SK11894A3 - Compositions from iodophenoxyalkanes and iodophenylethers in film-forming materials for visualization of gastrointestinal tract - Google Patents

Description

Tento vynález sa týka kontrastných prostriedkov pre rontgenové zariadenia, ktoré obsahujú jódfenoxyalkány, jódfenylalkenylalkylétery alebo jódfenylalkinylalkylétery ako kontrastné činidlá a spôsob ich použitia v diagnostickej rádiológii gastrointestiálneho traktu.

•

Doterajší stav techniky •

Rontgenografické vyšetrenie, využívajúce rontgenové žiarenie a snímanie počítačovou tomografiou, zlomenín a iných stavov spojených s kostrovým systémom sa bežne uskutočňuje bez použitia kontrastných činidiel. Vizualizácia orgánov obsahujúcich mäkké tkanivá, ako gastrointestiálneho traktu, pôsobením rontgenového žiarenia, vyžaduje použitie kontrastných činidiel, ktoré zmierňujú radiáciu vyvolanú rontgenovým žiarením. D. P. Swanson a kol. v Pharmaceuticals in Medical Imaging, MacMillan Publishing Company (1990), navrhuje vynikajúce pozadie na vytvorenie obrazu v medicíne, pri ktorom sa používajú kontrastné činidlá a prostriedky, ktoré ich obsahujú.

Rontegografické vyšetrenie gastrointestinálneho traktu sa * používa pri chorobných stavoch zažívacieho ústrojenstva, zmenách v správaní čriev, podbrušných bolestiach, gastrointestinálnom krvácaní a podobne. Pred rádiologickým vyšetrením je potrebné podaním rádiograficky kontrastného činidla dovoliť primerané zobrazenie príslušného povrchu lumenu alebo sliznice, na rozdiel od okolitých mäkkých tkanív. Preto sa kontrastné prostredie podáva orálne, k dosiahnutiu vizualizácie ústnej dutiny, hrtana, pažeráka, žalúdka, dvanástornika a proxiálneho tenkého čreva. Kontrastné prostredie sa podáva rektálne na vyšetrenie distálneho tenkého čreva a časti hrubého čreva.

Najrozšírenejším používaným kontrastným činidlom na vizualizáciu gastrointestinálneho traktu je síran bárnatý, ktorý sa podáva ako suspenzia orálne alebo ako črevný nálev rektálne (viď napr. US patenty č. 2 659 690, 2 680 089, 3 216 900, 3 235

462, 4 038 379 a 4 120 946). Nehladiac na jeho relatívne dobré kontrastné charakteristiky, zanedbateľnú absorbciu z gastrointestináIného traktu po orálnom alebo rektálnom podaní a rýchle vylučovanie z tela, síran bárnatý má však tiež určité nevýhody. V prítomnosti intestiálnych kvapalín porušuje homogénnosť a nastáva obtiažne prilnutie k slizu pokrývajúcemu blany, čo môže mať za výsledok zlé zobrazenie rontgenovým žiarením. V časti hrubého čreva, pokial sa podáva ako črevný nálev, dochádza k flokulácii a vytvárajú sa nepravidelné zhluky so stolicou.

Jódované organické zlúčeniny sa tiež používajú ako gastrointestinálne kontrastné činidlá, pretože atóm jódu je účinným absorbátorom róntgenového žiarenia. Tieto zlúčeniny sú viacúčelové . a používajú sa vo velmi široko premenných spôsoboch. Tieto zlúčeniny velmi dobre absorbujú rongenové žiarenie, pričom dochádza k vzájomnému pôsobeniu s jódom a vzniká takzvaný fotoelektrický efekt, ktorý značne zvyšuje kontrast v dôsledku zastavenia fotónov v prostredí obsahujúcom jód. Zvýšenie kontrastu presahuje úroveň, ktorú by bolo možné očakávať z relatívnej zmeny hustoty. Pretože nastáva toto zvýšenie, môžu sa použiť relatívne nízke koncentrácie kontraastného činidla. (Jódované činidlá sú napr. opísané v US patentoch č. 2 786 055, 3 795698, 2 820 814, 3 360 436, 3 574 718, 3 733 397, 4 735 795 a 5 047 228.) *

Požiadavky na ideálne gastrointestinálne kontrastné činidlá zahrňujú dobrý toxikologický profil, schopnosť naplniť vnútrajšok . čriev alebo lumenu a rovnomerne povliekať dobré sliznice, takže sa dá zistiť prítomnosť čreva pokial nie je rozšírený lumen, ďa. lej nedráždivosť na vnútorné sliznice á priechod gastrointestiI nálnym traktom bez vyvolania umelo vzniknutej alebo pozmenenej štruktúry buniek alebo stimulácie intenzívnej intestinálnej peristaltiky.

Tieto požiadavky zobrala za svoje rada vynálezcov a ich úsilie malo za výsledok velké zlepšenie počas niekoľkých rokov. Splnenie požiadavky na rovnomerné povlečenie dobrej sliznice kontrastným činidlom, ktoré účinne pokryje steny čriev, sa dosa huje veľmi ťažko. Bez splnenia týchto požiadaviek však nie je možné dosiahnuť obraz s vysokou presnosťou, spôsobený rontgenovým žiarením. Z tohto hľadiska bolo navrhnuté používať určité polymérové prísady, ako je ilustrované ďalej.

US patent č. 4 069 306 navrhuje kontrastný prostriedok na rontgnové žiarenie, ktorý má priľnúť k stenám telových dutín. Prostriedok obsahuje jemne rozmelnenú anorganickú kontrastnú látku na rontgenové žiarenie, nerozpustnú vo vode a drobné častice hydrofilného polyméru, ktorý je nerozpustný vo vode, avšak pri “ styku s vodou bobtná. Telové dutiny sa plnia takým prostriedkom suspendovaným vo vode. Kontrastné činidlo na róngenové žiarenie je prítomné v zmesi s drobnými časticami polyméru a/alebo je týmito časticami obklopené a/alebo k týmto časticiam priľnulo.

US panent č. 4 120 946 uvádza farmaceutický prostriedok na báze bária na vytvorenie opaktného obrazu zažívacieho traktu, ktorý zahrňuje koloidný síran bárnatý a polyakrylamid vo vode ako pomocnej látke. Polyakrylamid tvorí viskózny roztok pri nízkych koncentráciách, s ktorým je možné udržať síran bárnatý v suspenzii a súčasne umožňuje dobrú priľnavosť prostriedku ku stenám orgánu, ktorý má byť vyšetrený rontgenovým žiarením.

US patent č. 5 019 370 opisuje biologicky degradovateľné rá* diografické kontrastné prostredie, ktoré obsahuje biologicky degradovateľné guličky polyméru, ktorý je nosičom prvku vytvárajúceho rádiografický opaktný obraz, akým je jód, bróm samárium alebo erbium. Kontrastné prostredie sa získava buď v suchom alebo kvapalnom stave a môže sa podávať intravenózne, orálne a intraarteriálne.

x

I

Aj keď tieto polymérne látky výrazne zvyšujú uľpievanie použitého kontrastného činidla na stenách orgánov na ich lepšiu vizualizáciu, neposkytujú rovnomerný povlak na týchto orgánoch. A tak stále trvá potreba zlepšiť prostredie vytvárajúce obraz pôsobením rontgenového žiarenia, ktoré rovnomerne povlieka mäkké tkanivá určené na diagnostické vyšetrenie rontgenovým žiarením.

Podstata vynálezu

Predmet tohoto vynálezu sa týka prostriedkov na povliekanie gastrointesinálneho traktu cicavcov pri vzniku účinného rádiograficky opaktného povlaku na tomto trakte, ktorým sa môže dosiahnuť diagnostické vyšetrenie gastrointestinálneho traktu. Z tohto hľadiska sa tenký povlak tvorí na vnútornom povrchu gastrointestinálneho traktu prijatím prostriedku pred vizualizáciou na zariadení vyžarujúcom rôntgenové žiarenie, pričom látka obsahujúca filmotvorný polymér, ktorá sa pridáva do kontrastného činidla na * rontgenové žiarenie, je schopná povliekať gastrointestinálny trakt. Odstránenie povlaku nastane ako výsledok normálnej obmeny buniek, to znamená počas 24 až 48 hodín. Takéto prostriedky muia spĺňať niekoľko požiadaviek. Ako kontrastné činidlo na rôntgenové žiarenie, tak isto filmotvorný polymér musia byť netoxické, nesmie obsahovať vyluhovatelné alebo stráviteľné zložky, ktoré by mali nepriaznivý vplyv na pacienta a prostriedok musí byť schopný vytvoriť film v rozmädzí hodnoty pH od približne 5 do zhruba 8.

Predmet tohoto vynálezu sa dosahuje prostriedkom, ktorý zahrňuje kontrastné činidlo na rôngenové žiarenie, polymérnu látku, ktorá je aspoň čiastočne rozpustná vo vode a obsahuje polarizovateľné alobo ionizovatelné skupiny a dvojmocný ión kovu, zvolený so súboru zahrňujúceho Mg++, Ca++, Zn++ a Ba++ a ich zmesi, ktoré zosilňujú účinok polymérnej látky, ako filmotvorného polyméru na sliznici gastrointestinálneho traktu.

Kontrastné činidlo, filmotvorný polymér a ión dvojmocného kovu sa zavádzajú do pevného alebo kvapalného prostredia na podanie cicavcom, určeného na vizualizáciu gastrointestinálneho . traktu pôsobením pôntgenového žiarenia.

I

Tento vynález preto poskytuje kontrastný prostriedok na rontgenové žiarenie na orálne alebo retrogradné vyšetrenie, ktorý obsahuje:

polymérnu látku, schopnú tvoriť povlak na gastrointestinálnom trakte, pričom polymérna látka má atómy obsahujúce polarizovateľné elektróny, v kombinácii s dvojmocným katiónom, a činidlo vytvárajúce kontrast pôsobením rôntgenového žiarenia, obecného vzorca I

v ktorom

Z predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú akupinu s až 20 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo kyanoskupinu, kde alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované atómom halogénu alebo halogén-nižšími alkylovými skupinami,

R znamená alkylovú skupinu s 1 až 25 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu alebo halogén-nižšiu alkylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované atómom halogénu, fluor-nižšou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkoxykabonylovou skupinou alebo nižšou alkoxykarbonyloxyskupinou, alebo znamená skupinu vzorca (CRj^ )p-(CR₃=CR₄)_mQ alebo (CR₁R₂)p-C=C-Q, * kde Rjl , R₂, R₃ a R₄ predstavujú nezávisle na sebe nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, x predstavuje číslo 1 až 4, x

. n predstavuje číslo 1 až 5, m predstavuje číslo 1 až 15 a p predstavuje číslo 1 až 10 a

Q znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú, nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, nižšiu alkylénovú, arylovú alebo aryl-nižšiu alkylovú skupinu, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.

