CZ17194A3 - Preparations prepared from iodophenoxyalkanes and iodophenyl ethers in film-forming materials for visual representation of gastrointestinal tract - Google Patents

Description

Prostředky z jodfenoxyalkanů a jodfenyletherú ve filmotyór-_ ných materiálech pro vizualizaci gastrointestinálního traktu

Oblast techniky

Tento vynález se týká kontrastních prostředků pro rentgenové záření, které obsahují jodfenoxyalkany, jodfenylalkenylalkylethery nebo jodfenylalkinylalkylethery jako kontrastní činidla a způsobů jejich použití v diagnostické radiologii gastrointestinálního traktu.

Dosavadní stav techniky

Rentgenografické vyšetřeni, využívající rentgenového záření a snímání počítačovou tomografii, zlomenin a jiných stavů spojených s kosterním systémem se běžně provádí bez použiti kontrastních činidel. Vizualizace orgánů obsahujících měkké tkáně, jako gastrointestinálního traktu, působením rentgenového záření, vyžaduje použití kontrastních činidel, které zmírňují radiaci vyvolanou rentgenovým zářením. D. P. Swanson a kol. v Pharmaceuticals in Medical Imaging, MacMillan Publishing Company /1990/, navrhuje vynikající pozadí pro vytvoření obrazu v medicíně, při kterém se používají kontrastní činidla a prostředky, které je obsahují.

Rentgenografické vyšetření gastrointestinálního traktu se používá při chorobných stavech zažívacího ústrojí, změnách v chování střev, podbřišní bolesti, gastrointestinálním krvácení a podobně. Před radiologickým vyšetřením je nezbytné podáním radiograficky opaktního kontrastního činidla dovolit přiměřené zobrazení příslušeného povrchu lumenu nebo sliznice, na rozdíl od okolních měkkých tkání. Proto se kontrastní prostředí podává orálně, k dosažení vizualizace ústní dutiny, hrtanu, jícnu, žaludku, dvanáctníku a proxiálního tenkého střeva. Kontrastní prostředí se podává rektálně k vyšetření distálniho tenkého střeva a tračníku.

Nejrozšířenéji používaným kontrastním činidlem pro vizualizaci gastrointestinálního traktu je síran barnatý, který se podává jako suspenze orálně nebo jako střevní nálev rektálně (viz například US patenty č. 2 659 690, 2 680 089,

216 900, 3 235 462, 4 038 379 a 4 120 946). Nehledě na jeho relativně dobré kontrastní charakteristiky, zanedbatelnou absorpci z gastrointestinálního traktu po orálním nebo rektálním podáni a rychlé vylučování z těla, síran barnatý má však také určité nevýhody. V přítomnosti intestinálních kapalin porušuje homogenitu a nastává obtížné přilnutí ke slizu pokrývajícímu blány, což může mít za výsledek špatné zobrazení rentgenovým zářením. V tračníku, pokud se podává jako střevní nálev, dochází k flokulaci a vytvářejí se nepravidelné shluky se stolicí.

Jodované organické sloučeniny se také používají jako gastrointestinální kontrastní činidla, protože atom jodu je účinným absorberém rentgenová záření. Tyto sloučeniny jsou víceúčelové a používají se při velmi široce proměnných způsobech. Tyto sloučeniny velmi dobře absorbují rentgenové záření, přičemž dochází k vzájemnému působeni s jodem a vzniká takzvaný fotoelektrický efekt, který značně zvyšuje kontrast v důsledku zastavení fotonů v_prostředí obsahujícím jod. Zvýšení kontrastu přesahuje úroveň, kterou by bylo možné očekávat z relativní změny hustoty. Protože nastává toto zvýšení, může se použít relativně nízkých koncentraci kontrastního činidla. (Jodovaná činidla jsou například popsána v US patentech č. 2 786 055, 3 795 698, 2 820 814,

360 436, 3 574 718, 3 733 397, 4 735 795 a 5 047 228.)

Požadavky na ideální gastrointestinální kontrastní činidla zahrnují dobrý toxikologický profil, schopnost naplnit vnitřek střev nebo lumenu a rovnoměrně povlékat dobré sliznice, takže se dá zjistit přítomnost střeva pokud není rozšířen lumen, dále nedráždivost pro vnitřní sliznice a průchod gastrointestinálnim traktem bez vyvolání uměle vzniklé nebo pozměněné struktury buněk nebo stimulace intenzivní intestinálni peristaltiky.

Tyto požadavky vzala za své řada vynálezců a jejich úsilí mělo za výsledek velká zlepšení během několika let. Splnění požadavku na rovnoměrné povlékání dobré sliznice kontrastním činidlem, které účinně pokryje stěny střev, se dosahuje příliš obtížně. Bez splnění těchto požadavků však není možné dosáhnout obrazu o vysoké přesnosti, způsobeného rentgenovým zářením. Z tohoto hlediska bylo navrženo používat určité polymerní přísady, jak je ilustrováno dále.

US patent č. 4 069 306 navrhuje kontrastní prostředek pro rentgené záření, který má přilnout ke stěnám tělových dutin. Prostředek obsahuje jemně rozmělněnou anorganickou kontrastní látku pro rentgenové záření, nerozpustnou ve vodě a drobné částice hydrofilního polymeru, který je nerozpustný ve vodě, avšak při styku s vodou botná. Tělové dutiny se plní takovým prostředkem suspendovaným ve vodě. Kontrastní činidlo pro rentgenové záření je přítomno ve směsi s drobnými částicemi polymeru a/nebo je těmito částicemi obklopeno a/nebo k těmto částicím přilnulo.

US patent č. 4 120 946 uvádí farmaceutický prostředek na bázi barya pro vytvoření opaktniho obrazu zažívacího traktu, který zahrnuje koloidni síran barnatý a polyakrylamid ve vodě jako pomocné látce. Polyakrylamid tvoří viskózní roztok při nízkých koncentracích, s kterým je možné udržet síran barnatý v suspenzi a současně umožňuje dobrou přilnavost prostředku ke stěnám orgánu, který mé být vyšetřen rengenovym zářením.

US patent č. 5 019 370 popisuje biologicky degradovatelné radiografické kontrastní prostředí, které obsahuje biologicky degradovatelné kuličky polymeru, jenž je nosičem prvku vytvářejícího radiografický opaktní obraz, jakým je jod, brom, samarium nebo erbium. Kontrastní prostředí se získává bud' v suchém nebo kapalném stavu a může se podávat intravenosně, orálně a intraarteriálně.

I když tyto polymerní látky výrazně zvyšují ulpívání použitého kontrastního činidla na stěnách orgánů pro jejich lepší vizualizaci, neposkytují rovnoměrný povlak na těchto orgánech. A tak stále trvá potřeba zlepšit prostředí vytvářející obraz působením rengenového záření, které rovnoměrně povléká měkké tkáně určené k diagnostickému vyšetření rentgenovým zářením.

Podstata vynálezu

Předmět tohoto vynálezu se týká prostředků pro povlékání gastrointestinálního traktu savců za vzniku účinného radiograficky opaktního povlaku na tomto traktu, kterým se může dosáhnout diagnostického vyšetření gastrointestinálního traktu. Z tohoto hlediska se tenký povlak tvoří na vnitřním povrchu gastrointestinálního traktu přijetím prostředku před vizualizaci na zařízení vyzařujícím rentgenové záření, přičemž látka obsahující filmotvorný polymer, která se vpravuje do kontrastního činidla pro rentgenové záření, je schopna povlékat gastrointestinální trakt. Odstranění povlaku nastane jako výsledek normální obměny buněk, to znamená během 24 až 48 hodin. Takové prostředky musí splňovat několik požadavků. Jak kontrastní činidlo pro rentgenovo zářeni, tak filmotvorný polymer musejí být netoxické, nesmí být obsaženy vyluhovatelné nebo stravitelné složky, které by měly nepříznivý vliv na pacienta a prostředek musí být schopen vytvořit film v rozmezí hodnoty pH od přibližné 5 do zhruba

Předmětu tohoto vynálezu se dosahuje prostředkem, který zahrnuje kontrastní činidlo pro rentgenové záření, polymerni látku, která je alespoň částečně rozpustná ve vodě a obsahuje polarizovatelné nebo ionizovatelné skupiny a dvojmocný ion kovu, zvolený ze souboru zahrnujícího Mg⁺⁺, Ca⁴”¹·, Zn⁴”^r a Ba'*’⁴’ a jejich směsi, který zesiluje účinek polymerni látky, jako filmotvorného polymeru na sliznici gastrointestinálního traktu.

Kontrastní činidlo, filmotvorný polymer a ion dvojmocného kovu se zavádějí do pevného nebo kapalného prostředí pro podání savcům, určeného k vizualizaci gastrointestinálního traktu působením rentgenová zářeni.

Tento vynález proto poskytuje kontrastní prostředek pro rentgenové záření k orálnímu nebo retrogradnímu vyšetření, který obsahuje:

polymerni látku schopnou tvořit povlak na gastrointestinálnim traktu, přičemž polymerni látka má atomy obsahující polarizovatelné elektrony, v kombinaci's dvojmocným kationem, a činidlo vytvářející kontrast působením rentgenového záření, obecného vzorce I

ve kterém

Z představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo kyanoskupinu, kde alkylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány atomem halogenu nebo halogen-nižšími alkylovými skupinami,

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 25 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo halogen-nižší alkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, fluor-nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupinou, nebo znamená skupinu vzorce (CR₁R₂)_p-(CR₃=CR₄)_mQ nebo (CR₁R₂)_p-C=C-Q, kde R_lř R₂, R₃ a R₄ představují nezávisle na sobě nižší alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, x představuje číslo 1 až 4 , n představuje číslo 1 až 5, m představuje číslo 1 až 15 a p představuje číslo 1 až 10 a

Q znamená atom vodíku, nižší alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší alkylenovou, arylovou nebo aryl-nižší alkylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Pokud se zde používá výrazu atom halogenu (nebo halogen), jde o atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Jestliže se zde používá výrazu cykloalkylová skupina, tento výraz znamená karbocyklické kruhy obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku v kruhu, včetně cklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu a cyklooktylu, které mohou být substituovány na svém libovolném atomu uhlíku v kruhu jedním nebo větším počtem nižších alkylových skupin, nižších alkoxyskupin nebo atomů halogenu.

Když se zde používají výrazy nižší alkylová skupina a nižší alkoxyskupina, znamenají monovalentní alifatické skupiny, včetně skupin s rozvětveným řetězcem, které obsahují od 1 do 10 atomů uhlíku. Tak nižší alkylová část takových skupin zahrnuje například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, terč.-butyl, n-pentyl, 2-methyl-3-butyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1,1,3,3-tetramethylpentyl,

1,1-dimethyloktyl a podobně.

Pokud se zde používá výrazu nižší alkenylová a nižší alkinylová skupina, znamenají monovalentní nenasycené skupiny včetně skupin s rozvětveným řetězcem, Ó3 až 10 atomech uhlíku a zahrnuji 1-ethenyl, 1-(2-propenyl), 1-(2-butenyl),

1-(l-methyl-2-propenyl), l-(4-methyl-2-pentenyl), 4,4,6-trimethyl-2-heptenyl, 1-ethinyl, 1-(2-propiny1), 1-(2-butinyl), 1-(l-methyl-2-propinyl) , 1-(4-methyl-2-pentinyl) a podobné.

