CZ20001602A3 - Použití estrogenu pro výrobu léčiva - Google Patents
Použití estrogenu pro výrobu léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001602A3 CZ20001602A3 CZ20001602A CZ20001602A CZ20001602A3 CZ 20001602 A3 CZ20001602 A3 CZ 20001602A3 CZ 20001602 A CZ20001602 A CZ 20001602A CZ 20001602 A CZ20001602 A CZ 20001602A CZ 20001602 A3 CZ20001602 A3 CZ 20001602A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- estrogen
- estradiol
- levels
- amount
- bone
- Prior art date
Links
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 123
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims abstract description 123
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract description 22
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 161
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 156
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 156
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 72
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 40
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 37
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 claims description 34
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 18
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 16
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 13
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 13
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 8
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 43
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 42
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 42
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 40
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 40
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 38
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 37
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 34
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 34
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 31
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 31
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 25
- 210000000459 calcaneus Anatomy 0.000 description 25
- 230000008859 change Effects 0.000 description 25
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 23
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 23
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 23
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 23
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 23
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 23
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 22
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 21
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 21
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 18
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 15
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 15
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 14
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 14
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 210000001981 hip bone Anatomy 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 9
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 9
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 7
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 7
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 5
- 210000000474 heel Anatomy 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 5
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 4
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 3
- WDPFQABQVGJEBZ-MAKOZQESSA-N Bothermon Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WDPFQABQVGJEBZ-MAKOZQESSA-N 0.000 description 3
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 3
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 3
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 3
- 229940108922 climara Drugs 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 3
- JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N (3e)-3-[(2e)-2-[1-(6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2\C1=C\C=C1/CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N estradiol group Chemical class [C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000002535 fat free diet Nutrition 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 2
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 4-[(1r,2s)-1-ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)butyl]phenol Chemical compound C1([C@H](CC)[C@H](CC)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C(O)C=C1 PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- QPRZMNGIUBJOHF-ZAGWXBKKSA-N 4-[(e)-4-(4-hydroxyphenyl)hex-3-en-3-yl]phenol;phosphono dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O.C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 QPRZMNGIUBJOHF-ZAGWXBKKSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Chemical class 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Chemical class 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N Deoxypyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(O)=C(C[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 241001414597 Destria Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101600111816 Homo sapiens Sex hormone-binding globulin (isoform 1) Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 101710114386 Insulin-like protein Proteins 0.000 description 1
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002821 Modacrylic Polymers 0.000 description 1
- PVCJKHHOXFKFRP-UHFFFAOYSA-N N-acetylethanolamine Chemical compound CC(=O)NCCO PVCJKHHOXFKFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 102300044179 Sex hormone-binding globulin isoform 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000270666 Testudines Species 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229920001807 Urea-formaldehyde Polymers 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- VZMLEMYJUIIHNF-DQRAZIAOSA-N [4-[(z)-4-(4-propanoyloxyphenyl)hex-3-en-3-yl]phenyl] propanoate Chemical compound C1=CC(OC(=O)CC)=CC=C1C(\CC)=C(\CC)C1=CC=C(OC(=O)CC)C=C1 VZMLEMYJUIIHNF-DQRAZIAOSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002199 base oil Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- KVBYPTUGEKVEIJ-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-diol;formaldehyde Chemical compound O=C.OC1=CC=CC(O)=C1 KVBYPTUGEKVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011325 biochemical measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- VDETZMGKOHNVOT-UHFFFAOYSA-N butane;styrene Chemical compound CCCC.C=CC1=CC=CC=C1 VDETZMGKOHNVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003317 calciotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical class CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- SLGWESQGEUXWJQ-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;phenol Chemical compound O=C.OC1=CC=CC=C1 SLGWESQGEUXWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 229950001996 hexestrol Drugs 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- ODGAOXROABLFNM-UHFFFAOYSA-N polynoxylin Chemical compound O=C.NC(N)=O ODGAOXROABLFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920003225 polyurethane elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Použiti estrogenu pro výrobu léčiva
Oblast techniky
Hladina vnitřních estrogenů dramaticky klesá po přirozené nebo chirurgicky navozené menopauze a tento pokles má za následek zřetelné zvýšení úbytku kostní hmoty a následné zlomeniny.
Je jasné, že vnitřní estrogeny jsou důležité pro udržování zdravé kostry u mladších žen. Avšak důležitost vnitřních estrogenů u starších žen je jistá již méně.
Dosavadní stav techniky
Již dřivé bylo ukázáno, že úrovně hladin vnitřního estronu u žen starších vlče než 65 roků nesouvisely s následnými zlomeninami kyčle nebo obratlů. S. R. Cummings a kol., J. Bone Min. Res. 10 (Suppl I): S174 (1995). Avšak estradiot je účinnější estrogen než estron a studie jeho vztahu k zlomeninám nedaly jednoznačné závěry. Hladiny estradiolu v sérech žen před menopauzou jsou průměrně vyšší než 100 pg/ml. Hladiny estradiolu v séru žen po menopauze, u kterých neprobíhala doplňková hormonální léčba, poklesly pod 20 pm/ml a až 30 až 50 % žen po menopauze má takové hladiny estradiolu v séru, které nejsou detekovatelné běžnými, citlivými testovacími metodami (tj. méně než 5 pg/ml). Běžné léčeni žen po menopauze zahrnuje doplňkovou estrogenovou terapii s dávkami, které postačuji k udrženi hladiny estradiolu v séru nad 40 až 60 pg/ml.
Ukázalo se, že běžná doplňková hormonální terapie je užitečná pro léčeni tělesných stavů, které vyplývají z poklesu estrogenu po menopauze, včetně sníženi r úbytku hustoty kosti nebo dokonce může dojit i ke zvýšeni kostní hustoty; a sníženi rizika kostních zlomenin. Avšak studie naznačily, že doplňková hormonální terapie může být spojena se zvýšeným rizikem rakovin prsu a děložni sliznice, a také srážením krve a déíožním krvácením. Proto trvá v oboru potřeba hledáni nových metod léčeni tělesných stavů, které vyplývají z poklesu či nedostatku estrogenu po menopauze. Také trvá v oboru potřeba léčeni takovýchto tělesných stavů, přičemž budou potlačeny vedlejší účinky doplňkové hormonální terapie.
Podstata vynálezu
Zaprvé předložený vynález poskytuje použiti estrogenu pro výrobu léčiva, které je účinné, aby vytvořilo v séru pacientky hladinu estrogenu, která je ekvivalentní hladině estradioiu v séru mezi 5 až 15 pg/ml pro léčeni tělesných stavů vyplývajících ze snižování estrogenu u pacientek po menopauze.
Za druhé předložený vynález poskytuje použiti pro snížení rizika zlomenin osteoporotických kosti u pacientky postižené nebo náchylné kosteoporóze po menopauze. Použiti zahrnuje podáváni estrogenu pacientce v množství, které je účinné pro vytvořeni hladiny estradioiu v séru mezi 5 pg/ml až 15 pg/ml.
Za třetí předložený vynález poskytuje soupravu použitelnou pacientkou postiženou nebo náchylnou k tělesným stavům, které vyplývají z poklesu estrogenu po menopauze. Souprava obsahuje a) náplast schopnou podat kožní cestou méně než 20 pg estrogenu za den; a b) návod popisující způsob použiti náplasti pro sníženi rizika kostnf zlomeniny pacientky.
Za čtvrté předložený vynález poskytuje další použití při léčeni tělesných stavů, které vyplývají z poklesu estrogenu u pacientky po menopauze. Metoda obsahuje podáváni méně než 20 pg estrogenu denně v nepřítomnosti vnějšího progestinu.
Za páté předložený vynález poskytuje další metodu pro sníženi rizika zlomenin osteoporotických kosti u pacientky postižené nebo náchylné kosteoporóze po menopauze. Metoda obsahuje podáváni méně než 20 pg estrogenu denně v nepřítomnosti vnějšího progestinu.
Tyto a další stránky předloženého vynálezu jsou dáte popsány v kresbách, popisu výhodného provedení a příkladech, které následuji.
Pokud není definováno jinak, všechny zde použité technické a vědecké terminy máji v oboru svůj běžný význam, Zde použité následujíc! terminy mají tyto jim přiřazené významy.
Výraz .tělesné stavy, které vyplývají z potdesu estrogenu po menopauze“ označuje tělesné stavy, které jsou běžné u žen po menopauze a které jsou způsobeny, přinejmenším částečně, poklesem množství estrogenu v těle. Tyto stavy zahrnuji mimo jiné osteoporózu, bolesti hlavy, zvedáni žaludku, deprese, záchvaty, sníženi hustoty minerálů v kostech a zvýšené riziko nebo výskyt kostních zlomenin, včetně zlomenin obratlů anebo kyčli.
• · to to • · • to · · · to ···· • * · ···· · ·· · • ·«· ·· ··· ·* ·
3· ·· ···· ···· ···· toto ·· ·· ·· ··
Výraz „pacientka po menopauze“ označuje pacientku v období života po menopauze. Pacientky postižené postmenopauzálními příznaky zahrnují ženy po menopauze, které vykazují kterýkoli z výše jmenovaných tělesných stavů po menopauze a zvláště ženy po menopauze, které vykazují sníženou hustotu minerálů v kostech, v obratlích, kyčli nebo na jiných místech, nebo které prodělaly buď zlomeninu obratle nebo kyčle. Pacientky citlivé na tělesné stavy, které vyplývají z poklesu estrogenu po menopauze zahrnují ženy, které se blíží počátku menopauzy, které vykazují pokles hladiny estradiolu v séru ve srovnání s ženami před menopauzou, a ženy po menopauze, které vykazují pokles hladiny estradiolu v séru, ale na kterých se ještě neprojevují tělesné stavy, způsobené poklesem estrogenu po menopauze. Pacientky které vykazují pokles hladiny estradiolu v séru zahrnují pacientky vykazující hladiny estradiolu v séru 20 pg/ml nebo méně, včetně pacientek s nedetekovatelnými hladinami estradiolu v séru. Pro účely tohoto vynálezu byly hladiny pohlavních hormonů, včetně hladin estradiolu v sérech, měřeny pomocí radioimunotestu po extrakci a oddělení na sloupci. Dolní hranice detekovatelnosti estradiolu je 5 pg/ml.
Výraz „osteoporotické kostní zlomeniny“ označuje kostní zlomeniny, typicky v obratlích nebo kyčli, k jejichž vzniku přispěla osteoporóza.
Metody, které jsou předmětem tohoto vynálezu jsou užitečné pro léčení pacientek po menopauze, zvláště pacientek postižených nebo náchylných k tělesným stavům, které byly diskutovány výše. Metody, které jsou předmětem tohoto vynálezu, zahrnují podávání estrogenu v množství, které je účinné pro vytvoření požadované hladiny estradiolu u pacientky. Výraz „léčení tělesných stavů“ zde označuje zamýšlené odstranění nebo potlačení závažnosti nebo výskytu takových tělesných stavů u pacientky, která je jimi postižena a též zabránění výskytu tělesných stavů po menopauze u pacientek náchylných k takovým stavům, které jsou následkem poklesu estrogenu po menopauze. Třebaže léčení těchto tělesných stavů po menopauze může vést ke kompletnímu vymizení takových stavů u pacientky, která je jimi postižena, aby byla splněna definice termínu zamýšleného tímto vynálezem, nepožaduje se kompletní vymizení stavu. Předkládaný vynález tedy zahrnuje použití velmi nízkých dávek estrogenu pro léčení tělesných stavů, vzniklých následkem poklesu estrogenu, a pro snížení rizika kostních zlomenin následkem osteoporózy u pacientky, která je postižena nebo je náchylná k osteoporóze po menopauze.
Metody, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou také zahrnovat další kroky testování hladiny estradiolu v séru u pacientek po menopauze, které mají být léčeny a určení, že hladina estradiolu v séru u pacientky, která má být léčena, je normální pro ženu po menopauze ve stejné věkové skupině jako je pacientka. Jinými slovy, metody, které jsou předmětem tohoto vynálezu, nejsou omezeny na léčení žen, které mají nižší než normální hladiny estradiolu v séru než průměrná hladina žen po menopauze ve stejné věkové skupině. Metody, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být použity pro léčení pacientek po menopauze, u nichž je hladina estradiolu v séru normální pro ženy po menopauze ve stejné věkové skupině. Výraz „normální“ hladina estradiolu v séru je zde používána pro označení takové hladiny estradiolu v séru, která je relativně blízká průměrné hladině estradiolu v séru u žen stejné věkové skupiny.
Autoři předloženého vynálezu neočekávaně objevili, že úbytek hustoty kostních minerálů není jediným přispívajícím faktorem, který vede ke zvýšenému riziku zlomenin osteoporotických kostí u pacientek, postižených osteoporózou po menopauze. Nízké hladiny estradiolu v séru, tj. méně než 5 pg/ml, zvláště když je spojena s hladinami globulinu, který se váže na pohlavní hormon (SBHG - sex hormone binding globulin), ve výši 10 pg/l nebo více, podstatně zvyšují riziko zlomenin kyčle a obratlů. Dále nízké hladiny 1,25(OH)2 vitaminu D v séru také vedou ke zvýšenému riziku zlomenin kyčle. Metoda ohodnocení rizika kostních zlomenin následkem osteoporózy zahrnuje použití logistických modelů vyvinutých SAS Institutem, Cary, Severní Karolína, pro analýzu vztahu mezi předpovědním faktorem a zlomeninami obratlů a proporcionálními rizikovými modely, které berou v úvahu vytváření statistických skupin případů pro analýzu vztahu mezi předpovědními faktory a zlomeninami kyčle. Analýzy jsou upraveny vzhledem k výchozímu věku a váze a výsledky vyjadřovány jako relativní riziko s 95% intervaly spolehlivosti. Podíly zlomenin, připisované různým hladinám hormonu, jsou hodnoceny pomocí techniky popsané vW. S. Browner, American Journal of Epidemiology 123: 143 (1986), jehož výsledky jsou zde ve své úplnosti zahrnuty jako odkaz. Výrazem „snížení rizika kostní zlomeniny následkem osteoporózy“ je míněno že riziko, měřené pomocí výše uvedených technik, je nižší pro danou pacientku léčenou pomocí metod, které jsou předmětem tohoto vynálezu, ve srovnání s rizikem téže pacientky před léčením pomocí metod, které jsou předmětem tohoto vynálezu. Tedy riziko kostních zlomenin následkem osteoporózy je sníženo u pacientky • · • · · · • · • · · · léčené pomocí metod, které jsou předmětem tohoto vynálezu, ve srovnání s neléčenými pacientkami po menopauze, postiženými nebo citlivými na kostní zlomeniny následkem osteoporózy.
Autoři předloženého vynálezu také neočekávaně objevili, že léčení tělesných stavů, vzniklých následkem snížení estrogenu, může být ovlivněno velmi nízkými dávkami estrogenu bez nutnosti podávání progestinu. Nyní bylo zjištěno autory předloženého vynálezu, že podávání estrogenu při současném vyloučení podávání progestinu, je účinné pro léčení žen po menopauze, které mají dělohu a vaječníky. Dřívější doplňkové hormonové terapie se opíraly o současné podávání progestinu, zvláště u žen, které neprodělaly chirurgické odnětí dělohy nebo vaječníků.
Zdrojem vnějšího estrogenu, vhodným pro použití v metodách, které jsou předmětem tohoto vynálezu, může být jakákoli formu estrogenu, vhodná pro podání pacientce. Vhodné formy vnějšího estrogenu zahrnují jak přírodní tak syntetické sloučeniny, vykazující estrogenovou aktivitu. Několik forem vnějšího estrogenu je komerčně dostupných. Například vhodnými formami vnějšího estrogenu jsou mimo jiné estradioly, včetně α-estradiolu, 17p-estradiolu, ethinylestradiolu, benzoanu estradiolu a estradiol 17p-„cypionate“; estron; estriol; konjugované koňské estrogeny a soli výše vyjmenovaných sloučenin. Všechny uvedené sloučeniny jsou příklady steroidů, které vykazují estrogenní aktivitu. Příklady nesteroidních sloučenin, vykazujících estrogenní aktivitu jsou mimo jiné difosforečnan diethylstilbestrolu, dipropionát diethylstilbestrolu a hexestrol. Běžně je jako výhodná forma pro použití v metodách, které jsou předmětem tohoto vynálezu, užíván estradiol.
