CZ20002010A3

CZ20002010A3 - Nové arylpiperazinylalkyl-3(2H)-pyridazinony

Info

Publication number: CZ20002010A3
Application number: CZ20002010A
Authority: CZ
Inventors: Venero Aurelio Orjales; Neftalí Garcia-Dominguez
Original assignee: Faes, Fabrica Espaňola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S. A.
Priority date: 2000-05-30
Filing date: 2000-05-30
Publication date: 2001-01-17

Abstract

Jsou popisovány nové arylpiperazinylalkyl-3(2H)- pyridazinony obecného vzorce (I), jejich příprava a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, kde Ri je methylskupina nebo fenylskupina, R2 je vodíkový atom nebo methylskupina, n nabývá hodnot mezi 2 a 4 a R3 je naftylový nebo fenylový zbytek, který může být substituován skupinou jako je methoxyl, trifluormethyl a chlor.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká přípravy nových arylpiperazinylalkyl-3(2H)-pyridazinonů a jejich adičních solí. Nové sloučeniny vykazují serotonergickou a centrální dopaminergickou aktivitu, která je činí využitelné jako antipsychotika.

Dosavadní stav techniky

Nejrozšířeněji přijímaná teorie objasňující biochemické základy schizofrenie má za to, že je dopaminergická aktivita v mezolimbickém systému mozku zvýšena a v souhlase s tím se farmakologické síla klasických antipsychotik koreluje s jejich afinitou k D₂ receptorům (Science 1976, 1982, 481 - 483). Dále bylo navrženo (J. Pharm. Exp. Ther. 1989, 251., 238-246), že vysoká afinita k 5HT₂ receptorům je zodpovědná za blahodárné účinky farmakologického profilu atypických antipsychotik. Navíc bylo zjištěno (J. Neurol. Transm. 1983, 57, 255). že antagonisté 5HTia jsou schopni invertovat haloperidolem indukovanou katalepsii. Proto tedy bylo v poslední době popsáno mnoho sloučenin s kombinovanou afinitou k 5HTia, 5HT₂ a D₂receptorům nárokovaných jako atypická antipsychotika (Advances in Med. Chem. 3, 1995, 1 -55).

Až dosud popsané antipsychotické sloučeniny patří k několika typům chemických látek, které jsou jen někdy ve vzájemném vztahu, se strukturami lišícími se podstatně od 3(2H)-pyridazinonů, předmětu tohoto vynálezu.

Evropský patent EP 0329168 popisuje řadu 1,4-disubstituovaných piperazinů s psychotropní účinností, ve kterých substituent v poloze 1 je bicyklickým heterocyklem s amidovou nebo imidovou funkcí a substituent v poloze 4 je jiným heterocyklem, který se liší od těch, které jsou popisovány zde, kde alkyl-3(2H)pyridazinonový fragment je substituentem v poloze 1 a substituent v poloze 4 je cyklickým systémem, který heterocyklickým není.

J. Med. Chem. 1994, 37, 1060 - 1062 popisuje řadu fenylpiperazinů majících vysokou afinitu k D₂, D₃, 5HTia a aiA receptorům, která jim propůjčuje zajímavé antipsychotické vlastnosti a kromě toho vykazují nízký potenciál způsobující • tt • · · · · · tt·· tttt ·

2···· ·· · tt··· ·· tttt ·· tttttt ·· tttt extrapyramidové efekty. Tyto fenylpiperaziny se ve fragmentu vázaném na piperazin zřetelně odlišují od těch, které jsou popisovány zde.

Patent WO 93/16073 nárokuje arylpiperidiny a arylpiperaziny s vlastnostmi antagonisty D2 a EHT₂ receptoru, užitečné při léčbě psychosy, jenže řečené sloučeniny jsou charakterisovány tím, že mají heterocyklický systém ve 4-poloze piperazinu nebo piperidinu, což je zřetelně odlišuje od sloučenin, které jsou popisovány v předkládaném vynálezu.