Když se zde používá výrazu alkylenová skupina, tento výraz znamená divalentni nasycené skupiny včetně skupin s rozvětveným řetězcem, které obsahují od 2 do 10 atomů uhlíku a mají své volné valence na rozdílných atomech uhlíku a tak tento výraz zahrnuje 1,2-ethylen, 1,3-propylen, 1,4-bu8 tylen, 1-methyl-l,2-ethylen, 1,8-oktylen a podobně.

Jestliže se zde používá výrazu arylová skupina, tento výraz znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku. Výhodnými arylovými skupinami jsou fenyl, substituovaný fenyl a naftyl, substituované 1 až 3 stejnými nebo rozdílnými členy ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, alkoxy-nižší alkylovou skupinu a hydroxyskupinu.

Kontrastní sloučenina pro rentgenové záření může obsahovat jeden, dva, tři nebo větší počet atomů jodu na molekulu. Výhodné druhy obsahují alespoň dva a výhodněji nejméně tři atomy jodu na molekulu.

Tuhá kontrastní činidla pro rentgenové zářeni v částicové formě, vhodná při provádění tohoto vynálezu, se mohou vyrobit způsoby známými v oboru. Tuhá činidla se rozmělňují na požadovanou velikost za použití obvyklých způsobů mletí, jako za použití vzduchové trysky nebo fragmantačního mletí. Původci tohoto vynálezu zjistili, že účinná průměrná velikost částic menší než přibližně 100 μπι skýtá dobrou distribuci a povlečení gastrointestinálního traktu. Velikost částic, která se zde používá, se vztahuje k průměrné velikosti částic, měřené obvyklým technickým způsobem, jako sedimentační frakcionací tokem v poli a diskovým odstředováním. Účinná průměrná velikost částic menší než přibližně 100 μη znamená, že alespoň přibližně 90 % částic má průměrnou velikost menší než zhruba 100 μη, při měřeni známými technickými postupy.

Polymery, které byly shledány jako vhodné pro tvorbu tenkých povlaků gastrointestinálního traktu, se mohou roztřídit mezi anionové, kationové a neutrální polymery, jak bude zde popsáno dále. US patent č. 4 623 539 se vztahuje k takovým polymerům.

Kontrastní činidlo se zavádí do polymerní látky společně s dvojmocným kationem libovolnými vhodnými technickými postupy, jako je míšení, míšeni, srážení nebo ukládání kontrastního prostředku na drobné částice polymerní látky.

Smíšené kontrastní činidlo, polymerní látka a dvojmocný kation se potom zpracovávají pro podání za použití fyziologicky přijatelných nosných látek nebo excipientů (pomocných látek) způsobem, který je znám odborníkovi v oboru. Kontrastní činidlo s přídavkem farmaceuticky použitelných pomocných prostředků, jako jsou povrchové aktivní látky a emulgační činidla, a pomocných látek se může suspendovat nebo částečně rozpustit ve vodném prostředí za vzniku disperze, roztoku, suspenze nebo emulze. Podle jiného provedení se kontrastní činidlo, polymerní látka a dvojmocný kov mohou zpracovát na pevnou formu, jako jsou tablety nebo kapsle.

Další znak tohoto vynálezu se týká způsobu vyšetřování gastrointestinálního traktu působením rentgenového záření, který spočívá v tom, že se pacientovi orálně nebo rektálně podá pro vytvoření kontrastu účinné množství jednoho z výše popsaných kontrastních prostředků pro rentgenové záření. Po podáni se alespoň část gastrointestinálního traktu obsahujícího podaný prostředek vystaví působení rentgenového záření, k vytvořeni obrazu způsobeného rentgenovým zářením, který je ve shodě s přítomností kontrastního činidla, a potom se obraz způsobený rentgenovým zářením vizualizuje a vyhodnotí za použiti technického postupu známého v oboru.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se dají snadno vyrobit podle schematicky znázorněného způsobu nebo jiným způsobem, za použití komerčně dostupných výchozích sloučenin, meziproduktů a reakčních činidel. Výchozí sloučeniny, reakčni činidla a rozpouštědla se mohou získat od dodavatelů chemikálií, jako od firem Aldrich, Baker a Eastman Chemical Companies, nebo se mohou vyrobit technickými způsoby známými v oboru.

kde

X znamená atom halogenu nebo skupinu vzorce OSO₂CH₃ a n, Z, x a R mají významy uvedené výše.

Schéma 2

kde

A znamená skupinu vzorce -(CR₃=CR₄)_m~ nebo -C=C-,

Y znamená atom halogenu nebo skupinu vzorce OSO₂CH₃ a n, Z, x, p, R_lř R₂, R₃, R₄, m a Q mají významy uvedené výše.

Kontrastní činidla se mohou zpracovávat pro podání za použiti fyziologicky přijatelných nosných látek nebo excipientů způsobem známým odborníkovi v oboru. Sloučeniny s přídavkem farmaceuticky přijatelných pomocných látek (jako povrchově aktivních látek a emulgátorů) a excipientů se mohou suspendovat nebo částečně rozpustit ve vodném prostředí za vzniku disperze, roztoku nebo suspenze. Olejivitá kontrastní činidla se však s výhodou zpracovávají na emulze.

Prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují tyto farmaceuticky přijatelné složky, které se uvádějí v % hmotnostně objemových:

nevodná fáze	1 až	50
polymerní látka	0,001	až 15
dvojmocný kation	0,001	až 15
kontrastní činidlo	0,001	až 75
excipient	0 až	20
pomocné prostředky

(povrchově aktivní látky nebo emulgační činidla) 0,01 až 10 voda podle potřeby do 100

Nevodná fáze obsahuje rostlinné oleje, jako je saflorový olej, nemetabolizující mastné substance, jako je Simplesse, fluorované uhlovodíky, jako je perfluordekalin, minerální olej a simethikon.

Pomocné látky (excipienty) výhodné používané v prostředcích zahrnuji činidla upravující a stabilizující viskozitu, jako je mikrokrystalická celulóza, ethylcelulóza, hydrcxypropylmethylcelulóza a arabská guma. Mohou se také přidávat fyziologicky přijatelné látky, jako je citrát sodný, chlorid sodný, terapeutické substance, činidla potlačující kyseliny a ochucovadla. Zahrnutí antimikrobiálnich a/nebo antiseptických prostředků, jako je methyl-p-hydroxybenzoát, ethyl-p- -hydroxybenzoát, propyl-p-hydroxybenzoát, kyselina benzoová nebo kyselina sorbová, může být v některých prostředcích také vhodné.

Jak je známo odborníkovi v oboru, povrchově aktivní látky nebo emulgační činidla mohou snižovat mezifázové napětí mezi dvěma němísitelnými fázemi, to znamená v prostředí olej ve vodě. Tyto látky nebo činidla se mohou používat bud' samotné nebo v kombinaci s jinými emulgačními činidly a povrchově aktivními látkami. Například emulze Dow Corning Medical Antifoam AF, která sestává z 30 % hmotnostně objemových polydimethylsiloxanu (simethikonu) a aerogelu oxidu křemičitého (silica aerogel), 14 % hmotnostně objemových emulgátorů na bázi stearátu a 0,075 % hmotnostně objemových kyseliny sorbové, přičemž zbývající část je tvořena vodou, se může používat samotná. Intralipid, který je emulzí mastných kyselin, vyžaduje přítomnost suspendačního činidla, aby vznikla přijatelná emulze s kontrastními činidly podle tohoto vynálezu. Množství takových povrchově aktivních látek může být v rozmezí od 0,01 do přibližně 15 % hmotnostně objemových, vztaženo na vodné prostředky, ačkoliv obecně se používá množství těchto povrchově aktivních látek jak nejmenší je možné, výhodně v rozmezí od 0,05 do 5 % hmotnostně objemových. Povrchově aktivní látky mohou být kationické, anionické, neionové, s obojetnými iony (zwitteriony) nebo jde o směsi dvou nebo většího počtu takových látek.

Vhodné kationové povrchově aktivní látky zahrnuji cetyltrimethylamoniumbromid a dodecyldimethylamoniumbromid. Vhodné anionové prostředky zahrnují laurylsulfát sodný, heptadecylsulfát sodný, kyseliny alkylbenzensulfonové a jejich soli, butylnaftalensulfonát sodný a sulfosukcináty. Povrchově aktivní látky obsahující zwitteriony jsou sloučeniny, které pokud jsou rozpuštěné ve vodě, chovají se jako diprotické kyseliny a které pokud jsou ionizovány, chovají se jak jako slabé báze, tak jako slabé kyseliny. Protože obě změny v rovnováze molekuly působí navzájem, chovají se jako neutrální molekuly. Hodnota pH, při kterém je koncentra ce zwitterionů maximální, je známa jako isoelektrický bod. Při provedení tohoto vynálezu jsou vhodné sloučeniny, jako určité aminokyseliny mající isoelektrický bod při požadavané hodnotě pH prostředků podle tohoto vynálezu.

Při výrobě prostředků podle tohoto vynálezu se však s výhodou používají neionová emulgační činidla nebo povrchově aktivní látky, které podobně jako neionová kontrastní činidla, mají vynikající toxikologický profil, v porovnání k anionovým prostředkům, kationovým prostředkům nebo prostředkům s zwitteriony. V neionových emulgačních činidlech je poměr hydrofilnich a hydrofobních skupin zhruba případně vyrovnán. Tato činidla se liší od anionových a kationových povrchově aktivních látek nepřítomností náboje v molekule a z tohoto důvodu jsou obecně méně dráždivě než kationové nebo anionové povrchově aktivní látky. Neionové povrchově aktivní látky zahrnuji estery karboxylových kyselin, amidy karboxylových kyselin, ethoxylované alkylfenoly a ethoxylované alifatické alkoholy.

Jedním zvláštním typem neionových povrchově aktivních látek na bázi esterů karboxylových kyselin jsou parciární estery, například monoestery, které vznikají reakcí mastných kyselin a pryskyřičných kyselin, například s přibližné 8 až zhruba 18 atomy uhlíku, s vicemocnými alkoholy, například glycerolem, glykoly, jako mono-, di-, tetra- a hexaethylenglykolem, sorbitanem a podobnými látkami. Stejné sloučeniny se tvoří přímo adicí měnících se molárních poměrů ethylencxi du na hydroxyskupinu mastných kyselin.

Jiný typ esterů karboxylových kyselin představují kondenzační produkty mastných kyselin a pryskyřičných parciárních kyselin, například monoestery ethylenoxidu, jako estery mastných nebo pryskyřičných kyselin odvozené od polyoxyethylensorbitanu a -sorbitolu, například polyoxyethylensorbitan a monoestery talového oleje. Tyto látky obsahují například od přibližně 3 do zhruba 80 oxyethylenových jednotek na molekulu a skupiny odvozené od mastných nebo pryskyřičných kyselin s přibližně 8 až zhruba 18 atomy uhlíku. Příklady v přírodě se vyskytujících směsí mastných kyselin, které se mohou používat, jsou kyseliny z kokosového oleje a loje, zatímco příkladem jednotlivé mastné kyseliny je kyselina dodekanová a kyselina olejová.