Množství vnějšího estrogenu, který má být podáván pacientce, je dostatečné pro dosažení hladiny estradiolu v séru alespoň 5 pg/ml, ale ne více než 20 pg/ml a s výhodou ne více než 15 pg/ml. Jinými slovy, podle metod, které jsou předmětem tohoto vynálezu, je podáváno dostatečné množství vnějšího estrogenu, aby bylo dosaženo celkové úrovně estradiolu v séru alespoň 5 pg/ml a okolo 20 pg/ml. Protože hladina estradiolu v séru neléčených žen se u každého individua bude lišit, různé pacientky mohou vyžadovat podávání různých dávek estrogenu, aby bylo dosaženo požadované hladiny estradiolu v séru. Není požadováno, že se má hladina estradiolu v séru každé léčené pacientky zvýšit na hodnotu mezi 5 až 20 pg/ml; spíše celková úroveň estradiolu v séru každé léčené pacientky musí být alespoň 5 a ne vyšší než 20 pg/ml. Často se stává, že množství podávaného vnějšího estrogenu je postačující pro « · · · · 0 0 9 «*·« • O · · · · · · · · · dosažení hladiny estradiolu v séru mezi 5 až 10 pg/ml. Oproti dřívějšímu názoru autor (autoři) předloženého vynálezu nyní objevili, že hladiny estradiolu v séru mezi 5 pg/ml a 15 pg/ml vyvolávají příznivé snížení rizika obratlových a kyčelních zlomenin. Podávání těchto dávek vnějšího estrogenu, které jsou nižší než je obvyklé, má další výhodu ve snížení rizika nežádoucích vedlejších účinků, spojených s doplňkovou hormonální léčbou.
Podávání vnějšího estrogenu může být prováděno jakoukoli vhodnou cestou. Například jsou v oboru známé přípravky pro orální a parenterální podávání vnějšího estrogenu, a mohou být použity v metodách, které jsou předmětem tohoto vynálezu. Přípravky vhodné pro orální podávání mohou být ve formě samostatných jednotek, jako jsou kapsle, tobolky, pastilky nebo tablety, každá obsahující předem určené množství aktivní sloučeniny; jako prášek nebo granule; nebo jako roztok, disperze nebo suspenze ve vodném nebo nevodném roztoku. Takové přípravky mohou být připraveny jakoukoli vhodnou farmaceutickou metodou, která zahrnuje krok, kdy je uvedena do kontaktu aktivní sloučenina s vhodným nosičem (který může obsahovat jednu nebo více doplňkových složek). Obecně přípravky, které jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou připravovány stejnoměrným a dokonalým smícháváním aktivní sloučeniny s tekutinou nebo jemně namletým pevným nosičem nebo oběma a potom, pokud je to nezbytné, tvarováním výsledné směsi. Například tableta může být připravena stlačením nebo lisováním prášku nebo granulí obsahujících aktivní sloučeninu, případně s jednou nebo více doplňkovými složkami. Vylisované tablety mohou být připraveny lisováním ve vhodném stroji, sloučenina ve volné formě, jako je prášek nebo granule, může být případně smíchána s pojivém, mastí, netečným rozpouštědlem anebo povrchově aktivním, rozptylujícím činidlem (činidly). Tablety s pojivém mohou být vyrobeny na vhodném tabletovacím strojí, přičemž je prášková sloučenina zvlhčena netečným tekutým pojivém.
Množství vnějšího estrogenu v orálních přípravcích je velmi nízké a bude záviset na přesném způsobu, jak bude estrogen podáván, typicky je však menší než 0,5 mg za den. Výhodné je, když množství estrogenu podávaného orálně je mezi 0,1 mg a 0,25 mg estrogenu za den. Například množství estradiolu podávaného orálně je od 0,1 mg do 0,25 mg za den. To je v souladu se snahou těch pracovníků v oboru, kteří se zabývají určením odpovídajících dávek rovněž jiných forem estrogenu.
toto·· to · • ·
Ve výhodném provedení předloženého vynálezu je estrogen podáván spíše parenterálně nebo kožně než orálně. Uvedené první dvě formy podávání jsou výhodné oproti podávání orálnímu proto, že orální podávání estrogenu může vést ke zvýšeným hladinám globulinu, který se váže na pohlavní hormon. Globulin, který se váže na pohlavní hormon, může snížit příznivé účinky podávaného estrogenu u pacientek po menopauze, zvláště u pacientek vykazujících známky osteoporózy nebo snížení hustoty kostních minerálů. Třebaže orální podávání není výhodný způsob, metody, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být prováděny za pomoci orálních přípravků.
Přípravky, které jsou předmětem tohoto vynálezu, vhodné pro parenterální podávání běžně obsahují sterilní vodný preparát aktivní sloučeniny, který je s výhodou izotonický s krví zamýšleného příjemce. Tyto prostředky mohou být podávány pomocí subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intradermální injekce nebo pomocí vaginálního kroužku. Takové prostředky mohou být vhodně připraveny smísením aktivní složky, estrogenu, s vodou nebo glycinovým pufrem a výsledný roztok se vysterilizuje a upraví tak, aby byl izotonický s krví.
Množství vnějšího estrogenu v parenterálních přípravcích je velmi nízké a bude záviset na přesném způsobu, jak bude estrogen podáván, typicky je však není větší než 20 pg za den. Výhodné je, když množství estrogenu podávaného parenterálně je mezi 5 pg až 15 pg estrogenu za den, výhodněji 10 pg estrogenu za den. Například množství estradiolu podávaného parenterálně je od 5 pg do 15 pg za den. To je v souladu se snahou těch pracovníků v oboru, kteří se zabývají určením odpovídajících dávek rovněž jiných forem estrogenu.
Výhodněji metody, které jsou předmětem tohoto vynálezu, zahrnují kožní podávání vnějšího estrogenu. Vhodné přípravky pro kožní podávání estrogenu jsou v oboru známé a mohou být použity v metodách, které jsou předmětem tohoto vynálezu. Například vhodné kožní náplasti pro podání vnějšího estrogenu jsou popsány v Campbell a kol., US patent č. 4 460 372, v Kwiatek a kol., US patent č. 4 573 996, v Nuwayser a kol., US patent č. 4 624 665, v Eckert a kol., US patent č. 4 722 941 a v Nelson a kol., US patent č. 5 223 261, a jejich uveřejněné popisy jsou uvedeny jako odkazy pro jejich diskusi o technologii kožní náplasti.
Jeden vhodný typ kožní náplasti, vhodný pro použití v metodách, které jsou předmětem tohoto vynálezu, je ukázán na obrázku 1. Obecně vhodná kožní náplast 10 • · 0000 00 00 • ♦ 0 0 · 0
0 0 0000 • 000 · 0 ·· ·· zahrnuje podložní vrstvu 12, která je nepropustná, propustnou povrchovou vrstvu 13, přilnavou vrstvu (není ukázána), která vpodstatě souvisle pokrývá propustnou povrchovou vrstvu 13 a zásobník 16, umístěný nebo vložený mezi podložní vrstvu 12 a propustnou povrchovou vrstvu 13 tak, že podložní vrstva 12 po stranách přesahuje zásobník 16 a je spojena s propustnou povrchovou vrstvu 13 na okrajích propustné povrchové vrstvy 13. Zásobník 16 obsahuje estrogen a je v kontaktu s propustnou povrchovou vrstvu 13. Kožní náplast 10 je přiložena ke kůži svou přilnavou vrstvou na propustné povrchové vrstvě 13 tak, že propustná povrchová vrstva 13 je vpodstatě v nepřetržitém kontaktu s kůží, když je kožní náplast 10 přiložena ke kůži. Zatímco je kožní náplast 10 přiložena ke kůži pacientky, estrogen obsažený v zásobníku 16 kožní náplasti 10 je přenášen propustnou povrchovou vrstvou 13 ze zásobníku 16 skrz přilnavou vrstvu ke kůži a poté skrz kůži pacientky. Kožní náplast 10 může případně také obsahovat v zásobníku 16 jedno nebo více činidel podporujících penetraci, které podporují průstup estrogenu kůží.
Příklady vhodných materiálů, které může obsahovat podložní vrstva, jsou dobře známé v oblasti podávání látek pomocí kožních náplastí a jakýkoli běžný materiál pro podložní vrstvu lze použít pro přípravu kožní náplasti, která je předmětem tohoto vynálezu. Specifické příklady vhodných materiálů pro podložní vrstvu zahrnují mimo jiné polyesterové filmy, jako je polyetylén o vysoké hustotě, polyetylén o nízké hustotě nebo kompozity polyetylénu; polypropylénu; polyvinylchloridu, polyvinylidenchlorid; kopolymery ethylenu a vinylacetátu a podobně.
Příklady vhodných materiálů pro propustnou povrchovou vrstvu jsou také dobře známé v oblasti podávání látek pomocí kožních náplastí a jakýkoli běžný materiál, jenž je propustný pro aktivní složky, které se mají podávat, tj. estrogen, lze použít pro přípravu kožní náplasti, která je předmětem tohoto vynálezu. Specifické příklady vhodných materiálů pro podložní vrstvu zahrnují mimo jiné hustý nebo mikropórézní polymerové filmy, jako jsou ty, které se skládají z polykarbonátů, polyvinylchloridů, polyamidů, modakrylových kopolymerů, polysulfonů, halogenovaných polymerů, polychlorovaných éterů, acetalových polymerů, akrylových pryskyřic a podobně. Specifické příklady těchto běžných typů materiálů pro propustné membrány jsou popsány v Zaffaroni, US patent č. 3 797 494.
Příklady vhodných přilnavých materiálů, které mohou být naneseny na podložní vrstvu, aby tak vytvořily přilnavou vrstvu, jsou také v oboru dobře známé a zahrnují φφ φφφφ φφ φφ ·· ·· • φ φ ΦΦΦ φφφφ φ φ φ φ ΦΦΦ φ φ φ · např. přilnavé materiály citlivé na tlak, jako jsou ty, které obsahují akrylové anebo methakrylové polymery. Specifické příklady vhodných přilnavých materiálů zahrnují polymery esterů akrylové nebo methakrylové kyseliny (např. jejich n-butanolové, npentanolové, izopentanolové, 2-methylbutanolové, 1-methylbutanolové, 1methylpentanolové, 3-methylpentanolové, 3-methylpentanolové, 3-ethylbutanolové, izooktanolové, n-dekanolové nebo n-dodekanololové estery) samotné nebo kopolymerované s ethylenově nenasycenými monomery jako jsou kyselina akrylová, kyselina methakrylové, akrylamid, methakrylamid, N-alkoxymethylakrylamidy, Nalkoxymethyl methakrylamidy, N-t-butylakrylamid, kyselina itakonitová, vinylacetát, Nvětvené C10_24 kyseliny alkylmaleinové, glykoldiakrylát nebo směsi uvedených látek; přírodní nebo syntetické kaučuky, jako je silikonový kaučuk, styren-butanový kaučuk, butyléterový kaučuk, neoprenový kaučuk, nitrilový kaučuk, polyizobutylen, polybutadien a polyizoprén; polyuretanové elastomery; vinylové polymery jako je polyvinylalkohol, polyvinylétery, polyvinylpyrolidon a polyvinylacetát; pryskyřice formaldehyd-močovina, pryskyřice formaldehyd-fenol, pryskyřice formaldehyd-resorcinol, deriváty celulózy jako je ethylcelulóza, methylcelulóza, nitrocelulóza, acetátbutyrátcelulóza a karboxymethylcelulóza a přírodní gumy jako je guarová guma, akáciová guma, pektin, škrob, „destria“, želatina, kasein atd. Jak bude zřejmé osobám se zkušeností v tomto oboru, přilnavá vrstva by měla být netečná k aktivní složce, estrogenu a neměla by interferovat s kožním dodáváním estrogenu skrz propustnou povrchovou vrstvu. Na tlak citlivé přilnavé materiály jsou výhodné pro přípravu přilnavé vrstvy kožní náplasti, protože usnadní přiložení náplasti na kůži pacientky.
Vhodná činidla podporující penetraci jsou rovněž v oboru dobře známé. Příklady běžných činidel podporujících penetraci zahrnují mimo jiné alkoholy jako je ethanol, hexanol, cyklohexanol a podobně; uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, izopropylbenzen; aldehydy a ketony jako je cyklohexanon, acetamid; N,N-di(nižší alkyl) acetamidy jako je N,N-diethylacetamid, Ν,Ν-dimethylacetamid; N-(2-hydroxyethyl) acetamid; estery jako je N,N-di-(nižší alkyl) sulfoxidy; základní oleje jako je propylenglykol, glycerin, glycerolmonolaurát, izopropylmyristát, ethyloleát; salyciláty a směsi kterýchkoli výše uvedených látek.
Na obrázku 2 je příklad druhého typu kožní náplasti, která je vhodná pro kožní podávání estrogenu podle předloženého vynálezu. V tomto příkladě je aktivní látka začleněna do přilnavé vrstvy, spíše než aby byla obsažena v zásobníku. Příklady •· 1111
1111 11 11 • 1 · · · · ♦ » ♦ · • * · · ··· · · · · • · · · · 1 111 11 1 10 ...... ·· ·· ·· ·· těchto typů náplastí jsou běžně známé a zahrnují například náplast CLIMERA® od Berlex. Kožní náplast 29 obsahuje podložní vrstvu 22 a přilnavou vrstvu s lékem 24. Přilnavá vrstva s lékem 24 plní současně funkci přilnutí náplasti 20 ke kůži pacientky i funkci obsahu aktivní složky, estrogenu, která má být podávána. Když je náplast přiložena ke kůži, aktivní složka se louhuje z přilnavé vrstvy obsahující lék 24 do kůže a skrz kůži pacientky.
Kterékoli zde výše popsané příklady podložních vrstev mohou být v tomto provedení rovněž použity. Kromě toho, může být použít kterýkoli výše popsaný vhodný přilnavý materiál. Přilnavá vrstva s lékem obsahuje relativně homogenní směs vybrané přilnavé a aktivní složky. Typicky se přilnavá vrstva s lékem vytváří povlak, který v podstatě pokrývá jeden povrch podložní vrstvy. Přilnavá vrstva s lékem může také zahrnout činidlo podporující penetraci, jako jsou výše popsaná, tak že je činidlo podporující penetraci začleněno do v podstatě homogenní směsi přilnavé a aktivní složky.
Jak snadno poznají osoby se zkušeností v tomto oboru, kožní náplasti, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou zahrnovat množství dalších masťových základů, které jsou běžně používány pro usnadněni kožního podávání aktivního činidla, zvláště steroidního aktivního činidla. Příklady takových masťových základů zahrnují mimo jiné nosiče, gelová činidla, rozptylující činidla, konzervační činidla, stabilizátory, zvlhčující činidla, emulgační činidla a podobně. Specifické příklady takových masťových základů jsou v oboru dobře známé a kterékoli běžné masťové základy mohou být použity v kožních náplastech předloženého vynálezu. Je však důležité poznamenat, že kožní náplasti předloženého vynálezu vylučují použití progestinů. Proto progestin není vhodným masťovým základem pro použití v kožních náplasťových přípravcích předloženého vynálezu.