Patent ES 9700812 (C. A.: 129:343506) konečně popisuje řadu naftylpiperazinů vykazujících vysokou afinitu k 5HT_1A, 5HT₂ a D₂ receptorům, potenciálně užitečných jako antipsychotika, obsahujících ve své struktuře zbytek ftalazinonu, který je charakterisuje co do jejich struktury a odlišuje od těch, které jsou popisovány zde.

V existujících referenčních pracech může být rovněž nalezena řada 1aminoalkyl-3(2H)-pyridazinonů nesoucích [1,4]-benzodioxanylmethylaminovou nebo fenoxyalkylaminovou skupinu, jak je to obsaženo v Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 107-114, i když jsou popisovány jako blokující α-adrenoreceptory a mající antihypertensivní aktivitu, což je farmakologický odlišuje od těch, které jsou popisovány zde, jelikož ty, jež jsou nárokovány v předkládaném vynálezu, mají vzhledem k centrálnímu nervovému systému afinitu k receptorům dopaminu a serotoninu. Kromě toho jsou tyto pyridazinony strukturně rozdílné od popisovaných v předkládaném vynálezu kvůli přítomnosti benzodioxanylmethylaminového nebo fenoxyalkylaminového fragmentu, zatímco ty, které jsou popisovány zde, nesou rozličně substituovaný arylpiperazinoalkylový fragment.

Sloučeniny popisované v předkládaném vynálezu jsou podstatně odlišné od všech těch, které jsou uváděny ve shora zmiňovaných publikacích, vzhledem k přítomnosti 3(2H)-pyridazinonového seskupení, které je farmakologický charakterisuje a obdařuje je velikou afinitou k serotoninovým 5HT_1A a 5HT₂receptorům, právě tak jako dopaminovým D₂ receptorům, a proto jsou užitečné jako atypická antipsychotika.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká přípravy nových arylpiperazinylalkyl-3(H)pyridazinonů vzorce (I) a jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, ···· φφ ·Φ *··· φφ φφ • φ · · · · φφφφ φ · φ φφφφ φ φφ φ φφ φφφ φ «φφ φφ · •ΦΦΦ φφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφφ φφ ··

kde Ri je methylskupina nebo fenylskupina,

R₂ je vodíkový atom nebo methylskupina, n nabývá hodnot mezi 2 a 4 a R₃ je naftylový nebo fenylový zbytek, který může být substituován skupinou jako je methoxyl, chlor, trifluormethyl.

Příprava sloučenin vzorce (I) může být provedena různými syntetickými cestami za použití obvyklých metod:

kondensací sloučeniny vzorce (II),

ve kterém Ri, R₂ a n mají význam specifikovaný pro vzorec (I) a Z je chlor nebo brom, s piperazinem vzorce (III)

-r₃ (III)

Reakce se provádí v inertním rozpouštědle za přítomnosti base při teplotě v rozmezí mezi 20 °C a bodem varu reakční směsi. Použitým rozpouštědlem je dichlormethan, chloroform, acetonitril, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran.

Použitou basí může být alkalický karbonát nebo bikarbonát jako K₂CO₃, KHCO₃, •ft ftftft· • · • ftft· • ftftft ftft ftftft ft • ftft · ftft ftftft · • ftftft ftft •ft ftft ·· • ft ·« • · · · • « · ft • · · · • ftft ·

Na₂CO₃, NaHCO₃ nebo terciární amin jako pyridin nebo triethylamín. Reakční rychlost může být zvýšena přidáním katalytických množství alkalického jodidu jako KI do reakční směsi.

Piperaziny vzorce (III) jsou komerčně dostupné, když je R₃ fenyl nebo substituovaný fenyl, a jsou připravovány reakcí bis-(2-chlorethyl)aminu s vhodně substituovaným naftylaminem, když je R₃ naftyl nebo substituovaný naftyl.

Sloučeniny obecného vzorce (II), které se používají v předchozím kondenzačním stupni, se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV),

(IV) ve kterém Ri a R₂ byly definovány dříve, s alkyldihalogenidem v přítomnosti silné base jako NaH v aprotickém rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, anebo tuhý hydroxid draselný v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí mezi teplotou místnosti a 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (IV) jsou komerčně dostupné nebo se připravují reakcí vhodných kyselin 2-benzoylpropionových s hydrazinhydrátem.

Sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být alternativně připraveny pomocí substituce hydroxylové skupiny chlorem nebo bromem ve sloučenině vzorce (V), získané podle způsobu popsaného v Chimie Thérapeutique 1967, 2, 250 - 253.

Substituční reakce může být provedena tak, že se na (V) působí chlorovodíkem, bromovodíkem, organickými nebo anorganickými halogenidy kyselin jako oxalylchloridem nebo thionylchloridem v inertním rozpouštědle jako chloroformu,

ΦΦΦΦ • Φ • Φ • Φ

ΦΦ • Φ φφφφ • 9 • Φ·»

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ

ΦΦ «ΦΦ • Φ Φ«

Φ Φ · Φ « Φ · Φ

Φ φ Φ · Φ

Φ · Φ Φ

ΦΦ ΦΦ dichlormethanu nebo toluenu, anebo za použití chloridu kyseliny jako rozpouštědla při teplotě v rozmezí mezi 0 °C a bodem varu reakční směsi.

Farmakologické studie

Jak zde bylo dříve poznamenáno, nové sloučeniny obecného vzorce (I) v souhlase s předkládaným vynálezem vykazují SNC účinnost, přesněji na úrovni 5HTia, 5HT2 a D2 receptorů.

Vazebné studie sloučenin popsaných v předkládaném vynálezu byly provedeny pro zjištění afinity sloučenin k 5HTi_A, 5HT₂ a D₂ receptorům.

HTia recepto r

Cerebrální kortex pocházející jak ze samců tak ze samic krys Wistar byl homogenisován v sacharosovém pufru 0,32 M (1 : 10 g/ml) a při 900 g centrifugován (10 min, 4 °C). Kapalný podíl byl sebrán a centrifugován při 48000 g (25 min, 4 °C). Takto získaný sediment byl suspendován znovu ve studeném TRIS pufru 50 mM (pH 7,5, 1:10 g/ml), homogenisován, 15 minut inkubován při 37 °C a znovu při 48000 g (25 min, 4 °C) centrifugován. Finální sediment byl opět suspendován ve studeném SNAYDER pufru (1 : 4, g/ml), homogenisován a při -70 °C uchováván v 5 ml nádobkách.

Pro pokus substituce bylo používáno 100 μΙ radiačně značeného ligandu (konečná koncentrace 2 nM), 100 μΙ různých testovaných koncentrací substituujícího produktu a 750 μ11 : 32 suspense membrán ve SNAYDER pufru s pargilinem. Objem byl na 1 ml doplněn 50 μΙ SNAYDER pufru. Pro určení nespecifické vazby bylo použito 10 μΜ serotoninu (5HT).

5HT2A receptor

Prefrontální kortex pocházející jak ze samců tak ze samic krys Wistar byl homogenisován v sacharosovém pufru 0,25 M (1 : 10 g/ml) a při 1080 g centrifugován (10 min, 4 °C). Kapalný podíl byl dán stranou a sbalek byl suspendován znovu v témž pufru (1 : 5, g/ml) a opět za stejných podmínek centrifugován. Směs obou kapalných podílů byla do 1 : 40 (g/ml) doplněna TRIS pufrem 50 mM (pH 7,7) a centrifugována při 35000 g (10 min, 4 °C). Takto získaný sediment byl suspendován znovu ve studeném TRIS pufru (1 : 40, g/ml) a znovu při

4444 44 44 ··*» ·· *· ··· 4 4 4 4 4 4 4 • · · · · ··« · · · o

4 4 44 4 444 44 4

4444 44 4 9444

44 44 444 44 44

35000 g (10 min, 4 °C) centrifugován. Finální sediment byl opět suspendován ve studeném TRIS pufru (1 : 10, g/ml), homogenisován a při -70 °C uchováván v 5 ml nádobkách.