Neionové povrchově aktivní látky na bázi amidů karboxylových kyselin jsou amidy mastných kyselin, které obsahují acylový řetězec s přibližně 8 až zhruba 18 atomy uhlíku, s amoniakem, monoethylaminem nebo diethylaminem.

Ethoxylované alkylfenolové neionové povrchově aktivní látky zahrnují různé kondenzační produkty alkylfenolů s polyethylenoxidem, zvláště kondenzační produkty monoalkylfenolů nebo dialkylfenolů, ve kterých alkylová skupina obsahuje přibližně 6 až zhruba 12 atomů uhlíku bud v rozvětveném řetězci nebo zvláště v uspořádání s přímým řetězcem, například oktylkresolu, oktylfenolu nebo nonylfenolu, s ethylenoxidem, přičemž ethylenoxid je přítomen v množství od přibližně 5 do zhruba 25-mol ethylenoxidu na mol alkylfenolů.

Neionové povrchově aktivní látky na bázi ethoxylovaných alifatických alkoholů zahrnují kondenzační produkty alifatických alkoholů s přibližně 8 až zhruba 18 atomy uhlíku bud' s uspořádáním s přímým řetězcem nebo řetězcem rozvětveným, jako například oleylalkoholu nebo cetylalkoholu, s ethylenoxidem, přičemž ethylenoxid je přítomen v množství odpovídajícím přibližně 30 až asi 60 mol ethylenoxidu na mol alkoholu.

Výhodné neionové povrchově aktivní látky zahrnují:

Estery sorbitanu (prodávané pod ochranou známkou Spán), které mají obecný vzorec

ve kterém ^R1 ^{= R}2 ^{= r}3 ~ ^R P^ro sorbitanmonoestery, R-j_ = OH, R₂ = R₃ = R pro sorbitandiestery a Rl = R₂ = R₃ = R pro sorbitantriestery,

kde R = (Ci;lH23	)COO	pro	laurát,
(C17H33	)C00	pro	oleát,
(C15H31	)C00	pro	palmitát a
(c17H35	)C00	pro	stearát.

Polyoxyethylenalkylethery (to znamená Brijs) obecného vzorce

CH₃(CH₂)_χ(O-CH₂-CH₂)_y0H ve kterém (x + 1) znamená počet atomů uhlíků v alkylovém řetězci., obvykle :

lauryl 14 myristyl 16 cetyl (dodecyl), (tetradecyl), (hexadecyl), stearyl (oktadecyl) a y představuje počet ethylenoxidových skupin v hydrofilním řetězci, obvykle 10 až 60.

Estery mastných kyselin s polyethylensorbitanem, prodávané na trhu pod ochranými známkami Polysorbate 20,

40, 60, 65, 80 a 85.

Polyethylenstearáty, jako je póly (oxy-1,2-ethandiyl)-a-hyhro-°o-hydroxyoktadekanoát, polyethylenglykolmonostearát a póly (oxy-1,2-ethandiyl) -a- (1-oxooktadecyl) -°o-hydroxypolyethylenglykolmonostearát.

Filmotvorné polymerní látky používané podle tohoto vynálezu zahrnují anionové, kationové a neutrální polymery.

I. Anionové polymery

Anionové polymery nesou záporné náboje v ionizované formě a jsou schopné vázat se na povrch buněk' hlavně elektrostatickými silami. Vhodné anionové polymery zahrnují látky obecných vzorců ⁰⁰ ?!

R-O-S— 0—M⁺⁺ R C —0—M⁺⁺ R—o—R C — 0 —M⁺II o

ve kterém

R znamená polymerní řetězec,

II II

-O—S—O— a C — O—

O znamenají anionové ligandy a

M⁺⁺ představuje dvojmocný kation.

Zvláštní anionové polymery vhodné k provedení tohoto vynálezu zahrnují:

1) Sulfatované polysacharidy obecného vzorce

R— 0-S— 0—M⁺⁺

II ve kterém

R znamená 3,6-anhydro-D-galaktózu vázanou přes atom uhlíku v poloze 4 k D-galaktóze, (kappa karagenan) vázané α-D-galaktózové jednotky (1 až 3 ) ,

D-galaktózu

3.6- anhydro-D-galaktózu, D-galaktózu

3.6- anhydro-L-galaktózu, D-galaktózu

3.6- anhydro-D-galaktózu, D-glukopyranózu, glaktan a galaktosamino-glukuronany (lambda karagenan) (iota karagenan) (Agar-Agar) (Furcellaren) (laminarin-sulfát) (galaktan-sulfát) (chondroitin-sulfáty) a

M⁺⁺ znamená Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ nebo jejich směsi.

2) Karboxylované polysacharidy obecného vzorce

II

R C — 0—M⁺⁺ ve kterém

R znamená D-galakturonoglykan a (Pektin) zbytky kyseliny anhydro-D-mannuronové a kyseliny anhydro-L-guluronové (Algin) a

M⁺⁺ znamená Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ nebo jejich směsi.

3) Celulózové deriváty obecných vzorců

0 0

H II H _R-_0___R_0—S—0—M⁺⁺ R'—0—C—^R—0_h — ° ^{M+ a}

II ’ ” o ⁰ o

II

R— C—R C —0—M⁺⁺ ve kterých

R znamená zbytek anhydroglukózy,

R¹ znamená CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R znamená CH₃ nebo C₂He; a

II

R-C — 0—

M⁺⁺ znamená Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ nebo jejich směsi.

Příklady celulózových derivátů zahrnují sulfát n'atriumetylcelulózy, acetátsulfát natriumcelulózy a natriumkarboxymethylcelulózu.

4) Sulfatované, sulfonatované nebo karboxylatované syntetické polymery obecných vzorců

0

H H

R—S—0—M⁺⁺ R—0—S—0—M 2

II , II o o ve kterých

R znamená zbytek alifatického nebo aromatického uhlovodíku, jako polystyrenu, póly(sulfonovové) pryskyřice nebo karboxylovaného (póly)vinylu a

M⁺⁺ znamená Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ nebo jejich směsi.

II. Kationové polymery

Kationové polymery nesou kladné náboje v ionizované formě. Vhodné polymery k provedení tohoto vynálezu zahrnují dermatansulfát, keratosulfát, kyselinu hyaluronovou, heparin a chitin.

III. Neutrální polymery

Neutrální polymery obsahující polarizovatelné elektrony, jako má atom kyslíku, dusíku, síry, fluoru, chloru, bromu a jodu, jsou také vhodné k provedeni tohoto vynálezu, v přítomnosti kationů, jako je Mg⁺⁺, Ca¹’^, Zn⁺⁺ nebe· Ba⁺~, jsou polymery částečně polarizovány, co umožňuje mezimoleku20 lární interakce mezi polymerem a stěnou střeva. Příklady těchto polymerů zahrnují:

a) polysacharidy, jako je škrob, glykogen, glukan, fruktany, mannany, galaktomannany, glukomannany, galaktany, xylany, glykurany, dextran a škrob amylózu,

b) deriváty celulózy, jako je methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, ethylhydroxyethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a hydroxypropylcelulóza a

c) syntetické polymery, jako je polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol a polymery ethylenoxidu.

Dávky kontrastního činidla používaného způsobem podle tohoto vynálezu se budou měnit podle přesné povahy použitého kontrastního činidla. Výhodně by se však dávky měly udržovat jak nejmenší jsou možné, pro dosažení kontrastně zlepšeného obrazu. Při používání tak malého množství kontrastního činidla jak jen je možné, se případná toxicita snižuje na minimum. Pro většinu konstrastních činidel podle tohoto vynálezu bude dávkování v rozmezí od přibližně 0,1 do zhruba 16,0 g jodu na kilogram tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí od přibližně 0,5 do zhruba 6,0 g jodu na kilogram tělesné hmotnosti a nejvýhodněji v rozmezí od přibližně od 1,2 do zhruba 2,0 g jodu na kilogram tělesné hmotnosti, pro obvyklou vizualizaci gastrointestinálního traktu rentgenovým zářením. Pro snímání počítačovou tomografií, kontrastní činidla podle tohoto vynálezu budou dávkována v rozmezí od přibližně 1 do zhruba 600 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí od přibližně 20 do zhruba 200 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti a nejvýhodněji v rozmezí od přibližně 40 do zhruba 80 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti.

Koncentrace kontrastního činidla by měla být v rozmezí od přibližně 0,001 do zhruba 75 % hmotnostně objemových prostředku, s výhodou od přibližné 0,05 do zhruba 50 % hmotnostně objemových a nejvýhodněji od přibližně 0,1 do zhruba 20 % hmotnostně objemových.

Koncentrace filmotvorného polymerního materiálu závisí na jednotlivém použitém polymeru, avšak by měla být v rozmezí od 0,001 do přibližné 15 % hmotnostně objemových nebo vyšší, v kombinaci se sloučeninou dvojmocného kovu, jako je laktát vápenatý, o koncentraci v rozmezí od 0,001 do 15 % hmotnostně objemových. Úroveň dávky polymerního látky může být v rozmezí od zhruba 2 do přibližně 15 g na kilogram tělesné hmotnosti nebo vyšší.

Prostředky podle tohoto vynálezu mají velmi dobrou přilnavost ke stěnám gastrointestinálního traktu tím, že na těchto stěnách tvoří v podstatě rovnoměrný povlak.

Příklady provedeni vynálezu

Vynález nyní bude podrobněji popsán v souvislosti s následujícími příklady, které však žádným způsobem tento vynález neomezuji.

Přiklad l

Způsob výroby 2-(4-jodfenoxy)dekanu

K roztoku 5,0 ml (26,0 mmol) 2-dekanolu v 52 ml suchého methylenchloridu se pod dusíkovou atmosférou přidá 5,6 ml (32,1 mmol) diisopropylethylaminu. Reakční baňka se ponoří do lázné sestávající z vody a ledu. Vše se míchá po dobu 10 minut a poté se trubičkou zavede 2,8 ml (36,1 mmol) methansulfonylchloridu během 10 minut. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin, poté zředí 200 ml methylenchloridu a vylije na 100 ml studené 5% vodné kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje 50 ml studené 5% vodné kyseliny chlorovodíkové a poté dvakrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného. Methylenchloridová vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za teploty 25 °C při sníženém tlaku. Výsledný světle žlutý olej se udržuje při odsávání vývěvou za sníženého tlaku po dobu 2 hodin a poskytne 6,5 g 2-methansulfonyloxydekanu ve formě světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 93,5 % teorie.

Bez dalšího čištění se 6,5 g (24,3 mmol) výše uvedené sloučeniny rozpustí v 50 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) za mícháni. K roztoku se přidá 4,8 g (21,8 mmol) 4-jodfenolu a 3,4 g (24,6 mmol) uhličitanu draselného a poté se reakční baňka ponoří do olejové lázně a zahřívá na teplotu 57 ’C po dobu 30 minut. Poté co se vše míchá za této teploty po dobu 14 hodin pod dusíkovou atmosférou, ^H-NMR spektrální analýza ukazuje, že je přítomna přibližně polovina mesylátu. Teplota olejové lázně se zvýší na 66 °C a v míchání se pokračuje. Po další 21 hodině ¹H-NMR spektrální analýza ukazuje, že zůstává přítomno méně než 5 % mesylátu. Po celkové reakční době trvající 37 hodin se reakční směs nechá ochladit a filtruje se přes vrstvu celitu a promyje dimethylformamidem na celkový objem 250 ml. Dimethylformamidová vrstva se třikrát extrahuje vždy 100 ml hexanů a poté zředí 250 ml 0,1-molárniho vodného roztoku hydroxidu sodného. Smíšená fáze obsahující dimethylformamid a vodu se dvakrát extrahuje vždy 100 ml hexanů. Spojené promývací kapaliny obsahující hexany se postupné promyjí dvakrát vždy 200 ml 1-molárniho roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 200 ml vody a dvakrát vždy 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, filtruji a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se světle žlutý olej, který se dále čisti velmi rychlou chromafografií (na oxidu křemičitém - silice, eluování· hexany). Získá se 4,05 g požadované sloučeniny, jako čirého oleje. Výtěžek odpovídá 51,6 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^XH-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺, 360.