Množství vnějšího estrogenu v kožních náplasťových přípravcích je velice nízké a bude záviset na přesné formě estrogenu, která má být podávána, ale postačuje pro dodání méně než 20 pg a typicky ne více než 15 pg za den. Je výhodné, když množství podávaného estrogenu pomocí kožní náplasti je mezi 5 pg a 15 pg estrogenu za den. Výhodnější je, když množství podávaného estrogenu je 10 pg za den. Ačkoli typická dávka estrogenu je podle metody, která je předmětem tohoto vynálezu, menší než 20 pg, mohou být použity dávky až 25 pg. Například množství parenterálně podaného estradiolu je od 5 pg do 15 pg za den. To je v souladu se snahou pracovníků v oboru, • 4 ··«· • 4 44 44 4* • 4 4 444 «444 kteří se snaží zjistit odpovídající dávky rovněž jiných forem estrogenu. Bylo neočekávaně zjištěno, že velice nízké dávky estrogenu používané v metodách, které jsou předmětem tohoto vynálezu, podstatně snižují riziko zlomenin osteoporotických kostí u žen po menopauze.
Běžně jsou kožní náplasti navrženy tak, aby je bylo možno nosit několik dní, než je bude nutno vyměnit. Tedy množství estrogenu v zásobníku musí být postačující k tomu, aby umožnilo podávání méně než 20 pg za den po dobu několika dní. Jako příklad kožní náplast, připravená podle předloženého vynálezu a navržená tak, aby podávala 10 pg estrogenu za den po dobu sedmi (7) dní, by měla obsahovat přibližně 1 mg estrogenu. Náplast vhodná pro podávání 15 pg estrogenu za den po dobu sedmi (7) dní, by měla obsahovat přibližně 1,4 mg estrogenu. Na základě těchto specifických příkladů, osoba se zkušeností v tomto oboru, by byla schopna poznat nezbytné množství estrogenu, které má být obsaženo v kožní náplasti, aby byla podána správná denní dávka estrogenu.
Je výhodné, že předložený vynález také poskytuje soupravu pro použití pacientkami postiženými nebo náchylnými k příznakům po menopauze, která obsahuje kožní náplast a návod popisující metodu použití kožní náplasti pro léčení příznaků po menopauze anebo snížení rizika kostních zlomenin při osteoporóze u pacientek. Návod by instruoval pacientku jak přiložit kožní náplast pomocí přilnavé vrstvy přímo na povrch kůže, například na horní část paže, aby bylo dosaženo kožního podávání velice nízkých dávek estrogenu z náplasti a tím se dosáhlo zvýšení hladiny estradiolu v séru pacientky na 5 pg/ml až 20 pg/ml. Návod by také instruoval pacientku, jak vyměnit náplast, což je požadavkem pro pokračující podávání estrogenu, neboť je nezbytné tuto hladinu estradiolu v séru pomocí kožní náplasti udržovat. Zejména může návod instruovat pacientku o tom, aby náplast vyměňovala každý sedmý den, aby se zajistilo podávání méně než 20 pg, výhodně 10 pg estrogenu za den, když je používána sedmidenní náplast ze soupravy. Takové soupravy mohou být výhodně baleny a prodávány s jednou nebo mnoha jednotkami náplasti.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 je příčný řez jednoho typu kožní náplasti, která může být použita v rámci metod předloženého vynálezu.
·* 4444 • 4 49 4 4 ·· ·· 4 444 4444
4 9 4499 4 44 4
444 44 444 44 4
44 4444 4444
..............
Obrázek 2 je příčný řez druhého typu kožní náplasti, která může být použita v rámci metod předloženého vynálezu.
Následující příklady jsou podány pro ilustraci předloženého vynálezu a nejsou míněny jako jeho omezení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1.
Následující příklad a údaje ukazují vztah mezi hladinou estradiolu v séru a rizikem kostních zlomenin při osteoporóze a také ukazují účinnost použití velice nízkých dávek vnějšího estrogenu na snížení rizika kostních zlomenin při osteoporóze a pro léčbu příznaků po menopauze.
1. Pokusná populace.
Studium zlomenin při osteoporóze je prospektivní studií statistického souboru 9704 žen, které byly získány z populačních seznamů ve čtyřech společenstvích ve Spojených Státech: Baltimore, Minneapolis, Pittsburgh a Portland. Viz Cummings a kol., N. Engl. J. Med. 332: 767-773 (1995). Ženy ve věku 65 a starší byly vyzvány dopisem, aby se zúčastnily studie. Z pokusné populace byly vyloučeny černošky, pro jejich nízké riziko kyčelních zlomenin a ženy, které měly oboustrannou kyčelní náhradu nebo které při chůzi vyžadovaly pomoc jiné osoby. Účastnice byly dotázány na současné nebo nedávné užívání estrogenu, doplňků vápníku a muItivitamínových přípravků, obsahujících vitamín D.
2. Klinická měření.
Hustota kostních minerálů (tj. kostní hmotnost kosti patní) byla měřena pomocí absorbce jednotlivých fotonů na OsteoAnalyzer, Siemens-Osteon, Wahiawa, Hawaii. Průměrný koeficient variace pro toto měření mezi klinickými centry byl 1,2 %. Viz Steiger a kol., J. Bone Miner. Res. 7: 625 (1992).
3. Vzorky séra.
Všechny účastnice byly instruovány, aby dodržely dietu bez tuků přes noc a ráno před zkouškou, aby se minimalizovala hladina tukových částic v krvi, která by mohla interferovat s testy. Krev byla odebrána mezi 8:00 a 14:00 h a sérum bylo bezprostředně zmraženo na -20 °C. Všechny vzorky byly poslány během dvou týdnů • · 9999 • 9 9 · · · 9 9 9 9 • · 9« 999 9 9 9 9
999 99 999 99 9 • 99 9999 9999 *··· *· ·* ·· ·’ ·· do Biomedicai Research Institute v Rockville, Maryland, kde byly uloženy v tekutém dusíku při-190 °C.
4. Zjišťování zlomenin.
Ženy byly kontaktovány každé čtyři měsíce pohlednicí nebo při periodických klinických návštěvách: vyšetření zdravotního stavu a výskytu kyčelních zlomenin bylo kompletní z 99,7 %. Kyčelní zlomeniny byly potvrzeny kontrolou předoperačních rentgenových snímků. Průměrně 3,3 roku po pořízení základních rentgenových snímků, 7299 žen (79 % přeživších) se opět vrátilo kvůli snímkům páteře; bylo zjištěno, že 7238 párů rentgenových snímků je postačujících pro určení případů zlomenin obratlů. Zlomeniny na rentgenových snímcích jsme hodnotili pomocí kvantitativní morfometrie, jak je popsána v Black a kol., J. Bone Miner. Res. 10: 890 (1995). U ženy byl klasifikován případ zlomeniny obratle tehdy, když se výška kteréhokoli obratle snížila o >20 % a >4 mm mezi základním a následujícím rentgenovým snímkem. Viz National Osteoporosis Foundation Working Group on Vertebral Fractures, J. Bone Miner. Res. 10: 518 (1995). Pracovníci hodnotící rentgenové snímky neměli žádné znalosti o výsledcích testů sér pacientek.
5. Výběr statistických souborů vzorků.
Použitím přístupu výběru statistických souborů, popsaného v Prentice, R. L., Biometrika 73: 1 (1986) a při vyloučení žen, které používaly doplňkovou hormonovou léčbu na počátku, vybrali jsme náhodně vzorky sér od 133 účastnic, které následně utrpěly první zlomeninu kyčle a 138 od účastnic, které měly náhlou zlomeninu obratle. Také jsme vybrali ze statistického souboru náhodný vzorek 359 žen, včetně 12 žen, které měly následnou zlomeninu kyčle a 14 žen, které měly následné zlomeniny obratlů. Pro analýzu zlomenin kyčle jsme vyloučili kontroly (n=4), které utrpěly zlomeniny kyčle před základní návštěvou; pro analýzu zlomenin obratlů jsme vyloučili kontroly (n=8), které neměly následný rentgenový snímek nebo jejichž základní nebo následný rentgenový snímek byly technicky nezpůsobilé pro morfometrii.
6. Biochemické analýzy.
Určovali jsme stabilitu vybraných typů hormonových měření u 51 žen po menopauze testováním hladin v úvodu studie a potom znovu po 3,5 roku uložení při 190 °C. Korelace (všechny významné při P<0,001) mezi dvěma měřeními byly následující: střední oblast hormonu příštítných tělísek (r=0,99), 25(OH)vitamin D (r=0.88), testosteron (r=0.99) a estron (r=0,98). Pokud se vyskytovaly, tak byly velmi • 4 4 4 · 4 4 4 4 4 • 4 4 4 444 4 4 4 4 • · · 4 4 4 4 4« 44 · • 44 «444 4444 ···* ·· ** ** ·· ·· malé, poklesy průměrných hodnot pro tyto sloučeniny. Imunoradiometrický test (IRMA) pro hormon příštítných tělísek nebyl dostupný, když byla prováděna základní měření; korelace mezi hladinami měřenými IRMA a technikou střední oblasti byla 0,78.
Všechny testy byly provedeny u směsných souborů, složených z případů a kontrol, sestavených nezávisle na historii zlomenin u účastnic. Vzorky byly zaslány přímo z místa uložení do analytické laboratoře bez rozmrznutí. Původní plány počítaly s analýzou hladin estronu, ale nikoli estradiolu. Po kompletním sestavení první série testů jsme přidali estradiol k panelu měření a provedli jsme tato měření pro 89 případů zlomeniny kyčle, 96 případů zlomeniny obratle a pro 204 žen, které neměly žádný druh zlomeniny.
Pohlavní hormony a globulin, který se váže na pohlavní hormony (SHBG) byly testovány v Endocrine Sciences of Calabasas Hills, Kalifornie. Estradiol a estron byly měřeny pomocí radioimunologického testu po extrakci a oddělení na sloupci IH2O. Variabilita mezi testy na estradiol kolísala od 8 % do 12 % a od 6,2 % do 7 % pro estron. Dolní hranice detekovatelnosti pro estradiol byla 5 pg/ml. Celkové množství testosteronu bylo měřeno pomocí radioimunologického testu po extrakci a chromatografií na sloupci AI2O3, variabilita mezi testy byla od 6 % do 13,4 %. Vazebná schopnost SHBG byla přímo měřena v séru pomocí techniky vytěsňování, přičemž variabilita mezi testy vyla 4,1 % až 14,4 %. Koncentrace volného testosteronu byla určována postupem se srážením síranem amonným, jak bylo popsáno ve Furuyama a kol., Steroids 16: 415 (1970); a Mayes, J. din. Endocrinol. Metab. 28: 1169 (1968). Variabilita mezi testy kolísala od 10,7 % do 15,5 %.
Hormony s afinitou k vápníku byly testovány v UCSF Calciotropic Hormone Reference Laboratory v San Francisku, Kalifornie. Intaktní hormon příštítných tělísek byl měřen pomocí radioimunologického testu s variabilitou v rámci testu 5,2 % a variabilitou mezi testy 8,5 %. Měřili jsme 25(OH)vitamin D a 1,25(OH2)vitamin D pomocí radioimunologických technik, přičemž variabilita v rámci testu byla 6,6 % pro oba a variabilita mezi testy 15 %, popřípadě 24,4 %. Hladiny kreatininu byly měřeny pomocí automatického chemického analyzátoru.
7. Analýza údajů.
Hladiny hormonů a vitamínů byly analyzovány jako spojité proměnné pomocí přibližných pětin rozsahu proměnné a pokud to bylo vhodné, jako dichotomických proměnných (nad a pod prahem detekce). Použili jsme logistické modely vyvinuté
9*99 »··· *» ·· *· *· • · · * · α · · ··· · * · · • · · * · · · ♦ » • · · 9 * ·« · ·· *· ·* »i v SAS Institute of Cary, Severní Karolína, pro analýzu vztahů mezi předpovědními faktory a zlomeninami obratlů, a modely úměrného rizika, které berou v úvahu uspořádání statistického souboru případů (Epicure Hirosoft International, Seattle, WA) pro analýzu vztahů mezi předpovědními faktory a zlomeninami kyčli. Všechny analýzy byly upraveny s ohledem na základní úrovně věku a váhy a jsou uvedeny jako relativní rizika (zpracované přibližně jako poměry pravděpodobnosti a poměry rizika) s 95% intervaly spolehlivosti. Zhodnotili jsme podíl zlomenin přičítaných různým hladinám hormonů pomocí standardní techniky popsané v Browner a kol., Am. J. Epidemiol. 123: 143 (1986). V různých skupinách jsme pomocí obecných lineárních modelů porovnali kostní hmotnost upravenou s ohledem na věk.
8. Výsledky.
Tabulka 1 uvádí shromážděné údaje, týkající se charakteristik účastnic studie, které trpěly náhodnými kyčelními nebo obratlovými zlomeninami.
Tabulka 1
Charakteristiky účastnic s náhodnými zlomeninami kyčli, náhodnými zlomeninami obratlů a kontrolami bez těchto případů.
Zlomenina obratle Zlomenina kyčle
| Charakteristiky | případy zlomenin (n=138) | soubor* vzorků (n=264) | případy zlomenin (n=133) | soubor vzorků (n=343) |
| Průměrný věk (roky) | 73,2f | 71,6 | 75,3| | 72,1 |
| Průměrná váha (kg) | 63,5t | 68,6 | 61,9t | 68,2 |
| Kouření v současné době | 12% | 8,8 % | 17 %f | 9,1% |
| Doplňování vápníku v současné době | 53 %φ | 42% | 51 % | 42% |
| Doplňování vitaminu D v současné době | 43% | 42% | 43% | 48% |
| Průměrný příjem vápníku potravou (mg/den) | 695 | 693 | 659 | 689 |
| Průměrná hmotnost patní kosti (g/cm3) | 0,35f | 0,41 | 0,34t | 0,41 |
* Počet kontrol pro analýzu kyčelnfch zlomenin varíruje od 240 do 343, protože chybějí údaje z testů na estradiol. Počet kontrol pro analýzu zlomenin obratlů varíruje od 193 do 264; je menší kvůli vyloučení případů bez technicky odpovídajících párů základních a následných rentgenových snímků obratlů. Případy náhodné zlomeniny v souboru vzorků jsou zahrnuty k případům.
t P<0,01 ve srovnání s kontrolami t P<0,05 ve srovnání s kontrolami
1θ ..............
Údaje ukazují, že účastnice které trpěly případy kyčelních nebo obratlových zlomenin byly starší, vážily méně, byly s větší pravděpodobností kuřačky a měly nižší kostní hmotnost než kontroly.
Asi jedna ze tří (81 nebo 247) žen v náhodném statistickém vzorku měla nedetekovatelnou hladinu estradiolu (<5 pg/ml). Údaje týkající se relativního rizika, upravené s ohledem na váhu a věk, jsou uvedeny níže v tabulce 2.
Tabulka 2
Vztahy mezi hladinami hormonu a vitaminu na jedné straně a rizikem zlomeniny kyčle a obratle - upraveno s ohledem na váhu a věk.
Relativní riziko (95% I.S.)
| Proměnné | Výskyt (%)f | Zlomenina kyčle | Zlomenina obratle |
| Celkový estradiol <5 pg/ml | 32,8 | 2,48(1,35-4,55) | 2,46(1,43-4,22) |
| Globulin, jež se váže na | 76,4 | 2,04 (1,06-3,85) | 2,27(1,19-4,35) |
| pohlavní hormon >0,9 pg/dl | |||
| Globulin, jež se váže na | 1,25 (0,97-1,60) | 1,49(1,15-1,95) | |
| pohlavní hormon (přes 1,0 pg/dl) | |||
| Estron £1,5 ng/dl | 77,4 | 1,30 (0,76-2,17) | 1,72(1,01-2,94) |
| Volný testosteron <0,7 pg/ml | 19,4 | 1,63(1,00-2,66) | 1,40 (0,83-2,35) |
| 25(OH)vitamin D £19 ng/ml 4 | 21,5 | 1,16(0,70-1,92) | 1,08 (0,64-1,80) |
| 1,25(OH)2vitamin D ^23 ng/ml § | 15,4 | 2,05(1,21-3,46) | 1,60 (0,92-2,79) |
| Nedotčený PTH >50 pg/ml | 11,2 | 1,05 (0,52-2,12) | 0,49 (0,20-1,17) |
* Relativní rizika hodnocené jako poměry pravděpodobnosti zlomeniny obratle a poměry rizika zlomeniny kyčle. I.S. = interval spolehlivosti.
t Výskyt v náhodném souboru vzorků
Pro převedení hodnot 25-hydroxyvitaminu D na nanomoly na litr vynásob 2,496.