Pokiaľ sa tu používa výraz atóm halogénu (alebo halogén),ide o atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Ak sa tu používa výraz cykloalkylová skupina, tento výraz znamená karbocyklické kruhy obsahujúce od 3 do 8 atómov uhlíka v kruhu, vrátane cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu a cyklooktylu, ktoré môžu byt substituované na svojom ľubovoľnom atóme uhlíka v kruhu jedným alebo väčším počtom nižších alkylových skupín, nižších alkoxyskupin alebo atómov halogénu.

Keď sa tu používajú výrazy nižšia alkylová skupina a nižšia . alkoxyskupina, znamenajú monovalentné alyfatické skupiny, vrátane skupín s rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú od 1 do 10 atómov uhlíka. Takto nižšia alkylová časť takýchto skupín zahrňuje napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.-butyl, n-pentyl, 2-metyl-3-butyl, 1-metylbutyl,

2-metybutyl, neopentyl, n-hexyl, 1-metypentyl, 3-metypentyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1,1,3,3-tetrametylpentyl, 1,1-dimetyloktyl a podobne.

Ak sa tu používa výraz nižšia alkenylová a nižšia alkinylová skupina, znamenajú monovalentné nenasýtené skupiny vrátane skupín s rozvetveným reťazcom, s 3 až 10 atómami uhlíka a zahrňujú 1-etenyl, l-(2-propenyl), l-(2-butenyl), l-(l-metyl-2-propenyl), • l-(4-metyl-2-pentenyl), 4,4,6-trimetyl-2-heptenyl, 1-etinyl, 1—(2-propinyl), l-(2-butinyl), l-(l-metyl-2-propinyl), l-(4-metyl x

• -2-pentinyl) a podobne.

Keď sa tu používa výraz alkylénová skupina, tento výraz znamená divalentné nasýtené skupiny vrátane skupín s rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú od 2 do 10 atómov uhlíka a majú svoje voľné valencie na rozdielnych atómoch uhlíka a tak tento výraz zahrňuje 1,2-etylen, 1,3-propylén, 1,4-butylén, 1-metyl-l, 2-etylén, 1,8-oktylén a podobne.

Ak sa tu používa výraz arylová skupina, tento výraz znamená aromatickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka. Výhodnými arylovými skupinami sú fenyl, substituovaný fenyl a naftyl, substituované 1 až 3 rovnakými alebo rozdielnymi členmi zo súboru zahrňujúceho nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu, alkoxy-nižšiu alkylovú skupinu a hydroxyskupinu.

Kontrastná zlúčenina na rontgenové žiarenie môže obsahovať jeden, dva, tri alebo väčší počet atómov jódu v molekule. Výhodné druhy obsahujú aspoň dva a výhodnejšie najmenej tri atómi jódu v molekule.

Tuhé kontrastné činidlá pre rontgenové žiarenie v časticovej forme, vhodné pri uskutočňovaní tohto vynálezu sa môžu vyrobiť spôsobmi známymi v odbore. Tuhé činidlá sa rozmelňujú na požadovanú veľkosť pri použití zvyčajných spôsobob mletia, ako pri požití vzduchvej trysky alebo fragmantačného mletia. Pôvodcovia tohoto vynálezu zistili, že účinná priemerná veľkosť častíc menšia ako približne 100 μπι poskytuje dobrú distribúciu a povlečenie gastrointestiálneho traktu. Veľkosť častíc, ktorá sa tu používa, sa vzťahuje k priemernej veľkosti častíc, meranej zvyčajným technickým spôsobom, ako sedimentačnou frakcionáciou tokom v poli a diskovým odstreďovaním. Účinná priemerná veľkosť častíc menšia ako približne 100 μπι znamená, že aspoň približne 90% častíc má priemernú veľkosť menšiu ako zhruba 100 μπι, pri meraní známymi technickými postupmi.

Polyméry, ktoré boli nájdené ako vhodné na tvorbu tenkých povlakov gastrointestiálneho traktu, sa môžu roztriediť medzi . aniónové, katiónové a neutrálne polyméry, ako tu bude opísané ďalej.US patent č. 4 623 539 sa vzťahuje k takýmto polymérom.

Kontrastné činidlo sa zavádza do polymérnej látky spoločne s dvojmocným katiónom ľubovoľnými vhodnými technickými postupmi, ako je miesenie, miešanie, zrážanie alebo ukladanie kontrastného prostriedku na drobné častice polymérnej látky.

Zmiešané kontrastné činidlo, polymérna látka a dvojmocný katión sa potom spracovávajú na podanie za použitia fyziologicky prijateľných nosných látok alebo excipientov (pomocných látok) spôsobom, ktorý je známy odborníkovi v obore. Kontrastné činidlo s prídavkom farmaceutický použiteľných pomocných prostriedkov, ako sú povrchové aktívne látky a emulgačné činnidlá, a pomocných látok sa môže suspendovať alebo čiastočne rozpustiť vo vodnom prostredí za vzniku disperzie, roztoku, suspenzie alebo emulzie. Podľa iného vyhotovedenia sa kontrastné činidlo, polymérna látka a dvojmocný kov môžu spracovať na pevnú formu, ako sú tablety alebo * kapsule.

Ďalší znak tohto vynálezu sa týka spôsobu vyšetrovania gastrointestinálneho traktu pôsobením rontgenového žiarenia, ktorý spočíva v tom, že sa pacientovi orálne alebo rektálne podá na vytvorenie kontrastu účinné množstvo jedného z vyššie opísaných kontrastných prostriedkov na rontgenové žiarenie. Po podaní sa aspoň časť gastrointestionálneho traktu obsahujúceho podaný prostriedok vystaví pôsobeniu rontgenového žiarenia, k vytvoreniu obrazu spôsobeného rontgenovým žiarením, ktorý je v zhode s prítomnosťou kontrastného činidla, a potom sa obraz spôsobený rontgenovým žiarením vizualizuje a vyhodnotí pri použití technického postupu známeho v odbore.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa dajú ľahko vyrobiť podľa schematicky znázorneného spôsobu alebo iným spôsobom, pri použití komerčne dostupných východzích zlúčenín, medziproduktov a reakčných činidiel. Východzie zlúčeniny, rekčné činidlá a rozpúšťadlá sa môžu získať od dodávateľa chemikálií, ako od firiem

Aldrich, Baker a Eastman Chemical Companies, alebo sa môžu vyro. biť technickými spôsobmi známymi v odbore.

Schéma 1

R - X

DMF, báze

kde

X znamená atóm halogénu alebo skupinu vzorca OSO₂CH₃ a n, Z, x a R majú významy uvedené vyššie.

Schéma 2

kde

A znamená skupinu vzorca -(CR₃=CR₄)_m- alebo -C=C-,

Y znamená atóm halogénu alebo skupinu vzorca OSO₂CH₃ a n, Z, x, p, R_lz R₂, R₃, R₄, m a Q majú významy uvedené vyššie.

Kontrastné činidlá sa môžu spracovávať na podanie pri použití fyziologicky prijateľných nosných látok alebo excipientov spôso’ bom známym odborníkovi v odbore. Zlúčeniny s prídavkom farmaceutický prijateľných pomocných látok (ako povrchovo aktívnych látok a emulgátorov) a excipientov sa môžu suspendovať alebo čiastočne rozpustiť vo vodnom prostredí za vzniku disperzie, roztoku alebo suspenzie. Olejovité kontrastné činidlá sa však s výhodou spracovávajú na emulzie.

Prostriedky podľa tohto vynálezu zahrňujú tieto farmaceutický prijateľné zložky, ktoré sa uvádzajú v hmotnostne objemových percentách :

nevodná fáza až 50 polymérna látka

0,001 až 15 dvojmocný katión

0,001 až 15 kontrastné činidlo

0,001 až 75 excipient 0 až 20 pomocné prostriedky (povrchové aktívne látky alebo emulgačné činidlá) 0,01 až 10 voda podlá potreby do 100

Nevodná fáza obsahuje rastlinné oleje, ako je saflorový olej, nemetabolizujúce mastné substancie, ako je Simplesse, fluorované uhlovodíky, ako je perfluordekalín, minerálny olej a simetikon.

Pomocné látky (excipienty) výhodne používané v prostriedkoch zahrňujú činidlá upravujúce a stabilizujúce viskozitu, ako je mikrokryštalická celulóza, etylcelulóza, hydroxypropylmetycelulóza a arabská guma. Môžu sa tiež pridávať fyziologicky prijateľ. né látky, ako je citrát sodný, chlorid sodný, terapeutické substancie, činidlá potláčajúce kyseliny a ochucovadlá. Zahrnutie antimikrobiálnych a/alebo antiseptických prostriedkov, ako je mety 1-p-hydroxybenzoát , etyl-p-hydroxybezoát, propyl-p-hydroxybenzoát, kyselina benzoová alebo kyselina sorbová, môže byť v niektorých prostriedkoch tiež vhodné.

Ako je známe odborníkovi v odbore, povrchovo aktívne látky alebo emulgačné činidlá môžu znižovať medzifázové napätie medzi dvoma nemiesitelnými fázami, to znamená v prostredí olej vo vode. Tieto látky alebo činidlá sa môžu používať buď samostatne alebo v kombinácii s inými emulgačnými činidlami a povrchovo aktívnymi látkami. Napríklad emulzia Dow Corning Medical Antifoam AF, ktorá . pozostáva z 30 hmotnostne objemových percent polydimetysiloxanu (simetikonu) a aerogelu oxidu kremičitého (silica aerogel), 14% ✓

• hmotnostne objemových emulgátorov na báze stearátu a 0,075% hmotnostne objemových kyseliny sorbovej, pričom zostávajúca časť je tvorená vodou, sa môže používať samotná. Intralipid, ktorý je emulziou mastných kyselín, vyžaduje príromnosť suspendačného činidla aby vznikla prijateľná emulzia s kontrastnými činidlami podľa tohto vynálezu. Množstvo takýchto povrchovo aktívnych látok môže byť v rozmedzí od 0,01 do približne 15% hmotnostne objemových vzťahujúce sa na vodné prostriedky, aj keď obecne sa používa množstvo týchto povrchovo aktívnych látok ako najmenšie je možné, výhodne v rozmedzí od 0,05 do 5% hmotnostne objemových. Povrchovo aktívne látky môžu byť kationické, anionické, neiónové, s obojakými iónmi (zwitteriony) alebo ide o zmesy dvoch alebo väčšieho počtu takýchto látok.

