CZ195397A3 - Progesteron antagonistically and antiestrogenic active compounds for common use for woman contraception - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká použití nejméně jedné sloučeniny s progesteroantagonistickou (PA) a alespoň jedné sloučeniny s antiestrogenní (AE) účinností, vždy v ovulaci nepotlačující dávce v jediné dávkové jednotce, pro výrobu léčiv pro ženskou antikoncepcí.

Podle vynálezu vyrobená léčiva rozvíjejí svoji oplodnění zabraňující účinnost na základě potlačení receptivity, kdy je zabráněno uchycení oplodněného vajíčky ve sliznici dělohy, aniž by byla narušena ovulace popř. cyklus.

Dosavadní stav technikv

Na celém světě se spotřeba orálních antikoncepčních prostředků vyvinula do společenského faktoru, který již dále není možno vžiti zpět. Zvláště z hlediska razantně se rozvíjejícího obyvatelstva je nezbytně nutný další vývoj dosud známých metod kontroly porodnosti.

Použití kompetitivních progesteronantagonistů u kontroly ženské fertility se již několik let diskutuje jak u různých zvířecích druhů tak u člověka, jak je možno zjistit z následujících publikací, kde se zejména uvádí použití RU 486 (11β-[4-(dimethylamino)fenyl]-17β-hydroxy-17a-(1-propionyl)estra-4,9-dien-3-on; EP-A-0057115) v této souvislosti:

Collis a spol., Blockade of spontaneous mid-cycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486; A progesterone antagonist or agonist. J.Cli.Metab., 63:1270-1276 (1986);

Croxatto H.B., Salvatierra 1990 Cyclic use of antigestagens for fertility control. Illrd International Symposium on Contraception, Heidelberg, červen 1-23, 1990;

Danford a spol., Cotraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. II.Preliminary observations on once weekly administration. Contraception 40:195-200 (1989).

Kekkonen a spol., Lahteoenmáki P 1990 Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertil Steril [Fertile Sterile] 53: 4747 (1990).

Puri a spol., Gonadal and pituitary responses to progesteron antagonist ZK 98 299 during the follicular phase of the menstral cycle in bonnet monkeys. Contraception 39(2):227-243 (1989);

Puri a spol., Contraceptive potential of progesteron antagonist ZK 98 734 ((Z)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17βhydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)estra-4,9-dien-3-on); Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys. In Moudgal a spol., (eds)(1990).

Antikoncepční účinek progesteronantagonistů je jedna podmíněn ovulaci potlačujícím účinkem a jednak přímými účinky na endometrium.

Zde je třeba uvést, že dávky kompetitivních progesteronantagonistů, které vyvolávají ovulaci inhibující účinek, velmi sině závisí na každém z kompetitivních progesteronantagonistů:

U progesteroantagonistů typu RU-486 se jedná o málo disociované sloučeniny se silně vyznačenou ovulaci potlačující účinností.

U progesteronantagonistů typu onapristonu se jedná o endometriumspecifické (silně disociované sloučeniny), které potlačují ovulaci teprve při vysokých dávkách. Chronické ošetřování takovými progesteronantagonisty vede k retardaci růstu endometria, přičemž se ovariálni a menstruační cyklus nenarušuje. V endometriu dochází k degeneraci endometriláních žláz a ke zhuštění stroma, takže je zabráněno implantaci oplodněného vajíčka (potlačení receptivity).

Třída Ιΐβ-aryl- nebo 11β,19-arylen-substituovaných steroidů se farmakologicky rozlišuje podle jejich silného progesteron- popř. glukokortikoid-antagonistického účinku. Tak RU 468 jednak může být použit k terapeuticky indukovanému přerušení těhotenství (humánní abortivní dávka v kombinaci s prostaglandinem činí 200 až 600 mg; EP-A 0139608), jednak ale také pro svoj i antagonistickou účinnost na glukokortikoid-receptor pro terapii Cushingova syndromu.

Další možnost použití kompeptitivních progesteronantagonistů pro kontrolu ženské fertility, tzv.

LH+2-ošetření, je navrženo Swahnem a spol. [The effect RU 486 adminstration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction 5(4):402-408 (1990)], kdy 2 dny po vzestupu luteinizačního hormonu (LH) v menstruakčním cyklu ženy (to jest obvykle 14., 15. nebo 16.den) se podá jednorázově ovulaci potlačující dávková jednotka RU 486 (luteální antikoncepce). Ošetření s RU 486 v tomto místě mestruačniho cyklu nevede k narušení cyklu. Aplikace RU 486 v jiných fázích cyklu vede při dávkávh nad 1 mg/den buď k amenorrhei popř. ke krváceni při potratu. Ve skutečnosti nemá tento způsob žádný praktický význam, protože jednoduché a přesné časové určení LH-píků ještě představuje problém.