§ Pro převedení hodnot 1,25-dihydroxyvitaminu D na pikomoly na litr vynásob 2,4.
Údaje ukazují, že ženy s nedetekovatelnými hladinami estradiolu měly 2,5krát vyšší riziko zlomeniny kyčle a zlomeniny obratle, než ženy, které měly hladiny tohoto hormonu měřitelné. Bylo vyhodnoceno, že 35 % zlomenin kyčle a 32 % zlomenin • ·· · • · · ··♦ ···· • · ····· ···· • ··· ·· · · · · · ·
·..··..· ·..··..· obratle v tomto statistickém souboru bylo spojeno s nedetekovatelnými hladinami estradiolu. Zdá se, že údaje odrážejí snížení prahu u rizika spojeného s koncentracemi estradiolu >5 pg/ml. Ženy s hladinami celkového estradiolu od 5 do 10 pg/ml měly o 62 % nižší riziko zlomeniny kyčle (poměr rizika = 0,38; 0,20 až 0,72) a o 57 % nižší riziko zlomeniny obratle (poměr pravděpodobnosti = 0,43; 95% interval spolehlivosti 0,25 až 0,76) než ženy s hladinami pod 5 pg/ml.
Vyšší hladiny SHBG měly spojitost se zvýšením rizika zlomeniny kyčle a obratle. Po upravení s ohledem na věk, každé zvýšení SHBG o 10 pg/l bylo spojeno s 1,44krát (1,16 až 1,80) zvýšeným rizikem zlomeniny kyčle a 1,65krát (1,30 až 2,10) zvýšeným rizikem zlomeniny obratle. U zlomeniny kyčle se tento účinek zdá být částečně zprostředkován váhou.
V náhodném vzorku statistického souboru 26 % (63 z 244) mělo jak nedetekovatelnou hladinu estradiolu, tak hladinu SHBG £10 pg/l; tyto ženy měly 14krát vyšší riziko zlomeniny kyčle (95% interval spolehlivosti; 3,0 až 62) a 12krát (3,3 až 41) vyšší riziko zlomeniny obratle než jiné ženy. Upravení s ohledem na váhu poněkud otupilo tuto spojitost jak u zlomeniny kyčle (poměr rizika = 6,9; 1,5 až 32) a pro zlomeniny obratle (poměr pravděpodobnosti = 7,9; 2,2 až 28). Souvislosti mezi estradiolem, SHBG a náhlou zlomeninou obratle byly podobné jak v podskupině žen, které měly zlomeninu obratle při započetí studie, tak u těch, které ji neměly. Připisované riziko pro 26 % žen s touto kombinací byl 60 % pro zlomeniny kyčle a 64 % pro zlomeniny obratle.
Rozšířené údaje tabulky 2 týkající se zlomenin obratle jsou uvedeny dále v tabulce 3.
• · · · · · · • · · ···· · ·· · • · · · ·· · · · · · · 18 ·..·*..· ·..··..·
Tabulka 3
Předpovědní faktory pro zlomenin obratle: multivariabilni modely*
Poměr pravděpodobnosti (95% I.S.)
| Proměnné (jednotka) | Multivariabilni úprava | Úprava též podle kostní hmotnosti |
| Estrád iol <5 pg/ml | 2,65(1,50-4,68) | 2,34(1,30-4,22) |
| SHBG (zvýšení o 1,0 pg/dl) | 1,62(1,16-2,26) | 1,51 (1,07-2,12) |
| Estron £1,5 ng/dl | 2,04(1,03-4,17) | 2,33(1,12-4,76) |
| Věk (zvýšení o 5 let) | 1,17(0,89-1,54) | 1,09 (0,82-1,44) |
| Váha (zvýšení o 10 kg) | 0,71 (0,53-0,94) | 0,86 (0,64-1,16) |
| Hmotnost kosti patní (snížení o S.O.)t | 2,27(1,52-3,33) |
* Všechny výsledky jsou upraveny podle jiných proměnných v tabulce. S.O. (standardní odchylka) patní kosti je 0,098 g/cm3.
f Hmotnost kosti patní byla měřena na počátku studie.
Údaje v tabulce 2 ukazují, že žena s hladinou estronu v nejnižší pětině rozsahu hodnot (21,4 ng/dl) má nižší riziko zlomeniny obratle než žena s úrovní vyšší. Třebaže žena s nižší hladinou estropu má tendenci mít nižší hladinou estradiolu, korelace mezi úrovněmi estronu a estradiolu byla slabá (r=0,57) a nízké úrovně estronu zůstaly, po úpravě podle úrovně estradiolu, spojeny se sníženým rizikem zlomeniny obratle, jak je vidět v tabulce 3.
Žena, jejíž úroveň 1,25(OH)2vitaminu D byla v nejnižší pětině rozsahu hodnot (223 pg/ml [2 55,2 pm/lj) měla významně zvýšené riziko zlomeniny kyčle (rizikový poměr = 2,1; 1,2 až 3,5), jak je ukázáno dále v tabulce 4.
tt · tt * tt ·
..........
Tabulka 4
Předpovědní faktory pro zlomenin obratle: multivariabilní model*
Poměr rizika (95% I.S.)
| Proměnné (jednotka) | Multivariabilní úprava | Opraveno též podle hmotnosti kosti |
| Estrád iol <5 pg/ml | 2,37(1,27-4,45) | 1,92 (1,01-3,64) |
| SHBG (zvýšení o 1 pg/dl) | 1,34(0,92-1,95) | 1,25 (0,85-1,84) |
| 1,25(OH)2vitamin D £23 pg/ml § | 2,20(1,00-4,80) | 2,16 (0,93-5,00) |
| Věk (zvýšení o 5 let) | 2,22 (1,50-3,28) | 2,09 (1,41-3,10) |
| Váha (zvýšení o 10 kg) | 0,56 (0,39-0,79) | 0,67 (0,46-0,98) |
| Hmotnost kosti patní (snížení o S.O.)f | 1,61 (1,03-2,56) |
Všechny výsledky jsou upraveny vzhledem k jiným proměnným v tabulce. S.O. (standardní odchylka) patní kosti je 0,098 g/cm3.
Pro převedení hodnot pro 1,25-dihydroxyvitamin D na pikomoly na litr vynásob 2,4.
Tato spojitost zůstala významná i po úpravě vzhledem k úrovním estradiolu a SHBG (poměr rizika = 2,2; 1,0 až 4,8). Další úprava vzhledem k úrovni kreatininu v séru nezpůsobilo žádnou odchylku (poměr rizika = 2,3; 1,0 až 5,2).
Po vyloučení žen, které užívají doplňkově vitamin D, hladiny 25(OH)vitaminu D (průměr ± S.O.) byly významně vyšší ve vzorcích odebraných od ledna do června (28,4 ± 10,2 ng/ml [83,6 ± 25,5 nM/IJ) než od července do prosince (25,5 ± 10,4 ng/ml [63,6 ± 25,9 nM/l], P <0,01). Při porovnání hladin vitaminu D v dubnu až září s těmi, které byly odebrány v říjnu až březnu nebyly zjištěny významné odchylky. Spojitost mezi nízkou hladinou 25(OH)vitaminu D v séru a rizikem zlomeniny kyčle nebo obratle nebyla statisticky významná (viz tabulka 2), dokonce ani po úpravách vzhledem k měsícům, ročnímu období nebo zda byly přibrány ženy, které užívají doplňkově vitamin D.
Přidání hmotnosti patní kosti k multivariabilním modelům hormonů a rizika zlomenin pouze málo oslabilo významnost spojitosti mezi estradiolem, SHBG a rizikem kyčelní nebo obratlové zlomeniny. Viz tabulky 3 a 4. Úpravy vzhledem ke hmotnosti kostí nemělo podstatný vliv na významnost spojitosti mezi 1,25(OH)2vitaminem D a zlomeninou kyčle nebo mezi estronem a zlomeninou obratle.
• ·· 0
0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 »»00
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 20 ·*·· *··* ··* *··* *··* ’··*
Spojené údaje naznačují, že rizika kyčelních a obratlových zlomenin u žen ve věku nad 65 let se podstatně zvyšují, když koncentrace estradiolu v séru jsou pod 5 pg/ml, tedy pod detekční hranicí testu. Asi jedna třetina náhodných kyčelních a obratlových zlomenin může být připsána těmto extrémně nízkým hladinám estradiolu. Ženy se slabě vyššími hladinami estradiolu, v rozmezí 5 až 10 pg/ml, měly mnohem nižší riziko těchto zlomenin.
Ženy s nedetekovatelnými koncentracemi estradiolu měly také nižší hmotnost kostí. Avšak úprava vzhledem k hmotnosti patní kosti pouze mírně oslabila zvýšené riziko zlomeniny. To naznačuje, že spojitost mezi velmi nízkou hladinou estradiolu a rizikem zlomenin je alespoň částečně nezávislé na hmotnosti kosti.
Hladiny SHBG také vykazovaly silný a nezávislý vliv na riziko kyčelních a obratlových zlomenin. Ženy s koncentracemi SHBG £1,0 pg/dl a nedetekovatelnými hladinami estradiolu měly více než sedmkrát vyšší riziko kyčelních a obratlových zlomenin než ženy s nižšími hladinami SHBG a vyššími hladinami estradiolu. SHBG se dychtivě váže na cirkulující estradiol, takže zvýšené hladiny SHBG by měly souviset se sníženou biologickou dostupností estradiolu. Tedy koncentrace biologicky dostupného estradiolu může ještě silněji souviset se zlomeninami, než hladiny celkového estradiolu, které jsme v tomto výzkumu měřili.
Příklad 2.
Tento příklad ukazuje porovnání vlivů podávání různých množství estrogenu, za pomoci sedmidenního estrogenového kožního terapeutického systému, na zamezení úbytku kostí u žen po menopauze.
1. Metody.
V úvahu přicházely zdravé ženy, u kterých byla provedena hysterektomie, ve věku 45 až 65 roků, 1 až 5 roků po menopauze, s hustotou kostní hmoty (BMD - bone minerál density), změřenou na počátku studie pomocí dvojité absorbce energie paprsků X (DEXA - duál energy X-ray absorptiometry) při L2-L4 uvnitř 2,5 S.O. průměru pro normální ženy staré méně než 45 roků. Pacientky byly náhodně rozděleny do skupin pro 1 až 4 dávky estradiolu TTS (náplasti 6,5, 12,5, 15 a 25 cm3 dodávající 0,025, 0,05, 0,06 a 1 mg estradiolu za den) nebo placebo. Jedna náplast týdně byla nošena na břiše po dobu dvou roků trvání studie. BMD při L2-L4, krček stehenní kosti a předloktí, osteokalcin (OST) v séru a množství křížových vazeb deoxypyridinolin/kreatinin (DPD) • · · · • ·
2Ί ···· ·· ·· ·· ·· ·· v moči byly měřeny každých 6 měsíců. Zde jsou uvedeny výsledky po 18 měsících léčení.
2. Výsledky.
Bylo přihlášeno 176 žen, jejichž průměrný věk byl 51,2 roků. Celkem 103 z nich prodělalo léčení celých 18 měsíců. Úbytku BMD bylo zabráněno při všech dávkách a ve všech časových intervalech. V 18 měsících pacientky léčené placebem měly průměrné procento změny v bederní BMD -0,7 ±4,1 oproti 3,6 ± 4,7, 3,2 ± 3,1, 3,0 ±
3,6 a 4,8 ± 5,5 pro skupiny s dávkou 0,025, 0,05, 0,06 a 1,0 mg/den (všechny údaje jsou vyjádřeny jako p<0,05 oproti placebu). Ve 12 měsících hladiny OST poklesly ze základní úrovně u všech aktivně léčených skupin (procentuální změny -30,4 ± 42,9, 17,9 ± 50,7, -13,0 ± 37,6 a -26,9 ± 29,8; (všechny rozdíly jsou vyjádřeny jako p<0,05 oproti placebu +27,6 ± 60,4). Ve 12 měsících také DPD poklesl ze základní úrovně u všech aktivně léčených skupin (změny -5,8 ± 3,4, -6,0 ± 8,5, -5,1 ± 7,4 a -1,8 ± 10,8 nM/mM). Tří ze čtyř aktivně léčených skupin se významně lišily od placeba. Avšak DPD také poklesl u pacientek léčených placebem.
3. Závěry.
Kožně podávaný estradiol v obou nyní dostupných koncentracích CLIMARA®TTS (0,05 a 0,1 mg/den) a rovněž při použití 6,5 cm2 nízké dávky CLIMARA®TTS, která dodává 0,025 mg/den, zabraňuje úbytku kosti po menopauze. Očekává se, že náplast CLIMARA®TTS, která dodává 10 až 15 pg/den by měla účinky na úbytek kosterních kostí.
Příklad 3.
Následující příklad a údaje ukazují vztah mezi hladinou estradiolu v séru a poklesem hustoty minerálů v kosti. Příklad také ukazuje efektivnost používání velice nízkých dávek exogenního estrogenu na zabránění poklesu hustoty minerálů v kosti.
1. Pokusná populace.
Pacientky byly účastnicemi Studie zlomenin v osteoporóze (Study of Osteoporotic Fractures - SOF), jejíž podrobnosti byly popsány v příkladu 1. Tato studie je založena na náhodně vybraných statistických vzorcích z 261 SOF účastnic, u kterých byl proveden odběr krve a měly technicky přiměřeně provedeno změření BMD u kosti patní jak při základním vyšetření, tak při vyšetřeních následujících vletech 1993 až 1994. Z nich 241 žen mělo provedeno technicky přiměřeně provedeno měření hustoty minerálů v kyčli jak druhém v roce sledování v 1990, tak v následujících letech 1993 až 1994. Konečné výsledky jsou založeny na statistických podskupinách 231 a 218 žen s úplnými páry pozorování BMD kosti patní a BMD kyčle, které neuváděly při úvodním pohovoru užívání estrogenové doplňkové léčby. Velikosti vzorků pro jednotlivé testy se měnily kvůli chybějícím hodnotám. Velikosti vzorků jsou také menší pro estradiol než pro jiné testy, protože estradiol jsme k souboru testů přidali, až když studie již nějakou dobu probíhala.
2. Měření.
Při vstupní návštěvě vletech 1986 až 1988 byl podáván podrobný dotazník, v němž byla pacientka tázána na současné nebo dřívější užívání estrogenu, vápníku a multivitaminů obsahujících vitamin D. U pacientek byla zjišťována výška a váha.
Hmotnost kosti patní byla měřena pomocí absorbce jednotlivých fotonů při vstupní návštěvě a při následující návštěvě vletech 1993 až 1994, průměrně po uplynutí 5,9 roku. Kostní hustota kyčle a jejích jednotlivých oblastí byla měřena pomocí dvojité absorbce paprsků X při druhé návštěvě v letech 1988 až 1990, byla provedena u 82 % původního souboru pacientek, které přežily. Opakovaně byla kostní hustota kyčle měřena při následující návštěvě v letech 1993 až 1994, průměrně po uplynutí 3,5 roku. Pomocí mnohočetných měření členů štábu, kteří testovali obě místa, byl zjištěn průměrný koeficient variance (CV) 1,2 % mezi středy jak patní kosti tak krčku kyčelní kosti. Měření hustoty kostí páteře nebyla provedena na dostatečném počtu osob, aby je bylo možno zahrnout do této studie.
3. Vzorky séra.
Při vstupní prohlídce byla krev odebrána mezi 8:00 a 14:00 h a séra uložena při -20 °C. Vzorky byly poslány během dvou týdnů do Biomedical Research Institute (Rockville, MD) a uloženy v tekutém dusíku při -190 °C. V roce 1994 byla séra vybraných pacientek rozmražena a byla v nich testována hladina cirkulujících hormonů a provedena další biochemická měření. Laboratoře provádějící testy neměli žádné znalosti o stavu zlomenin pacientky.