Analýza pro ^ci6^H25^IO: vypočteno: 53,34 % C, 6,99 % H, 35,22 % I, nalezeno: 53,47 % C, 6,99 % H, 35,43 % I.

Příklad 2

Způsob výroby 2-(2,4,6-trijodfenoxy)pentadekanu

2-Methansulfonyloxypentadekan se vyrobí takto:

Mesylát 2-pentadekanolu se vyrobí z 25 g (109 mmol) 2-pentadekanolu, 11,8 ml (152 mmol) methansulf onylchloridu a 22,8 ml (131 mmol) diisopropylethylaminu, jak již bylo popsáno, ve výtěžku 95 % teorie.

K roztoku 15,5 g (48,1 mmol) 2-methansulfonyloxypentadekanu ve 200 ml suchého dimethylformamidu se přidá 22,6 g (47,9 mmol) trijodfenolu a 6,6 g (47,8 mmol) uhličitanu draselného. Reakční baňka se ponoří do olejové lázně a zahřívá na teplotu 85 C po dobu 30 minut. Poté se reakční směs míchá po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Po skončení tohoto časového období se reakční směs zpracuje jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že čtyřnásobný objem poskytne hnédě zbarvený zbytek. Velmi rychlá chromatografie (na oxidu křemičitém, eluování hexany) skýtá 19,2 g požadované sloučeniny jako bílé tuhé látky o teplotě tání 56 až 58 °C. Výtěžek odpovídá 58,8 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ^³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro ^C21^H33^I3^O: vypočteno: 36,97 % C, nalezeno: 36,89 % C,

4,88 % H, 55,81 % I, 4,80 % H, 55,85 % I.

Příklad 3

Způsob výroby 2-(2,4,6-trijodfenoxy)dekanu

14,8 g (62,6 mmol) 2-methansulfonyloxydekanu, 29,7 g (62,9 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a 8,7 g (63,0 mmol) uhličitanu draselného se nechá reagovat v 210 ml dimethylformamidu jako při výrobě 2-(2,4,6-trijodfenoxy)pentadekanu s tím rozdílem, že olejová lázeň má teplotu 72 °C a používá se po dobu 88 hodin. Reakční směs se zpracuje jako při výrobě 2-(2,4,6-trijodfenoxy)pentadekanu a poskytne světle hnědý zbytek. Velmi rychlou chromatografií (na oxidu křemičitém, eluování hexany) se dostane 29,1 g požadované sloučeniny jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 75,9 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro C₁₆H₂3l₃O:

vypočteno: 31,40 % C, 3,79 % H, 62,20 % I, nalezeno: 31,50 % C, 3,75 % H, 62,37 % I.

Přiklad 4

Způsob výroby (2,4,6-trijodfenoxy)-1H,1H,2H,2H-perfluoroktanu

J-N-<^CH₂C1₂

F F F F F F ch₃so₂ci ch₃so₃

F F F F F F

Směs 3,00 g (8,24 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoroktanolu a 1,28 g (9,89 mmol) N,N-diisopropylethylaminu ve 12 ml suchého dichlormethanu se uvese do baňky pod dusíkovou atmosférou a ochladí na teplotu 0 ’C. K reakčni směsi se trubičkou přidá 1,04 g (9,06 mmol) methansulfonylchloridu a výsledný roztok se míchá za teploty 0 C po dobu 90 minut. Směs se rozdělí mezi 100 ml dichlormethanu a 100 ml 1-molárni kyseliny chlorovodíkové. Dichlormethanová vrstva se potom promyje 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného. Roztoku se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 3,28 g mesylátu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 90 % teorie.

Směs 2,11 g (4,77 mmol) svrchu uvedeného mesylátu,

1,50 g (3,18 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a 0,75 g (5,41 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml suchého dimethylformamidu se míchá a zahřívá na teplotu 80 ’C pod dusíkovou atmosférou po dobu 40 hodin. Směs se ochladí a rozdělí mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml 1-molární kyseliny chlorovodíkové. Ethylacetátová vrstva se poté promyje 50 ml vody a 25 ml roztoku chloridu sodného. Hnědý roztok se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 1,89 g hnědé tuhé látky, která se čistí velmi rychlou chromatografií (na silikagelu, eluování hexany). Dostane se 1,35 g čisté sloučeniny. Výtěžek odpovídá 52 % teorie. Teplota tání: měknutí při 55 až 58 ‘C, roztavení při 63 °C.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ³H-NMR (300

MHz) a 13C-	NMR (75 MHz) spektra v	souladu
strukturou.	MS (technika FAB):	(M +	1)+ 818
Analýza pro	C14H6F13I3O:
vypočteno:	20,56 % C, 0,74 %	H,
nalezeno:	20,75 % C, 0,69 %	H.
Příklad 5

Způsob výroby 1-(2,4,6-trijod-3-trifluormethylfenoxy)oktanu

Směs 0,540 g (1,00 mmol) 2,4,6-trijod-3-trifluormethylfenolu, 0,691 g (5,00 mmol) uhličitanu draselného a 0,212 g (1,10 mmol) 1-bromoktanu ve 3 ml suchého acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 3,5 hodiny.

Směs se ochladí a rozdělí mezi 50 ml vody a 75 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se poté promyje 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 0,645 g žlutého oleje, který se čisti velmi rychlou chromatografií na 25 g silikagelu s hexanem jako elučními činidlem. Dostane se 0,498 g bezbarvého oleje, který stáním krystaluje za vzniku bílé tuhé látky o teplotě tání 39 až 42 'C. Výtěžek odpovídá 76 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou (300

MHz) a l^c-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): (M - 1)⁺ 651.

Analýza pro C₁₅H₁₈F₃I₃O:

vypočteno: 27,63 % C, 2,78 % H, 58,34 % I, nalezeno: 28,11 % C, 2,78 % H, 57,11 % I.

Příklad 6

Způsob výroby 2-(2,4,6-trijodfenoxy)nonanu

22,8 g (102 mmol) 2-methansulfonyloxynonanu, 48,8 g (103 mmol) trijodfenolu a 14,2 g (103 mmol) uhličitanu draselného se nechá reagovat ve 206 ml dimethylformamidu jako při výrobě 2-(2,4,6-trijodfenoxy)pentadekanu s tím rozdílem, že olejová lázeň má teplotu 82 'C a používá se po dobu 14 hodin. Reakční směs se zpracuje jako při výrobě 2-( 2,4,6-trijodfenoxy)pentadekanu a poskytne světle hnědý olej. Velmi rychlou chromatografií (na oxidu křemičitém, eluování hexany) se dostane 40,8 g požadované sloučeniny. Výtěžek odpovídá 68,0 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro ^5^21^3°¹ vypočteno: 30,13 % C, 3,54 % H, 63,66 % I,.

nalezeno: 30,52 % C, 3,49 % H, 63,47 % I.

Příklad 7

Způsob výroby 2-(2,4,6-trijodfenoxy)butanu

K roztoku 10,0 g (21,2 mmol) 2,4,6-trijodbenzenu ve 40 ml suchého dimethylformamidu se přidá 4,6 ml (42,4 mmol) 2-brombutanu a 5,86 g (42,4 mmol) bezvodého uhličitanu draselného. Reakční baňka se ponoří do olejové lázně, jejíž teplota se zvýší na 57 °C v průběhu 30 minut. Reakční směs se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 65 hodin při této teplotě. Po této době analýza reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě ukazuje, že reakce proběhla úplně. Reakční směs se nechá ochladit a filtruje se přes vrstvu celitu, který se promyje dimethylformamidem na objem 100 ml. Filtrát se extrahuje 100 ml hexanů. Dimethylformamidová vrstva se potom zředí 100 ml 0,l-molárního rozteku hydroxidu sodného. Vrstva obsahující dimethylformamid a vodu se poté třikrát extrahuje vždy 100 ml hexanů. Hexanové extrakty se spojí a postupně promyjí, dvakrát vždy 50 ml l-molárního vodného roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 50 ml vody a dvakrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se surový 2-(2,4,6-trijodfenoxy)butan jako světle žlutý olej. Tato látka se dále čistí velmi rychlou chromatografii (na oxidu křemičitém, eluováni hexany). Odpařením a udržováním za sníženého tlaku dosaženého vývěvou se získá 10,8 g 2-(2,4,6-trijodfenoxy)butanu, jako viskózního čirého oleje. Výtěžek odpovídá 58 % teorie.

, η

U sloučeniny pojmenované v nadpise }sou H-NMR (300

MHz) a 13C-	NMR (75 MHz)	spektra	v	souladu	s žádoucí
rou.
Analýza pro	C10H11I30:
vypočteno:	22,75 % C,	2,10 %	H,	72,12	%	I,
nalezeno:	22,64 % C,	2,06 %	H,	72,00	%	I .
Přiklad 8

Způsob výroby 2-ethyl-l-(2,4,6-trijodfenoxy)hexanu

10,4 g (53,0 mmol) 2-ethylbromhexanu, 25,5 g (54,0 mmol) trijodfenolu a 7,5 g (54,3 mmol) uhličitanu draselného se nechá reagovat ve 110 ml suchého dimethylformamidu za teploty 77 'C jako při výrobě 2-(2,4,6-trijodfenoxy)butanu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin, poté se ochladí a zředí dimethylformamidem, filtruje přes vrstvu celitu a odpaří dosucha. Výsledný odparek se poté výjme 500 ml ethylacetátu, promyje 200 ml vody, 200 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 200 ml vody a 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síran sodným, filtruje a odpaří. Velmi rychlou chromatografii (na oxidu křemičitém, eluování hexany) se dostane 22,8 g požadované sloučeniny ve formě čirého viskózniho roztoku. Výtěžek odpovídá 73,7 % teorie.

^v U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro Ο^Η^^Ο: ' vypočteno: 28,79 % C, 3,28 % H, 65,19 % I, nalezeno: 29,13 % C, 3,24 % H, 65,05 % I.

Přiklad 9

Způsob výroby 3,3-difenyl-1-(2,4,6-trijodfenoxy)propanu

Br(CH₂)₂CH(C₆H₅)₂

K₂CDýDMF

O(CH₂)CH(C₆H

5?2

0,78 g (1,65 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a 0,25 g (1,82 mmol, 1,1 ekvivalentu) uhličitanu draselného v 5 ml suchého dimethylf ormamidu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny a poté se přidá 0,5 g (1,82 mmol) 3,3-difenylpropylbromidu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a poté se zahřívá na teplotu 60 'C po dobu 24 hodin. Směs se potom ochladí, vylije na vodu a surová látka se izoluje extrakci ethylacetátem. Látka se čisti chromatografií na silikagelu při eluování 2,5% ethylacetátem v hexanech a potom rekrystalizací z hexanů. Dostane se 0,53 g tuhé látky o teplotě tání 120 až 121 C. Výtěžek odpovídá 48 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300

MHz) a rou.