Pro pokus substituce bylo používáno 100 μΙ radiačně značeného ligandu (konečná koncentrace 0,5-1 nM), 100 μΙ různých testovaných koncentrací substituujícího produktu a 750 μ11 : 50 (0,54 mg/ml, 15 mg čerstvé tkáně) suspense membrán v TRIS pufru. Objem byl na 1 ml doplněn 50 μΙ TRIS pufru /10% ethanolu. Pro určení nespecifické vazby bylo použito 1 μΜ Metisergide. Látka pro substituci, roztoky radiačně značeného ligandu a Metisergide byly všechny připraveny pomocí TRIS pufru s 10 % ethanolu (obj./obj).

D₂ receptor

Corpus striatum pocházející jak ze samců tak ze samic krys Wistar byl homogenisován v TRIS pufru 50 mM (pH 7,7, 1 : 50 g/ml) a při 47800 g centrifugován (10 min, 4 °C). Kapalný podíl byl odstraněn a sbalek byl suspendován znovu v témž pufru (1 : 50, g/ml), 10 min inkubován při 37 °C a opět za stejných podmínek centrifugován. Konečný sediment, který byl takto získán, byl suspendován znovu ve studeném TRIS pufru (pH 7,4, 1:10, g/ml) obsahujícím 120 mM NaCI + 5 mM KCI + 2 mM CaCI₂ + 1 mM MgCI₂ + 0,01 % g/ml kyseliny askorbové a uchováván v 2,5 ml alikvotních podílech při -70 °C. Potom bylo provedeno naředění membrán (1:100 - 1:300) a množství proteinů bylo stanoveno Lowry-ho metodou.

Pro test substituce bylo používáno 100 μΙ radiačně značeného ligandu (konečná koncentrace 1-2 nM), 100 μΙ různých testovaných koncentrací substituovaného produktu a 750 μΙ suspense membrán 1 : 150 (0,39-0,43 mg/ml proteinu) v předešlém (solanka) TRIS + 10 μΜ pargilinu. Objem byl na 1 ml doplněn 50 μΙ předešlého TRIS pufru. Pro určení nespecifické vazby bylo použito 1 μΜ Butachlamolu, který byl přidán (100 μΙ) ke slepé sérii. Látka pro substituci, roztoky radiačně značeného ligandu a Butachlamolu byly všechny připraveny pomocí TRIS (solanka) pufru + pargilinu. Vzorky byly 60 min inkubovány při 25 °C.

Všechny produkty popisované v předkládaném vynálezu vykazovaly vysokou (nanomolekulární úroveň) afinitu ke třem testovaným receptorům, která je činí potenciálně použitelnými jako antipsychotika. Následující příklady provedení poskytují další podrobnosti vynálezu, který není jakkoli na tyto příklady omezen.

► · · · « • · • · · · • »

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2-(4-Brombutyl)-6-methyl-3(2H)-pyridazinon

Malé dávky (0,83 g, 20 mmol) disperse 60% NaH v minerálním oleji byly přidávány do roztoku 6-methyl-3(2H)-pyridazinonu (1,3 g, 12 mmol) v dimethylformamidu (30 ml), ochlazeného na 0 °C. Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teplotu místnosti a udržována 1 hodinu za míchání. Potom byla ochlazena lázní s ledem a pak byl najednou přidán 1,4-dibrombutan (4,8 ml, 40 mmol) a reakční směs byla 16 hodin míchána při teplotě místnosti. Potom byla reakční směs nalita na drcený led, extrahována ethyletherem (dvakrát), organický extrakt byl sušen nad bezvodým Na₂SO₄ a zkoncentrován do sucha. Přebytek dibrombutanu byl odstraněn destilací, získaný zbytek byl čištěn rychlou chromatografií (CH₂CI₂) a poskytl olej (2,3 g, výtěžek 78 %), který byl na základě spektroskopických dat identifikován jako titulní produkt.