Stabilita vybraných měření hormonů v průběhu času byla určována u 51 žen testováním hladiny v době vstupu do studie a opětným testováním po 3,5 roku uložení při -190 °C. Korelace mezi páry měření byly následující: estron (r=0,98), celkový testosteron (r=0,99), střední oblast hormonu příštítných tělísek (r=0,99) a 25(OH)vitamin D (r=0,88). Všechny korelace byly významné při p<0,001. V době, kdy byla prováděna základní měření, nebyl dostupný imunoradiometrický test pro PTH.
Korelace mezi PTH (IRMA) a střední oblastí u vzorků měřených po 3,5 letech uložení byl 0,78. Průměrné hladiny hormonů se mezi dvěma vzorky podstatně nelišily.
4. Biochemické testy.
Koncentrace estradiolu, estronu a celkového testosteronu v séru byly měřeny pomocí radioimunotestu. Vazebná schopnost globulinu, který se váže na pohlavní hormon, byla měřena pomocí techniky vytěsňování. Hladiny volného testosteronu byly spočítány jako součin celkového testosteronu a procenta steroidů, nevázaného k SHBG, jak bylo určeno pomocí srážení síranem amonným. Nepoškozený parathormon, 25(OH)2D a 1,25(OH)2D byly měřeny pomocí radioimunotestu. Přesnost pro všechny testy je uvedena v tabulce 5, spolu s údaji o průměru a standardní odchylce a rovněž o rozsahu koncentrací pro každý hormon.
• · ««3
CO ω
o '>>
o ···· ·· · · ·· · · ··
Ν'
CM vy co
-Ω (0 φ
-C o
o >%
2*.
ω ’ϊ— ω
&
co
v.
co
XZ
O
| Nejvyšší kvartil f | >3,0 | >10 | b- CN Λ1 | >26,0 | Ν' CN ΛΙ | Ν' ΛΙ | >32 | o Ν' ΛΙ | >10,0 | ||
| o | Ν' | o | |||||||||
| o | r- | CD | x— | CN | o | Í-? | |||||
| co | O | CN | CN | CN | Ν' | co | Ν' | ||||
| T““ co | v 1 | v | v | V 1 | v | V 1 | V 1 | V 1 | v | ||
| σ | co | b- | vy | o | vy | co | 25 | 32 | oo | ||
| CN | X“ | h- | T™· | to’ | |||||||
| X“ | |||||||||||
| CO | vy | o | vy | T~ | vy | CN | oo | ||||
| CM | l·- | l·*- | co | CN | CO | to’ | |||||
| 4— | v | v | v | v | v | v | v | V | v | ||
| CN | 1 | 1 | 1 | | | 1 | 1 | 1 | 1 | |||
| σ | co | vy | 0,9 | r- cn | ▼— | 23 | CN | 26 | vy to’ | ||
| >55 +- | co | <5 | cn | co | co | vy | |||||
| >N = Έ £ | X*“ v | ‘0> | cn | V | <2 | <2 | CM V | 6> | |||
| ω* * | |||||||||||
| Z šz | |||||||||||
| cn | vy | o? | b~ vy | 00 o’ | b- co CN | co cn | P σί | ío o’ | |||
| Průmě (S.O.) | co CN | co | 2,2( | 20,2( | 1,5 ( | 34,3( | 26,2 | 32,9 | cn | ||
| o | 00 | o | o | o | V“ | X“ | TO | X“ | |||
| CO | co | CO | co | co | co | co | CM | co | |||
| 2. | CN | V“ | CN | CN | CN | CM | CN | CM | CN | ||
| ZJ Ml·-» | vy | 13,4 | Ν' | ||||||||
| JS | 2,5 | o l< | in X” | Ν' | vy | O | Ν' | ||||
| 15 o ο» E | V 1 | 1 CN | 1 b~ | 1 | 1 | co’ | LO X” | CN | |||
| >- 5 > | 00 | co’ | o V | co | Ν'’ | ||||||
| 8 | | |||||||||||
| 1^ | CO | cn | b~ | vy | c | ||||||
| CO | to | cn | cn | TO | -CU | 1 | 1 | 1 | |||
| 2 Ň | o | o | o’ | o’ | o’ | > | |||||
| o ω | CO | ||||||||||
| ϊί fc | 3 | ||||||||||
| Zč | |||||||||||
| O | C | ||||||||||
| 00 | Q. | ||||||||||
| SH | fc | o c | ΒΛ | ||||||||
| O) | |||||||||||
| ffi | CL | c | |||||||||
| ní hormony i | (ng/dl) | ol (pg/ml) | estosteron ( | ý testosteroi | (pg/dl) | ny s afinitou | >g/ml) | )D (pg/ml) | >H)2D (pg/m | (mg/dl) | |
| u. o ZS co | ohlavi | stron | stradi | olný t | > o <D | HBG | OUXIO | X 1- | X O in | ,25(0 | ápník |
| Ll_ | Dl | UJ | 1X1 | > | O | ω | X | 0. | CN | > |
* +—
N, průměr (S.O.) a rozhraní kvartilů byly vypočteny ze statistického souboru pro ztrátu kosti patní. N pro statistický soubor pro celkovou ztrátu kyčelní kosti jsou uvedeny v tabulce 4.
9999
9 · · · · 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9999
...... ·· ·· ·· ··
5. Statistické analýzy.
Všechny biochemické proměnné kromě estradiolu byly analyzovány za použití kvartilů (čtvrtina rozsahu hodnot proměnné) a jako spojité proměnné. Protože v 36 % případů byly hladiny estradiolu nižší než minimální detekovatelná hladina (5 pg/ml), hodnoty estradiolu byly rozděleny do čtyřech skupin tak, že detekovatelné hladiny byly stanoveny jako nejnižší kategorie a zbylé detekovatelné hladiny byly rozděleny do tertilů (třetina rozsahu hodnot proměnné). Kategorie estradiolu jsou pro jednoduchost uváděny v tabulkách jako kvartily. Při použití spojitých modelů byly nedetekovatelné hladiny estradiolu označeny hodnotou nula.
Pro analýzu spojitosti mezi hladinami hormonu a ročním procentem změny BMD byla použita lineární regresní analýza, kterou byly údaje upraveny s ohledem na věk a váhu. Výsledky pro absolutní roční změnu BMD a výsledky při zahrnutí klinického místa jako vedlejší proměnné byly podobné a nejsou uvedeny. Spojitost mezi hladinami hormonu a úbytkem kosti byla slabší pro krček kosti stehenní a podobně pro oblasti chocholíku ve srovnání s celkovou kyčli a proto uvádíme pouze výsledky ztráty celkové kyčelní kosti. Vzhledem k věku a váze upravené průměrné procentuální změny BMD a 95% intervaly spolehlivosti byly spočítány pro kvartily každého hormonu pomocí metody nejmenších čtverců a pro stanovení statistické významnosti byl použit test na tendenci v rámci kvartilů (upravených vzhledem k věku a váze). Souvislosti mezi spojitými hladinami hormonu a procentuální roční změnou BMD jsou uvedeny jako standardizované koeficienty beta, představující rozdíly v procentuální roční změně BMD při zvýšení hladiny každého hormonu o hodnotu standardní odchylky.
Multivariabilní modely byly vytvořeny pro určení, které biochemické proměnné by mohly být nezávislými předpovědními faktory pro úbytek kosti po kontrole hladin ostatních hormonů. Protože hladiny estradiolu a estronu v tomto statistickém souboru slabě korelují (r=0,64), tyto proměnné byly analyzovány pouze v oddělených modelech.
6. Výsledky.
Charakteristiky náhodně vybraného podsouboru, použitého v této studii jsou uvedeny v tabulce 2 a neliší se podstatně od charakteristik statistického souboru, z něhož byly vzorky vybrány. Průměrný věk žen v tomto podsouboru byl 71,3 roků. Průměrný roční úbytek kosti byl přibližně 1,5 procenta u kosti patní a 0,5 procenta jak u celkové kyčle, tak u krčku kosti stehenní.
• · 4 44 4
94 49 44 • 4 4 444 4444
4 4 4444 4 44 4
444 44 444 4 4 4
·..··..· ·..··..·
Tabulka 6
Charakteristiky členek statistického souboru pro úbytek patní kosti
| Charakteristika | statistický soubor pro zjišťování úbytku patní kosti, biochemický vzorek |
| Počet | 231 |
| Věk, roky, průměr (S.O.) | 71,3(4,8) |
| Váha, kg, průměr (S.O.) | 68,1(11,7) |
| Současné doplňování vápníku, n (%) | 102(44,2) |
| Současné doplňování vitamínu D, n (%) | 100(44,1) |
| vápník ve stravě, mg/den, průměr (S.O.) | 687 (390) |
| Fyzická aktivita, kcal/týden, průměr (S.O.) | 1698(1791) |
| BMD kosti patní, g/cm3, průměr (S.O.) | 0,409 (0,088) |
| BMD celkové kyčle, g/cm3, průměr (S.O.) | 0,765 (0,124) |
| BMD krčku kosti stehenní, g/cm3, průměr (S.O.) | 0,658 (0,0108) |
| BMD páteře, g/cm3, průměr (S.O.) | 0,850 (0,154) |
| Úbytek kosti patní, %/rok, průměr (S.O.) | 1,48(1,80) |
| Úbytek celkové kosti kyčelní, %/rok, průměr (S.O.) | 0,49(1,49) |
| Úbytek krčku kosti stehenní, %/rok, průměr (S.O.) | 0,50 (1,70) |
Spojitosti hormonů se změnou BMD kosti patní jsou uvedeny v tabulce 7. V lineárních regresních modelech s ohledem na věk a váhu byl pouze SHBG významným předpovědním faktorem úbytku kosti patní.
• · 4 44 4 ·» 4 4 4 4 4 4
4 4 · · · 4 4 4 4
4 4 4 444 · 4 4 ·
444 *4 444 44 4 • 44 4444 · 4 4 4
4444 44 44 44 44 44
Tabulka 7
Spojitosti hormonů se změnou BMD kosti patní Upravená* průměrná roční procentuální změna BMD (95% I.S.)
| Nejvyšší kvartil | -1,0 (-1,5, -0,6) | -1,0 (-1,7, -0,3) | -1,2(-1,6,-0,7) | -1,3 (-1,8, -0,9) | -2,2 (-2,9, -1,6) | | -1,6 (-2,1,-1,2) | -1,5 (-2,0, -1,0) | -1,3 (-1,8,-0,8) | -1,5 (-1,9, -1,1) | |||
| _ | ||||||||||||
| T— | oo | CM | co | co | τ— | oo | CM | 05 | ||||
| 1 | o 1 | X— 1 | o | 1 | 1 | o | xr— | O | ||||
| CO | o | σί | V” | r-‘ | cm’ | o’ | co’ | ‘r-’ | o | |||
| O | cm’ | X“ | cm’ | X— | cm’ | CM | X~ | _CM | CM | |||
| vL | ||||||||||||
| co | co | CD | CM | 1^· | co_ | co | ||||||
| 1 | X— | 1 | 1 | X“ 1 | x— 1 | 1 | X*“ 1 | |||||
| o | co | o | Sf | r- | o | CM | CM_ | |||||
| X— 1 | o 1 | 1 | 1 | O 1 | X 1 | 1 | 1 | X“ 1 | ||||
| CM | σ>” | 05 | cn | co’ | ‘9‘ | 05 | co’ | o’ | x— | |||
| O | x— | X™ | X” | cm’ | X— | vy | cm’ | cm’ | cm' | |||
| xjx- | xix | |||||||||||
| m | co | xr | 00 | CM | IQ | co | co | co | ||||
| v | 1 | X“ | 1 | x— 1 | 1 | 1 | X“ 1 | x—· 1 | ||||
| oo | ||||||||||||
| CM | x— | co | o | r^· | oo | co | 05 | |||||
| γ | 3-' | τγ | •«γ | o | o | o | o | O 1 | ||||
| (0 > | X~ | O | M | 05 | co | t“-' | l·-’ | co’ | oo’ | |||
| cm’ | cm’ | cm’ | X— | X“ | tj- | X“ | x— | |||||
| 5/5 | x-L· | x-L· | ||||||||||
| >N | r- | co | σ> | in | CM | co | CM. | co_ | St | |||
| Nejn | τ- ι | v | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | X“ I | x— 1 | |||
| c | ++ | |||||||||||
| co | +- | 0,2) | z—x | |||||||||
| >ω | ín | in o’ | o’ | CM_ o’ | co o | 0,2 | o’ | CO o | ||||
| N | o’ | v- | cm’ | 1 | cm’ | co | cm’ | cm’ | ||||
| CL N O | S.O. ¥ | 0,2 (0,0, | 0,2 (-0, | 0,1 (-0, | 0,0 (-0, | 0,6 (-0,8 | a vápník | 0,0 (-0, | o Τ- Ο | o 1 o o' | 0,1 (-0, | |
| X | o | Z3 | ||||||||||
| 0 | C | |||||||||||
| D0 | “O | CL | ||||||||||
| X | F | CD | ‘CO | |||||||||
| to | c | > | ||||||||||
| σ | sz | |||||||||||
| (0 | CL | cz | ||||||||||
| >. c o E o -C | T3 O) | (ng/dl) | tosteron ( | o Φ ω o M—' (0 CD | cn | s afinitou | I O) CL | |2D (pg/m | O) £ | |||
| CZ | o | w ω | ΖΣ | cz | oj | Q | X | |||||
| u. o 2 (0 | ohlavi | stron | stradi | olný t | elkov | HBG | lormoi | Ο- Χ H* | X O io | O in CM. | st. 'c CL ‘CO | |
| u_ | CL | LU | LU | > | o | to | X | CL | CM | > |
a:
LU f
Jn xf >8 í?
o.
a
CL <o Q. O _CZ o
<z>
o
Š ω
o x:
>» f
Μ»
Q.
o
CD >
XD c
XD ε
N
C
XO c
•g >
>.
>l·
O θ'
V
CL x:
CL
O
If
CQ.
O
X •8
O (6 o
? & β un >s o
v
o.
a.
Testy významnosti v rámci kvartilů jsou založeny na testech pro tendenci.
9· 9999
9 91 11 11
1 9 19 1 1111
11 199 1 11 1
111 11 111 19 9
9 1 1 1 1 1 9 9 9 1
..............
Ženy s hladinami SHBG v nejvyšším kvartilu (^2,4 pg/dl) prodělávají dvakrát takový roční úbytek patní kosti (průměrná změna = -2,2 %; 95% I.S. = -2,9 %, -í ,6 %) ve srovnání s ženami, jejichž hladiny SHBG se nacházely vnejnižším kvartilu (<1,1 pg/dl; průměrná změna = -1,2 %; -1,6 %, -0,7). Tato spojitost zůstává silně významná dokonce po úpravě s ohledem na sérové hladiny estradiolu, estronu a testosteronu (p<0,002). Tendence ke zvětšování úbytku patní kosti se snižujícími se hladinami hormonů jsou zřetelné pro všechny pohlavní steroidy (viz tabulka 7), ale žádná nebyla statisticky významná. Existovala okrajová (p<0,10) nepřímá statistická spojitost mezi koncentracemi estronu v séru, pokud byly modelovány jako spojité proměnné, a úbytkem patní kosti.
Údaje týkající se spojitostí hormonů a změny BMD u celé kyčle (viz tabulka 8) ukazují, že nižší hladiny jak estronu tak estradiolu byly významně spojeny s větším úbytkem kyčelní kosti.
99 o 9 9 4 ► 9 9 « » 9 9 1 • 9 • Φ »· • · · • · 999 • ♦ ·»··
Έ
CO >
>Čfl >io >
Φ
Z co σ
Tabulka 8
Spojitosti hormonů se změnou BMD celé kyčle Upravená* průměrná roční procentuální změna BMD (95% I.S.)
CM σ
c
CD ><0 >N
C '5?
c
Φ ><0
N
T3
N
O x
>HÓ (6 o
O oo
I ω
(0 £Ξ
O
E
O ro
LL.