C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí struktuAnalýza pro C₂iH ₁₇I₃O:

vypočteno: 37,87 % C, 2,57 % H, 57,66 % I, •K nalezeno: 37,95 % C, 2,60 % H, 57,11 % I.

Přiklad 10

Způsob výroby 3-(2,4,6-trijodfenoxy)nonanu

Mesylát 3-nonanolu se vyrobí obvyklým způsobem z 7,5 g (52 mmol) 3-nonanolu, 11,7 ml (67 mmol) diisopropylaminu a 4,8 ml (62 mmol) methansulfonylchloridu ve 104 ml suchého methylenchloridu.

11,5 g (51,9 mmol) mesylátu 3-nonanolu, 24,5 g (51,9 mmol) trijodfenolu a 7,18 g (51,9 mmol) uhličitanu draselného se nechá reagovat ve 200 ml suchého dimethylformamidu jako při výrobě 2-(2,4,6-trijodfenoxy)pentadekanu s tím rozdílem, že se reakční směs udržuje na olejové lázni za teploty 87 ’C po dobu 16 hodin. Reakční směs se zpracuje jako při výrobě 2-(2,4,6-trijodfenoxy)pentadekanu a poskytne světle hnědý zbytek. Velmi rychlou chromatografií (na oxidu křemičitém, eluování hexany) se dostane 20,9 g požadované sloučeniny, jako čirého viskózního oleje. Výtěžek odpovídá 67 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺ 598.

Analýza pro vypočteno: 30,13 % C, 3,54 % H, 63,66 % I, nalezeno: 30,54 % C, 3,51 % H, 63,58 % I.

Přiklad 11

Způsob výroby 2-(4-jodfenoxy)undekanu

2-Methansulfonyloxyundekan se vyrobí jako je popsáno pro 2-methansulfonyloxydekan, z 30,0 ml (144 mmol) 2-undekanolu, 15,5 ml (200 mmol) methansulfonylchloridu a 30,8 ml (177 mmol) diisopropylethylaminu v 240 ml suchého methylenchloridu. Po mícháni během 3,5 hodiny se reakční směs zpracuje jak již bylo uvedeno, ale při čtyřnásobných objemech a poskytne 31,35 g 2-methansulfonyloxyundekanu. Výtěžek odpovídá 95 % teorie.

'31,3 g (136,7 mmol) výše uvedené sloučeniny se nechá reagovat s 30,1 g (136,8 mmol) 4-jodfenolu a 18,9 g (136,7 mmol) uhličitanu draselného v 270 ml dimethylformamidu za teploty 80 ^eC, jako je uvedeno pro 2-(4-jodfenoxy)děkan. Reakční směs se míchá po dobu 13 hodin a poté podle ¹H-NMR spektra se ukáže, že reakce je ukončena z přibližné 66 %. Teplota olejové lázně se zvýší na 84 ’C. Po dalších 34 hodinách ¹H-NMR spektrální analýza ukazuje, že reakce je ukončena. Reakční směs se zpracuje jako při výrobě 2-(4-jodfenoxy)děkanu s tím rozdílem, že se použije dvojnásobný objem. Dostane se světle žlutý olej. Tato látka se déle čistí velmi rychlou chromatografií (na oxidu křemičitém, eluování hexany) a získá se 16,1 g požadované sloučeniny jako čirého oleje. Výtěžek odpovídá 31 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺ 374.

Analýza pro C₁₇H₂₇IO:

vypočteno: 54,55 % C, 7,27 % H, 33,90 % I, nalezeno: 54,75 % C, 7,32 % H, 33,97 % I.

Příklad 12

Způsob výroby 2-jodfenoxycyklopentanu

OH

O

Směs 8,0 g (36,4 mmol) 2-jodfenolu, 5,5 g (39,9 mmol, 1,1 ekvivalentu) rozemletého uhličitanu draselného a 3,9 ml (36,4 mmol) 1-bromcyklopentanbromidu v 25 ml dimethylf ormamidu se zahřívá na teplotu 120 'C po dobu 1,1 hodiny a poté ochladí. Směs se vylije do vody a dvakrát extrahuje etherem. Etherové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a filtrují a poté odpařením poskytnou olej. Surová látka se rozpustí v ethylacetátu a filtruje přes krátkou vrstvu silikagelu. Filtrát se poté znovu suší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 10 g sloučeniny ve formě oleje. Výtěžek odpovídá 95 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ³H-NMR (300

MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí struktu rou.

Analýza pro C₁₁H₁₃I0:

vypočteno: 45,85 % H, 4,55 % H, 44,04 % I, nalezeno: 45,78 % C, 4,51 % H, 43,88 % I.

Příklad 13

Způsob výroby 3-jodfenoxycyklopentanu

Za použiti stejného způsobu jako při výrobé 2-jodfenoxycyklopentanu se vyrobí 3-jodfenoxycyklopentan ve výtěžku 68 % teorie, z 9,9 g (45,4 mmol) 3-jodfenolu, 6,9 g (49,9 mmol, 1,1 ekvivalentu) uhličitanu draselného a 5,4 ml (49,9 mmol, 1,1 ekvivalentu) cyklopentylbromidu. Surová látka se izoluje extrakcí ethylacetátem a filtrací přes vrstvu bázického oxidu hlinitého. Dostane se čistá látka ve formě oleje, po odpaření za vysokého vakua.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro C-^H-^IG:

vypočteno: 45,85 % H, 4,55 % H, 44,04 % I, nalezeno: 46,03 % C, 4,46 % H, 44,12 % I.

Příklad 14

Způsob výroby (3,5-dimethyl-2,4,6-trijodfenoxy)cyklopentanu

Směs 4,0 g (8 mmol) 3,5-dimethyl-2,4,6-trijodfenolu, 1,0 ml (9,6 mmol, 1,1 ekvivalentu) cyklopentylbromidu a 1,33 g (9,6 mmol, 1,2 ekvivalentu) uhličitanu draselného ve 30 ml dimethylformamidu se míchá za teploty místnosti přes noc.

Smés se vylije na vodu a extrahuje nejprve ethylacetátem a potom dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a stripovánim poskytnou látku gumovitého charakteru. Surová látka se rozpustí v ethylacetátu a filtruje přes vrstvu silikagelu a poté přes vrstvu bázického oxidu hlinitého. Filtráty se spoji, odpaří a látka se potom izoluje chromatografii na silikagelu při eluování hexany. Dostane se viskózni olej, který tuhne za vysokého vakua. Výtěžek odpovídá 56 % teorie. Sloučenina má teplotu tání 68 až 80 ’C.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro ^ci3^Hi5^I3^O: vypočteno: 27,49 % H, 2,66 % H, 67,03 % I, nalezeno: 27,76 % C, 2,62 % H, 65,65 % I.

Přiklad 15

Způsob výroby 2-(4-jodfenoxy)pentadekanu

2-Methansulfonyloxypentadekan se vyrobí z 25 g (109 mmol) 2-pentadekanolu, 11,8 ml (152 mmol) methansulfonylchloridu a 22,8 ml (131 mmol) diisopropylethylaminu, jak již bylo popsáno, ve výtěžku 95 % teorie.

34,4 g (102 mmol) 2-methansulfonyloxypentadekanu se nechá reagovat s 22,7 g (103 mmol) 4-jodfenolu a 14,3 g (103 mmol) uhličitanu draselného ve 200 ml dimethylformamidu jako při výrobě 2-(4-jodfenoxy)dekanu s tím rozdílem, že se teplota olejové lázně udržuje 80 ’C po dobu 15 hodin a poté se zvýši na 86 °C za míchání na dalších 24 hodin. Na konci tohoto období NMR spektrální analýza ukazuje, že reakce je ukončena. Reakční směs se zpracuje jako při výrobě 2-(4-jodfenoxy )dekanu s tím rozdílem, že se použije čtyřnásobný objem. Dostane se světle žlutý olej, který velmi rychlou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, při eluování hexany, skýtá 18,9 g požadované sloučeniny jako čirého oleje Výtěžek odpovídá 43,0 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ^³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺ 430.

Analýza pro ^C21^H35^IO: vypočteno: 58,47 % C, 8,41 % H, 29,42 % I, nalezeno: 58,91 % C, 8,36 % H, 29,26 % I.

Přiklad 16

Za použití způsobu popsaného při výrobě 2-jodfenoxycy klopentanu se vyrobí 4-jodfenoxycyklopentan ve výtěžku 80 % teorie, z 4,0 g (18,2 mmol) 4-jodfenolu, 1,95 ml (18,2 mmol, 1 ekvivalent) cyklopentylbromidu a 2,76 g (20 mmol, 1,1 ekvivalentu) uhličitanu draselného ve 25 ml dimethylformamidu, po extrakci etherem a filtraci přes bázický oxid hlinitý Čistá sloučenina se dostane jako tuhá látka o teplotě tání 50 a 52 °C, po krystalizaci z hexanů.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro C₁₁H₁₃IO:

vypočteno: 45,85 % H, 4,55 % H, 44,04 % I, nalezeno: 45,90 % C, 4,48 % H, 44,13 % I.

Přiklad 17

Způsob výroby 2,4,6-trijodfenoxycyklopentanu

14,2 g (103 mmol, 1,2 ekvivalentu) rozemletého bezvodého uhličitanu draselného se vnese po částech do míchaného roztoku 40,5 g (85,8 mmol) 2,4,6-trijodfenolu v 50 ml vysušeného dimethylformamidu (při použití šita 4A) za teploty místnosti. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut, poté se přidá 12 ml (112 mmol, 1,3 ekvivalentu) cyklopentylbromidu ve 20 ml dimethylformamidu a viskózni směs se postupně zahřeje na teplotu 130 °C pod argonovou atmosférou během přibližně 45 minut. Po ochlazení se směs filtruje a tuhá látka se zachytí a promyje chlorofomem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 50 g jantarově zbarveného oleje. Surová olejovitá látka se rozdělí mezi 300 ml ethylacetátu a 500 ml vody, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a vede přes krátký sloupec silikagelu. Filtrát se zpracuje s aktivním uhlím k odbarvení, filtruje a stripuje, čímž se dostane jantarové zbarvený olej. Olej se suši při teplotě 60 °C za vysokého vakua. Dostane se 40,4 g sloučeniny, co odpovídá výtěžku 87 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS: M⁺ 540.

Analýza pro vypočteno: 24,47 % H, 2,05 % H, 70,51 % I, nalezeno: 24,42 % C, 1,98 % H, 70,58 % I.

Příklad 18

Způsob výroby

2,4,6-trijodfenoxymethylcyklopentanu

Míchaná směs 36,2 g (0,08 mol) 2,4,6-trijodfenolu,

12,5 g (0,08 mol) brommethylcyklopentanu (Noller a Adams, J. Org. Chem. 48, 1080-1089 /1926/) a 10,6 g (0,08 mol) rozemletého bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml suchého dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 100 ’C pod argonovou atmosférou po dobu 3,5 hodiny. Směs se ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná směs se uvede do styku s 100 ml ledově chladné vody a olejovitá látka se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpařením za sníženého tlaku poskytnou tmavý olej. Olej se čisti chromatografií na neutrálním oxidu hlinitém při eluování hexany. Dostane se 24,0 g požadované sloučeniny ve formě oleje. Výtěžek odpovídá 57 % teorie. Sloučenina má teplotu varu 220 až 225 C/100 kPa.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ^^C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺ 553.

