'^/η^χ^ ° och₃ YJJ	244-246	CF3COOD 3_;80(s,9H) 4_?25(s,8H) 4,50(s,2H) 7_z00(d.2H) 7_;40(d,2H) 7_;60(s,1H) 7,95(s,1H)
23	COOH .NH ΓΪ PP ' ^H3^co^y och₃	245-247	CF3COOD 3,80(s,6H) 4,20 +4,35(2s,8H) 4,50(s,2H) 7,20(q,2H) 7,50(m,3H) 7.95(s,1H)
24	COOH .Υ». . N H .x\ rp H_lC0>'Y ° OCH, Yl)	255-257	CF3COOD 3_;75(s,6H) 4^10+4^0(25,8H) 4,50(s,2H) 7.60(m,5H) 7_?85(s,1H)
25	COOH /ϊ^νη^ρ h ₃co ° ^N PY^Cl ' ^och3 pj	>265	CF3COOD 3_;80(s,6H) 4,15(s,8H) 4,50(s,2H) 7_;35(m,4H) 7,55(s,1H) 8 85(s,1H)

• · · · • · · · • · · • · · · · • · · · »

	Struktura	°c (Kófler)	Ή NMR (200 MHZ) 6 ppm
26	COOH fprp T O k OCH. H.CO' CCH, ýj	255-257	CF₃COOD 3,70(s,3H) 3.85(s,6H) 4.22(s,8H) 4.50(s,2H) 6.95(s,3H) 7,35(t.1H) 7,55(s,1H) 7.88(s.1H)
27	COOH ΓΎ f P \ ⁰ - ,. . ' I u	257-259	cf₃cood 4,15+4.,17(2s,8H) 4,50(s,2H) 7,1O(d,1H) 7_;40(m,4H) 8,00(d,1H) 8,25(s,1H)
28	COOH ÓTPP c,^ ⁰ ^^^och. J	239-241	CF₃COOD 3.70(s,3H) 4_; 10(s,8H) 4,50(s,2H) 6.90(d,2H) 7.30(d,2H) 7,40(d,1H) 8,00(s,1H) 8,1O(d,1H)
29	COOH rY^HTrp . οΓ'-Υ ⁰	>265	cf₃cood 4j15(s,8H) 4.55(s,2H) 7_?40(s+d,5H) 8,00(s,1H) 8,15(d,1H)
30	COOH /τ^ΝΗττρ XJ	199-201	CF3COOD 3,85(s,3H) 4,30(s,8H) 4,65(s,2H) 7,15(m,3H) 7,55(m,2H) 8,15(s,1H) 8 30(d,1H)

Φ φ φ

ΦΦΦΦ

	Struktura	°c (Kófler)	Ή NMR (200 MHZ) 6 ppm
31	COOH I	262-264	CF3COOD 4,30+4_;50(2s,8H) 4,67(s.2H) 7,30(m,2H) 7,65(m,3H) 8,15(s.1H) 8,25(d,1H)
I 32	COOH α^ ° Ί^Χ	245-247	CF3COOD 4\|05(s,8H) 4_;40(s,2H) 7,05(t.2H) 7,40(d.3H) 7_?90(s.1H) 8₍05(d,1H)
33	COOH fV^Hv^p _C,A> ° XI	213-215	CF3COOD 4_;25+4.40(2s,8H) 4,7O(S.2H) 7,55(d,1H) 7.80(m,4H) 8,15(s,1H) 8,25(d,1H)
34	COOH c,XJ ¹ O^Á	203-205	CF3COOD 3_;80(s.3H) 4,20(s,8H) 4_;45(s,2H) 6.95(d,2H) 742(q,3H) 8_f05(s+d,2H)
35	COOH A^NH^o _C,XI ⁰ Χ/Ν'χθ/⁰	224-226	CF3COOD 4,10(s,8H) 4._z45(s,2H) 7.40(m,5H) 7.95(s,1H) 8_?10(d,1H)