Vhodné katiónové povrchovo aktívne látky zahrňujú cetyltrimetylamóniumbromid a dodecyldimetylamóniumbromid. Vhodné aniónové prostriedky zahrňujú laurylsulfát sodný, heptadecylsulfát sodný, kyseliny alkylbenzénsulfónové a ich soli, butylnaftalénsulfonát sodný a sulfosukcináty. Povrchovo aktívne látky obsahujúce zwitteriony sú zlúčeniny, ktoré pokiaľ sú rozpustené vo vode, chovajú sa ako diprotické kyseliny, a ktoré pokiaľ sú ionizované, chovajú sa ako slabé báze, tak ako slabé kyseliny. Pretože obe zmeny v rovnováhe molekuly pôsobia navzájom, chovajú sa ako neutrálne molekuly. Hodnota pH, pri ktorej je koncentrácia zwitterionov maximálna, je známa ako izoelektrický bod. Pri uskutočnení tohto vynálezu sú vhodné zlúčeniny, ako určité aminokyseliny majúce izoelektrický bod pri požadovanej hodnote pH prostriedkov podľa tohto vynálezu.

Pri výrobe prostriedkov podľa tohto vynálezu sa však s výhodou používajú neiónové emulgačné činidlá alebo povrchovo aktívne látky, ktoré podobne ako neiónové kontrastné činidlá, majú vynikajúci toxikologický progil, v porovnaní s aniónovým prostried* kom, katiónovým prostriedkom alebo prostriedkom s zwitterionmi. V neiónových emulgačných činidlách je pomer hydrofilných a hydrofóbnych skupín zhruba prípadne vyrovnaný. Tieto činidlá sa líšia od aniónových a katiónových povrchovo aktívnych látok neprítom- nosťou náboja v molekule a z tohto dôvodu sú obecne menej dráždivé ako katiónové alebo aniónové povrchovo aktívne látky. Neiónové ✓

. povrchovo aktívne látky zahrňujú estery karboxylových kyselín,

I amidy karboxylových kyselín, etoxylované alkylfenoly a etoxylované alifatické alkoholy.

Jedným zvláštnym typom neiónových povrchovo aktívnych látok na báze esterov karboxylových kyselín sú parciárne estery, napríklad monoestery, ktoré vznikajú reakciou mastných kyselín a živičných kyselín, napríklad s približne 8 až zhruba 18 atómami uhlíka, s viacmocnými alkoholmi, napríklad glycerolom, glykolmmi, ako mono-, di-, tetra- a hexaetylénglykolom, sorbitanom a podobnými látkami. Rovnaké zlúčeniny sa tvoria priamo adíciou meniacich sa molárnych pomerov etylénoxidu na hydroxyskupinu mastných kyselín.

Iný typ esterov karboxylových kyselín predstavujú kondenzačné produkty mastných kyselín a živicových parciárnych kyselín, napríklad monoestery etylénoxidu, ako estery mastných alebo živičičných kyselín odvodené od polyoxyetylensorbitanu a -sorbitolu, napríklad polyoxyetylénsorbitan a monoestery talového oleja. Tieto látky obsahujú napríklad od približne 3 do zhruba 80 oxyetylénových jednotiek na molekulu a skupiny odvodené od mastných alebo živičných kyselín s približne 8 až zhruba 18 atómami uhlíka. Príklady v prírode sa vyskytujúcich zmesí mastných kyselín, ktoré sa môžu používať, sú kyseliny z kokosového oleja a loja, zatial čo príkladom jednotlivej mastnej kyseliny je kyselina dodekanová a kyseliny olejová.

Neiónové povrchovo aktívne látky na báze amidov karboxylových kyselín sú amidy mastných kyselín, ktoré obsahujú acylový reťazec s približne 8 až zhruba 18 atómami uhlíka, s amoniakom, monoetylamínom alebo dietylamínom.

Etoxylované alkylfenolové neiónové povrchovo aktívne látky zahrňujú rôzne kondenzačné produkty alkylfenolov s polyetylénoxidom, zvlášť kondenzačné produkty monoalkylfenolov alebo dialkylfenolov, v ktorých alkylová skupina obsahuje približne 6 až zhruba 12 atómov uhlíka budf v rozvetvenom reťazci alebo zvlášť v usporiadaní s priamym reťazcom, napríklad oktylkrezolu, oktylfenolu alebo nonylfenolu, s etylénoxidom, pričom etylénoxid je prítomný ✓

v množstve od približne 5 do zhruba 25 mol etylénoxidu na mól alkylfenolu.

Neiónové povrchovo aktívne látky na báze etoxylovaných alifatických alkoholov zahrňujú kondenzačné produkty alifatických alkoholov s približne 8 až zhruba 18 atómami uhlíka buď s usporiadaním s priamym raťazcom alebo reťazcom rozvetveným, ako napríklad oleylalkoholu alebo cetylalkoholu s etylénoxidom, pričom etylénoxid je prítomný v množstve zodpovedajúcom približne 30 až asi 60 mól etylénoxidu na mól alkoholu.

Výhodné neiónové povrchovo aktívne látky zahrňujú:

Estery sorbitanu (predávané pod ktoré majú všeobecný vzorec ochranou známkou Span),

I v ktorom

^R1 ^{= r}2 ⁼ OH, R₃ = R pre sorbitanmonoestery, R-^ = OH, R2 = R₃ = R pre sorbitandiestery a ^R1 ~ ^r2 ⁼ R3 ⁼ R P^re sorbitantriestery, kde R = (C₁₁H₂3)COO pre laurát, ^^C17^H33^^CO° P^re °l^eát, (C₁₅H₃₁)COO pre palmitát a (C₁₇H₃₅)COO pre stearát.

Polyoxyetylénalkylétery (to znamená Brijs) všeobecného vzorca ch₃(ch₂)_x(O-CH₂-CH₂)_yOH e

v ktorom . (X + 1) znamená počet atómov uhlíka v alkylovom reťazci, zvyčajne:

12	lauryl	(dodecyl),
14	myristyl	(tetradecyl),
16	cetyl	(hexadecyl),
18	stearyl	(oktadecyl) a

predstavuje počet etylénoxidových skupín v hydrofilnom reťazci, obvykle 10 až 60.

Estery mastných kyselín trhu pod ochrannými známkami s polyetylénsorbitanom, predávané na Polysorbate 20, 40, 60, 65, 80 a 85.

Polyetylénstearáty, ako je poly (oxy-1,2-etandiyl) -<x-hydro-<»-hydroxyoktadekanoát, polyetylénglykolmonostearát a poly (oxy-1,2-etadiyl) -a- (1-oxooktadecyl) -<»-hydroxypolyetylénglykolmonostearát.

Filmotvorné polymérne látky používané podľa tohto vynálezu zahrňujú aniónové, katiónové a neutrálne polyméry.

I. Aniónové polyméry

Aniónové polyméry nesú a sú schopné viazať sa na silami.

Vhodné aniónové záporné náboje v ionizovanej forme povrch buniek hlavne elektrostatickýmmi polyméry zahrňujú látky všeobecných vzorcov

0—M⁺⁺ o

II

R—0—R--C—0—M⁺⁺ ktorom znamená polymérny reťazec, znamenajú aniónové ligandy

M⁺⁺ predstavuje dvojmocný katión.

Zvláštne aniónové polyméry vhodné vynálezu zahrňujú:

nak uskutočnenie tohto

1) Sulfatované polysacharidy všeobecného vzorca

v ktorom

6-anhydro-D-galaktózu

R znamená 3 viazanú cez atóm uhlíka v polohe 4 k D-galaktóze, viazanej a-D-galaktózovej (1 až 3),

D-galaktózu

3.6- anhydro-D-galaktózu, D-galaktózu

3.6- anhydro-L-galaktózu, D-galaktózu

3.6- anhydro-D-galaktózu, D-glukopyranózu, glaktan a galaktosamino-glukuronany (kappa karagenan) jednotky (lambda karagenan) (iota karagenan) (Agar-Agar) (Furcellaren) (laminarin-sulfát) (galaktan-sulfát) (chondroitin-sulfáty) a

M⁺⁺ znamená Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ alebo ich zmesy.

2) Karboxylované polysacharidy obecného vzorca

R—

v ktorom

R znamená D-galakturonoglykan a (Pektín) zvyšky kyseliny anhydro-D-mannuronovej a kyseliny anhydro-L-gulurónovej (Algin) a

M⁺⁺ znamená Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ alebo ich zmesy.

3) Celulózové deriváty obecných vzorcov

R — 0—R—0-S—0—M⁺⁺ II 0

R'—0—C—R—0-S—0—⁺ II

v ktorých

R	znamená	zvyšok anhydroglukózy,
R*	znamená	CH3, C2H5 alebo C3H7,
R	znamená	CH3 alebo C2H5 a
M++	znamená	Mg++, Ca++, Zn++, Ba++ alebo ich	zmesi.
	Príklady	celulózových derivátov	zahrňujú	sulfát

natriumetylcelulózy, acetátsulfát natriumcelulózy a natriumkaboxmetylcelulózu.

4) Sulfátované, sulfonátované alebo karboxylátované syntetické polyméry všeobecných vzorcov íl — S—0—M⁺⁺

v ktorých

R	znamená zvyšok alifatického alebo aromatického uhľovodíka,
	ako polystyrénu,	poly(sulfónovovej)	živiceice,	alebo
	karboxylovaného (poly)vinylu a
M++	znamená Mg++, Ca++	, Zn++, Ba++ alebo ich	zmesy
II.	Katiónové polyméry
	Katiónové polyméry	nesú kladné náboje v	ionizovanej	forme.
Vhodné polyméry na	uskutočnenie tohto	vynálezu zahrňujú

dermatánsulfát, keratosulfát, kyselinu hyalurónovú, heparin a chitín.

III. Neutrálne polyméry

Neutrálne polyméry obsahujúce polarizovateľné elektróny, ako má atóm kyslíka, dusíka, síry, fluóru, chlóru, brómu a jódu, sú tiež vhodné na uskutočnenie tohto vynálezu. V prítomnosti katiónov, ako je Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺ alebo Ba⁺⁺, sú polyméry čiastočne polarizované, čo umožňuje medzimolekutárne interakcie medzi polymérom a stenou čreva. Príklady týchto polymérov zahrňujú:

a) polysacharidy, ako je škrob, glykogén, glukan, fruktany, mannany, galaktomannany, glukomannany, galaktany, xylany, glykurany, dextran a škrob amylózu,

b) deriváty celulózy, ako je metylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, etylgydroxyetylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza a hydroxypropylcelulóza a

c) syntetické polyméry, ako je polyvinylpyrrolidón, polyvinylalkohol a polyméry etylénoxidu.