Glasier a spol. [Mifeprostone (RU 486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception, The New England J. of Med. 327:1041-1044 (1992)] popisují také použití RU 486 pro postkoitální antikoncepci (emergency postcoital contraception). Metoda vykazuje vedle vysoké účinnosti malý rozsah vedlejších účinků. U vysokého procenta žen zúčastěných v této studii dochází ke prodloužení cyklu. Tento účinek je primárně vztahován k antiovulačnímu účinku RU 486.

Dále je ve VO 93/23020 popsáno, že kompetitivní progesteronantagonisté v této dávce, která je jak pod dávkou abortivní tak také ovulaci inhibující dávkou, mohou být použiti ke kontrole ženské fertility. Přitom se jedná o obecně týdenní, popř. vícenásobnou a tím pravidelnou aplikaci.

Rovněž popisuje EP-A 0219447, jaké účinky vyvolává denní podání progesteronantagonistů během folikulárního, popř. také lueální fáze ženského cyklu v časovém rozsahu od až do 4 dnů v dávce od 10 do 200 mg pokud jde o endometriální diferenciační stav. Změny, vznikající přitom na endometriu jsou významné z hlediska časového bodu nidace pro in vitro fertilizaci.

Batista a spol. [Daily administration of progesterone antagonist RU 486 prevents implantation in the cycling guinea pig. Am.J.Obstet.Gynecol. 165:82-86 (1991)] také popisuje použití RU 486 pro kontrolu ženské fertility, které denním podáním, prekoitálně acelý další cyklus v dávce, potlačující ovulaci brání nidaci u morčat.

Kawano a spol. [Effect of RU 486 on Glycogen Metabolism in Endometrium. Acta Obsterica et Gyneacologica Japonica, 41:1507-1511 (1989)] popisuje na krysím modelu vliv RU 486 v dávce 30 mg/kg tělesné hmotnosti na endometriální glykogen-metabolismus, takže je zabráněno úspěšné implantaci vajíčka. Aplikace se provádí ovšem 2. nebo 4.den březosti.

Hormonální řízení implantace je druhově závislé. U všech dosud zkoumaných savců je přítomnost ovariálního progesteronu nutná pro úspěšnou implantaci. U postkoitálních ovariektomizovaných krys a myší, které byly substituovány progestronem, nedochází ovšem bez podání estrogenu k žádné implantaci (Finn CA, Porter DG [1975] Implantation of ova [kapitola 6] a The control of implantation and the decidual reaction [kapitola 8]; v Finn CA and Porter [eds] The Uterus, Elek Science, Londýn, str. 57-73;86-95). Jestliže se těmto zvířatům injikuje estrogen, dochází ihned k implantaci blastocytů (delayed implantation model). Tato pozorování znamenají, že ovariální estrogen za nepřítomnosti progesteronu indukuje implantaci u hlodavců. Bylo již známo, že u morčat a primátů ovariální estrogeny nejsou pro implantaci podstatné. U morčat, která byla po spáření ovariektomizována, probíhá implantace jen po progesteronové substituci (bez přídavného ošetření estrogenem)(Deansley R [1972] Retarded embryonic development and pregnancy termination in ovariectomized guinea pigs: progesterone deficiency and decidual collapse;

J.Reprod.Fert. (1972)28:241-247).

Jak antietrogeny tak také estrogeny ve vysoké dávce potlačují implantaci u krys a myší(Martin L., Cox RJ, Emmens CV (1963) Further studies in the effects of estrogens and antiestrogens on early pregnancy in mice. J.Reprod.Fertil 5:239-247; Singh MM Kamboj VP /1992/ Fetal resorption in rats treated an antiestrogen in relation to luteal phase nidatory estrogen secretion. Acta andocrinol 126:444-50). Implantaci potlačuj ící účinek antiestrogenů s estrogenním částečným účinkem (nafoxidin, centchroman, tamoxifen) byly také popsány u morčat (Visel MS, Datta JK, Saxena RN /1994/ Int.J.Fertil. 39:156-163). Není jasné, zda implantační účinek výše jmenovaných antiestrogenů je možno přičítat antagonistickému nebo agonistickému účineku, protože také vysoce dávkované estrogeny brání implantaci u morčat.

Použití estrogenantagonistů (centchroman) k antikoncepci u lidí je rovněž popsáno (Nittyanand S., Kamboj VP (1992) Centchroman: contraceptive efficacy and safety profile. International Conference on Fertility Regulatíon,

5-8.listopad, 1992 Bombaj, Indie, Programme and abstracts). Sice dochází při účinném dávkování k nežádoucím účinkům a tyto je možno přičítat systémovému působení estrogenantagonistů. Estrogenní deprivace, ke které může doj ít po dlouhodobém ošetřování antiestrogeny, přinejmenším omezují jejich pravidelné používání pro antikoncepci.