• · « ·

i		1 Struktura	. . °c (Kófler)	Ή NMR (200 MHZ) 6 ppm
	36	COOH /NH Pf Yp Y ^kY0	238-240	CF3COOD 4,20(S,8H) 4_;50(s,2H) 5*85(s,2H) 7_z45(s,6H) 7_?80(s,1H)
	37	COOH PPyy <x ° ^xx	254-256	cf₃cood 4,40(s,8H) 4,67(s,2H) 6,05(s,2H) 7,30(t,2H) 7,65(m,3H) 7_?90(s,1H)
	38	COOH [P^p oV ° yⁿxy ^-° PP	>265	CF₃COOD 4,22(s,8H) 4,57(s,2H) 5.92(s,2H) 7>2(s,5H) 7,80(s,1H)
	I 39	COOH .Yx. .NH /\ // Π YYp Y ° ^'XY och₃	236-238	cf₃cood 3.83(s,3H) 4j25(s,8H) 4,59(s,2H) 6,0(s,2H) 7,13(d,2H) 7,49(t,3H) 7₇82(s,1H)
	40	COOH Pr^p r γ ° ^y	257-259	cf₃cood 3,97(5,3H) 4,29(s,8H) 4,59(s,2H) 6_;06(5,2Η) 7,15(d,2H) 7,55(s,3H) 7,82(s,1H)

• ·

	Struktura	, - i °c (Kófler)	Ή NMR (200 MHZ) ó ppm
41	COOH ΓΪ cr	236-238	CF₃COOD 4,23+4,38(2s,8H) 4,56(s,2H) 5,97(s,2H) 7,31(m,2H) 7,55(m,3H) 7_?76(s,1H)
42	COOH <r ° ^xr	228-230	CF3COOD 4,05+4.15(2s,8H) 4,35(s,2H) 5,75(s,2H) 7,30(s,1H) 7₇60(m,5H)
43	COOH rY iCO <r ° -^N<r	240-242	CF3COOD 4,00(s,8H) 4,37(s.2H) 5,75(s,2H) 7,35(d,5H) 7,70(s,1H)
44	COOH ΓΥ iC-p o^r ° ^^Νθ^οε	198-200	CF3COOD 3.55(s,3H) 4^?,00(s,8H) 4,30(s,2H) 5,71(s,2H) 6,85(s,3H) 7,25(s,2H) 7,60(s,1H)
45	COOH XrT~O „,=.A> ° '-'Q	188-190	CF3COOD 4,05(s,3H) 4,42(s,8H) 4,78(s,2H) 7,45(d,1H) 7,72(s,5H) 7,93(s,1H) 8 3O(d,1H)

	Struktura	... . °c (Kófler)	Ή NMR (200 MHz)
46	COOH P>P ⁰ H₃co^Z VP	197-199	CF3COOD 3,75(s,3H) 4,20(s, 8H) 4.50(s,2H) 7/10(m,3H) 7_z50(t,2H) 7,70(s,1H) 8,05(d,1H)
47	030H ůfrp Η,ω⁷^ °	221-223	CF3COOD 3,80(5,3H) 4,20(s,8H) 4_{55(s,2H) 7.15(d,1H) 7.40(s,4H) 7,70(s,1H) 8,00(d,1H)
48	COOH Ρ^ΝΗΊΓρ Η₃οο^ζ Yp ^^/^^xoch₃	198-200	CF3COOD 3,85(d.6H) 4,25(s,8H) 4_z75(s,2H) 7.22(s,2H) 7,40(s,1H) 7_}58(s,2H) 7,82(5.1 H) 8,20(s,1H)
49	COOH /ργρ U₃oo^^ ° ^γΡΛ³ u	171-173	CF3COOD 3,75(s,3H) 4,15(5,8H) 4,50(s,2H) 7_;15(s,1H) 7,70(d,5H) 8 05(s,1H)