Analýza pro C^H^^O:

vypočteno: 26,02 % H, 2,37 % H, 68,73 % I, nalezeno: 26,33 % C, 2,37 % H, 68,47 % I.

Příklad 19

Způsob výroby 2-(2,4,6-trijodfenoxy)ethylcyklopentanu

2,72 ml (35,1 mmol, 1,1 ekvivalentu) methansulfonylchloridu se přikape během několika minut ke studenému (ochlazen ledem a methanolem), míchanému roztoku 3,64 g (31,9 mmol) 2-cyklopentylethanolu a 6,23 ml (47,9 mmol,

1,5 ekvivalentu) triethylaminu ve 200 ml vysušeného (molekulovým sítem 4A) dichlormethanu pod argonovou atmosférou. Reakční směs se míchá několik minut, přičemž se vytvoří bílá sraženina, a směs se míchá dalších 30 minut. Reakční směs se postupně promyje vodou, 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem hořečnatým. Organická vrstva se filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 5,87 g esteru, methansulfonátu, jako světle žluté kapaliny, která se uskladní za studená a použije bez dalšího čištění. Výtěžek odpovídá 95 % teorie. •^H-NMR (300 MHz) spektrální hodnoty jsou v souladu s methansulfonátem jako vyrobeným esterem. MS (technika Cl):

M⁺ 193.

K míchané směsi 20,36 g (43,2 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a 7,2 g (52,2 mmol) rozemletého bezvodého uhličitanu draselného v 75 ml dimethylformamidu se přikape během 10 minut roztok 8,2 g (42,7 mmol) 2-cyklopenytlethylmethansulfonátu v 10 ml dimethylf ormamidu. Směs se zahřívá pod argonovou atmosférou na teplotu 65 ^CC přes noc a poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Výsledný jantarově zbarvený odparek se rozdělí mezi 200 ml ethylacetátu a 30 ml vody. Vodná vrstva se dále třikrát extrahuje vždy 250 ml ethylacetátu a spojené ethylacetátové extrakty se zpracují s aktivním uhlím k odbarvení, vysuší síranem hořečnatým a vedou přes krátký sloupec bazického oxidu hlinitého. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 17,5 g požadované sloučeniny jako jantarové zbarveného oleje. Výtěžek odpovídá 73 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v MHz) a 13C-NMR (75 MHz) spektra strukturou. MS (technika FAB): M+	nadpise jsou ^H-NMR (300 v souladu s žádoucí 568 .
Analýza pro	C13K15I3O:
vypočteno:	27,49 % H, 2,66 % H,	67,03 %	I,
nalezeno:	27,42 % C, 2,62 % H,	66,74 %	I.
Příklad 20

Způsob výroby (E,E)-1-(2,4,6-trijodfenoxy)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodekatrienu

I k,co₃/dmf ch₃ ch₃ ch₃

CH.

Směs 17,3 g (36,8 mmol) trijodfenolu, 10 g (35 mmol) farnesylbromidu a 5,0 g (36,2 mmol, 1,05 ekvivalentu) uhličitanu draselného ve 40 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 80 až 100 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí a vylije do vody, načež po krátkém intenzivním míchání se vysráží olej. Větší část vody se dekantuje a zbytek se vyjme dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a filtruje přes vrstvu silikagelu. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a poskytnou surový farnesyletherový derivát, který se čistí chromatografií na silikagelu, při eluování směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 9:1. Ve formě oleje se dostane požadavaná sloučenina. Výtěžek odpovídá 41 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro ^c2i^H27^I3^O: vypočteno: 37,36 % H, 3,88 % H, 56,39 % I, nalezeno: 37,68 % C, 3,95 % H, 55,97 % I.

Přiklad 21

Způsob výroby 1-(2,4,6-trijodfenoxy)-3,7-dimethyl-6-oktenu

K míchanému roztoku 4,5 g (28,8 mmol) citronelolu a 5,2 ml (34,6 mmol, 1,2 ekvivalentu) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přikape roztok 2,46 ml (28,8 mmol) methansulfonylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Roztok se míchá za teploty 0 'C po dobu 1 hodiny pod dusíkovou atmosférou a poté se přidá voda. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté odpaří za sníženého tlaku na olej. ^H-NMR spektrum (300 MHz) oleje ukazuje, že je tvořen žádaným esterem, methansulfonátem. Tato sloučenina se přidá k míchané směsi 13,6 g (28,8 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a 4,0 g (28,8 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml dimethylformamidu. Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 30 minut a potom ochladí na teplotu místnosti. Surová látka se izoluje rozdělením reakční směsi mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a poskytne olej. Tento olej se čistí velmi rychlou chromatografii na bázickém oxidu hlinitém při eluování hexany.

Dostane se požadovaná sloučenina ve formě oleje citlivého na světlo. Výtěžek odpovídá 15 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro ^ci6^H21^I3^O: vypočteno: 31,50 % H, 3,47 % H, 62,41 % I, nalezeno: 31,71 % C, 3,41 % H, 62,30 % I.·

Příklad 22

Způsob výroby (E)-1-(3,5-dimethyl-2,4,6-trijodfenoxy)-3,7-dimethyl-2,6-oktadienu

Za použiti způsobu popsaného v přikladu 22 pro syntéz;;

(E)-(2,4,6-trijodfenoxy)-3,7-dimethyl-2,6-oktadienu se vyrobí ( E)-1-(3,5-dimethyl-2,4,6-tri jodfenoxy)-3,7-dinethy1-2,6-oktadien ve výtěžku 37 % teorie, z 2,0 g (4,0 mmol) 3,5-dimethyl-2,4,6-trijodfenolu, 0,87 g (4,0 mmol) geranylbromidu a 0,55 g (4,0 mmol) uhličitanu draselného ve 20 ml dimethylformamidu. Rekrystalizací z hexanů se dostane analyticky čistá sloučenina o teplotě táni 65 až 66 ’C.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ³³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro ^3^23^3°¹ vypočteno: 33,99 % H, 3,64 % H, 59,85 % I, nalezeno: 34,15 % C, 3,58 % H, 59,84 % I.

Přiklad 23

Způsob výroby (E)-1-(2,4,6-trijodfenoxy)-3,7-dimethyl-2,6-oktadienu

OH geranylbromid

K₂CDyDMF

Směs 10,0 g (21,2 mmol) trijodfenolu, 3,1 g (22,5 mmol, 1,06 ekvivalentu), rozemletého uhličitanu draselného a 4,0 ml (20,2 mmol) geranylbromidu v 25 ml dimethylf ormamidu se zahřívá na teplotu 50 ’C po dobu 2 hodin a potom se ochladí. Směs se vylije na 300 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se filtruje přes krátkou vrstvu silikagelu, poté oxidu hlinitého a vymývá se směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:1. Eluent se odpaří za vysokého vakua a skýtá připravovanou sloučeninu ve formě oleje.

Výtěžek odpovídá 87 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ³H-NMR (300

MHz) a 13C-	NMR (75 MHZ)
rou.
Analýza pro	C16H19I3O:
vypočteno:	31,61 % H,
nalezeno:	31,84 % C,
Přiklad 24
Způsob výroby 1-(2,4,6-

CEH ₂C=C(CH ₂)₄CH

Směs 1,0 g (2,1 mmol) trijodfenolu a 0,35 g (2,54 mmol, 1,2 ekvivalentu) uhličitanu draselného ve 4 ml dimethylf ormamidu se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 1 hodiny a poté ochladí na teplotu místnosti. K reakčni směsi se v jediné dávce přidá l-brom-2-oktin a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Reakčni směs se vylije do vody a vysrážená tuhá látka se zachytí filtraci. Zachycená látka se rekrystaluje z methanolu. Dostane se 0,39 g požadované sloučeniny o teplotě táni 45 až 49 'C. Výtěžek odpovídá 32 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ³H-NMR (300

MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro vypočteno: 28,99 % Η, 2,61 % Η, 65,64 % I, nalezeno: 28,92 % C, 2,49 % Η, 65,67 % I.

Přiklad 25

Způsob výroby 2-(2,4,6-trijodfenoxy)-4-oktinu

^3=CCH 2ČH ₂CH 3

CH₃

K studenému roztoku 5,0 g (39,6 mmol) 4-oktin-2-olu ve 4 0 ml pyridinu se za teploty -10 “C, udržované směsi ledu a chloridu sodného, přikape 4,6 ml (59,4 mmol, 1,5 ekvivalentu) methansulfonylchloridu a roztok se míchá po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se vylije na 25 ml vody a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje 2 normální vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté vysuší síranem hořečnatým. Organická vrstva se filtruje a odpařením poskytne 8,48 g oleje, který se uskladní v mrazničce a použije bez dalšího čištění. Sloučenina se získává v kvantitativním výtěžku. ¹H-NMR (300 MHz) spektrální údaje jsou v souladu s požadovaným esterem, methansulfonátem.

Směs 10,9 g (23,1 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a 3,51 g (25,4 mmol) uhličitanu draselného ve 45 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 70 ’C po dobu 2,5 hodiny a poté se přidá roztok 6,12 g (30,0 mmol, 1,3 ekvivalentu) (4-oktin-2-yl)methansulfonátu v minimálním množství dimethylformamidu. Směs se potom zahřívá na teplotu 110 “C přes noc.

Po ochlazení se reakční směs vylije na vodu a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se několikrát promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří na olej.

Chromatografie na silikagelu (eluováni 1% ethylacetátem v hexanech) poskytne 6,48 g sloučeniny, jako žluto oranžového oleje. Výtěžek odpovídá 48 % teorie. Další filtrací přes silikagel se dojde k bezbarvé látce.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou 'H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro ^ci4^Hi5^I3^O: vypočteno: 28,99 % H, 2,61 % H, 65,64 % I, nalezeno: 29,23 % C, 2,53 % H, 65,45 % I.

Přiklad 26

Způsob výroby l-(2,4,6-trijodfenoxy)-3-oktinu

36,8 g (87,2 mmol) trifenylfosfoniumdibromidu se suspenduje v diethyletheru za teploty -20 °C a k roztoku se přikape během 20 minut 10,0 g (79,2 mmol) 3-oktin-l-olu. Směs se nechá míchat přes noc. Reakční směs se poté vylije na ledovou vodu a tuhá látka, která se vysrážela, se zachytí filtraci. Organická vrstva se oddělí, promyje 1-normálnim roztokem hydroxidu sodného, vodou a vysuší síranem hořečnatým. Organická vrstva se potom filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se odparek, který se vyjme hexany, filtruje k odstranění nerozpustné látky a odpaří. Získá se 14,2 g oranžového oleje tvořeného l-brom-3-oktinem. Výtěžek odpovídá 96 % teorie. 1H-NMR (300 MHz) spektrální údaje jsou v souladu s požadovaným bromidem (se stopami trifenylfosfinu) a surová látka se použije přímo v následujícím stupni.