Konečně je z DE-A 4213005 známo použití látek, potlačujících aromatasu pro zabránění oplodnění u samic primátů ve stáří schopném rozmnožování, v dávce, při které zůstává menstruační cyklus samic primátů v podstatě neovlivněn. Látky, potlačující aromatasu blokují biosyntézu

Ί estrogenů z jejich metabolických prekurzorů. Absolutní výška denních dávek pro antikoncepční účinek závisí přitom zcela na typu látky, potlačující aromatasu. Pro vysoce aktivní látky, potlačující aromatasu leží denní dávky obvykle mezi asi 0,05 až asi 30 mg. U méně aktivních aromatasu potlačujících látek mohou být denní dávky také vyšší.

Předložený vynález řeší úlohu přípravy preparátu pro endometriální antikoncepci (potlačení endometriální receptivity, postkoitální použití, pilulka potřeby), který nevykazuje výše uvedené vedlejší účinky a současně vykazuje vyšší antikoncepční bezpečnost než oddělená aplikace odpovídajících jednotlivých složek.

Pod výrazem pilulka potřeby by mělo být rozuměno orálně podávatelné léčivo, které při výhodně jednorázovém a prekoitálním použití brání početí. Takový prostředek vyrobený za výhradního použití kompetitivního progesteronantagonisty je popsán v německé patentové přihlášce P 44 38 820.9.

Podstata vynálezu

Uvedený úkol je řešen tím, že se použije nejméně jedna sloučenina s progesteronantagonistickým (PA) a alespoň jedna sloučenina s antiestrogenním (AE) účinkem, vždy v dávce, nepotlačující ovulaci, společně pro výrobu léčiva pro ženskou antikoncepci.

Nyní bylo nalezeno, že kombinace progesteronantagonistů a antiestrogenů svnergicky potlačuje proliferaci a diferenciaci endometria, takže antifertilitní účinek jednotlivých složek při odpovídajícím dávkování v kombinaci se buď zesiluje nebo se pro dosažení srovnatelného účinku s jednotlivými složkami při odděleném použití může dávkovat v kombinaci v odpovídajících nižších dávkách.

Prostředek, obsahující alespoň jednu sloučeninu s antigestagenním a alespoň jednu sloučeninu s antiestrogenním účinkem, zejména k řízení porodu a k přerušení těhotenství jakož i k ošetřováni gynekologických poruch jakož i použití alespoň jedné sloučeniny s antigestagenním a alespoň jedné sloučeniny s antiestrogenním účinkem pro výrobu léčiv pro uvedené indikace jsou již podstatou EP-A 0310541.

Farmaceutické přípravky pro postkoitální kontrolu fertility, které obsahují jednoho kompetitivního progesteronantagonistu (antigestageny) jakož i blokátor syntézy progesteronu a estrogenu, jsou již popsány v US patenti 4670426. Typickými zástupci použitelných kompetitivních progesteronantagonistů jsou fluoccinolonacetonid, triamcinolonacetonid, steroidy s cyklickým 16,17-acetalem s acetonem a 11β-[4-(dimethylamino)fenyl]-17β-hydroxy-17a(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on (RU 38 486) a ekvivalentní deriváty. Typický obsah je přitom mezi 20 a 50 mg. Jako příklad blokátoru syntézy progesteronu a estrogenů je možno uvést aminoglutethimid, 4β,17a-dimethyl-17p-hydroxy-3-oxo4α,5-epoxy-5a-androstan-2a-karbonitril, 20,25-diazocholesterol a sloučeniny s ekvivalentní aktivitou a sice v dávce od 300 do 1000 mg. Použití přípravku má být provedeno podle US patentu 4670426 co možná nejdříve během prvního týdne po pohlavním styku během doby 3 dnů; nejlépe by mělo ošetření pokračovat 2 až 6 dnů. Zabránění nidaci a tím těhotenství je způsobeno synergickým účinkem při společném použití obou složek přípravku a sice se stupněm úspěšnosti 90 % nebo vyšším.

Nyní bylo nalezeno, že vedle antigestagenů (kompetitivní progesteronantagonisté) také čistí estrogenantagonisté, jako 7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]nonyl]estra1,3,5(10)trien-3,17gdiol (ICI 182780), potlačují implantaci u morčat. Toto zjištění znamená, že u morčat, jinak než bylo dosud vykládáno, také estrogeny hrají důležitou roli při implantaci.

Dále bylo nalezeno, že u morčat překvapivě kombinované ošetření s progesteronantagonisty a antiestrogeny během periimplantační fáze (den 1-7 post coitum), vykazuje synergický účinek. Toto pozorování znamená, že tento druh estrogenu se tvoří v blastocystě. Podobná situace může existovat u lidí.