···· ·· ··

	Struktura	°c (Kófler)	Ή NMR (200 MHz)
50	,COOH .NH rv pn ?=^μ3 _H!co^ °	200-202	CF3COOD 3₅65(s,3H) 3,70(s.3H) 4.12(s.8H) 4_J42(S,2H) 7 00(d,2H) 7_;10(d,1H) 7^40(0). 2H) 7_;65(s,1H) 8,00(d.1H)
51	COOH rv ico ΐ VzV ⁰ PkA ^H3^C° Vjj	179-181	CF3COOD 3,72(s,3H) 4_f25(d,8H) 4,50(s,2H) 7,15(m,3H) 7,50(q-2H) 7,65(d,1H) 8,00(d,1H)
52	COOH Vfnv rico^ °	177-179	CF3COOD 3,88(s,3H) 3,96(s,3H) 4_f34(s,8H) 4.72(s,2H) 7^0(m,1H) 7.39(dd,1H) ^62(m,1H) 7,88(s.1H) 8,22(d.3H)
53	COOH Ρ^ΝΗγ^ρ Η,ΟΟ^Ζ I lT^	182-184	CF3COOD 3,95(s,3H) 4,40(s,8H) 4,70(s.2H) 7_?30(d,1H) 7,60(m,3H) 7,85(s,1H) 8_z25(d,1H)

• 9

9

	Struktura	°c (Kófler)	Ή NMR (200 MHz)
54	COOH CH₃ rVVp Ό	210-212	d₆-DMSO 2,42(d,4H) 2,90(s,2H) 3,10(s,4H) 3,18(s,3H) 6,80(t,1H) 6_z93(d,2H) 7_;25(t,2H) 7.50(m,2H) 7,70(t,1H) 8,00(d,1H)
55	COOH CH, Af^P XX	226-227	d₅-DMSO 2.34(d,4H) 2O1(s,2H) 3,00+3,10(2s,7H) 6,93(d,2H) 7.22(d,2H) 7,47(m,2H) 7,70(d,1H) 7,95(d,1H)
56	COOH CH₃ Atⁿ^p XX ° Xⁿvp^cf3 XJ	193-195	d₆-DMSO 2,55(d,4H) 3,03(s,2H) 3,25(d,7H) 7,25(m,3H) 7,60(m,3H) 7.82(t,1H) 8.12(d,1H)
57	COOH CH, XX ⁰ X/^N^\ PX₃	208-210	d₆-DMSO 2,55(s,4H) 3,00(d,6H) 3,25(s,3H) 3,80(s,3H) 7,00(5,4H) 7,65(m,2H) 7_v82(d,1H) 8 10(d,1H)

• « • · · · · • · · · · • · · · • · · ·

	Struktura	- in °C (Kófler)	’H NMR (200 MHz)
58	COOH CH₃ Ρνρ PP ^O ^^N^^/^OCH3 u	196-198	d^-DMSO 2_ř15(s,4H) 2_;65(s,2H) Z80(s,4H) 2₇90(s,3H) 3_;55(s,3H) 6,20(l3H) 6.85(t,1H) 7,25(m,2H) 7,50(d,1H) 7,75(d,1H)
59	COOH CH. ά'ΓΟή'	144-145	d₅-DMSO 2_?55(s,4H) 2.95(s,6H) 3,20(s,3H) 3.90(s,3H) 7'00(d,4H) 7,60(m,2H) 7,80(d.1H) 8_?10(d,1H)
60	COOH íV^p ^^/^och₃	189-191	CF₃COOD 2,38(s,3H) 3 77(s,3H) 4,22(s,8H) 4_;60(s,2H) 7.05(d,2H) 7'50(d,3H) 8,07(s.1H) 8_f15(d,1H)
61	COOH /ϊ^νη^ρ H ₃CS ° P/ ^N 'yžN	214-216	d₆-DMSO 2j50(s,3H) 2,83(s,4H) 3,39(2s,6H) 7_?05(d,2H) 743(d,2H) 7_z66(dd,1H) 7 96(s,1H) 8'_f79(d.2H) 12.20(s,1H) 13',80(s.1H)