Směs 1,0 g (21 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a 351 mg (2,54 mmol) uhličitanu draselného ve 4 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny a poté se přidá 0,4 g (2,1 mmol) l-brom-3-oktinu. Po dalším zahřívání trvajícím 1 hodinu se směs míchá za teploty místnosti po dobu 72 hodin. Reakční směs se vylije do vody a tuhá látka se zachytí. Tak se dostane surová sloučenina, která se rekrystaluje z methanolu. Získá se 0,24 g oktinyletheru o teplotě tání 79 až 81 °C. Výtěžek odpovídá 50 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR ;00

MHz) a 13C-	NMR (75 MHz)
rou.
Analýza pro	C14H15I30:
vypočteno:	28,99 % H,
nalezeno:	29,05 % C,
Příklad 27
Způsob výroby diethyl-[
dioátu]

I,

Míchaná směs 70,8 g (0,15 mol) 2,4,6-trijodfenolu, 39,0 g (0,15 mol) diethyl-brommalonátu a 20,7 g (0,15 mol) rozmělněného bezvodého uhličitanu draselného ve 200 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 100 'C pod argonovou atmosférou po dobu 5 hodin. Směs se ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se uvede do styku s 300 ml ledově chladné vody a olejovitý produkt se extrahuje ethylacetátem, nejprve jednou 300 ml a poté třikrát vždy 100 ml tohoto extrakčniho činidla. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na tmavý olej. Olej se čisti chromatograficky při eluování hexany až 20% diethyletherem v hexanech. Dostane se 60,2 g sloučeniny jako světle krémově zbarvené tuhé látky. Výtěžek odpovídá 64 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M“ 631.

Analýza pro ^ci3H₁₃I₃O₅:

vypočteno: 24,79 % H, 2,08 % H, 60,44 % I, nalezeno: 25,07 % C, 2,00 % H, 60,09 % I.

Přiklad 28

Způsob výroby diisopropyl-[2-(2,4,6-trijodfemoxy)-l,3-propandioátu]

Míchaný roztok 18,8 g (0,1 mol) diisopropylmalonátu ve 100 ml chloridu uhličitého se ochladí na ledové lázni a během 90 minut se přikape 15,8 g (0,1 mol) bromu. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin. Reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku a výsledný odparek se destiluje. Ve výtěžku 76 % teorie se dostane 16,1 g brommalonátu (Η. P. Gallus a A. K.Macbeth, J. Chem. Soc. 1937. 1810-1812), jako čirá bezbarvá kapalina o teplotě varu 51 až 52 ’C/13 Pa. MS (technika Cl): MH⁺ 267. ¹H-NMR (300 MHz) spektrální údaje je v souladu s žádoucí strukturou.

Za použití stejného způsobu jako pro výrobu diethylesteru kyseliny 2-(2,4,6-trijodfenoxy)-l,3-propandiové s tím rozdílem, že se při vodné extrakci nahradí ethylacetát methylenchloridem, se vyrobí diisopropylester kyseliny 2-(2,4,6-trijodfenoxy)-1,3-propandiové, z 8,6 g (0,03 mol) malonátu, 107 g (0,03 mol) 2,4,6-trijodfenolu, 4,5 g (0,03 mmol) rozemletého bezvodého uhličitanu draselného a 30 ml dimethylformamidu, jako hnědý olej, který mé teplotu varu vyšší než 65 °C/86 Pa, po chromatografií, při eluování hexany až 5% etherem v hexanech. Výtěžek odpovídá 69 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou -^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): MH⁺ 659.

Analýza pro C₁₅H₁₇I₃O₅:

vypočteno: 27,38 % H, 2,60 % H, 57,86 % I, nalezeno: 27,45 % C, 2,56 % H, 57,82 % I.

Přiklad 29

Způsob výroby ethyl-[2,2-bis-(3-jodfenoxy)acetátu]

Míchaný roztok 40,0 g (0,18 mol) 3-jodfenolu, 33,6 ml (0,18 mol) diethyl-brommalonátu a 27,63 g (0,2 mol) rozmělněného bezvodého uhličitanu draselného ve 250 ml suchého dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 110 až 120 ’C pod argonovou atmosférou po dobu 14 hodin. Směs se ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se uvede do styku s 600 ml ledově chladné vody a olejovitý produkt se čtyřikrát extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na oranžový olej. Tento oranžový olej se čisti chromatograficky při eluování 5% methylenchloridem v hexanech až 50% methylenchloridem v hexanech. Dostane se 8,1 g požadované sloučeniny jako hnědého olej. Výtěžek odpovídá 8,5 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺ 524.

Analýza pro ^C16^H 14^Σ2°4^: vypočteno: 36,67 % H, 2,69 % H, 48,43 % I, nalezeno: 36,92 % C, 2,65 % H, 48,24 % I.

Příklad 30

Způsob výroby ethyl-[5-(2,4,6-trijodfenoxy)hexanoátu]

K roztoku 23,8 g (150 mmol) ethyl-[5-oxohexanoátu] ve 270 ml tetrahydrofuranu se přidá 30 ml methanolu. Reakční baňka se ponoří do lázně sestávající z ledu a vody a přidá se 2,3 g (60,8 mmol) natriumborhydridu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při zahřívání. Po této době se do reakční baňky přidá dalších 2,3 g (60,8 mmol) natriumborhydridu a po 2 hodinách se reakční směs vylije na míchanou smés 250 g drceného ledu, 250 ml nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného a 500 ml etheru. Vše se míchá po dobu 2 hodin a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu. Organická promývací kapalina se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 22,2 g světle žluté tuhé látky. Tato látka se čisti velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při eluování směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 1:4. Dostane se 20,3 g ethyl-[5-hydroxyhexanoátu], tvořeného bílou tuhou látkou. Výtěžek odpovídá 85 % teorie.

Ethyl-[5-methansulfonyloxyhexanoát] se vyrobí jako je popsáno výše z 20,9 g (130 mmol) ethyl-[5-hydroxyhexanoátuj , 14,0 ml (180 mmol) mesylchloridu a 27,2 ml (157 mmol) diisopropylethylaminu ve výtěžku 95 % teorie.

33,3 g (124 mmol) ethyl-5-methansulfonyloxyderivátu, 58,5 g (124 mmol) 2,4,6-trijodfenolu a 17,1 g (124 mmol) uhličitanu draselného se nechá reagovat v 242 ml dimethylformamidu za teploty 82 ’C jak je popsáno pro 2-(4-jodfenoxy) děkan. Reakční směs se míchá po dobu 21 hodiny a poté se provede reakce jako při výrobě 2-(4-jodfenoxy)děkanu s tím rozdílem, že se použije pětinásobných objemů pro výrobu 87,4 g viskózního žlutého oleje. Tato látka se dále čistí velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při eluování hexany. Dostane se 40,0 g ethyl-[5-(2,4,6-trijodfenoxy)hexanoátu] jako viskózního oleje. Výtěžek odpovídá 50,0 % teorie.

• Ί

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou •^LH-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro vypočteno: nalezeno:

^C14^H17^Z3^O3^: 27,39 % H, 27,65 % C,

2,79 % H, 2,72 % H,

62,01 % I , 62,21 % I.

Příklad 31

Způsob výroby 5-(2,4,6-trijodfenoxy)hexan-l-olu

Do baňky obsahující 16,3 g (26,5 mmol) ethyl-[5- ( 2,4,6-trijodfenoxy)hexanoátu] se vnese 133 ml suchého dichlormethanu. Reakční baňka se opatři přikapávaci nálevkou, udržuje pod dusíkovou atmosférou a umísti na lázeň sestávající ze suchého ledu (oxidu uhličitého) a acetonu. Přikapávaci nálevka se naplní 58,5 ml l-molárniho (58,5 mmol) roztoku DiBAl-H, který se přidá k míchané reakční směsi během 3 0 minut. Reakční směs se míchá za teploty -78 °C po dobu 2,5 hodiny, přikapávaci nálevka se znovu naplní 20 ml (20 mmol) DiBAl-H a ten se přidává k reakční směsi po dobu 15 minut. Poté se vše míchá po dobu 1 hodiny a potom se lázeň sestávající ze suchého ledu a acetonu nahradí lázni tvořenou ledem a vodou. Po 1 hodině se reakční směs znovu umístí na lázni sestávající ze suchého ledu a acetonu a reakce se přeruší tím, že se k reakční směsi pomalu přidá 5 ml methanolu. Reakční směs se vylije na míchanou směs 600 ml ethylacetátu a 400 ml nasycené vodné Rochelleovy soli. Vše se intenzivně míchá po dobu 3 hodin a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje 250 ml nasycené vodné Rochelleovy soli a 250 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 13,2 g světle žlutého odparku, který rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanů poskytne 12,6 g 5-(2,4,6-trijodfenoxy)hexan-l-olu, jako bílé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 83 % teorie. Teplota táni čini 79 až 80 ’C (ze směsi ethylacetátu a hexanů).

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro C₁₂H₁₅I₃O₂:

vypočteno: 25,20 % H, 2,64 % H, 66,56 % I, nalezeno: 25,31 % C, 2,58 % H, 66,81 % I.

Přiklad 32

Způsob výroby 10-(4-jodfenoxy)undekan-l-olu

Br

Br

(CH₂)₈

OH

BH ₃. THF

THF (CH₂)₉— OH

A. Způsob výroby 10-bromundekan-l-olu

Do baňky obsahující 25,0 g (94,2 mmol) kyseliny 10-bromundekanové se vnese 250 ml suchého tetrahydrofuranu a baňka se ponoří do ledové vody a opatři přikapévací nálevkou. Přikapévací nálevka se náplni 113 ml 1,0-molárníhc roztoku (113 mmol) boranu v tetrahydrcfuranu, který se přidá k míchané reakční směsi během 45 minut. Poté co je přidávání 3 hodiny ukončeno, reakční směs se vylije na míchanou směs 500 ml ethylacetátu a 300 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného. Vše se intenzivně míchá po dobu 30 minut a potom se vrstvy oddělí. Organická fáze se promyje 250 ml vody a 250 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Velmi rychlou chromatograf ií na sloupci oxidu křemičitého, při eluování směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 1:4, se dostane 20,8 g 10-bromundekan-l-olu. Výtěžek odpovídá 88 % teorie.

B. Způsob výroby 10-(4-jodfenoxy)undekan-l-olu

Do reakční baňky se vnese 150 ml dimethylformamidu, 26,3 g (119 mmol) 4-jodfenolu a 16,5 g (119 mmol) uhličitanu draselného a baňka se ponoří do olejové lázně a zahřívá na teplotu 75 “C po dobu 30 minut. Vše se míchá za teploty 75 °C dalších 30 minut a baňka se opatří přikapávací nálevkou, která se naplní roztokem 20,0 g (79,6 mmol) 10-bromundekan-l-olu ve 100 ml suchého dimethylformamidu. Roztok se přidává k reakční směsi po dobu 14 hodin. Teplota olejové lázně se potom zvýší na 90 °C. Vše se míchá další 24 hodiny, reakční směs se nechá ochladit, zředí dimethylformamidem, filtruje přes vrstvu celitu a odpaří dosucha. Výsledný odparek se výjme 750 ml ethylacetátu, promyje 300 ml roztoku chloridu sodného, 300 ml vody, 300 ml 1-molárního vodného roztoku hydroxidu sodného, 300 ml vody a 300 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Dostane se 33,1 g světle hnědého zbytku. Získaná látka se čistí trojnásobně opakovanou velmi rychlou chromatografii na oxidu křemičitém, při eluování směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:9 až 1:4. Dostane se 12,1 g požadované sloučeniny ve formě světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 39 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro C₁₇H2₇IO₂:

vypočteno: 52,31 % H, 6,97 % H, 32,50 % I,

- 57 nalezeno:

52,00 % C, 6,93 % Η, 32,71 % I.