Dávky kontrastného činidla používaného spôsobom podľa tohto vynálezu sa budú meniť podľa presnej povahy použitého kontrastného činidla. Výhodne by sa však dávky mali udržovať ako najmenšie možné, na dosiahnutie kontrastne zlepšeného obrazu. Pri používaní tak malého množstva kontrastného činidla ako je len možné, sa prípadná toxicita znižuje na minimum. Pre väčšinu kontrastných činidiel podlá tohto vylálezu bude dávkovanie v rozmedzí od približne 0,1 do zhruba 16,0 g jódu na kilogram telesnej hmotnosti, výhodne v rozmedzí od približne 0,5 do zhruba 6,0 g jóu na kilogram telesnej hmotnosti a najvýhodnejšie v rozmedzí od približne 1,2 do zhruba 2,0 g jódu na kilogram telesnej hmotnosti, na obvyklú vizualizáciu gastrointestinálneho traktu rontgenovým žiarením. Na snímanie počítačovou tomografiou, * kontrastné činidlá podlá tohto vynálezu budú dávkované v rozmedzí od približne 1 do zhruba 600 mg jódu na kilogram telesnej hmotnosti, výhodne v rozmedzí od približne 20 do zhruba 200 mg jódu na kilogram telesnej hmotnosti a najvýhodnejšie v rozmedzí od približne 40 do zhruba 80 mg jódu na kilogram telesnej hmotnosti.

Koncentrácia kontrastného činidla by mala byt v rozmedzí od približne 0,001 do zhruba 75% hmotnostne objemových prostriedkov, s výhodou od približne 0,05 do zhruba 50% hmotnostne objemových a najvýhodnejšie od približne 0,1 do zhruba 20% hmotnostne obj emových.

Koncentrácia filmotvorného polymérneho materiálu závisí od jednotlivého použitého polyméru, avšak mala by bat v rozmedzí od 0,001 do približne 15% hmotnostne objemových alebo vyššia, v kombinácii so zlúčeninou dvojmocného kovu, ako je laktát vápenatý, s koncentráciou v rozmedzí od 0,001 do 15% hmotnostne objemových. Úroveň dávky polymérnej látky môže byť v rozmedzí od zhruba 2 do približne 15 g na kilogram telesnej hmotnosti, alebo . vyššia. .

Prostriedky podľa tohto vynálezu majú veľmi dobrú priľnavosť k stenám gastrointesiálneho traktu tým, že na týchto stenách tvoria v podstate rovnomerný povlak.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález bude teraz podrobnejšie opísaný v súvislosti s nasledujúcimi príkladmi, ktoré však žiadnym spôsobom tento vynález neobmedzujú.

Príklad 1

Spôsob výroby 2-(4-jódfenoxy)dekanu

CH ₃SO£I

1)( ZX . CH£I₂

2) p-jodfenol

K₂CO₃, DMF, 60 ’C

K roztoku 5,0 ml (26,0 mmol) 2-dekanolu v 52 ml suchého me- • tylenchloridu sa pod dusíkovou atmosférou pridá 5,6 ml (32,1 mmol) diizopropyletylamínu. Reakčná banka sa ponorí do kúpela pozostávajúceho z vody a ľadu. Všetko sa mieša po dobu 10 minút a potom sa trubičkou zavedie 2,8 ml (36,1 mmol) metánsulfonylchloridu počas 10 minút. Reakčná zmes sa mieša po dobu 3 hodín, potom sa zriedi 200 ml metylénchloridu a vyleje na 100 ml studenej 5% vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Vrstvy sa oddelia a organická fáza sa premyje 50 ml studenej 5% vodnej kyseliny chlorovodíkovej a potom dvakrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného. Metylénchloridévá vrstva sa vysuší síranom sodným, filtruje a odpa- . rí sa pri teplote 25 C pri zníženom tlaku. Výsledný svetložltý olej sa udržuje pri odsávaní vývevou pri zníženom tlaku po dobu 2 hodín a poskytne 6,5 g 2-metánsulfonyloxydekanu vo forme svet- • ložltého oleja. Výťažok zodpovedá 93,5% teórie.

' Bez ďalšieho čistenia sa 6,5 g (24,3 mmol) jvyššie uvedenej zlúčeniny rozpustí v 50 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu (DNF) pri miešaní. K roztoku sa pridá 4,8 g (21,8 mmol) 4-jódfenolu a 3,4 g (24,6 mmol) uhličitanu draselného a potom sa reakčná banka ponorí do olejového kúpela a zahrieva na teplotu 57C po dobu 30 minút. Potom čo sa všetko mieša pri tejto teplote po dobu 14 hodín pod dusíkovou atmosférou, ^H-NMR spektrálna analýza ukazuje, že je prítomná približne polovica mesylátu. Teplota olejového kúpela sa zváši na 66 °C a v miešaní sa pokračuje. Po ďalších 21 hod. ^H-NMR spektrálna analýza ukazuje, že zostáva prítomného menej ako 5% mesylátu. Po celkovej reakčnej dobu trvajúcej 37 hodín sa reakčná zmes nechá ochladiť a filtruje sa cez vrstvu celitu a premyje dimetylformamidom na celkový objem 250 ml. Dimetylformamidová vrstva sa trikrát extrahuje vždy 100 ml hexanov a potom zriedi 250 ml 0,1-molárneho vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmiešaná fáza obsahujúca dimetylformamid a vodu sa dvakrát extrahuje vždy 100 ml hexanov. Spojené premývacie kvapaliny obsahujúce hexany sa postupne premyjú dvakrát vždy 200 ml 1-molárneho roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 200 ml vody a dvakrát vždy 200 ml roztoku chloridu sodného, vysušia s síranom sodným, filtrujú a odparujú pri zníženom tlaku. Dostane sa svetložltý olej, ktorý sa ďalej čistí veľmi rýchlou chromatografiou (na oxide kremičitom - silica, eluované hexany). Získa sa 4,05 g požadovanej zlúčeniny, ako číreho oleja. Výťažok zodpovedá 51,6% teórie.

* ’

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú -^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou. MS (technika FAB): M⁺, 360.

Analýza pre ^C16^H25^IO: vypočítané: 53,34% C, 6,99% H, 35,22% I, nájdené: 53,47% C, 6,99% H, 35,43% I.

Príklad 2

Spôsob výroby 2-(2,4,6-trijódfenoxy)pentadekanu

KgOO ₃, DMF

I

2-Metánsulfonyloxypentadekan sa vyrobí takto:

Mesylát 2-pentadekanolu sa vyrobí z 25 g (109 mmol) 2-pentadekanolu, 11,8 ml (152 MMOL) metánsulfonylchloridu a 22,8 ml (131 mmol) diizopropyletylamínu, ako už bolo opísané, vo výťažku 95% teórie.

K roztoku 15,5 g (48,1 mmol) 2-metánsulfonyloxypentadekanu v 200 ml suchého dimetylformamidu sa pridá 22,6 g (47,9 mmol) trijódfenolu a 6,6 g (47,8 mmol) uhličitanu draselného. Reakčná banka sa ponorí do olejového kúpela a zahrieva na teplotu 85 C po dobu 30 minút. Potom sa reakčná zmes mieša po dobu 16 hodín pod dusíkovou atmosférou. Po skončení tohto časového obdobia sa reakčná zmes spracuje ako v príklade 1 s tým rozdielom, že

štvornásobný objem poskytne hnedo zafarbený zvyšok. Veľmi rýchla chromatografia (na oxide kremičitom, eluované hexany) poskytuje 19,2 g požadovanej zlúčeniny ako bielu tuhú látku s teplotou topenia 56 až 58 C. Váťažok zodpovedá 58,8% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre C₂₁H₃₃I₃O: vypočítané: 36,97% C, 4,88% H, 55,81% I, nájdené: 36,89% C, 4,80% H, 55,85% I.

Príklad 3

Spôsob výroby 2-(2,4,6-trijódfenoxy)dekanu

OSOjCH,

Λ /\ch₂)₇ch₃

K2GD3, DMF

I

I

I

I

14,8 g (62,6 mmol) 2-metánsulfonyloxydekanu, 29,7 g (62,9 mmol) 2,4,6-trijódfenolu a 8,7 g (63,0 mmol) uhličitanu draselného sa nechá reagovať v 210 ml dimetylformamidu ako pri výrobe 2-(2,4,6-trijódfenoxy)pentadekanu s tým rozdielom, že olejový kúpel má teplotu 72 °C a používa sa po dobu 88 hodín. Reakčná zmes sa spracuje ako pri výrobe 2-(2,4,6-trijódfenoxyípentadekanu a poskytne svetlohnedý zvyšok. Veľmi rýchlou chromátografiou (na oxide kremičitom, eluované hexany) sa získa 29,1 g požadovanej zlúčeniny ako biela tuhá látka. Výťažok zodpovedá 75,9% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

*

Analýza pre 0-^^3130: vypočítané: 31,40% C, 3,79% H, 62,20% I, nájdené: 31,50% C, 3,75% H, 62,37% I.

Príklad 4

Spôsob výroby (2,4,6-trijódfenoxy)-lH,1H,2H,2H-perfluóroktanu

KjCP₃, DMF

OH

I

Zmes 3,00 g (8,24 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluóroktanolu a 1,28 h (9,89 mmol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu vo 12 ml suchého dichlórmetánu sa vnesie do banky pod dusíkovú atmosféru a ochladí na teplotu 0 C. K reakčnej zmesi sa trubičkou pridá 1,04 g (9,06 mmol) metánsulfonylchloriku a výsledný roztok sa mieša pri teplo te O C po dobu 90 minút. Zmes sa rozdelí medzi 100 ml dichlórmetanu a 100 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Dichlórmetánová vrstva sa potom premyje 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného. Roztok sa vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Dostane sa 3,28 g mesylátu, ako biela tuhá látka. Výťažok zodpovedá 90% teórie.

Zmes 2,11 g (4,77 mmol) zvrchu uvedeného mesylátu, 1,50 g (3,18 mmol) 2,4,6-trijódfenolu a 0,75 g (5,41 mmol) uhličitanu draselného v 5 ml suchého dimetylformamidu sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 40 hodín. Zmes sa ochladí a rozdelí medzi 100 ml etylacetátu a 100 ml 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej. Etylacetátová vrstva sa potom premyje 50 ml vody a 25 ml roztoku chloridu sodného. Hnedý roztok sa vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Dostane sa 1,89 g hnedej tuhej látky, ktorá sa čistí veľmi rýchlou chromátografiou (na silikageli, eluované hexany). Dostane sa 1,35 g čistej zlúčeniny. Výťažok zodpovedá 52% teórie. Teplota topenia: mäknutie pri 55 až 58 ’C, roztavenie pri 63 'C.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou. MS (technika FAB): (M + 1)⁺ 818.