♦ 9

	Struktura	°C (Kófler)	Ή NMR (200 MHz)
62	CCCH Af rp 0 ry\ □	167-169	d₆-DMSO 0,75(1,3H) 1,24(171,2H) I, 58(q,2H) 2,52(s,4H) 2,94(s,6H) 3Á0(s,3H) 3,81 (t,2H) 67l(q,4H) 7,05(dd.1 H) 7,28(s.1H) 8,45(d,1H) II, 77(s,1H) 13,43(s,1H)
63	CDCH íV^rP it /'x /T > O k N H,C o \|P	159-161	d₆-DMSO 0,83(t,3H) 1_?32(m,2H) 1,58(q.2H) 2,60(s,4H) 3_;16+3,32(2s.6H) 3,88(t,2H) 6-87(d,2H) 7.10(d,3H) 7_f35(d.1H) 8_z60(d,1H) 11,81(S,1H) 13,50(s,1H)
64	OOCH A\ s NH O Π rp wr o r^. V. Q	187-189	'd₆-DMSO 1 62(m,8H) 2,64(s,4H) 3,20+3.28(2s,6H) '4,75(5,1 H) 6,86(d,2H) 7,13(m,3H) 7,39(s,1H) 8,56(d,1H) 10,15(s.1H)

• * • · « · « « » » · • · « · • * · ·

	Struktura	. °c (Kófler)	Ή NMR (200 MHz)
65	OCOH /^NH ' ' r Y π ^N/ vjj $ u OCH,	171-173	dg-DMSO 1,51(m,8H) 2,52(s,4H) 2.98(s,6H) 3.50(s,3H) 4.60(s,1H) 6,60(q,4H) 6>98(dd,1H) 7,28(s,1H) 8,45(d,1H) 11_z77(s,1H) 13,43(s,1H)
66	COOH Λ^ΝγΡ H ,CO ° ^N	236-238	dg-DMSO 1.35(m, 11H) 2,56(s,4H) 2,84(m,3H) 3_?12(s,4H) 4.90(s+m,4H) 6.92(d,2H) 7,28(m,4H) 7_z46(d,1H)
67	o COOH /r^N^o v. OCH,	209-211	d₅-DMSO 1_y00(m,5H) 1.66(m,6H) 2,49(s,4H) 2_ζ90(γπ,7Η) 3 73(s,3H) 3,85(s+m,4H) 6-P3(q,4H) 7,24(q,2H) 7_z40(s, 1H)
68	COOH ch /γ^ΝΗΥΥ ,λΌ ° Cv, u_o	218-220	d_s-DMSO 1_z54(d,6H) 3,00(s,4H) 3.50(s,6H) 4_z67(m,1H) 7,05(d,2H) 7,35(d,3H) 7,74(d,1H) 8,98(5,1H) 12,00(s.1H)

• « • · • · • · · · ·

-	Struktura	' °c (Kófler)	’H NMR (200 MHz)
69	COOH Αχ ,ΝΗ /X CH. Y V V N j ' \| II H \| I H,C o YY i h P^OCH.	132-134	ds-DMSO 1,20(d,6H) 2/9(s,4H) 3.13(s,4H) 3,20(s,2H) 3.62(s.3H) 4,37(m,1H) 4.94(s,1H) 6^60(d,2H) 6,79(d,2H) 7,00(dd,1H) 7 43(s.1H) 8,'56(d,1H) 11,88(s.1H)
70	/^CH3 COOH \|	161-163	d_s-DMSO 1,05(t,3H) 2,50(s,4H) 3_;00(s,2H) 3,20(s,5H) 3 92(m+s,4H) 6.94(d,2H) 7₇ ^Z28(m,4H) 7 47(s,1H) 13.62(s large.lH)
71	. CH, COOH ( .„xrro_ ² 0 I \|\| Y^' OCH,	150-152	CF3COOD 3,58 s ; 3,79 s , 18H 3,92 m , 6,83(d,2H) 7.10(s,2H) 7_ř28(d.2H) 7 58(s.1H)