Příklad 33

Způsob výroby ethyl-[5-(2,4,6-trijodfenoxy)hexylkarbonátu]

i

Do baňky obsahující 6,0 g (10,5 mmol) 5-(trijodfencxy)hexan-l-olu se naplní 50 ml suchého methylenchloridu a 9,6 ml (105 mmol) suchého pyridinu. Látky v baňce se umístí pod dusíkovou atmosféru a baňka se ponoří do lázně tvořené ledem a vodou. Po 15 minutách se v průběhu 15 minut injekční stříkačkou přidá 8,1 ml (105 mmol) ethyl-chlorformiátu. Reakčni směs se míchá při pomalém zahříváni. Po čtyřhodinovém míchání se reakční směs zředí 250 ml etheru a promyje 100 ml vody, dvakrát vždy 100 ml 1-molární kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování směsi ethylacetátu a hexanů v. poměru 1:9, se dostane 6,49 g připravované sloučeniny, jako světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 96 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou -^H-NMR (300 MHz) a ^i:3C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou .

Analýza pro ¢15819^3⁰^ vypočteno: 27,97 % H, 2,97 % H, 59,11 % I, nalezeno: 28,06 % C, 2,92 % H, 58,92 % I.

Příklad 34

Způsob výroby ethyl-[10-(3-jodfenoxy)undekanoátu]

Br Br

A. Způsob výroby ethyl-[10-bromundekanoátu]

10,0 g (87,7 mmol) kyseliny 10-bromundekanové, získané jak popsal F. Rolla a D. Landini, J. Org. Chem 45 , 3527-3529 /1980/ nebo R. Ashtor a J. C. Smith, J. Chem. Soc. 1934, 435-440, se přidá k míchanému roztoku 4 ml koncentrované kys-eliny sirové ve 155 ml ethanolu. Reakční baňka se opatří zpětným chladičem a ponoří do olejové lázně, která se během 30 minut uvede na teplotu 120 °C. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, poté se nechá ochladit a vylije na 500 ml etheru. Etherová fáze se promyje pětkrát vždy 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Velmi rychlou chromatografii na oxidu křemičitém, při eluováni 2,5% ethylacetátem v hexanech, se dostane ethyl-[10-bromundekanoát], jako tuhá látka o nízké teplotě tání.

B. Způsob výroby ethyl-[10-(3-jodfenoxy)undekanoátu]

K míchanému roztoku 9,7 g (33,0 mmol) ethyl-[10-bromundekanoátu] v 66 ml suchého dimethylformamidu se přidá 7,99 g (36,3 mmol) 3-jodfenolu a 5,02 g (37,6 mmol) uhličitanu draselného. Reakční baňka se ponoří do olejové lázně, která se během 30 minut zahřeje na teplotu 75 °C. Vše se míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 14 hodin a teplota olejové lázně se zvýši na 85 °C. Po dalším čtyřhodinovém míchání za teploty 85 ’C se reakční směs nechá ochladit, zředí 200 ml dimethylformamidu, filtruje přes vrstvu celitu a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se výjme 500 ml etheru. Organická fáze se promyje 100 ml vody, 100 ml 1-molérniho vodného roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se surový ethyl-[10-(3-jodfenoxy)undekanoát], který je znečištěn olefinickými estery. Velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, při eluování 1 až 2% ethylacetátem v hexanech, se dostane 4,75 g požadované látky ve formě čirého oleje. Výtěžek činí 33,3 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺ 432.

Analýza pro ^ci9^H29^IO: vypočteno: 52,78 % H, 6,77 % H, 29,35 % I, nalezeno: 52,74 % C, 6,77 % H, 29,26 % I.

Příklad 35

2,4,6-trijodfenoxymethylcyklopentan

23,7 saflorový olej 20,0 kappa karagenan 2,0 laktát vápenatý 2,0

Tween 21 2,5 hydroxypropylmethylcelulóza (4 000 mPa.s) 0,5 voda podle potřeby do a vše se protřepe.

% hm./obj % hm./obj % hm./obj % hm./obj % hm./obj 100 % obj

Příklad 36

2-(4-jodfenoxy)pentadekan	55,3
emulze Dow Corning Antifoam AF	Medical	40,0
pektin		4,0
laktát vápenatý		2,0
voda	podle potřeby do

a vše se protřepe.

% hm./obj % hm./obj % hm./obj % hm./obj 100 % obj

Příklad 37

2-jodfenoxycyklopentan 25,9

Simplesse^R (dietní tuková náhražka) 30,0 heparin 1,0 uhličitan hořečnatý 1,0 hydroxypropylmethylcelulóza (4000 mPa.s) 0,5 voda podle potřeby do a vše se protřepe.

% hm./obj % hm./obj % hm./obj % hm./obj % hm./obj 100 % obj

Claims (11)

1. Kontrastní prostředek pro rentgenové zářeni k orál nímu nebo retrogradnímu vyšetření, vyznačující se t i m, že obsahuje polymerní látku schopnou tvořit povlak na gastrointes tinálním traktu, přičemž polymerní látka má atomy obsahující polarizovatelné elektrony, v kombinaci s dvojmocným kationem, a činidlo vytvářející kontrast působením rentgenového záření, obecného vzorce I ve kterém

Z představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo kyanoskupinu, kde alkylové a cykloalkylová skupiny mohou být substituovány atomem halogenu nebo halogen-nižšimi alkylovými skupinami,

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 25 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo halogen-nižši alkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, fluor-nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupinou, nebo znamená skupinu vzorce (CR₁R₂)p-(C^R3=C^R4)_mQ nebo (^CRlR₂)_p-^c=^c-Q, kde , R₂, ^r3 a ^R4 představuji nezávisle na sobě nižší alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, x představuje číslo 1 až 4, n představuje číslo 1 až 5, m představuje číslo 1 až 15 a p představuje číslo 1 až 10 a

Q znamená atom vodíku, nižší alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší alkylenovou, arylovou nebo aryl-nižší alkylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že kontrastní činidlo pro rentgenové záření je zvoleno ze souboru sestávajícího z

2-(4-jodfenoxy)děkanu,

2-(2,4,6-trijodfenoxy)pentadekanu,

2-(2,4,6-trijodfenoxy)děkanu, (2,4,6-trijodfenoxy)-lH,1H,2H,2H-perfluoroktanu,

1- (2,4,6-trijod-3-trifluormethylfenoxy)oktanu,

2- (2,4,6-trijodfenoxy)nonanu,

2-(2,4,6-trijodfenoxy)butanu,

2-ethyl-l-(2,4,6-trijodfenoxy)hexanu,

3,3-difenyl-l-(2,4,6-trijodfenoxy)propanu,

3-(2,4,6-tri jodfenoxy)nonanu,

2-(4-jodfenoxy)undekanu,

2- jodfenoxycyklopentanu,

3- jodfenoxycyklopentanu, ( 3,5-dimethyl-2,4,6-trijodfenoxy)cyklopentanu,

2-(4-jodfenoxy)pentadekanu,

4- jodfenoxycyklopentanu,

2.4.6- trijodfenoxycyklopentanu,

2.4.6- tri jodfenoxymethylcyklopentanu,

2-(2,4,6-trijodfenoxy)ethylcyklopentanu, (Ε, E) -1- (2,4,6-tri jodf enoxy )-3,7 , ll-trimethyl-2,6,10-dodekatrienu,

1-(2,4,6-trijodfenoxy)-3,7-dimethyl-6-oktenu, (E)-1-( 3,5-dimethyl-2,4,6-trijodfenoxy)-3,7-dinethy1-2,6-oktadienu, (E) -1-(2,4,6-trijodfenoxy)-3,7-dimethyl-2,6-oktadienu,

1- (2,4,6-trijodfenoxy)-2-oktinu,

2- (2,4,6-trijodfenoxy)-4-oktinu,

1-(2,4,6-trijodfenoxy)-3-oktinu, diethyl- [2-(2,4,6-tri jodfenoxy )-l, 3-propandioátu ] , diisopropyl-[2-(2,4,6-trijodfenoxy)-l,3-propandioátu], ethyl-[2,2-bis-(3-jodfenoxyJacetátu], ethyl- [5-(2,4,6-tri jodfenoxy )hexanoátu] ,

5- (2,4,6-trijodfenoxy)hexan-1-olu,

10-(4—jodfenoxy)undekan-l-olu, ethyl- [5-(2,4,6-tri jodfenoxy )hexylkarbonátu] a ethyl- [ 10- ( 3-jodfenoxy )undekanoátu] .

3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že dvojmocný kation je zvolen ze souboru zahrnu jícího Ca'**', Mg⁺⁺, Zn⁴’’, Ba'¹“⁴’ a jejich směsi.

4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že polymerní látka je anionická a má některý z obecných vzorců

O O

II II

R—O-S—O—M⁴⁴ R— C—O—ΜΗ O

O

II

R—O—R—C—O—M⁴⁴ ve kterých

R znamená polymerní řetězec, ⁰ Π ιι i'

-0-S—O— a G o

II o

znamenají anionové ligandy a

M⁺⁺ představuje dvojmocný kation.

4. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se t í m, že polymerní látkou je sulfatovaný polysacharid obecného vzorce

O li

R—0-S—O—M⁴⁴

II o

ve kterém

R znamená 3,6-anhydro-D-galaktózu vázanou přes atom uhlíku v poloze 4 k D-galaktóze, (kappa karagenan) vázané α-D-galaktózové jednotky (1 až 3), (lambda karagenan)

D-galaktózu

3,6-anhydro-D-galaktózu, D-galaktózu (iota karagenan)

3.6- anhydro-L-galaktózu, D-galaktózu

3.6- anhydro-D-galaktózu, D-glukopyranózu, glaktan a galaktosamino-glukuronany a

(Agar-Agar) (Furcellaren) (laminarin-sulfát) (galaktan-sulfát) (chondroitin-sulfáty)

M⁺⁺ znamená Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ nebo jejich směsi.

5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že polymerni látka je kationového charakteru, zvolená ze souboru zahrnujícího dermatansulfát, keratosulfát, kyselinu hyaluronovou, heparin a chitin.

6. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že polymerni látkou je polysacharid.

7. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že polymerni látkou je derivát celulózy.

8. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že polymerni látkou je polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol nebo polymer ethylenoxidu.

9. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že farmaceutická nosná látka obsahuje alespoň jednu povrchově aktivní látku.

10. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se t i m, že povrchově aktivní látka je kationická.

11. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se t i m, že povrchové aktivní látka je anionická.

se ti se ti

Prostředek podle nároku 9, vyznačující m, že povrchově aktivní látka je zwitterionová.

. Prostředek podle nároku 9, vyznačující m, že povrchově aktivní látka je neionová.