Podstatnou předností předloženého vynálezu je ne v poslední řadě nízké dávkování účinné látky, jedna možným snížením při monoterapii potřebných účinných množství díky synergickému účinku, jednak použitím nižších, ovulaci nepotlačujících dávek. Ženský cyklus se ve své cykličnosti tak žádným způsobem neovlivňuje (jak bylo zjištěno u ovulaci potlačujících substancí jako je RU 486) a organismus není zatěžován vysokými množstvími kompetitivních progesteronantagonistů popř. antiestrogenů. Použití takové kombinace progesteronantagonista/antiestrogen poskytuje jisté zabránění početí, tj. pravidelný příjem takových léčiv (denně, pravidelně všechny 3 až 7 dnů) zabrání nidaci blastocysty bez ovlivnění cyklu. Dále se antikoncepční bezpečnost po jednorázovém, podle potřeby orientovaném prekoitálním podání nezávisle na dni příjmu v cyklu (pilulka potřeby popř. po postkoitálním ošezření, zvyšuje.

Snížením dávkyantiestrogenu se nepočítá s estrogendeprivací. Může tak být dosažen endometriumselektivní účinek antiestrogenu a zabráněno nežádoucímu účinku na základě estrogendeprivace na jiné orgány, například kosti.

Hmotnostní poměr obou složek v novém léčivu se přitom může měnit v širokém rozmezí. Mohou tak být například použita stejná množství PA a AE i přebytek jedné ze složek. PA a AE se používají společně, odděleně, současně ve hmotnostním poměru od v podstatě 50:1 do 1:50, výhodně 25:1 až 1:25 a zejména 10:1 až 1:10. Současné podání je výhodné. Výhodně mohou PA a AE být aplikovány v jedné dávkové jednotce.

Obě složky mohou bý aplikovány jednou denně nebo několikrát všechny 3-6 dnů po celý cyklus. Mohou být také použity jednorázově prekoitálně (podle potřeby; pilulka potřeby) nezávisle na časovém bodu menstruačního cyklu nebo postkoitálně. Při prekoitálním použití se dávkuje vyšší dávka progesteronantagonisty, avšak pod dávkou, potlačující ovulací.

Jako progesteronantagonisté přicházejí v úvahu všechny sloučeniny, které kompetitivně blokují působení progesteronu na gestagenreceptor (progesteronreceptor) a přitom nevykazují žádnou gestagenní aktivitu; blokády může přitom být uskutečněna samotnou podávanou substancí nebo jejími metabolity.

U kompetitivních progesteronantagonistů se jedná podle předloženého vynálezu výhodně o endometriumspecifické (disociované) sloučeniny, které nejvýše vykazují slabou antiovulatorickou aktivitu. Mohou být také použity nedisociovaní progesteronantagonisté, přičemž pak jejich dávkování leží pod dávkou, potlačující ovulaci. Jako příklady přicházejí v úvahu následující steroidy:

11β-[4-(dimethylamino)fenyl]-17α-(1-propinyl)estra-4,9dien-3-on (RU 38 486),

11β-[4-(dimethylamino)fenyl]-17a.fi,hydroxy-17aa-(1-propinyl)l7a-homoestra-4,9,16-trien-3-on (všechny EP-A 0057115),

17a-ethinyl-17£-hydroxy-11β-(4-methoxyfenyl)estra-4,9-dien-3-on (Steroids 37 (1981), 361-382),

11β- (4-acetylf enyl) -17β-1ΐ7ύηοχγ-17α- (1-propinyl) estra-4,9dien-3-on (EP-A 0190759), ’ , 5 ’ -dihydro-ΙΙβ- [4 - (dimethylamino) fenyl ] - δβ-ΐΗβΐΙιγΙβρΐΓο[estra-4,9-άίβη-17β,2’(3 Ή)-furan]-3-on, ’ , 5 ’ - dihydro-ΙΙβ - [4 - (dimethylamino) fenyl ] -Ιβ-ιηεΐΐΊγίΞρίΓο[estra-4,9-dien-17β,2’(3 Ή)-furan]-3-on,

11β-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-17a-chola-4,9,20trien-3-on (všechny US-A 4386085) jakož i v EP-A 0277676 popsané Ιΐβ-aryl-14β-β5ΐΓΗάί6ηγ a -trieny, 19,Ιΐβ-můstkové steroidy, podstata EP-A 0283428, které vycházejí z EP-A 0289073 uvedených

Ιΐβ-aryl-ó-alkyl(popř. 6-alkenyl nebo 6-alkinyl)-estradienů a pregnadienů a z EP-A 0321010 známé l^-aryl-7-methyl(popř.7-ethyl)-estradieny jakož i

ΙΟβ-H-steroidy z EP-A-0404283, například (Z)-11β-[4-(dimethylamino)fenyl]-17a-(3-hydroxy-1-propenyl)β3ΐΓ-4-εη-17β-ο1.