Analýza pre C₁₄H₆F₁₃I₃O:

vypočítané: 20,56% C, 0,74% H, nájdené: 20,75% C, 0,69% H.

. Príklad 5

Spôsob výroby l-(2,4,6-trijód-3-trifluórmetylfenoxy)oktánu

OH

114

Zmes 0,540g (1,00 mmol) 2,4,6-trijód-3-trifluórmetylfenolu, 0,691 g (5,00 mmol) uhličitanu draselného a 0,212 g (1,10 mmol) 1-brómoktanu v 3 ml suchého acetónitrilu sa varí pod spätným chladičom pri miešaní po dobu 3,5 hodiny. Zmes sa ochladí a rozdelí medzi 50 ml vody a 75 ml etylacetátu. Etylacetátová vrstva sa potom premyje 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Dostane sa 0,645 g žltého oleja, ktorý sa čistí velmi rýchlou chromátografiou na 25 g silakagelu s hexanom ako elučným činidlom. Dostane sa 0,498 g bezfarebného oleja, ktorý staním kryštalizuje za vzniku bielej tuhej látky s teplotou topenia 39 až 42 ’C. Výťažok zodpovedá 76 % • teórie.

• Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou. MS (technika FAB): (M - 1)⁺ 651.

Analýza pre C₁₅H₁₈F₃I₃O: vypočítané: 27,63% C, 2,78% H, 58,34% I, nájdené: 28,11% C, 2,78% H, 57,11% I.

Príklad 6

Spôsob výroby 2-(2,4,6-trijódfenoxy)nonanu

22,8 g (102 mmol) trijódfenolu

OSOjCH,

Ϊ ' (CH₂)₆CH₃

K₂(D ₃. DMF

mmol) 2-metánsulfonyloxynonanu, 48,8 g (103 a 14,2 g (103 mmol) uhličitanu draselného sa nechá reagovať v 206 ml dimetylformamidu ako pri výrobe

2-(2,4,6-trijódfenoxy)pentadekanu s tým rozdielom, že olejový kúpel má teplotu 82’C a používa sa po dobu 14 hodín. Reakčná zmes sa spracuje ako pri výrobe 2-(2,4,6-trijódfenoxy)pentadekanu l

a poskynte svetlohnedý olej. Veľmi rýchlou chromatografiou (na oxide kremičitom, eluované hexany) sa získa 40,8 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok zodpovedá 68,0% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú 'H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre vypočítané: 30,13% C, 3,54% H, 63,66% I, nájdené: 30,52% C, 3,49% H, 63,47% I.

Príklad 7

Spôsob výroby 2-(2,4,6-trijódfenoxy)butánu

K roztoku 10,0 g (21,2 mmol) 2,4,6-trijódbenzénu v 40 ml suchého dimetylformamidu sa pridá 4,6 ml (42,4 mmol) 2-brómbutánu a 5,86 g (42,4 mmol) bezvodného uhličitanu draselného. Reakčná banka sa ponorí do olejového kúpela, ktorého teplota sa zvýši na 57 *C v priebehu 30 minút. Reakčná zmes sa mieša pod dusíkovou atmosférou po dobu 65 hodín pri tejto teplote. Po tejto . dobe analýza reakčnej zmesy chromatografiou na tenkej vrstve ukazuje, že reakcia prebehla úplne. Reakčná zmes sa nechá ochladiť s

. a filtruje sa cez vrstvu celitu, ktorý sa premyje dimetylformamidom na objem 100 ml. Filtrát sa extrahuje 100 ml hexánov. Dimetylformamidová vrstva sa potom zriedi 100 ml 0,1-molárneho roztoku hydroxidu sodného. Vrstva obsahujúca dimetylfomamid a vodu sa potom trikrát extrahuje vždy 100 ml hexanov. Hexanové extrakty sa spoja a postupne premyjú, dvakrát vždy 50 ml 1-molárneho vodného roztoku hydroxydu sodného, dvakrát vždy 50 ml vody a dvakrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Dostane sa surový

2-(2,4,6-trijódfenoxy)bután ako svetložltý olej Táto látka sa ďalej čistí velmi rýchlou chromatografiou (na oxide kremičitom, eluované hexany). Odparením a udržovaním pri zníženom tlaku dosiahnutom vývevou sa získa 10,8 g 2-(2,4,6-trijódfenoxy)butánu, ako viskózneho číreho oleja. Výťažok zodpovedá 98% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ³H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre C^H^I-jO: vypočítané: 22,75% C, 2,10% H, 72,12% I, nájdené: 22,64% C, 2,06% H, 72,00% I.

Príklad 8

Spôsob výroby 2-etyl-l-(2,4,6-trijódfenoxy)hexanu

10,4 g (53,0 mmol) 2-etylbrómhexanu, 25,5 g (54,0 mmol) trijódfenolu a 7,5 g (54,3 mmol) uhličitanu draselného sa nechá reagovať v 110 ml suchého dimetylformamidu pri teplote 77 ’C ako pri výrobe 2-(2,4,6-tijódfenoxy)butánu. Reakčná zmes sa mieša po dobu . 20 hodín, potom sa ochladí a zriedi dimetylformamidom, filtruje cez vrstvu celitu a odparí dosucha. Výsledný odparok sa potom vys berie 500 ml etylacetátu, premyje 200 ml vody, 200 ml l-normálneho roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 200 ml vody a 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným, filtruje a odparí. Velmi rýchlou chromatografiu (na oxide kremičitom, eluované hexany) sa získa 22,8 g požadovanej zlúčeniny vo forme číreho viskózneho roztoku. Výťažok zodpovedá 73,7% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre C14H^gI3O:
vypočítané: 28,79% C, nájdené: 29,13% C,	3,28% H, 65,19% I, 3,24% H, 65,05% I.
Príklad 9
Spôsob výroby 3,3-difenyl-l-(2,4,6-trijódfenoxy)propánu

BrtCH^HKCsHgk KgGDg/DMF

0,78 g (1,65 mmol) 2,4,6-trijódfenolu a 0,25 g (1,82 mmol, . 1,1 ekvivalentu) uhličitanu draselného v 5 ml suchého dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 60 ’C po dobu 1 hodiny a potom sa pridá 0,5 g (1,82 mmol) 3,3-difenylpropylbromidu. Všetko sa mieša pri teplote miestnoti po dobu 30 minút a potom zahrieva na teplotu 60 ’C po dobu 24 hodín. Zmes sa potom ochladí, vyleje na vodu a surová látka sa izoluje extrakciou etylacetátom. Látka sa čistí chromátografiou na silikageli pri eluovaní 2,5% etylacetátom v hexanoch a potom rekryštalizuje z hexánov. Dostane sa 0,53 g tuhej látky s teplotou topenia 120 až 121 ’C. Výťažok zodpovedá *

48% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre ^C21^H17^I3^O: vypočítané: 37,87%: C, 2,57% H, 57,66% I, nájdené: 37,95% C, 2,60% H, 57,11% I.

Príklad 10

Spôsob výroby 3-(2,4,6-trijódfenoxy)norianu

CH 383₂Ο (>4-₂ ^N * θ^{Η 2}θ'²

Mesylát 3-nonanolu sa vyrobí obvyklým spôsobom zo 7,5 g (52 mmol) 3-nonanolu, 11,7 ml (67 mmol) diizopropylamínu a 4,8 ml (62 mmol) metánsulfonylchloridu v 104 ml suchého metylénchloridu.

11,5 g (51,9 mmol) mesylátu 3-nonanolu, 24,5 g (51,9 mmol) trijódfenolu a 7,18 g (51,9 mmol) uhličitanu draselného sa nechá reagovať v 200 ml suchého dimetylformamidu ako pri výrobe 2-(2,4,6-trijódfenoxy)pentadekanu s tým rozdielom, že sa reakčná zmes udržuje na olejovom kúpeli pri teplote 87 C po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa spracuje ako pri výrobe 2-(2,4,6-trijódfenoxyJpentadekanu a poskytne svetlohnedý zvyšok. Veľmi rýchlou chromatografiou (na oxide kremičitom, eluované hexany) sa získa 20,9 g požadovanej zlúčeniny, ako číry viskózny olej. Výťažok zodpovedá 67% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ¹H-NMR (300 MHz) a 1³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou. MS (technika FAB): M⁺ 598.

Analýza pre

vypočítané:	30,13% C, 3,54% H, 63,66% I,
nájdené:	30,54% C, 3,51% H, 63,58% I. ✓

Príklad 11

Spôsob výroby

2-(4-jódfenoxy)undekánu

OH

(CH₂)₈ch

CHgSD^I ( >)-₂ ⁿ · ^CH2^CI2

2) p-jodfenol

K₂ ^C0 ₃, DMF

I

2-metánsulfonyloxiundekán sa vyrobí ako je opísané pre 2-metánsulfonyloxidekan, z 30,0 ml (144 mmol) 2-undekanolu, 15,5 ml (200 mmol) metánsulfonylchloridu a 30,8 ml (177 mmol) diizopropylétylamínu v 240 ml suchého metylénchloridu. Po miešaní počas 3,5 hodiny sa reakčná zmes spracuje ako už bolo uvedené, ale pri štvornásobných objemoch a poskytne 31,35 g 2-metánsulfonyloxiundekánu. Výťažok zodpovedá 95% teórie.

31,3 g (136,7 mmol) vyššie uvedenej zlúčeniny sa nechá reagovať s 30,1 g (136,8 mmol) 4-jódfenolu a 18,9 g (136,7 mmol) uhličitanu draselného v 270 ml dimetylformamidu pri teplote 80’C, ako je uvedené pre 2-(4-jódfenoxy)dekán. Reakčná zmes sa mieša po dobu 13 hodín a potom podľa ^H-NMR spektra sa ukáže, že reakcia je ukončená s približne 66%. Teplota olejového kúpela sa zvýši na 84 °C. Po ďalších 34 hodinách ¹H-NMR spektrálna analýza ukazuje, „ že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa spracuje ako pri výrobe 2-(4-jódfenoxy)dekanu s tým rozdielom, že sa použije dvojnásobný objem. Dostane sa svetložltý olej. Táto látka sa ďalej čistí veľmi rýchlou chromátografiou (na oxide kremičitom, eluované hexany) a získa sa 16,1 g požadovanej zlúčeniny ako číry olej. Výťažok zodpovedá 31% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou. MS (technika FAB): M⁺ 374.