>
_c o
CL
| ++ | cen | z-*. | cen | ||||||
| co | b? | τ- ο | co o | V“ o | T“ O | σ? | 0‘0 | o o | |
| o' | o | O | |||||||
| -0,1 (-0,5, | 0,1 (-0,5, i | -0,3 (-0,6 | -0,1 (-0,5 | -0,7(-1,2, | -0,3 (-0,7 | -0,1 (-0,5, | -0,4 (-0,7 | b- o 1 CO o 1 | |
| CN | CN | co | CM | co | CN | T“ | V~ | T— | |
| o | O | o | O | o’ | o 1 | o 1 | o 1 | o 1 | |
| b- | b- | T“ | O | b- | o | CD | OJ | o | |
| o | o | r-’' | T- | 1- | T- | O | o | V“ | |
| -sd-*· | |||||||||
| co | co | b- | to | b | co | in | IO | LfJ | |
| o 1 | o 1 | O 1 | O 1 | O 1 | o 1 | O 1 | o 1 | O | |
| co | CM | T“ | to | o | CM | CM | CN | N | |
| o | O | o“ | o | o | o' 1 | o 1 | O | o 1 | |
| X“ | cm | OJ | o | b | o | oj' | oj | ||
| V“ | o' | v— | o | v- | o | o' | v— | ||
| -ÚL | |||||||||
| 1^ | 00 | m | to | •N- | CD | to | to | b- | |
| o | cí 1 | o 1 | o 1 | O 1 | o' 1 | o | o 1 | ó 1 | |
| Ί | co | X™ | CM | V“ | o | ^r | T“ | o | |
| O | o 1 | O 1 | O 1 | O 1 | o' | o 1 | O 1 | o | |
| CM | CM | o | CD | b | oo | •r- | o | b-’ | |
| v' | o’ | o | o | T- | T- | o | |||
| 1 | 1 | ||||||||
| oo | 00 | to | to | N | Ν’ | b | m | xr | |
| o 1 | o 1 | o 1 | o 1 | o 1 | o 1 | o I | O 1 | o 1 | |
| +- | ÍO o | t0J lo | 0,3) | 0,1) | cen íř | cen | 0,2) | 0,3) | |
| o | O | o | o | ||||||
| <—> | V | N | CN | o | |||||
| o | o | o | o | O | o | o | O | o | |
| o | o | 1 | 1 | o | o | ||||
| CN | CM | co | V | T~ | CN | CM | O | CM | |
| o“ | o | o | o | o | o | o | o' | O | |
| £Z | |||||||||
| Γ- | O | b | b | b | CL | OO | OO | to | oo |
| ÍO | v— | *co | V“ | IT“ | |||||
| CM | V | ÍN | CM | CM | > | CM | CM | CM | CN |
| (0 | |||||||||
| d | |||||||||
| 5 | pní | ||||||||
| £ | CT | ‘to | |||||||
| C | > | ||||||||
| CT | |||||||||
| CL | c | ||||||||
| o | d | £ | |||||||
| £ | c o | u. 0) 'ío | o ‘c | ml) | OJ CL | ||||
| g/ml) | O) o. | toste | o OJ φ | 75 7b | s afi | ml) | O) CL | Q CM | O) £ |
| Ω. | o | 0) Cl) | -b | zr | >* c | OJ | Q | x' | |
| C O 1— | rádi | «·-* c | Ikov | O co | rmoi | Q_ X | X O | o ífí | se. C CL |
| -»-» co | CO | o | φ | X | o | H | iň | CN | -(0 |
| LU | LU | > | O | ω | X | 0. | CM | V“ | > |
o x:
Q.
ll?
E <o (0
Q.
O tu
LU •ff
S?
xf ε
ta
Φ (0
E φ
s
4=
Sá o
Q.
O o
<ó o
k_ o
o o
v
CL
O
II co.
o
X (0 c
>» >8 cl
Q
CO
HD c
HD
E
N
C >
>» >l· o v CL
O
V
Q.
o có o
cl o
u.
Q.
Testy významnosti v rámci kvartilů jsou založeny na testech pro tendenci.
• 9
Například po úpravě vzhledem k věku a váze, u žen s hladinami estradiolu 10 pg/ml nebo vyššími nastalo během následujících kontrolních návštěv slabé zvýšení kostní hmoty (průměrná roční změna = 0,1 %; -0,5, -0,7), zatímco ženy s hladinami estradiolu pod 5 pg/ml prodělaly úbytek kyčelní kosti, a to rychlostí vyšší než je průměrná (průměrná roční změna = -0,8 %; -1,2, -0,3).
Zkoumání průměrné roční procentuální změny v hustotě kyčelní kosti pomocí kvartilů hladin testosteronu naznačilo rozhraní: u žen s hladinou celkového testosteronu 26 ng/dl nebo vyššími (nejvyšší kvartil) nastala průměrná roční procentuální změna pouze -0,1 % (-0,5 %, 0,3 %), ve srovnání s -0,6 % (-0,8 %, -0,4 %) mezi ženami s hladinami pod 26 ng/dl (spojené kvartily 1 až 3). Tento rozdíl byl statistiky významný (p<0,05). Bylo pozorováno zvýšení úbytku kyčelní kosti v rámci kvartilů SHBG, třebaže tato tendence nebyla statisticky významná v regresních modelech upravených s ohledem na věk a váhu (p=0,27).
V multivariabilních modelech zahrnujících vedle věku a váhy i hladiny SHBG, estradiolu a testosteronu, byly nižší hladiny celkového testosteronu a vyšší koncentrace SHBG nezávisle na sobě spojeny se změnou BMD u kyčle. Údaje jsou uvedeny v tabulce 9.
Tabulka 9
Multivariabilní model: pohlavní hormony, SHBG a celkový úbytek kyčelní kosti Rozdíly v procentuální změně BMD* kyčle
| Faktor | Upraveno pouze s ohledem na věk a váhu ¥ | Multivariabilní model t |
| SHBG (zvýšení o S.O.) | -0,3 (-0,6, 0,0) 4 | -0,3 (-0,6, 0,0) |
| Estradiol (zvýšení o S.O.) | 0,2 (0,0, 0,5) | 0,1 (-0,1,0,4) |
| Celkový testosteron (>25 ng/dl oproti ostatním) | 0,6 (0,0,1,2)4 | 0,6 (0,0,1,3)4 |
Všechny analýzy zahrnuji pouze ženy, které měly změřeny hladiny estradiolu pro srovnání.
¥ První sloupec představuje výsledky jednotlivých regresních modelů pro každý hormon, upravené vzhledem k věku a váze.
Druhý sloupec představuje výsledky jediného regresního modelu zahrnujícího SHBG, estradiol, celkový testosteron, věk a váhu.
p<0,05.
• · · · • ·
Protože existoval podstatný počet žen, u kterých nebyla provedena měření estradiolu, nebylo jasné, zda významná souvislost mezi SHBG a úbytkem kosti kyčelní u multivariabilního modelu vyplývá z úpravy vzhledem k hladinám jiných hormonů nebo zda silnější souvislost mezi SHBG a úbytkem kosti v tomto statistickém podsouboru existuje. Proto souvislost mezi SHBG a úbytkem kosti kyčelní, upravená vzhledem k věku a váze, byla znovu přezkoumána mezi ženami, u kterých bylo provedeno měření estradiolu, a bylo zjištěno, že je statisticky významné. Viz tabulka 9.
Když byl vyjádřen jako spojitá proměnná, estradiol nebyl významně spojen se změnou BMD u kyčle ani před, ani po úpravě vzhledem k testosteronu a SHBG. Avšak test tendence u kvartilů estradiolu zůstal významný po kontrole hladin SHBG a testosteronu, zatímco test tendence u kvartilů estronu měl okrajovou významnost (p<0,06).
Pouze hladiny 25(OH)D byly významně odlišné během prvního poloviny roku (leden až červen) ve srovnání se zbytkem roku (červenec až prosinec), s průměrnými hodnotami 24,0 v průběhu zimy a 26,9 jindy (p=0,01). Rozdíly v hladinách hormonů s afinitou k vápníku nebyly významné při srovnání měření provedených mezi květnem až říjnem s měřeními provedenými mezi listopadem a dubnem.
Hladiny žádného z hormonů s afinitou k vápníku nebo samotného vápníku nebyly významně spojeny se změnou BMD kosti patní po kontrole vzhledem k věku a váze. Viz tabulka 7. Toto zůstalo v platnosti dokonce i po úpravě vzhledem k ročnímu období (červenec až prosinec oproti lednu až červenu), klinickým projevům a po úpravě buď na současné uživatelky doplňkového vápníku nebo multivitaminů, obsahujících vitamin D, nebo po jejich vyloučení.
Nižší hladiny 25(OH)D byly významně spojeny se zvýšeným úbytkem kyčelní kosti. Viz tabulka 9. U žen s hladinami 25(OH)D v nejvyšším kvartilů (>32 pg/ml) nastala průměrná roční změna BMD o -0,1 % (-0,5, 0,3) ve srovnání s -0,7 (-1,1, -0,4) u žen s hladinami 25(OH)D v nejnižším kvartilů (<21 pg/ml). Tato tendence zůstala významná po úpravě vzhledem ke klinickým projevům, roční době a užívání vápníku a multivitaminů, obsahujících vitamin D.
Nebyla zjištěna žádná pevná spojitost mezi hladinami parathormonu (PTH) a úbytkem kosti na kterémkoli místě. Viz tabulky 7 a 8. Testování tendence v rámci kvartilů PTH odhalilo neobvyklý výsledek, kdy byl větší úbytek kyčelní kosti pro hladiny • · · · · ·
—. _ W w » w - --· -32
PTH ve střední oblasti (druhý a třetí kvartil) a menší úbytek kosti u žen s krajními hodnotmi (nejnižší a nejvyšší kvartil).
7. Závěry.
Údaje ukazují, že nižší hladiny estrogenů v séru významně souvisejí se zvýšeným úbytkem kyčelní kosti u starších žen, dokonce po úpravě vzhledem na věk, váhu a hladiny SHBG a testosteronu. Ve skutečnosti ženy s hladinou estradiolu 10 pg/ml nebo vyšší prodělaly v průměru malé zvýšení kostní hmotnosti během následujících prohlídek (průměrná roční změna = 0,1 %; 95% I.S. = -0,5, 0,7), zatímco u žen s nedetekovatelnými hladinami estradiolu (<5 pg/ml) nastal úbytek kostní hmotnosti u kosti kyčelní rychlostí téměř 1 % za rok (0,8 %; -1,2, -0,3). Protože úbytek kostní hmotnosti může být důležitým rizikovým faktorem při zlomeninách kyčle u starších žen, tyto nálezy naznačují, že dokonce i mírná zvýšení hladin cirkulujících hormonů mohou být účinná pro snížení rychlosti kostního úbytku a výskytu zlomenin.
Koncentrace SHBG souvisely silně jak s úbytkem patní, tak i kyčelní kosti a to nezávisle na věku, váze a výši hladin pohlavních hormonů. SHBG váže s velkou afinitou estradiol a testosteron v séru a tato spojitost může odrážet zvýšené riziko úbytku kostní hmotnosti při snižujících se hladinách biologicky dostupných pohlavních hormonů. Avšak síla této spojitosti, dokonce po úpravě s ohledem na hladiny estradiolu a testosteronu v séru naznačuje, že zde mohou být i jiné vlivy SHBG na kost.
Nižší hladiny 25(OH)D souvisejí s rychlejším úbytkem kostní hmoty z kyčle ale nikoli z kosti patní. Předchozí výsledky průřezových studií dávaly smíšené výsledky: dvě studie zjistily, že ženy po menopauze s nižšími hladinami 25(OH)D mají v kosti nižší hustotu minerálů (viz Villareal, J. Clin. Endocrin. Metab. 72(3): 628-634 (1991); Martinez a kol., Ca/cified Tissue International 55(4): 253-256 (1994)), ale nejméně jedna průřezová studie nezjistila významnou spojitost mezi 25(OH)D a hustotou kostních minerálů ve vzdálenější části kosti vřetenní, ve střední části kosti vřetenní nebo bederní páteři (viz Tsai a kol., Caicified Tissue International 40(5): 241-243 (1987)). Avšak studie Tsai a kol. byla provedena na širokém věkovém souboru (33-94) a neuvádí tyto souvislosti odděleně pro starší ženy.
Hladiny PTH neměly v naší studii souvislost s úbytkem kostní hmotnosti u kosti patní nebo kyčle. Toto platilo dokonce po úpravě vzhledem k ročnímu období a při vyloučení žen, beroucích doplňky, které obsahují vápník a vitamin D.
• · · · · · • · · ···· · ·· · • ········!;;
„ .:.. .. ·· ·· ·· ··
Tato studie je prospektivní studií, měřící rychlosti změny kostní hmotnosti spíše než průřezová měření kostní hmotnosti. Vzorky séra byly získány před měřením změny kostní hmotnosti. Velikost vzorku byla zřetelně větší než ve většině jiných podobných studií a subjekty byly vybrány ze statistických souborů starších žen, žijících ve čtyřech různých komunitách ve Spojených státech.
Závěrem lze říci, že výsledky ukazují, že SHBG a vnitřní estrogeny jsou důležitými ukazately úbytku kosti u starších žen. Nižší hladiny 25(OH)D mají souvislost s rychlejším úbytkem kosti u kyčle ale nikoli u kosti patní. PTH a jiné hormony s afinitou k vápníku významně neovlivňují úbytek kosti u starších žen.
Příklad 4.
Následující příklad a údaje ukazují korelaci mezi hladinou estradiolu v séru s hustotou kosti.
1. Pokusná populace.
Pacientky v této studii byly účastnicemi Studie zlomenin v osteoporóze (Study of Osteoporotic Fractures - SOF), která je popsána v příkladu 1.
Se všemi 9704 účastnicemi SOF byl proveden pohovor a byly prohlédnuty na jednom z klinických center během vstupní prohlídky vletech 1986 až 1988. Při této návštěvě byly pořízeny podrobné údaje o lékařsky diagnostikovaném zdravotním stavu a předchozím užívání léků. Získali jsme standardizované zhodnocení výšky, váhy a fyzické síly. Bylo měřeno BMD kosti patní a proximální třetiny kosti vřetenní pomocí metody absorbce jednotlivých fotonů. Byly pořízeny laterální rentgenové snímky hrudní a bederní páteře. Od každé účastnice bylo odebráno sérum.
Účastnice vyplňovaly každoročně dotazníky a účastnily se ve dvouletých intervalech tří kontrolních návštěv na klinice každé dva roky. Při první návštěvě (provedené v průběhu roků 1988 až 1990) bylo provedeno měření BMD na bližším konci stehenní kosti pomocí měření absorbce dvojité energie paprsků X (DXA) . Podrobnosti o těchto měřících metodách a postupech kontroly kvality u denzitometrie jsou popsány v Steiger a kol., J. Bone Miner. Res. 7: 625-632 (1992).
2. Vzorky sér a biochemické testy.
Všechny účastnice byly instruovány, aby dodržely dietu bez tuků přes noc a ráno před zkouškou, aby byla minimalizována hladina tukových částic v krvi, která by mohla interferovat s testy. Krev byla odebrána mezi 8:00 a 14:00 h a sérum bylo zmraženo na
-20 °C. Všechny vzorky byly poslány během dvou týdnů do Biomedical Research Institute v Rockville, Maryland, kde byly uloženy v tekutém dusíku (přibližně při -190 °C). Dlouhodobá stabilita těchto vzorků byla určena porovnáním výsledků stanovení estradiolu, získaných po dvou týdnech uložení při -20 °C s těmi, které byly získány po 3,5 letech uložení při -190 °C; pro 51 vzorků byl korelační koeficient 0,94 a průměr (± S.O.) byly 11,8 (9,0) po dvou týdnech a 10,9 (9,0) po 3,5 letech.