Příklad 2

2-[4-(4-Naftylpiperazin-1-yl)-butyl]-6-methyl-3(2H)-pyridazinon

Směs 2-(4-brombutyl)-6-methyl-3(2H)-pyridazinonu (2,3 g, 9,5 mmol), 1naftylpiperazinu (1,7 g, 8 mmol), K₂CO₃(1,12 g, 8 mmol) a KI (10 mg) v acetonitrilu (50 ml) byla 48 hodin míchána při teplotě místnosti. Na to bylo za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo, zbytek byl roztřepán mezi dichlormethan a vodu a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (dvakrát). Organické extrakty byly shromážděny, vysušeny nad bezvodým Na₂SO₄ a zkoncentrovány do sucha. Získaný zbytek byl čištěn rychlou chromatografií (CH₂CI₂ / MeOH 96:4) a poskytl 2-[4-(4naftylpiperazin-1-yl)-butyl]-6-methyl-3(2H)-pyridazinon (2,4 g). Produkt byl rozpuštěn v ethanolu a po přidání koncentrované chlorovodíkové kyseliny až do pH = 1 poskytl bílou tuhou látku, která byla rekrystalisována z methanolu za vzniku hydrochloridu titulní sloučeniny, vykazujícího b.t. vyšší než 260 °C.

«· · · ·» • · ···· ·· · · ··· ··· · · · • · · · ···· · ··

Příklad 3

2-(2-Hydroxyethyl)-6-fenyl-3(2H)-pyridazinon

Směs draselné soli 6-fenyl-3(2H)-pyridazinonu (10 mmol), připravené z 6fenyl-3(2H)-pyridazinonu (1,72 g, 10 mmol) a KOH v methanolu (0,56 g, 10 mmol) s 2-bromethanolem (12 mmol), TBAB (1,19 g, 4 mmol) a rozpráškovaným KOH (11 mmol) v toluenu (60 ml) byla míchána 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla sfiltrována, filtrát byl postupně promyt 5% roztokem NaOH, 10% roztokem HCI a nakonec vodou. Organické extrakty byly vysušeny nad bezvodým Na₂SO₄ a zkoncentrovány do sucha. Získaný zbytek byl čištěn rychlou chromatografií (CH₂CI₂ / MeOH 98:2) a poskytl titulní produkt (1,9 g).

Příklad 4

2-(2-Chlorethyl)-6-fenyl-3(2H)-pyridazinon

K roztoku 2-(2-hydroxyethyl)-6-fenyl-3(2H)-pyridazinonu (2,2 g, 10 mmol) v chloroformu (50 ml) byl přidán thionylchlorid (15 mmol) a směs byla při teplotě místnosti udržována za míchání přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, získaný zbytek byl rozmíchán s hexanem, zkoncentrován do sucha (dvakrát) a vyčištěn rychlou chromatografií (CH₂CI₂) za vzniku 2-(2-chlorethyl)-6fenyl-3(2H)-pyridazinonu jako oleje (1,9 g, výtěžek 75,6 %).

Příklad 5

2-[2-(4-Naftylpiperazin-1-yl)-ethyl]-6-fenyl-3(2H)-pyridazinon

Směs 2-(2-chlorethyl)-6-fenyl-3(2H)-pyridazinonu (1,9 g, 7,5 mmol), 1naftylpiperazinu (1,7 g, 8 mmol), K₂CO₃ (1,12 g, 8 mmol) a Kl (10 mg) v acetonitrilu (50 ml) bylo 7 hodin zahříváno k varu. Po skončení zahřívání bylo za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo, zbytek byl roztřepán mezi dichlormethan a vodu a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (dvakrát). Organické extrakty byly shromážděny, vysušeny nad bezvodým Na₂SO₄ a zkoncentrovány do sucha. Získaný zbytek byl čištěn rychlou chromatografií (CH₂CI₂ / MeOH 97:3) a poskytl 2-[2-(4naftylpiperazin-1-yl)-ethyl]-6-fenyl-3(2H)-pyridazinon (2,1 g). Produkt byl rozpuštěn v ethanolu a po přidání koncentrované chlorovodíkové kyseliny až do pH = 1 poskytl bílou tuhou látku, která byla rekrystalisována z methanolu za vzniku hydrochloridu titulní sloučeniny, vykazujícího b.t. vyšší než 260 °C.

Sloučeniny uvedené v Tabulce 1 byly připraveny analogicky.