Analýza pre C₁₇H₂7lO:

vypočítané: 54,55% C, 7,27% H, 33,90% I, . nájdené: 54,75% C, 7,32% H, 33,97% I.

- Príklad 12

Spôsob výroby 2-jódfenoxycyklopentánu

OH

K₂CDyDMF

Zmes 8,0 g (36,4 mmol)2-jódfenolu, 5,5 g (39,9 mmol, 1,1 ekvivalentu) rozomletého uhličitanu draselného a 3,9 ml (36,4 mmol) 1-brómcyklopentánbromidu v 25 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 120 °C po dobu 1,1 hodiny a potom ochladí. Zmes sa vyleje do vody a dvakrát extrahuje éterom. Éterové vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a filtrujú a potom odparením poskytnú olej. Surová látka sa rozpustí v etylacetáte a filtruje cez krátku vrstvu silikagelu. Filtrát sa potom znova suší síranom horečnatým, filtruje a odparí pri zníženom tlaku. Dostane sa 10 g zlúčeniny vo forme oleja. Výťažok zodpovedá 95% teórie.

V

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ^H-NMR (300 MHz) a

Analýza pre ^cH^Hi3^I0: vypočítané: 45,85% C, 4,55% H, 44,04% I, nájdené: 45,78% C, 4,51% H, 43,88% I.

Príklad 13

Spôsob výroby 3-jódfenoxycyklopentánu

Pri použití rovnakého 2-jódfenoxycyklopentánu sa vyrobí spôsobu ako pri výrobe 3-jódfenoxycyklopentán vo výťažku 68% teórie, z 9,9 g (45,4 mmol) 3-jódfenolu, 6,9 g (49,9 mmol, 1,1 ekvivalentu) uhličitanu draselného a 5,4 ml (49,9 mmol,

1,1 ekvivalentu) cyklopentylbromidu. Surová látka sa izoluje extrakciou etylacetátom a filtráciou cez vrstvu bázického oxidu hlinitého. Dostane sa čistá látka vo forme oleja, po odpareí pri vysokom vákuu.

Pri zlúčenine pomenovanej v ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade nadpise sú ¹H-NMR (300 so žiadúcou štruktúrou.

MHz) a ν* ·ιΓ>'> ’w ;: . maz • ŕV.VKft ?»·.δ{·. ·./ .

• t · i·

- 31 Analýza pre ^C11^H13^IO: vypočítané: 45,85% C, 4,55% H, 44,04% I, nájdené: 46,03% C, 4,46% H, 44,12% I.

Príklad 14

Spôsob výroby (3,5-dimetyl-2,4,6-trijódfenoxyJcyklopentánu

. Zmes 4,0 g (8 mmol) 3,5-dimetyl-2,4,6-trijódfenolu, 1,0 ml (9,6 mmol, 1,1 ekvivalentuJcyklopentylbromidu a 1,33 g (9,6 mmol,

1,2 ekvivalentu) uhličitanu draselného v 30 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa vyleje na vodu a extrahuje najskôr etylacetátom a potom dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a stripovaním poskytnú látku gumovitého charakteru. Surová látka sa rozpustí v etylacetáte a filtruje cez vrstvu silikagelu a potom cez vrstvu bázického oxidu hlinitého. Filtráty sa spoja, odparia a látka sa potom izoluje chromatografiou na silikageli pri eluovaní hexánmi. Získa sa viskózny olej, ktorý tuhne pri vysokom vákuu. Výťažok zodpovedá 56% teórie. Zlúčenina má teplotu topenia 68 až 80 *C.

• Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ¹-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre ^C13^H15^I3^O: vypočítané: 27,49% C, 2,66% H, 67,03% I, nájdené: 27,76% C, 2,62% H, 65,65% I.

Príklad 15

Spôsob výroby 2-(4-jódfenoxy)pentadekánu

2-Metánsulfonyloxipentadekan sa vyrobí z 25 g (109 mmol) 2-pentadekanolu, 11,8 ml (152 mmol) metánsulfonylchloridu a 22,8 ml (131 mmol) diizopropyletylamínu, ako už bolo opísané, vo výťažku 95% teórie.

34,4 g (102 mmol) 2-metánsulfonyloxipentadekánu sa nechá reagovať s 22,7 g (103 mmol) 4-jódfenolu a 14,3 g (103 mmol) uhličitanu draselného v 200 ml dimetylformamidu ako pri výrobe 2-(4-jódfenoxy)dekanu, s tým rozdielom, že sa teplota olejového kúpela udržuje 80’C po dobu 15 hodín a potom sa zvýši na 86*c pri miešaní na ďalších 24 hodín. Na konci tohto obdobia NMR spektrálna analýza ukazuje, že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa spracuje ako pri výrobe 2-(4-jódfenoxy)dekanu, s tým rozdielom, že sa použije štvornásobný objem. Dostane sa svetložltý olej, ktorý veľmi rýchlou chromátografiou na stĺpci oxidu kremičitého, pri eluovani hexánmi, poskytuje 18,9 g požadovanej zlúčeniny ako číry olej. Výťažok zodpovedá 43,0% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ¹H-MNR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou. MS (technika FAB): M⁺ 430.

•

Analýza pre C₂₁H₃₅IO:

-i vypočítané: 58,47% C, 8,41% H, 29,42% f, nájdené: 58,91% C, 8,36% H, 29,26% I.

Príklad 16

Spôsob výroby 4-jódfenoxycyklopentánu

OH

2'

I

Pri použití spôsobu opísaného pri výrobe

2-jódfenoxycyklopentánu sa vyrobí 4-jódfenoxycyklopentán vo výťažku 80% teórie, zo 4,0 g (18,2 mmol) 4-jódfenolu, 1,95 ml (18,2 mmol, 1 ekvivalent) cyklopentylbromidu a 2,76 g (20 mmol, 1,1 ekvivalentu) uhličitanu draselného v 25 ml dimetylformamidu, po extrakcii éterom a filtrácii cez bázický oxid hlinitý. Čistá zlúčenina sa získa ako tuhá látka s teplotou topenia 50 až 52“C po kryštalizácii z hexánov.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre C^H-^IO: vypočítané 45,85% C, 4,55% H, 44,04% I, nájdené: 45,90% C, 4,48% H, 44,13% I.

Príklad 17

Spôsob výroby 2,4,6-trijódfenoxycyklopentánu

14,2 g (103 mmol, 1,2 ekvivalentu) rozomletého bezvodého uh-

-z ličitanu draselného sa vnesie po častiach do miešaného roztoku

40,5 g (85,8 mmol) 2,4,6- trijódfenolu v 50 ml vysušeného dimetylformamidu (pri použití sita 4A) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa mieša po dobu 20 minút, potom sa pridá 12 ml (112 mmol, 1,3 ekvivalentu) cyklopentylbromidu v 20 ml dimetylformamidu a viskózna zmes sa postupne zahreje na teplotu 130 ’C pod argónovou atmosférou počas približne 45 minút. Po ochladení sa zmes filtruje a tuhá látka sa zachytí a premyje chloroformom. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa 50 g jantárovo sfarbeného oleja. Surová olejovitá látka sa rozdelí medzi 300 ml etylacetátu a 500 ml vody, organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a vedie cez krátky stĺpec silikagelu. Filtrát sa spracuje s aktívnym uhlím na odfarbenie, filtruje a stripuje, čím sa získa jantárovo sfarbený olej. Olej sa vysuší pri teplote 60 “C pri vysokom vákuu. Dostane sa 40,4 g zlúčeniny, čo zodpovedá výťažku 87% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou. MS: M⁺ * 540.

Analýza pre C₁₁H₁₁I₃O: vypočítané: 24,47% C, 2,05% H, 70,51% I, nájdené: 24,42% C, 1,98% H, 70,58% I.

Príklad 18

Spôsob výroby 2,4,6-trijódfenoxymetylcyklopentánu

Miešaná zmes 36,2 g (0,08 mol) 2,4,6-trijódfenolu, 12,5 g (0,08 mol) brómmetylcyklopentánu (Noller a Adams, J. Org. Chem. 48, 1080-1089 /1926/) a 10,6 g (0,08 mol) rozomletého bezvodého uhličitanu draselného v 100 ml suchého dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 100 C pod argónovou atmosférou po dobu 3,5 hodiny. Zmes sa ochladí a odparí pri zníženom tlaku. Výsledná zmes sa uvedie do styku so 100 ml íadovo chladnej vody a olejovitá látka sa trikrát extrahuje vždy 100 ml etylacetátu. Spojené etylacetátové extrakty sa vysušia síranom horečatým a odparením pri zníženom tlaku poskytnú tmavý olej. Olej sa čistí chromatografiou na neutrálnom oxide hlinitom pri eluovaní hexánmi. Získa sa 24,0 g požadovanej zlúčeniny vo forme oleja. Výťažok zodpovedá 57 % teórie. Zlúčenina má teplotu varu 220 až 225 ’C/IOO kPa.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou. MS (technika FAB): M⁺ 553.

Analýza pre ^ci2^H12^I3^O: vypočítané: 26,02% C, 2,37% H, 68,73% I, nájdené: 26,33% C, 2,37% H, 68,47% I.

Príklad 19

Spôsob výroby 2-(2,4,6-trijódfenoxy)etylcyklopentánu

2,72 ml (35,1 mmol, 1,1 ekvivalentu) metánsulfonylchloridu sa prikvapne počas niekolkých minút ku studenému (ochladený ľadom a metanolom), miešanému roztoku 3,64 g (31,9 mmol) 2-cyklopentyletanolu a 6,23 ml (47,9 mmol, 1,5 ekvivalentu) tried tylamínu v 200 ml vysušeného (molekulovým sitom 4A) dichlórmetánu pod argónovou atmosférou. Reakčná zmes sa mieša niekoľko minút, pričom sa vytvorí biela zrazenina, a zmes sa mieša ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa postupne premyje vodou, 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu x

sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Organická vrstva sa filtruje a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 5,87 g esteru, metánsulfonátu, ako svetložltá kvapalina, ktorá sa uskladní za studená a použije bez ďalšieho čistenia. Výťažok zodpovedá 95% teórie.¹H-NMR (300 MHz) spektrálne hodnoty sú v súlade s metánsulfonátom ako vyrobeným esterom. MS (technika CI): M⁺ 193.