Jako další typické zástupce k použití podle vynálezu je možno například uvést kompetitivní progesteronantagonisxy:

11β-[4-(dimethylamino)fenyl]-17a-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)13a-estra-4,9-dien-3-on (EP-A 0129499);

(Z)-11β-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)estra-4,9-dien-3-on (EP-A 0190759);

(Z)-6’-(4-kyanfenyl)-9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxy1-propenyl)-4’H-naft[3’,2’, 1’-10,9,11]estra-4,9(11)dien-3-on a (Z)-6,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-6’(3-pyridinyl)-4’H-naft[3’,2’, 1 ’:10,9,11]estra-4,8(11)-dien-3on

17a-hydroxy-17p-(3-hydroxypropyl)-11β-[4-(1-methylethenyl)fenyl]-13a-estra-4,9-dien-3-on (ZK 131535)

11β-[4-(3-furanyl)fenyl]-17a-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13a estra-4,9-dien-3-on (ZK 135695) (Z) -11β- [4-dimethylamino)fenyl] -17β-1ιγάΓθχγ- 17α- (3-hydroxy-lpropenyl) estr-4-en-3-on (Ε)-11β-[4-[ [ (acetyloxy) imino] methyl ] fenyl ] -17β-πιβΐ1ιοχγ-17α(methoxymethyl)estra-4,9-dien-3-on (E)- 11β-[4-[[[(ethoxykarbonyl)oxy]imino]methyl]fenyl]-17βmethoxy-17α-(methoxymethyl)estra-4,9-dien-3-on.

U posledně uvedených PA se jedná o sloučeniny disociovaného typu u kterých při určité prahové dávce jsou pozorovány změny endometria, zatímco ovulace (centrální účinek) není potlačena. Podíl ovulaci potlačující a abortivní dávky (disociační faktor) může sloužit jako míra disociace. Disociované PA jsou výhodné v rámci předloženého vynálezu.

Výčet PA není uzavřen; jsou vhodní i jiní ve výše popsaných spisech jmenovaní progesteronantagonisté jako i látky, které jsou uvedeny ve zde nejmenovaných publikacích. Nově jsou známy také nesteroidní, na progesteronreceptor jako antagonisté působící sloučeniny (VO-A 93/21145), které mohou být použity pro účely tohoto vynálezu.

Kompetitivní progesteronantagonisté mohou být aplikovány například lokálně, topicky, enterálně, transdermálně nebo parenterálně. Pro výhodnou orální aplikaci přicházejí v úvahu zejména tablety, dražé, kapsle, pilule, suspenze nebo roztoky, které mohou být vyrobeny běžným způsobem s galenicky použitelnými přísadami a nosičovými složkami. Pro lokální nebo topické použití přicházejí v úvahu například vaginální čípky, vaginální gely, implantáty, vaginální kroužky, nitroděložní uvolňovací systémy (IUD) nebo transdermální systémy jako jsou kožní náplasti.

Dávková jednotka obsahuje asi 0,25 až 50 mg 11β-[4-(ύχmethylamino)fenyl]-17a-hydroxy-173-(3-hydroxypropyl)-13a-estra

4,9-dien-3-onu nebo biologicky aktivní množství jiného kompetitivního progesteronantagonisty. Účinně ekvivalentní množství se stanoví v testu potlačení nidace na morčatech (ošetření 1.-7.den post coitum).

Jestliže se aplikace prostředku vyrobeného podle vynálezu provádí implantátem, vaginálním kroužkem, IUD nebo transdermálním systémem, musí být tyto aplikační systémy vytvořeny tak, aby uvolňovaly denně dávku kompetitivního progesteronantagonisty v oblasti 0,25 až 50 mg.

Podle vynálezu aplikovaná dávka kompetitivního progesteronantagonisty může ležet v dávkové oblasti, nepotlačující ovulaci jakož i potratnevyvolávající oblasti příslušného progesteronantagonisty.

Jako antiestrogenně účinné sloučeniny přicházejí v první řadě v úvahu estrogenantagonisté (kompetitivní antiestrogeny). Estrogenntagonisté podle předloženého vynálezu mohou být odvozeni jak od steroidů nebo od nesteroidních sloučenin. Pod estrogenantagonisty podle předloženého vynálezu jsou míněny takové sloučeniny, které působí co možná nejselektivněji, tj. které v podstatě potlačují jen účinnost estrogenů a/nebo snižují jejich koncentraci. Jak působí estrogenantagonisté, jsou estrogeny vytěsňovány z receptoru.