V úvodním studovaném statistickém souboru byly biochemické testy na počátku odebraného séra dostupné od 400 náhodně vybraných účastnic. Pro tuto analýzu byly vyloučeny ženy, pro něž jsme neměli hodnoty pro estradiol v séru (n = 134) a ty, které oznámily, že v současné době používají systémovou estrogenovou terapii (n = 39); 247 žen zůstalo vhodných pro současnou analýzu.
Následující biochemické analýzy byly provedeny u každé účastnice: faktory s afinitou k vápníku včetně vápníku jako takového, 25-hydroxyvitamin D, 1,25dihydroxyvitamin D a parathormon; růstové faktory zahrnující inzulínu podobný růstový faktor-1 a protein 3, který váže inzulínu podobný růstový faktor; markéry tvorby kosti zahrnující pro kost specifickou alkalickou fosfatázu a osteokalcin; pohlavní a nadledvinkové hormony zahrnující estradiol, estron, testosteron (celkový a volný), SHBG, síran dehydroepiandrosteronu (DHEAS); jiné endokrinní testy zahrnující stimulaci štítné žlázy (TSH). Metody pro tyto biochemické analýzy jsou popsány v Reginster a kol., Calcif. Tissue Intl. 51: 340-343 (1992). Imunologické testy pro estradiol byly provedeny v Endocrine Sciences Laboratory (Tarzana, CA), kde používají vysoce citlivý test se spodní hranicí detekce 5 pg/ml.
Pro ověření našich výsledků na nezávislém statistickém souboru jsme měřili základní hladiny estradiolu v sérech druhého náhodného vzorku 222 účastnic SOF, které splňovaly stejná kritéria pro přijetí a vyloučení, jako počáteční analyzovaný vzorek. Měření estradiolu v séru u druhého statistického vzorku bylo provedeno v Corning Nichols Institute (San Juan Capistrano, CA), kde používají vysoce citlivý test se spodní hranicí detekce 2 pg/ml. Výsledky od 22 rozdělených vzorků, měřených ve dvou referenčních laboratořích, ukázaly podobné výsledky (korelační koeficient = 0,9, strmost 1,3).
3. Zjišťování deformace obratlů.
Pro diagnózu vyskytující se deformace obratlů byla při vstupu do studie použita radiografická morfometrie; kritéria pro přítomnost deformace bylo snížení přední, středové nebo zadní výšky alespoň jednoho obratle o >3 S.O. Viz Black a kol., J. Bone Miner. Res. 10: 890-902 (1995).
4. Statistické analýzy.
Analýzy byly provedeny v SOF koordinačním centru na Kalifornské univerzitě v San Francisku.
V prvém vzorku (n=247) byly ženy rozděleny do čtyř skupin na základě jejich hladiny estradiolu v séru: do první skupiny byly zahrnuty všechny ženy s nedetekovatelnou hladinou estradiolu (<5 pg/ml, n=81, 32,8 %); zbývající ženy byly rozděleny do tří zhruba stejně velkých skupin na základě hladin estradiolu 5 až 6 pg/ml,
7-9 pg/ml a 10-25 pg/ml; přičemž počet účastníc v jednotlivých skupinách byl 55 (22,3 %), 63 (25,5 %) a 48 (19,4 %). V druhém (ověřovacím) vzorku (n=222) byly použity stejné hraniční hodnoty estradiolu; poměr účastnic v těchto skupinách byl 25,2 %, 27,5 %, 24,8 % a 22,5 %.
Závěrečné výsledky byly upraveny vzhledem k váze a věku pacientek. Protože váha a BMD spolu silně souvisí a protože váha vykazuje silný vztah k BMD. Viz Bauer a kol., Ann. Intern. Med. 118: 657-665 (1993). Pro zahrnutí do následujících modelů byla vybrána váha. Pak jsme hodnotili možný příspěvek změn zkoumáním proměnných, které jsme považovali za potenciální předpovědní faktory kostní hustoty a zlomenin během osteoporózy. Jestliže nějaká veličina vykazovala souhlasnou tendenci (analýza variance pomocí testu lineární tendence) v celém rozsahu skupin, vytvořených na základě hladin estradiolu, hodnotili jsme dále její účinky v multivariabilních modelech, jejichž výsledkem byly kostní hustota na čtyřech místech kostry, o která se jedná. Tyto modely zahrnovaly věk, klinické místo a estradiol v séru a také kandidáta předpovědní proměnné. Jestliže kandidát proměnné vyhovoval ve většině těchto modelů, byl považován za předpovědní faktor. Také jsme k modelu přidali sílu uchopení rukou a současné kouření, protože tyto proměnné se v naší předešlé studii ukázaly jako předpovědní faktory pro BMD (viz Bauer a kol., Ann. Intern. Med. 118: 657-665 (1993)) a zlomeninu (viz Cummings a kol., N. Engl. J. Med. 332: 767-773 (1995)).
Pomocí analýzy variance byl vypočten upravený průměr BMD pro každou skupinu koncentrací estradiolu v séru. Byl použit Dunnertsův test pro určení statistické významnosti rozdílů mezi upraveným průměrem BMD pro nejnižší hladinu estradiolu (nedetekovatelný estradiol) proti každé ze tří vyšších skupin. Model logistické regrese byl použit pro výpočet poměru pravděpodobnosti (OF) a 95% interval spolehlivosti pro riziko vyskytující se deformace obratlů pro každou ze tří skupin s vyšší hladinou estradiolu oproti skupině s nejnižší hladinou estradiolu. Analýzy byly provedeny pomocí
SAS (SAS Institute, Cary, NC).
5. Charakteristiky účastnic podle hladin estradiolu.
Klinická měření u žen v této studii jsou uvedena v tabulce 10.
99 9
Tabulka 10
Klinická a laboratorní měření u 247 starších žen, seskupených podle hladiny estradiolu
| Hladina estradiolu v séru | |||||
| Pro proměnnou | nedetekova telná | 5-6 pg/ml | 7-9 pg/ml | 10-25 pg/ml | hodnota P |
| (n=81) | (n=55) | (n=63) | (n=48) | lineární tendence | |
| Průměr (S.O.) | |||||
| Věk, roky | 71,8 (4,8) | 72,9 (4,8) | 71,1 (4,8) | 71,8 (5,7) | 0,57 |
| Výška, cm | 158,9 (6,1) | 159,9(6,1) | 158,1 (5,4) | 159,1 (6,3) | 0,84 |
| Váha, kg | 65,2 (10,3) | 65,0 (11,3) | 69,9(11,3) | 77,3(15,4) | <0,001 |
| Poměr obvodu pasrkyčel | 0,81 (0,08) | 0,82 (0,06) | 0,81 (0,06) | 0,83 (0,08) | 0,08 |
| Síla stisku, kg | 21,6 (4,1) | 20,5 (4,6) | 22,8 (4,7) | 21,5 (5,3) | 0,48 |
| Hladina estronu, pg/ml | 16,8 (8,7) | 18,3(8,6) | 25,3 (7,4) | 38,4 (13,6) | <0,001 |
| Hladina testosteronu, ng/dl | 13,3(11,1) | 16,7 (9,6) | 20,5 (15,5) | 27,0(15,3) | <0,001 |
| Hladina osteokalcinu, ng/ml | 25,8(10,5) | 25,2 (9,1) | 24,9 (9,8) | 23,0(12,7) | 0,17 |
| Hladina SHBG, μ/dl | 1,7(1,0) | 1,6 (0,9) | 1,4 (0,7) | 1,4 (0,6) | 0,01 |
| Pro proměnnou | nedetekova telná | 5-6 pg/ml | 7-9 pg/ml | 10-25 pg/ml | hodnota P |
| (n=81) | (n=55) | (n=63) | (n=48) | lineární tendence | |
| Procento | |||||
| Špatný zdravotní stav | 21 | 11 | 11 | 15 | 0,22 |
| >1 pád v uplynulém roce | 33 | 20 | 26 | 29 | 0,59 |
| Kouření v současné době | 7 | 9 | 5 | 9 | 0,11 |
| Příjem vápníku <400 mg | 11 | 20 | 14 | 4 | 0,32 |
| Diabetes mellitus | 9 | 9 | 10 | 13 | 0,52 |
| Užívání thiazidu v současné době | 23% | 15% | 27% | 36% | 0,07 |
| Užívání thyroidního hormonu v současné době | 7 | 17 | 11 | 15 | 0,28 |
| >10 roků užívání estrogenu před studií | 8 | 11 | 10 | 11 | 0,69 |
V průměru byla žena, účastnící se této studie stará 72 roků (tabulka 10). Průměrná hladina estradioiu se měnila v závislosti na věku; ženy ve stáří 65 až 74 roků měly průměrnou hladinu (S.O.) estradioiu 5,8 (5,1) pg/ml ve srovnání s 6,3 (4,9) pg/ml u těch, jejichž stáří bylo £80 roků. Výška se neměnila mezi skupinami s různou hladinou estradioiu. Tělesná hmotnost byla statisticky významně vyšší u skupiny žen s nejvyšší hladinou estradioiu. Biochemické testy, které neukázaly velké nebo důsledné rozdíly u skupin s různou hladinou estradioiu, zahrnovaly faktory s afinitou k vápníku, růstové faktory, pro kost specifickou alkalickou fosfatázu a DHEAS (výsledky nejsou ukázány). Hladiny estronu a celkového testosteronu byly asi dvakrát vyšší u žen s nejvyššími hladinami estradioiu ve srovnání s těmi, které měly nedetekovatelné hladiny estradioiu. Několik proměnných, včetně těch, které byly úměrné tělesné hmotnosti, vykazovaly zřetelné a důsledné rozdíly v rámci skupin s různou hladinou estradioiu. Osteokalcin měl tendenci být nižší při vyšších hladinách estradioiu; ve skupině s nejvyšší hladinou estradioiu byl o 10,9 % nižší než ve skupině s nejnižší (nedetekovatelnou) hladinou estradioiu. Protože také ukazovaly rozdíly v rámci skupin s různou hladinou estradioiu a celkem jasné vztahy ke čtyřem výsledkům BMD, do • · **·· to · modelu byly spolu s věkem, sílou stisku a současným kouřením zahrnuty také váha a SHBG.
Výchozí úroveň BMD všech čtyř míst na kostře, upravená vzhledem k věku a váze, ukazovala podobnou tendenci být vyšší v případě vyšších hladin estradiolu. Ženy s hladinami estradiolu 10 až 25 pg/ml měly ve srovnání s ženami s hladinou estradiolu <5 pg/ml statisticky významně větší průměrnou BMD na všech místech na kostře; rozdíly byly 4,6 %, 6,1 %, 5,8 % a 7.1 % pro celou kyčli, kost patní, proximální část kosti vřetenní a páteř (p<0,05 pro každé porovnání). Po mnohočetné úpravě zůstaly rozdíly statisticky významné: 5,7 %, 6,3 %, 6,5 % a 6.9 % pro celou kyčli, kost patní, proximální část kosti vřetenní a páteř.
Ženy v ověřovací studii vykazovaly podobné charakteristiky jako ženy v naší počáteční studii, včetně hladin estradiolu v séru. Podobné spojitosti mezi hladinami estradiolu v séru a BMD byly nalezeny v ověřovacím statistickém souboru. BMD na všech čtyřech místech na kostře, upravená vzhledem kvěku a váze, vykazovala tendenci podobnou původnímu statistickému souboru. Ženy s hladinami estradiolu 10 až 25 pg/ml měly ve srovnání s ženami s hladinou estradiolu <5 pg/ml větší BMD u celé kyčle, kosti patní, proximální části kosti vřetenní a páteře. Po mnohočetné úpravě zůstaly rozdíly statisticky významně: o 3,8 %, 7,0 %, 5,4 %, 6.9 % větší BMD u celé kyčle, kosti patní, proximální části kosti vřetenní a páteře.
Mezi ženami ve skupině s nejnižší hladinou estradiolu (<5 pg/ml) mělo 30 % >1 vyskytující se deformitu obratle, na rozdíl od nižšího výskytu ve skupinách s ostatními třemi úrovněmi hladin estradiolu, kde se tento výskyt pohyboval v rozmezí 7 až 19 %. Po úpravě s ohledem na věk a váhu, vyskytující se deformity obratlů byly o 60 % méně pravděpodobné mezi ženami s hladinou estradiolu mezi 5 až 25 pg/ml, ve srovnání stěmi, které měly hladinu estradiolu nedetekovatelnou (OR = 0,4, 95% interval spolehlivosti (I.S) 0,2 až 0,8); tento poměr byl minimálně ovlivněn mnohočetnou úpravou (OR = 0,4, I.S. 0,2 až 0,7). V ověřovacím statistickém souboru jsme nenalezli žádnou tendenci ke spojitosti mezi hladinou estradiolu a výskytem deformit obratlů; rozšíření bylo podobné ve všech čtyřech skupinách s různými úrovněmi estradiolu a jeho rozsah byl 15 až 19 %.
6. Závěry
Údaje ukazují, že hladiny estradiolu pod 5 pg/ml jsou zhoubné pro zdraví kostry u starších žen. Po úpravě vzhledem k věku a váze údaje ukazují, že ženy s koncentrací • · · · * · estradiolu <5 pg/ml měly podstatně menší BMD na všech místech kostry. Dále údaje ukazují, že osteokalcin, indikátor látkové výměny v kosti, má tendenci být vyšší u žen s nižšími hladinami estradiolu v séru. Tedy nízké hladiny estradiolu vykazují klinicky významný vliv na kostru starších žen. Pravděpodobným vysvětlením je, že estradiol, pokud je přítomen v nízkých koncentracích, snižuje přetváření kostry, umožňuje jak lepší kvalitu tak i hmotu kosti a tedy snižuje frekvenci zlomenin.
Rozdíl v BMD, který jsme pozorovali, byl podstatný a odpovídal asi 0,4 standardní odchylky (S.O.), dokonce i po úpravě vzhledem k mnoha faktorům. Bylo by možno očekávat, že tento rozdíl sníží o 30 % riziko zlomeniny kyčle (za předpokladu 1,0 S.O. = 0,11 g/cm2 a rozdíl 1,0 S.O. = RR 2,8). Pomocí podobných výpočtů jsme zhodnotili, že příspěvek hustoty páteře, spojené s hladinou estradiolu 10 až 25 pg/ml, odpovídající asi 0,4 S.O., by měl snížit riziko zlomeniny páteře o 23 % (za předpokladu 1,0 S.O. = 0,17 g/cm2 a rozdíl 1,0 S.O. = RR 2,1).
Estron byl rozsáhle testován jako předpovědní faktor pro zdraví kostry u žen po menopauze. Bylo zjištěno, že BMD je v reprezentativním průřezu úměrná hladině estronu v séru jak u bělošských, tak u černošských žen. (viz Cauley a kol., Am. J. Epid. 139: 1035-1046 (1994)). Avšak tato studie byla omezena, protože hladiny estradiolu byly pod úrovní detekovatelnosti u více než poloviny žen. Estron nebyl předpovědním faktorem pro náhlou zlomeninu kyčle. U žen po menopauze je estron kvantitativně převládající estrogen a je vytvářen hlavně přeměnou nadledvinkového androstendionu. Estradiol je vytvářen redukcí estronu a aromatizaci testosteronu zvaječníků a nadledvinek, který je odvozen z přeměny androstendionu a DHEA. (viz Cauley a kol., Am. J. Epid. 139:1035-1046 (1994)). Údaje ukazují na poměrně vysokou korelaci mezi sérovými hladinami estronu a estradiolu jak v původním vzorku (r=0,65), tak v ověřovacím vzorku (r=0,78). Estradiol, nikoli estron, je považován za lepší efektorový hormon pro jaderný receptor. (viz Grodin a kol., J. Clin. Endo. Metab. 36: 207-214 (1973)). Estradiol je také čtyřikrát až desetkrát účinnější než estron. Mohlo se tedy očekávat, že estradiol byl hlavní pohlavní steroidní hormon, který měl silný, odpovídající a kladný vztah k výsledkům kostního metabolizmu.