K miešanej zmesi 20,36 g (43,2 mmol) 2,4,6-trijódfenolu a 7,2 g (52,2 mmol) rozomletého bezvodného uhličitanu draselného v 75 ml dimetylformammidu sa prikvapne počas 10 minút roztok 8,2 g (42,7 mmol) 2-cyklopenytletylmetánsulfonátu v 10 ml dimetylformamidu. Zmes sa zahrieva pod argónovou atmosférou na teplotu 65*C cez noc a potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Výsledný jantárovo sfarbený odparok sa rozdelí medzi 200 ml etylacetátu a 30 ml vody. Vodná vrstva sa ďalej trikrát extrahuje vždy 250 ml etylacetátu a spojené etylacetátové extrakty sa spracujú s aktívnym uhlím na odfarbenie, vysušia síranom horečnatým a vedú cez krátky stĺpec bázického oxidu hlinitého. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa 17,5 g požadovanej zlúčeniny ako jantáto rovo sfarbený olej. Výťažok zodpovedá 73% teórie.

I

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou. MS (technika FAB): M⁺ 568.

Analýza pre C₁₃H₁₅I₃O: vypočítané: 27,49% C, 2,66% H, 67,03% I, nájdené: 27,47% C, 2,62% H, 66,74% I.

Príklad 20

Spôsob výroby (E,E)-1-(2,4,6-trijódfenoxy)-3,7,ll-trimetyl-2,6,10-dodekatriénu

Zmes 17,3 g (36,8 mmol) trijódfenolu, 10 g (35 mmol) farnesylbromidu a 5,0 g (36,2 mmol, 1,05 ekvivalentu) uhličitanu draselného v 40 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 80 až 100 “C počas 3 hodín. Zmes sa ochladí a vyleje do vody, na čo sa po krátkom intenzívnom miešaní vyzráža olej. Väčšia časť vody sa dekantuje a zvyšok sa vyjme dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a filtruje cez vrstvu silikagelu. Spojené filtráty sa odparia pri zníženom tlaku a poskytnú surový farnesyléterový derivát, ktorý sa čistí chromatografiou na silikageli, pri eluovaní zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 9:1. Vo forme oleja sa získa požadovaná zlúčenina. Výťažok zodpovedá 41% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ^-H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou šruktúrou.

Analýza pre ^c2i^H27-^I-3^O: vypočítané: 37,36% C, 3,88% H, 56,39% I, nájdené: 37,68% C, 3,95% H, 55,97% I.

Príklad 21

Spôsob výroby l-(2,4,6-trijódfenoxy)-3,7-dimetyl-6-okténu

K miešanému roztoku 4,5 g (28,8 mmol) citronelolu a 5,2 ml (34,6 mmol, 1,2 ekvivalentu) trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu, v

ochladenému na 0 °C, sa prikvapne roztok 2,46 ml (28,8 mmol) metánsulfonylchloridu v 50 ml dichlórmetánu. Roztok sa mieša pri . teplote 0 ’C počas 1 hodiny pod dusíkovou atmosférou a potom sa pridá voda. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší síranom horečnatým x

- a premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom odparí pri zníženom tlaku na olej. ^H-NMR spektrum (300 MHz) oleja ukazuje, že je tvorený žiadaným esterom, metánsulfonátom. Táto zlúčenina sa pridá k miešanej zmesy 13,6 g (28,8 mmol) 2,4, 6-trijódfenolu a 4,0 g (28,8 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml dimetylformamidu. Zmes sa zahrieva na teplotu 100 ’C počas 30 minút a potom ochladí na teplotu miestnosti. Surová látka sa izoluje rodelením reačnej zmesy medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrsva sa odparí pri zníženom tlaku a poskytne olej. Tento olej sa čistí velmi rýchlou chromatografiou na bázickom oxide hlinitom pri eluovaní s hexánmi. Získa sa požadovaná zlúčenina vo forme oleja citlivého na svetlo. Výťažok zodpovedá 15% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ³H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (5 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre C₁₆H₂₁I₃O: vypočítané: 31,50% C, 3,47% H, 62,41% I, nájdené: 31,71% C, 3,41% H, 62,30% I.

Príklad 22

Spôsob výroby (E)-l-(3,5-dimetyl-2,4,6-trijódfenoxy)-3,7-dimetyl-2,6-oktadiénu

Pri použití spôsobu opísaného v príklade 22 pre syntézu (E)-(2,4,6-trijódfenoxy)-3,7-dimetyl-2,6-oktadiénu sa vyrobí (E)-l-( 3,5-dimetyl-2,4,6-trijódfenoxy)-3,7-dimetyl-2,6-oktadién vo výťažku 37% teórie, z 2,0 g (4,0 mmol) 3,5 dimetyl-2,4, 6-trijódfenolu, 0,87,g (4,0 mmol) geranyobromidu a 0,55 g (4,0 mmol) uhličitanu draselného v 20 ml dimetylformamidu. Rekryštalizáciou z hexánov sa získa analyticky čistá zlúčenina s teplotou topenia 65 až 66 C.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre C_1QH₂₃I₃O: vypočítané: 33,99% C, 3,64% H, 59,85% I, nájdené: 34,15% C, 3,58% H, 59,84% I.

Príklad 23

Spôsob výroby (E)-1-(2,4,6-trijódfenoxy)-3,7-dimetyl-2,6-oktadiénu

Zmes 10,0 g (21,2 mmol) trijódfenolu, 3,1 g (22,5 mmol, 1, 06 ekvivalentu) rozomletého uhličitanu draselného a 4,0 ml (20,2 mmol) geranylbromidu v 25 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 50 °C počas 2 hodín a potom sa ochladí. Zmes sa vyleje na 300 ml vody a extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa filtruje cez krátku vrstvu silikagelu, potom oxidu hlinitého a vymýva sa zmesou etylacetátu a hexánov v pomere 1:1. Eluent sa odparí za vysokého vákua a za získania zlúčeniny vo forme oleja. Výťažok zodpovedá 87% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre C₁₆H_igI₃O: vypočítané: 31,61% C, 3,15% H, 62,61% I, nájdené: 31,84% C, 3,06% H, 62,60% I.

. Príklad 24 . Spôsob^výroby l-(2,4,6-trijódfenoxy)-2-oktínu

OCH ₂OC(CH ₂)₄CH ₃

BrCH gOC(CH ^CH ₃ K;£DyDMF

I

I

Zmes 1,0 g (2,1 mmol) trijódfenolu 0,35 g (2,54 mmol, 1,2 ekvivalentu) uhličitanu draselného v 4 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 70 C počas jednej hodiny a potom sa ochladí na teplotu mietnosti. K reakčmej zmesi sa v jedinej dávke pridá l-bróm-2-oktýn a zmes sa mieša počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa vyleje do vody a vyzrážaná tuhá látka sa zachytí filtráciou. Zachytená látka sa rekryštalizuje z metanolu. Získa sa 0,39 g požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 45 až 49 C. Výťažok zodpovedá 32% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre C₁₄H₁₅I₃O :

vypočítané : 28,99 % C, 2,61 % H, 65,64 % I, nájdené : 28,92 % C, 2,49 % H, 65,67 % I.

Príklad 25

Spôsob výroby 2-(2,4,6-trijódfenoxy)-4-oktínu

I I

K studenému roztoku 5,0 g (39,6 mmol) 4-oktín-2-olu v 40 ml pyridínu sa pri teplote -10 “C, udržoyanej zmesi ladu a chloridu sodného, prikvapká 4,6 ml (59,4 mmol, 1,5 ekvivalentu) metansulfonylchloridu a rozto sa mieša počas 2,5 hod. Reakčná zmes sa vyleje na 25 ml vody a extrahuje dichlórmetanom. Organická vrstva sa premyje 2 normálnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným vodným roztokom hydrogéguličitanu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Organická vrstva sa filtruje a odparením poskytne 8,48 g oleja, ktorý sa uskladní v mrazničke a použije sa bez ďalšieho čistenia. Zlúčenina sa získava v kvantitatívnom výťažku. ^H-NMR (300 MHz) spektrálne údaje sú v súlade s požadovaným esterom, metánsulfonátom.

Zmes 10,9 g (23,1 mmol) 2,4,6-trijódfenolu a 3,51 g (25,4 mmol) uhličitanu draselného v 45 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 70 °C počas 2,5 hodiny a potom sa pridá roztok 6,12 g (30,0 mmol, 1,3 ekvivalentu) (4-oktín-2-yl)metánsulfonátu v minimálnom množstve dimetylformamidu. Zmes sa potom zahrieva na teplotu 110 “C cez noc. Po ochladení sa reakčná zmes vyleje na vodu a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa niekoľkokrát • premyje vodou a vysuší síranom horečnatým, filtruje a odparí na olej. Chromatografia na silikageli (eluovanie 1 % etylacetátom v hexánoch) poskytne 6,48 g zlúčeniny ako žltooranžový olej. Výťažok zodpovedá 48 % teórie. Ďalšou filtráciou cez silikagel získame bezfarebnú látku.

• -I

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ^XH-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre C₁₄H₁₅I₃O: vypočítané: 28,99% C, 2,61% H, 65,64% I, nájdené: 29,23% C, 2,53% H, 65,45% I.

Príklad 26

Spôsob výroby l-(2,4,6-trijódfenoxy)-3-oktínu

I

36,8 g (87,2 mmol) trifenylfosfóniumdibromidu sa suspenduje v dietyléteri pri teplote -20’C a k roztoku sa prikvapká počas 20 minút 10,0 g (79,2 mmol) 3-oktín-l-olu. Zmes sa nechá miešať cez noc. Reakčná zmes sa potom vyleje na ľadovú vodu a tuhá látka, ktorá sa vyzrážala, sa zachytí filtráciou. Organická vrstva sa oddelí, premyje 1-normálnym roztokom hydroxidu sodného, vodou a vysuší síranom horečnatým. Organická vrstva sa potom filtruje a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa odparok, ktorý sa vyjme hexánmi, filtruje na odstránenie nerozpustnej látky a odparí. Získa 14,2 g oranžového oleja tvoreného l-bróm-3-oktínom. výťažok zodpovedá 96 % teórie. ^H-NMR (300 MHz) spektrálne údaje sú v súlade s požadovaným bromidom (so stopami trifenylfosfínu) a surová látka sa použije priamo v nasledujúcom stupni.

(2,54 mmol) zahrieva na sa pridá 0,4 g (2,1 mmol) trvajúcom 1 hodinu sa zmes 72 hodín. Reakčná zmes sa zachytí. Tak získame surovú metanolu. Získa sa 0,24 g 81’C. Výťažok zodpovedá 50%

Zmes 1,0 g (21 mmol) 2,4,6-trijódfenolu a 351 mg uhličitanu draselného v 4 ml dimetylformammidu sa teplotu 60 *C počas l-bróm-3-oktínu. Po mieša pri vyleje do zlúčeninu, oktinyléteru s teplotou topenia 79 až teórie.

teplote vody a ktorá . 1 hodiny a potom > ďalšom zahrievaní miestnosti počas tuhá látka sa rekryštalizuje z

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre C₁₄H₁₅I₃O:

vypočítané: 28,99% C, 2,61% H, 65,64% I, najedené: 29,05% C, 2,53% H, 65,92% I.