Jako estrogenantagonisté přicházejí v úvahu všechny použitelné sloučeniny s kompetitivním účinkem na receptor. Mohou být použity ve stejných množstvích jako již obchodně dostupní estrogenantagonisté, to jest denní dávka činí asi 5-100 mg pro tamoxifen nebo biologicky ekvivalentní množství j iného estrogenantagonisty.

Jako nesteroidní estrogenantagonisty je například možno uvést:

(Z)-N,N-dimethyl-2-[4-(1,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy]ethanamin (tamoxifen), l-[2-[4-(3,4-dihydro-6-methoxy-2-fenyl-1-naftalinyl)fenoxy]ethyl]pyrrolidin-hydrochlorid (nafoxidin), a-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-4-methoxy-a-fenylbenzenethanol (Mer-25), [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-benzothienyl[]4-]2-(1piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanon-hydrochlorid (raloxifen), (3R-trans)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-3-fenyl4-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-2H-l-benzopyran (centchroman), další sloučeniny typu 1,1,2-trifenylbut-l-en, zejména 3,3'-(Σιenyl- 1-buten-l-yliden) bis[fenol]-diacetát [J.Cancer Res.Clin.Oncol. (1986), 112, str. 119-124];

dále přicházejí jako steroidní estrogenantagonisté například v úvahu:

17a-ethinyl-lla-methylestra-l,3,5(10)-trien-3,17£-diol a Ιόβ-ethylestra-l,3,5(10)trien-3,17p-diol, amid kyseliny N-butyl-ll-(3,173-dihydroxyestra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-N-methylundekanové a

7α-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]nonyl]estra1,3,5(10) trien-3,17β-(ϋο1.

Podle vynálezu jsou výhodné v každém případě takové estrogeny, které působí zvláště silně a vo možná selektivně na endometrium (například tamoxifen, nafoxidin,

7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl) sulfinyl]nonyl]estra1,3,5(10)ΐΓίβη-3,17β-ύίο1.

Prahová dávka pro endometriální účinek se stanoví na ovarektomizovaných estradiolsubstituovaných krysách. Jako parametr slouží mitotická aktivita (proliferační markér:

PCNA). Za prahové množství se považuje takové množství estrogenantagonisty, při kterém je pozorován účinek jen na dělohu, zejména potlačení estrogenně indukované proliferace endometria.

Jako antiestrogeny podle předloženého vynálezu mohou být také použity látky, potlačující aromatasu ve spojení s progesteronantagonisty. Látky, potlačující aromatasu podporují syntézu estrogenů z jejich různých prekurzorů. Příklady látek, potlačujících aromatasu jsou atamestan = l-methylandrosta-l,4-dien-3,17-dion (DE-A 3322285), pentrozol = 5-[cyklopentyliden(lH-imidazol-l-yl)methyl[-2-thiofenkarbonitril (EP-A 0411735) ebo 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitril-monohydrochlorid (Cancer Res., 48, str.834-838, 1988). Použití estrogenantagonistů je ale proti látkám potlačujícím aromatasy v každém případě výhodné, protože estrogenantagonisté neovlivňují sérové koncentrace estrogenů a proto je zabráněno ovlivnění cyklu.

AE-dávková jednotka obsahuje 0,01 až 100 mg tamoxifenu nebo biologicky ekvivalentní množství jiné antiestrogenně účinné sloučeniny. Formulace se může provést analogicky jako u hydroxypropyl)-13a-estra-4,9-dien-3-on

105,0 mg	laktoza
40,0 mg	kukuřičný škrob
2,5 mg	poly-N-vinylpyrrolidin 25
2,0 mg	Aerosil
0,5 mg	stearát hořečnatý

220,0 mg celková hmotnost tablety, která se vyrobí běžným způsobem na tabletovacím zařízení. Popřípadě mohou také být účinné složky podle vynálezu zpracovány vždy s polovinou výše uvedených přísad a slisovány do dvojvrstvé tablety.

Příklad 3

5,0	mg	7a-(9-(4,4,5,5,5-pentafluorsulfinyl)nonyl]estra 1,3,5(10)-trien-3,17p-diol (čistý antiestrogen)
50,0	mg	11β- [4 - (dimethylamino)fenyl] - 17 a-hydroxy-17 β - (3 hydroxypropyl)-13a-estra-4,9-dien-3-on
110,0	mg	laktoza
50,0	mg	kukuřičný škrob
2,5	mg	poly-N-vinylpyrrolidon 25
2,0	mg	Aerosil
0,5	mg	stearát hořečnatý

220,0 mg celková hmotnost tablety, která se vyrobí běžným způsobem na tabletovacím zařízení. Popřípadě mohou také být účinné složky podle vynálezu zpracovány vždy s polovinou výše uvedených přísad a slisovány do dvojvrstvé tablety.