• ·

	Struktura	°c (Kófler)	Ή NMR (200 MHz)
72	COOH fT σ ° och₃	261-263	CF3COOD 3.90(s,3H) 4.41(s,8H) 4.75(s,2H) 7.13(d.2H) 7.45(m,4H) 7.88(m,2H) 8.64(s,1H) 8.90(s,1H)
73	COOH ΓΎ /CO U XX ^_C\|	> 265	CF3COOD 4.40(s,8H) 4.77(s,2H) 7.67(s+m,6H) 7.92(m,2H) 8.68(s,1H) 8.92(s,1H)

Výsledky farmakologických testů

Studie antidiabetické účinnosti v případě krys NOSTZ flntidiabetická účinnost sloučenin obecného vzorce I při orálním podání se stanovuje se zřetelem na experimentální model diabetes nezávislé na inzulínu navozené u krys streptozotocinem.

Na inzulínu nezávislá diabetes se navozuje u krys neonatální (den narození) injekcí streptozotocinu.

Používá se diabetických krys ve stáří osmi týdnů. Krysy se udržují ode dne svého naroizení až do dne testu v kleci při teplotě řízené na 21 až 22 °C za pevného cyklu světlo (od 7 do 19 hodin) tma (od 19 do 7 hodin). Jejich krmivo sestává z udržovací diety, přičemž vodu a potravu mají podle libosti • * · · · s výjimkou půstu po dobu dvou hodin před započetím testu, kdy se jim potrava odejme (post-absorpění stav).

Krysy se oštřují orálně v průběhu dne zkoušeným produktem. Dvě hodiny po konečném podání produktu a 30 minut po anestezi krys natriumpentobarbitalem (Nembutal^R) se odebere 300 pl vzorku krve z konce ocasu.

Hlavní výsledky jsou uvedeny v tabulce IV. Tyto výsledky dokládají účinnost sloučenin obecného vzorce I tím, že snižují glýkemi i diabetických krys.

Výsledky jsou vyjádřeny jako procentová změna glykemie

v D4 (4 dny po ošetření) ve srovnání s DO (před ošetřen
Tabulka IV
Sloučenina	20 mg/kg/d	200 mg/kg/d
	glykemie v D4 změna v %	glykemie v D4 změna v %
35	-12	-16
38	- 6	-27
39	-15	-14
45	- 9	-18
47	-16	-32
48	-20	-31
50	-17	- 7
52	-14	-21

Průmyslová využitelnost

Derivát a-C1-piperaziny1jacetamidoarenkarboxylově kyseliny pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování diabetes nezávislé na inzulínu.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY τι/ Zooo - M&SÁŠ

1- Derivát a-Cl-piperazinyljacetamidoarenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I kde znamená

Ar monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, furylovou, thienylovou, chinolylovou, indolylovou, benzothienylovou, benzofurylovou, benzopyranylovou, benzothiopyranýlovou, dibenzofurylovou, karbazolylovou a benzothiazinylovou skupinu, přičemž arylová skupina má popřípadě jeden až tri substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu cykloalkyloxyalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxypodílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylalkoxyalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v a1koxypodί1u, alkoxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodí• « až až lu tak v alkylovém podílu, arylovou skupinu se 6 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 6 až atomy uhlíku, heteroarylaikylovou skupinu se 6

14 atomy uhlíku v heteroarylovem podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylarylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v každém arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, ary1oxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v aryloxypodílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylaikyloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu nebo arylaikyloxyalkýlovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupínu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, sulfoaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž dva z těchto substituentů mohou vytvářet methylendioxyskupinu, avšak s výjimkou 4-karboxyfenylové nebo substituované 4-karboxyfenylé skupiny,