Slouče- nina	Ri	r₂	r₃	n	B.t. °C (HCI)
1	fenyl	H	1-naftyl	4	202-204
2	fenyl	H	1-naftyl	3	239-224
3	methyl	H	1-naftyl	4	236-238
4	methyl	H	1-naftyl	3	>240
5	methyl	H	1-naftyl	2	219-221
6	methyl	H	6-methoxy-1-naftyl	4	190 (rozkl.)
7	fenyl	H	o-methoxyfenyl	4	213-215
8	fenyl	H	m-chlorfenyl	4	186-188
9	fenyl	H	m-chlorfenyl	3	202-204
10	fenyl	H	m-chlorfenyl	2	>250
11	fenyl	H	m-trifluormethylfenyl	4	181-183
12	fenyl	H	m-trifluormethylfenyl	3	206-209
13	fenyl	H	m-trifluormethylfenyl	2	225 (rozkl.)
14	methyl	H	o-methoxyfenyl	4	205-207
15	methyl	H	o-methoxyfenyl	2	220 (rozkl.)
16	methyl	H	m-chlorfenyl	4	170-172
17	methyl	H	m-chlorfenyl	3	187-189
18	methyl	H	m-trifluormethylfenyl	4	190-192
19	methyl	H	m-trifluormethylfenyl	3	195-199
20	methyl	H	m-trifluormethylfenyl	2	>250
21	fenyl	methyl	o-methoxyfenyl	4	202-205
22	fenyl	methyl	m-chlorfenyl	4	207-210
23	fenyl	methyl	m-chlorfenyl	3	213-213
24	fenyl	methyl	m-trifluormethylfenyl	4	177-180

Claims

PATENTOVÉ ···· ·· ·· ···· ·· ·· • » · ··· ♦ · · · • · · · · · · · · ·· · ·· · · · · » · · ·· · • · · · ·· · · · · * ·· ·· «· · ·» ·· ··

NÁROKY

Pl/ W0~u>1o

1. Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, kde Ri je methylskupina nebo fenylskupina,

R₂ je vodíkový atom nebo methylskupina, n nabývá hodnot mezi 2 a 4 a R₃ je naftylový nebo fenylový zbytek, který může být substituován skupinou jako je methoxyl, trifluormethyl a chlor.
2. Sloučeniny podle nároku 1, isolované jako base a jako soli, vybrané ze skupiny zahrnující:

6-fenyl-2-[4-(4-naftylpiperazin-1-yl)butyl]-3(2H)-pyridazinon,

6-fenyl-2-[3-(4-naftylpiperazin-1-yl)propyl]-3(2H)-pyridazinon,

6-methyl-2-[4-(4-naftylpiperazin-1-yl)butyl]-3(2H)-pyridazinon,

6-methyl-2-[3-(4-naftylpiperazin-1-yl)propyl]-3(2H)-pyridazinon,

6-methyl-2-[2-(4-naftylpiperazin-1-yl)ethyl]-3(2H)-pyridazinon,

6-methyl-2-{4-[4-(6-methoxy-1-naftyl)piperazin-1-yl]butyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-fenyl-2-{4-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-fenyl-2-{4-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-fenyl-2-{3-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-yl]propyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-fenyl-2-{2-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-fenyl-2-{4-[4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-fenyl-2-{3-[4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-1-yljpropyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-fenyl-2-{2-[4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-methyl-2-{4-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-methyl-2-{2-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-methyl-2-{4-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-3(2H)-pyridazinon, • ·

6-methyl-2-{3-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-yl]propyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-methyl-2-{4-[4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-methyl-2-{3-[4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-1-yl]propyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-methyl-2-{2-[4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-fenyl-4-methyl-2-{4-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-3(2H)pyridazinon,

6-fenyl-4-methyl-2-{4-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-fenyl-4-methyl-2-{3-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-yl]propyl}-3(2H)-pyridazinon,

6-fenyl-4-methyl-2-{4-[4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-3(2H)-pyridazinon.
3. Léčivo pro léčení psychosy vyznačené tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle předchozích nároků, smísené s farmaceuticky přijatelnými excipienty, pro orální a parenterální podávání.