Příklad 4

0,5 mg 0,2 mg	11β-[4-(dimethylamino)fenyl]-17a-hydroxy-17p-(3 hydroxypropyl)-13a-estra-4,9-dien-3-on 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorsulfinyl)nonyl]estra 1,3,5(10)-trien-3,170-diol (čistý antiestrogen) laktóza
159,5	mg
54,8	mg	kukuřičný škrob
2,5	mg	poly-N-vinylpyrrolidin 25
2,0	mg	Aerosil
0,5	mg	stearát hořečnatý
220,0	mg	celková hmotnost tablety, která se vyrobí běžným

způsobem na tablětovaeím zařízení. Popřípadě mohou také být účinné složky podle vynálezu zpracovány vždy s polovinou výše uvedených přísad a slisovány do dvoj vrstvě tablety.

Příklad 5

Složení olejového roztoku

100,0	mg	tamoxifen
343,4	mg	ricinový olej
608,6	mg	benzylbenzoát

1052,0 mg = 1 ml

Roztok se naplní do ampule.

Příklad 6
5,0	mg	11β- [4- ( dimethy lamino) fenyl ] -ΙΤβ-Ι^,ύΓοχν-ΙΤα- (1propinyl)estra-4,9-dien-3-on (RU-38486)
10,0	mg	(Z)-N,N-dimethyl-2-[4-(1,2-difenyl-1-butenyl)fenoxy]ethanamin (tamoxifen; antiestrogen s parciálním agonistickým účinkem)
140,0	mg	laktoza
60,5	mg	kukuřičný škrob
2,5	mg	poly-N-vinylpyrrolidon 25
2,0	mg	Aerosil
220,0	mg	celková hmotnost tablety, která se vyrobí běžným způsobem na tabletovacím zařízení. Popřípadě mohou také být účinné složky podle vynálezu zpracovány vždy s polovinou výše uvedených přísad a slisovány do dvojvrstvě tablety.

Farmakologické pokusy

Pokus 1

Pokusy byly provedeny na intaktních morčatech s normálním cyklem. Ošezření bylo započato 1.den post coitum. Zvířata byla ošetřována po 6 dnů vehikulem (benzylbenzoát/ricinový olej), popř. tamoxifenem v dávce 0,3, 1 3 mg/den/zvíře nebo progesteronantagonisticky účinnou sloučeninou onapristonem (0,3, 1,0, 3,0 mg/den/zvíře) vždy samotnými nebo v kombinaci obou sloučenin. Substance byly aplikovány subkutánně. Jako parametr slouží počet implantačních míst 12.den post coitum.

Kombinace prahových dávek obou složek (AG 0,3, 1 mg/AE asi 0,3, 1 mg) vede k významnému nárůstu účinnosti (100% potlačení implantace při 1 mg AG + 1 g AE a 1 mg AG + 0,3 mg AE) po šestidenním ošetřením (obr. 1). Synergický účinek obou složek je po 8 dnech ošetřování ještě výraznější.

Pokus 2

Pokusy byly prováděny na intaktních morčatech s normálním cyklem. Ošetření započalo 1.den p.c. Zvířata (n = 6/skupina) po 6 dnů ošetřována vehikulem (benzylbenzoát/ricinový olej), popř. tamoxifenem/antigestagenem v dávce 0,3, 1, 3 mg/kg/zvíře nebo progesteronantagonisticky účinnou sloučeninou (Ζ)-11β-[4-(dimethylamino)fenyl]-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxy1-propenyl)estr-4-en-3-oněm vždy samotným nebo kombinací obou sloučenin. Substance byly aplikovány s.e. Jako parametr slouží počet negravidních zvířat 12.den.

Kombinace prahových dávek (0,3 mg Z)-11β-[4-(dimethylamino)fenyl]-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en3-onu (ZK 137.316) + 0,3 mg AE vede ke signifikantnímu vzrůstu účinnosti (asi 80% potlačení receptivity, obr. 2).

Pokus 3

Pokusy byly provedeny na intaktních morčatech s normálním cyklem při době ošetřování 2 cykly. Spáření proběhlo ve druhém cyklu.

Dávky onapristonu: 0,1, 0,25, 0,5, 1,0 a 3,0 mg denně Dávky tamoxifenu: 0,1, 0,25, 0,5, 1,0, 3,0 a 10,0 mg denně

Kombinace vždy s jen maximálně účinnými dávkami (onapriston 0,5 mg; tamoxifen 0,5 mg) vede k významnému posílení účinnosti (synergismus). Jen při použití kombinace ve smyslu předloženého vynálezu je možno dosáhnout plného potlačení březosti. V uvedené dávkové oblasti tamoxifenu (0,1 - 10,0 mg/zvíře) nemohlo být dosaženo plného potlačení receptivity. Normální březosti byly pozorovány u 30 % (10,0 mg) a 90 % až 100 % (< 1,0 mg). Také po ošetření s vysokými dávkami onapristonu se vyskytují příležitostné březosti. Po ošetření kombinací onapristonu s tamoxifenem (vždy 1,0 mg) bylo ve všech případech pozorováno úplné potlačení receptivity. 100% potlačení receptivity znamená plné zabránění březosti.