Ri, R2, R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alko37 • · • · · · · · · • · · · · · ···· · · · · • » · · · · • · ·· ······· · · «· xyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxy tak v alkylovém podílu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu as 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkyloxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkyloxypodílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo cykloalkylalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém asi až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodí lu tak v alkylovém podílu, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, heteroarylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v heteroary lovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylaikylarylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v každém arylovém podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkoxyalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu as 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu i v alkylovém podílu nebo aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v aryloxypodílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fl, B, C, D skupiny =CH, přičemž jeden nebo dva tyto symboly znamenají také popřípadě atom dusíku,

R4, Rs Re na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyloxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uh« · · · » · · 4 » · · « » · · « » · · 4 • · · ♦ ft ♦ » • · · · uhlíku v 14 atomy se 6 až 6 atomy líku v cykloalkyloxypodílu asi až 6 atomy uhlíku v alkylovem podílu, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovem podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, cykloalky1alkoxyalkýlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovem podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu, alkoxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylaiky1arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v každém arylovém podílu asi až 6 atomy alkylovém podílu, aryloxyskupinu se 6 až uhlíku, aryloxyalkýlovou skupinu

14 atomy uhlíku v arylovém podílu asi až uhlíku v alkylovém podílu, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu asi až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu nebo arylalkyloxyalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylovém podílu asi až 6 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, sulfoaminoskupinu, alky1sulfony1aminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu nebo alky1karbonylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž dvě z těchto skupin mohou vytvářet methylendioxyskupinu nbo fenylovou skupinu kondenzovanou s kruhem, na který jsou vázány, • · • · · · · • · · « * · « · · · přičemž jsou různé arylové skupiny samy popřípadě substituovány jedním nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, atomx halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu, jeho solváty a farmaceuticky přijatelné soli.
2. Derivát a-Cl-piperazinyljacetamidoarenkarboxylové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve které bázickou složkou kruhového systému je fenylový kruh a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam .
3. Derivát «-C1-piperaziny1jacetamidoarenkarboxylové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená alespoň jeden symbol , Rs a Rď alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo skupiny dvou těchto symbolů vytvářejí methylendioxyskupinu a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
4. Způsob přípravy derivátu a-Cl-piperazinyljacetamidoarenkarboxylové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechá reagovat aromatický amin obecného vzorce II kde A, B, C, D, xRi , R<a, Rs a Rď mají shora uvedený význam a Rv znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, s halogenacylhalogenidem obecného vzorce III

I (III) kde R2 a R3 mají shora uvedený význam a Hal znamená atom chloru nebo bromu, za získání sloučeniny obecného vzorce IV (IV) kde A, B, C, D, Ri, R2, R3 R4, Rs, R6, R7 a Hal mají shora uvedený význam, která se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V (V)

Ar kde Ar má shora uvedený význam, v přítomnosti zásaditého činidla, jako je teriethylamin, získání sloučeniny obecného vzorce VI za

COOR

O kde Ar, A, B, C, D, Ri , R2, R3 R4, R5 a Re a Ry mají shora uvedený význam, a v případě kdy znamená Ry alkylovou skupinu se sloučenina obecného vzorce ,VI hydrolyzuje za získání sloučeniny obecného vzorce I a v případě kdy znamená Ry benzylovou skupinu se sloučenina obecného vzorce VI hydrogenolyzuje za získání sloučeniny obecného vzorce I.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3.
8. Způsob ošetřování diabetes, vyznačující se t í m , že se podává lidem, kteří takové ošetření potřebují, účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
9. Způsob ošetřování diabetes, vyznačující se t í m , že se podává lidem, kteří takové ošetření potřebují, účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 210. Způsob ošetřování diabetes, vyznačující se t í m , že se podává lidem, kteří takové ošetření potřebují, účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 31.