Estradiol může mít příznivé účinky na kostru pomocí několika možných mechanizmů: snižuje aktivaci kostních metabolických jednotek; působí proti kostní resorbci, stimulovanou parathormonem; může zvyšovat přežívání osteoblastů pomocí místních cytokinů nebo jiných růstových faktorů; zdokonaluje jak účinnost absorbce • · · · • · vápníku v zažívacím traktu a zadržování vápníku v ledvinách. Některé nebo všechny z těchto činností mohou být citlivé na velmi nízké hladiny estradiolu. Naše údaje také podporují účinek estradiolu na snížení metabolizmu kostí. Nepřímo může estradiol ovlivnit kost přes tělesnou hmotnost, ale naše údaje jsou upravené s ohledem na tělesnou hmotnost a stále ukazují silnou spojitost.
V minulosti bylo studium účinků estradiolu znemožňováno nedostatečně citlivými testy. Pouze velmi citlivé a přesné metody mohou rozlišit mezi nízkou (<30 pg/ml) a velmi nízkou (<5 pg/ml) hladinou estradiolu. Málo komerčních laboratoří provádí testy estradiolu, které mají dolní hranici detekce pod 20 pg/ml. Nedostatek tak citlivých testů může jiným znemožnit zjištění takovýchto spojitostí. Rozdíl dopadu nízké a velmi nízké tvorby endogenního estradiolu je sotva patrný a může trvat mnoho roků, než se projeví rozdíly v BMD. Reprezentativní průřez našimi údaji naznačuje, že se hladiny estradiolu po 65 letech nesnižují s věkem.
Naše údaje naznačují ochranný účinek nízkých hladin estradiolu proti snižování hmotnosti kosti a proti zlomenině; tento účinek je zásadní, protože jej lze pozorovat na hustotě kosti na několika místech kostry, na úbytku kosti kyčle a kosti patní a u rizika zlomeniny páteře. Tyto nálezy byly zopakovány pomocí vysoce citlivých estrádiolových testů v různých laboratořích. Příznivé účinky estradiolu na kostru u starších žen nastávají při takových hladinách, o kterých se dříve věřilo, že nemají žádný fyziologický dopad.
Předcházející popis výhodných provedení a příklady jsou podány pro ilustraci předloženého vynálezu a nejsou míněny jako jeho omezování. Vynález je definován následujícími patentovými nároky.
Claims (22)
1. Použití estrogenu pro výrobu léčiva, které je účinné, aby vytvořilo v séru pacientky hladinu estrogenu, která je ekvivalentni hladině estradiolu v séru mezi 5 až 15 pg/ml pro léčeni tělesných stavů vyplývajících ze snižování estrogenu u pacientek po menopauze.
2. Použití podle nároku 1, kde uvedené tělesné stavy jsou vybrány ze skupiny obsahující snižování estrogenu po menopauze; zvýšené riziko zlomenin kostí při osteoporóze a úbytek hustoty kostních minerálů.
3. Použití podle nároku 1, kde množství estrogenu je účinné aby vytvořilo v séru hladinu estradiolu mezi 5 až 10 pg/ml.
4. Použití podle nároku 1, kde uvedený estrogen je estradiol.
5. Použití podle nároku 4 ústné podá váného uvedeného množství estrogenu.
6. Použiti podle nároku 5, kde množství podáváného estrogenu je menší než 0,5 mg/den.
7. Použití podle nároku 5, kde množství podáváného estrogenu je mezi 0,1 až 0,25 mg/den.
8. Použití podle nároku 4 parenterálně podáváného uvedeného množství estrogenu,
9. Použití podle nároku 8, kde množství podáváného estrogenu je menší než 20 pg /den.
10. Použití podle nároku 8, kde množství podáváného estrogenu je 5 až 15 pg/den.
11. Použití podle nároku 8, kde množství podáváného estrogenu je asi 10 pg /den.
• 0
0 0 • 0
12. Použití podle nároku 4 transdermáině podáváného uvedeného množství estrogenu.
13. Použití podle nároku 12, kde množství podáváného estrogenu není vfce než 15 pg /den.
14. Použití podlé nároku 12, kde množství podáváného estrogenu je mezi 5 až15pg /den.
15. Souprava pro použití zákaznici trpící nebo citlivou na tělesné stavy vyplývající ze snižováni estrogenu po menopauze, v y z n a č u j i c I se t f m, že obsahuje:
a) kožní náplast pro kožní podávání ekvivalentní méně než15 pg estrogenu za den; a
b) návod popisujte! způsob použiti kožní náplasti pro sníženi rizika zlomeni kostí při osteoporéze u uvedené zákaznice.
16. Použiti estrogenu pro výrobu léčiva, které je podáváno trasndermálně estrogenem v množství, která je ekvivalentní méně než 20 pg/den v podstatě pil nepřítomnosti vnějšího progestinu.
17. Použiti podle nároku 16, kde uvedené tělesné stavy jsou ze skupiny obsahující snižováni estrogenu po menopauze, zvýšené riziko zlomenin kostí při osteoporóze a úbytek hustoty kostních minerálů.
18. Použiti podle nároku 16, kde podáváni je před hysterektomil.
19. Použití podle nároku 16, kde uvedený estrogen je estradiof.
20. Použiti podle nároku 19, dále zahrnující kroky testováni hladiny estradiolu v séru a určeni zda je hladina estradiolu v séru léčených normální pro pacientky po menopauze ve stejné věkové skupině jako léčených.
21. Použití podle nároku 19, kde množství podáváného estrogenu je 5 až 15 pg /den.
·· ♦ · · • · · ·· ··*·
22. Použiti podle nároku 19, kde množství podáváného estrogenu je asi 10 pg /den.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/975,599 US5891868A (en) | 1997-11-21 | 1997-11-21 | Methods for treating postmenopausal women using ultra-low doses of estrogen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001602A3 true CZ20001602A3 (cs) | 2001-02-14 |
| CZ299226B6 CZ299226B6 (cs) | 2008-05-21 |
Family
ID=25523181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001602A CZ299226B6 (cs) | 1997-11-21 | 1998-11-19 | Lécivo pro lécení telesných stavu pacientek po menopauze |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5891868A (cs) |
| EP (2) | EP1032398B1 (cs) |
| JP (2) | JP2001523722A (cs) |
| KR (1) | KR100576568B1 (cs) |
| CN (1) | CN100398110C (cs) |
| AT (2) | ATE383862T1 (cs) |
| AU (1) | AU760108B2 (cs) |
| BR (1) | BR9814984A (cs) |
| CA (1) | CA2306881C (cs) |
| CL (1) | CL2004001852A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299226B6 (cs) |
| DE (2) | DE69839026T2 (cs) |
| EA (1) | EA004573B1 (cs) |
| EE (1) | EE04221B1 (cs) |
| ES (2) | ES2241188T3 (cs) |
| HK (1) | HK1082919A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0004339A3 (cs) |
| IL (1) | IL136175A (cs) |
| IS (1) | IS2132B (cs) |
| NO (1) | NO326929B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ504668A (cs) |
| PL (1) | PL193897B1 (cs) |
| PT (1) | PT1032398E (cs) |
| SK (1) | SK284971B6 (cs) |
| TR (1) | TR200001460T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999026631A1 (cs) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US5891868A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Kaiser Foundation Health Plan, Inc. | Methods for treating postmenopausal women using ultra-low doses of estrogen |
| US6692763B1 (en) * | 1998-11-19 | 2004-02-17 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating postmenopausal women using ultra-low doses of estrogen |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| KR20020087930A (ko) * | 2000-01-14 | 2002-11-23 | 스테릭스 리미티드 | 조성물 |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| US20050113351A1 (en) * | 2000-03-21 | 2005-05-26 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US20040176336A1 (en) * | 2000-03-21 | 2004-09-09 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| DE60120458T2 (de) * | 2000-10-13 | 2007-01-11 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Verfahren zur bestimmung der anfangsdosis von vitamin d verbindungen |
| HUP0401268A2 (hu) | 2001-07-31 | 2004-11-29 | Pfizer Products Inc. | Ösztrogén agonisták/antagonisták, ösztrogének és progesztinek kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás ezek előállítására |
| EP1648386A2 (en) * | 2003-07-31 | 2006-04-26 | Ivax Corporation | Transmucosal dosage forms for brain-targeted steroid chemical delivery systems |
| US7685012B2 (en) * | 2003-12-30 | 2010-03-23 | Wilson Thomas W | Method and system for analyzing resource allocation based on cohort times |
| US20060040904A1 (en) * | 2004-08-17 | 2006-02-23 | Ahmed Salah U | Vaginal cream compositions, kits thereof and methods of using thereof |
| US8022053B2 (en) * | 2004-11-02 | 2011-09-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol |
| WO2006084082A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use |
| US8834862B2 (en) * | 2005-04-19 | 2014-09-16 | Nanocyte Inc. | Methods, compositions and devices utilizing stinging cells/capsules for conditioning a tissue prior to delivery of an active agent |
| CA2635575A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof |
| US20070254036A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-11-01 | Besins Healthcare Sa | Treatment of menopause associated symptoms |
| WO2009052204A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Alza Corporation | Once-a-day replacement transdermal administration of fentanyl |
| US20090110656A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-04-30 | Lemke Sarah A | Skin cooling composition |
| US20090157153A1 (en) * | 2007-12-13 | 2009-06-18 | Sarah Anne Lemke | Skin cooling system |
| DE102009007771B4 (de) | 2009-02-05 | 2012-02-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend |
| WO2011128337A2 (en) * | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Low-dosed solid oral dosage forms for hrt |
| HUP1000335A2 (en) * | 2010-06-22 | 2012-02-28 | Avidin Kft | Use of an estrogen derivative for the treatment and/or prevention of psychiatric conditions |
| RU2456955C1 (ru) * | 2011-03-01 | 2012-07-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ ортопедического лечения женщин постменопаузального периода съемными пластиночными протезами |
| CN102397550B (zh) * | 2011-08-30 | 2013-05-08 | 广东医学院 | 一组由阿司匹林与雌激素组成的防治骨质疏松症的药物组合物 |
| JP2013097693A (ja) * | 2011-11-04 | 2013-05-20 | Hitachi Solutions Ltd | 骨粗鬆症リスク判定システム及びプログラム |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| JP6285866B2 (ja) | 2011-11-23 | 2018-02-28 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | 天然複合ホルモン補充製剤および療法 |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| EP3054934B1 (en) * | 2013-10-07 | 2024-05-22 | Teikoku Pharma USA, Inc. | Methods and compositions for treating withdrawal syndromes using non-sedative dexmedetomidine transdermal compositions |
| KR20170005819A (ko) | 2014-05-22 | 2017-01-16 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법 |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
| US3598123A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US4031894A (en) * | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
| US4722941A (en) * | 1978-06-07 | 1988-02-02 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Readily absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly absorbable pharmacologically active agents and preparation thereof |
| US4460372A (en) * | 1981-02-17 | 1984-07-17 | Alza Corporation | Percutaneous absorption enhancer dispenser for use in coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
| US4573996A (en) * | 1984-01-03 | 1986-03-04 | Jonergin, Inc. | Device for the administration of an active agent to the skin or mucosa |
| US4624665A (en) * | 1984-10-01 | 1986-11-25 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
| SE8602666D0 (sv) * | 1986-06-16 | 1986-06-16 | Leo Ab | Intravaginal devices |
| US5188835A (en) * | 1986-06-16 | 1993-02-23 | Kabi Pharmacia Ab | Intravaginal devices |
| US5223261A (en) * | 1988-02-26 | 1993-06-29 | Riker Laboratories, Inc. | Transdermal estradiol delivery system |
| US5340586A (en) * | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
| JP2960832B2 (ja) * | 1992-05-08 | 1999-10-12 | ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト | エストラジオールの投与システム |
| US5460820B1 (en) * | 1993-08-03 | 1999-08-03 | Theratech Inc | Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women |
| US5891868A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Kaiser Foundation Health Plan, Inc. | Methods for treating postmenopausal women using ultra-low doses of estrogen |
-
1997
- 1997-11-21 US US08/975,599 patent/US5891868A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-19 BR BR9814984-9A patent/BR9814984A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 DE DE69839026T patent/DE69839026T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 CZ CZ20001602A patent/CZ299226B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 KR KR1020007005461A patent/KR100576568B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 EP EP98960277A patent/EP1032398B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 PL PL98341112A patent/PL193897B1/pl unknown
- 1998-11-19 AU AU15914/99A patent/AU760108B2/en not_active Ceased
- 1998-11-19 AT AT05006108T patent/ATE383862T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 EP EP05006108A patent/EP1570848B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 EA EA200000563A patent/EA004573B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 SK SK733-2000A patent/SK284971B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 TR TR2000/01460T patent/TR200001460T2/xx unknown
- 1998-11-19 NZ NZ504668A patent/NZ504668A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 EE EEP200000307A patent/EE04221B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 AT AT98960277T patent/ATE291430T1/de active
- 1998-11-19 JP JP2000521833A patent/JP2001523722A/ja not_active Withdrawn
- 1998-11-19 ES ES98960277T patent/ES2241188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 HU HU0004339A patent/HUP0004339A3/hu unknown
- 1998-11-19 DE DE69829501T patent/DE69829501T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 IL IL13617598A patent/IL136175A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 CN CNB988113597A patent/CN100398110C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 CA CA002306881A patent/CA2306881C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 IS IS5468A patent/IS2132B/xx unknown
- 1998-11-19 WO PCT/US1998/024677 patent/WO1999026631A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-19 ES ES05006108T patent/ES2299912T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 PT PT98960277T patent/PT1032398E/pt unknown
-
2000
- 2000-05-19 NO NO20002587A patent/NO326929B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-09 JP JP2003411088A patent/JP2004083599A/ja active Pending
-
2004
- 2004-07-23 CL CL200401852A patent/CL2004001852A1/es unknown
-
2006
- 2006-03-06 HK HK06102902A patent/HK1082919A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20001602A3 (cs) | Použití estrogenu pro výrobu léčiva | |
| US6692763B1 (en) | Methods for treating postmenopausal women using ultra-low doses of estrogen | |
| JP5184727B2 (ja) | 女性への非経口アンドロゲンステロイドの投与 | |
| US6139873A (en) | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin | |
| Massaro et al. | Effects of the contraceptive patch and the vaginal ring on bone metabolism and bone mineral density: a prospective, controlled, randomized study | |
| Cooper et al. | Matrix delivery transdermal 17β-estradiol for the prevention of bone loss in postmenopausal women | |
| Jodar et al. | Bone changes in pre-and postmenopausal women with thyroid cancer on levothyroxine therapy: evolution of axial and appendicular bone mass | |
| Wild et al. | Hirsutism: metabolic effects of two commonly used oral contraceptives and spironolactone | |
| Touliatos et al. | Hypoparathyroidism counteracts risk factors for osteoporosis | |
| Whitehead et al. | Effects in Postmenopausal Women of Natural and Synthetic Estrogens on Calcitonin and Calcium‐Regulating Hormone Secretion: Relevance to Postmenopausal Osteoporosis | |
| Crilly et al. | The vitamin D metabolites in the pathogenesis and management of osteoporosis | |
| Krishna et al. | Osteoporosis–Incidence and implications | |
| Nishibe et al. | Comparison of effects of estriol on bone mineral density of vertebrae between elderly and postmenopausal women | |
| Carr et al. | Effect of gonadotropin-releasing hormone agonist and medroxyprogesterone acetate on calcium metabolism: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial | |
| Minkoff et al. | Interactions of medroxyprogesterone acetate with estrogen on the calcium-parathyroid axis in post-menopausal women | |
| MXPA00004924A (es) | El uso de dosis ultra-bajas de estrógeno para preparar un medicamento para el tratamiento de mujeres post-menopáusicas | |
| Luisetto et al. | Effects of three therapeutic regimens on postmenopausal bone loss in oophorectomized women | |
| RU2234920C2 (ru) | Введение непероральным путем андрогенных стероидов женщинам | |
| Dequeker et al. | Osteoporosis and its treatment | |
| Adler | Preventing and Treating Glucocorticoid Osteoporosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151119 |