Při nižších dávkách tamoxifenu a onapristonu (< 1,0 mg), které samotné nevykazují žádný, popř. marginální účinek, je poměr potlačení receptivity 80 % až 100 % u všech zvířat.

Claims (7)

1. Použití alespoň jedné sloučeniny s progesteronantagonisticou (PA) a alespoň jedné sloučeniny s antiestrogenní (AE) účinností, vždy v dávce, nepotlačující ovulaci v jediné dávkové jednotce, pro výrobu léčiv pro ženskou antikoncepci.

2. Použití alespoň jedné sloučeniny s progesteronantagonistickou a jedné sloučeniny s estrogenantagonistickou účinností podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro postkoitální ženskou kontrolu fertility v jednou podávané dávkové jednotce.

3. Použití alespoň jedné sloučeniny s progesteronantagonistickou a jedné sloučeniny s estrogenantagonistickou účinností podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro podle potřeby orientovanou kontrolu ženské fertility, která může být použita nezávisle na časovém bodě menstruačního cyklu, v jednou podané dávkové jednotce.

4. Použití podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že sloučenina s progesteronantagonistickou účinností je vybrána ze skupiny následujících sloučenin:

11β-[4-(dimethylamino)fenyl]-17a-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)13a-estra-4,9-dien-3-on, (Z) -11β- (4-acetylfenyl) -17β-1ιγάΓθχγ-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estra-4,9-dien-3-on, (Z)-6’-(4-kyanfenyl)-9,llα-dihydro-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy1-propenyl)-4 ’H-nafτ[3’,2’,1’-10,9,11]estra-4,9(11)dien-3-on, (Z)-6,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-6 ’ (3-pyridiny1)-4 Ή-naft[3’,2’,1’:10,9,11]estra-4,8(11)-dien-3on,

17a-hydroxy-17p-(3-hydroxypropyl)-11β-[4-(1-methylethenyl)fenyl]-13a-estra-4,9-dien-3-on,

11β-[4-(3-furanyl)fenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13a estra-4,9-dien-3-on, (Z)-11β-[4-dimethylamino)fenyl]-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxy-lpropenyl) estr-4-en-3-on, (Ε)-11β-[4-[[(acetyloxy)imino]methyl]fenyl]-17β-meΐhoxy-17α(methoxymethyl)estra-4,9-dien-3-on (Ε)-11β-[4-[[[(ethoxykarbonyl)oxy]imino]methyl]fenyl]-17βmethoxy-17a- (methoxymethyl)estra-4,9-dien-3-on.

5. Použití podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že sloučenina s estrogenantagonistickou účinností je zvolena ze skupiny následujících sloučenin:

(Z)-N,N-dimethyl-2-[4-(1,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy]ethanamin, 1-[2-[4-(3,4-dihydro-6-methoxy-2-fenyl-l-naftalinyl)fenoxy]ethyl]pyrrolidin-hydrochlorid, [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-benzothienyl[]4-]2-(1piperidinyl)ethoxy]fenylJmethanon-hydrochlorid (raloxifen), amid kyseliny N-butyl-11-(3,17β-dihydroxyesΐra-1,3,5(10)trien-7a-yl)-N-methylundekanové a

7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]nonyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17β-ΰίο1.

6. Použití (Z)-11β-[4-dimethylamino)fenyl]-17β-hydroxy-17a(3-hydroxy-l-propenyl)estr-4-en-3-onu jako (PA) a (Z)-N,N-dimethyl-2-[4-(1,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy]ethanaminu jako AE podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3.

7. Použití podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že sloučenina s progesteronantagonistickou a sloučenina s estrogenantagonistickou účinností jsou umístěny v léčivu pro aplikaci lokálním, topickým, enterálním nebo parenterálním způsobem.

-7/.2.

Rezeptivitátshemmung / Meerschweinchen nach postkoitaler Behandlung

Behandlung: d1 - d6 p.c. / Applikation: s.c. / Autopsie: d12 p.c. ( n = 6 / Gruppe) •JUDr, Míhá Všetečklr

2/2

Rezeptivitátshemmung / Meerschweinchen nach postkoitaler Behandlung Behandlung: d1 - d6 p.c. Z Applikation: s.c. / Autopsie: d12 p.c. ( n = 6 / Gruppe )