, Príklad 27 . Spôsob výroby dietyl-[2-(2,4,6-trijódfenoxy)-l,3-propándioátu]

I ’ i I i ’* .» '< < ;j. ···’.*. Kť^W-C-PA'-írt’ «írv?.:

- 43 Miešaná zmes 70,8 g (0,15 mol) 2,4,6-trijódfenolu, 39,0 g (0,15 mol) dietyl-brómmalonátu a 20,7 g (0,15 mol) rozmelneného bezvodého uhličitanu draselného v 200 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 100“C pod argónovou atmosférou počas 5 hodín. Zmes sa ochladí a odparí pri zníženom tlaku. Výsledný odparok sa uvedie do styku s 300 ml ľadovo chladnej vody a olejovitý produkt sa extrahuje etylacetátom, najskôr raz 300 ml a potom trikrát vždy 100 ml tohto extrakčného činidla. Spojené etylacetátové extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku na tmavý olej.Olej sa čistí chromatograficky pri eluovaní z hexánov až 20% dietyléterom v hexánoch. Získa sa 60,2 g zlúčeniny ako svetlokrémovo sfarbená tuhá látka. Výťažok zodpovedá 64% teórie.

*

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ^H-NMR (300 MHz) a , ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou. MS (technika FAB): M⁺ 631.

Analýza pre C₁₃H₁₃I₃O₅: vypočítané: 24,79% C, 2,08% H, 60,44% I, nájené: 25,07% C, 2,00% H, 60,09% I.

Príklad 28

Spôsob výroby diizopropyl-[2-(2,4,6-trijódfenoxy)-l,3-propándioátu]

Miešaný roztok 18,8 g (0,1 mol) diizopropylmalonátu v 100 ml chloridu uhličitého sa ochladí v ľadovom kúpeli a počas 90 minút sa prikvapká 15,8 g (0,1 mol) brómu. Ľadový kúpel sa odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Reakčný roztok sa odparí pri zníženom tlaku a výsledný odparok sa destiluje. Vo výťažku 76% teórie sa získa 16,1 g brómmalonátu (H. P. Gallus a A. K. Macbeth, J. Chem. Soc. 1937. 1810-1812), ako číra bezfarebná kvapalina s teplotou varu 51 až 52 *C/13 Pa. MS (technika CI): MH⁺ 267. ¹H-NMR (300 MHz) spektrálne údaje sú v súlade so žiadúcou štruktúrou.

t

Pri použití rovankého spôsobu ako na výrobu diétylesteru * kyseliny 2-(2,4,6-trijódfenoxy)-l,3-propándiovej s tým rozdielom, že sa pri vodnej extrakcii nahradí etylacetát metylénchloridom, sa vyrobí diizopropylester kyseliny 2-(2,4,6-trijódfenoxy)-l,3-propándiovej, z 8,6 g (0,03 mol) malonátu, 107 g (0,03 mol) 2,4,6-trijódfenolu, 4,5 g (0,03 mol) rozomletého bezvodého uhličitanu draselného a 30 ml dimetylformamidu, ako hnedý olej, ktorý má teplotu varu vyššiu ako 65 *C/86 Pa, po chromatografii pri eluovaní s hexánmi až 5% éterom v hexánoch. Výťažok zodpovedá 69% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHZ) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou. MS (technika FAB): MH⁺ 659.

t

Analýza pre ^15^7^305 í vypočítané: 27,38% C, 2,60% H, 57,86% I, nájdené: 27,45% C, 2,56% H, 57,82% I.

Príklad 29

Spôsob výroby etyl-[2,2-bis-(3-jódfenoxy)acetátu]

DMF

Miešaný roztok 40,0 g (0,18 mol) 3.jódfenolu, 33,6 ml (0,18 mol) dietyl-brómmalonátu a 27,63 g (0,2 mol) rozmelneného bezvodého uhličitanu draselného v 250 ml suchého dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 110 až 120 ”C pod argónovou atmosférou počas 14 hodín. Zmes sa ochladí a odparí za zníženého tlaku. Výsledný odparok sa uvedie do styku s 600 ml ladovo chladnej vody a olejovitý etylacetátu. horečnatým a produkt sa štyrikrát extrahuje vždy 150 ml Spojené etylacetátové extrakty sa vysušia síranom odparia pri zníženom tlaku na oranžový olej. Tento oranžový olej sa čistí chromatograficky pri eluovaní 5% ' metylénchloridom v hexánoch až 50% metylénchloridom v hexánoch.

Získa sa 8,1 g požadovanej zlúčeniny ako hnedý olej. Výťažok ’ zodpovedá 8,5 % teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise ^LH-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou. MS *

(technika FAB): M⁺ 524.

Analýza pre C₁₆H₁₄I₂O₄:

vypočítané: 36,67% C, 2,69% H, 48,43% I, nájdené: 36,92% C, 2,65% H, 48,24% I.

Príklad 30

Spôsob výroby etyl-[5-(2,4,6-trijódfenoxy)hexanoátu]

I

K₂(D ₃, DMF, Δ •ÍW

I'.l

- 46 K roztoku 23,8 g (150 mmol) etyl-[5-oxohexanoátu] v 270 ml tetrahydrofuránu sa pridá 30 ml metanolu. Reakčná banka sa ponorí do kúpela pozostávajúceho s ľadu a vody a pridá sa 2,3 g (60,8 mmol) natriumbórhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri zahrievaní. Po tejto dobe sa do reakčnej banky pridá ďalších 2,3 g (60,8 mmol) natriumbórhydridu a po 2 hodinách sa reakčná zmes vyleje na miešanú zmes 250 g drveného ľadu, 250 ml nasýteného vodného roztoku hydroxidu amónneho a 500 ml éteru. Všetko sa mieša počas 2 hodín a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa • dvakrát extrahuje vždy 200 ml etylacetátu. Organická premývacia kvapalina sa vysuší síranom sodným, filtruje a odparí pri • zníženom tlaku. Získa sa 22,2 g svetložltej tuhej látky. Táto látka sa čistí veľmi rýchlou chromatograiou na oxide kremičitom • pri eluovaní zmesou etylacetátu a hexánov v pomere 1:4. Získa sa 20,3 g etyl-[5-hydroxyhexanoátu], tvoreného bielou tuhou látkou. Výťažok zodpovedá 85 % teórie.

Etyl-[5-metánsulfonyloxyhexanoát] sa vyrobí ako je opísané vyššie z 20,9 g (130 mmol) etyl-[hydroxyhexanoátu], 14,0 ml (180 mmol) mesylchloridu a 27,2 ml (157 mmol) diizopropyletylamínu vo výťažku 95 % teórie.

33,3 g (124 mmol) etyl-5-metánsulfonyloxyderivátu, 58,5 ‘ g (124 mmol) 2,4,6-trijódfenolu a 17,1 g (124 mmol) uhličitanu draselného sa nechá reagovať v 242 ml dimetylformamidu pri teplote 82 “C ako je opísané pre 2-(4-jódfenoxy)dekan. Reakčná zmes sa mieša počas 21 hodín a potom sa uskutoční reakcia ako pri výrobe 2-(4-jódfenoxy)dekánu s tým rozdielom, že sa použijú päťnásobné

B objemy na výrobu 87,4 g viskózneho žltého oleja. Táto látka sa ďalej čistí veľmi rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom pri eluovaní s hexánmi. Získa sa 40,0 g etyl-[5-(2,4,6-trijódfenoxy)hexanoátu] ako viskózneho oleja. Výťažok zodpovedá 50,0% teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ¹H-NMR (300 MHz) a 1³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre C₁₄H₁₇I₃O₃:

vypočítané: 27,39% C, 2,79% H, 62,01% I, nájdené: 27,65% C, 2,72% H, 62,21% I.

Príklad 31

Do banky obsahujúcej 16,3 g (26,5 mmol) etyl-[5-(2,4,6-tri’ jódfenoxyjhexanoátu] sa vnesie 133 ml suchého dichlórmetánu.

Reakčná banka sa opatrí prikvapkávajúcou nálevkou, udržuje pod dusíkovou atmosférou a umiestni na kúpe! pozostávajúci zo suchého ladu (oxidu uhličitého) a acetónu. Prikvapkávajúca nálevka sa naplní 58,5 ml 1-molárneho (58,5 mmol) roztoku DiBAl-H, ktorý sa pridá k miešanej reakčnej zmesy počas 30 minút. Reakčná zmes sa «

mieša pri teplote -78°C počas 2,5 hodiny, prikvapkávajúca nálevka sa znova naplní 20 ml (20 mmol) DiBAl-H a ten sa pridáva k reakčnej zmesy počas 15 minút. Potom sa všetko mieša počas 1 hodiny a potom sa kúpel pozostávajúci zo suchého ladu a acetónu nahradí kúpelom tvoreným ladom a vodou. Po 1 hodine sa reakčná zmes znova umiestni na kúpel pozostávajúci zo suchého ladu a acetónu a reakcia sa preruší tým, že sa k reakčnej zmesy pomaly pridá 5 ml metanolu. Reakčná zmes sa vyleje na miešanú zmes 600 ml etylacetátu a 400 ml nasýtenej vodnej Rochelleovej soli. Všetko sa intenzívne mieša počas 3 hodín a vrstvy sa oddelia. Organická fáza sa premyje 250 ml nasýtenej vodnej Rochelleovej soli a 250 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 13,2 g svetložltého odparku, ktorý rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánov poskytne 12,6 x

g 5-(2,4,6-trijódfenoxy)hexán-l-olu, ako biela tuhá látka. Výťažok zodpovedá 83% teórie. Teplota topenia je 79 až 80 C’(zo zmesy etylacetátu a hexánov).

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú -^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre ^ci2^Hi5^3°2^: vypočítané: 25,20% C, 2,64% H, 66,56% I, nájdené: 25,31% C, 2,58% H, 66,81% I.

Príklad 32

Spôsob výroby 10-(4-jódfenoxy)undekán-l-olu

A. Spôsob výroby 10-brómundekán-l-olu

Do banky obsahujúcej 25,0 g (94,2 mmol) kyseliny 10-brómundekánovej sa vnesie 250 ml suchého tetrahydrofuránu a banka sa ponorí do ľadovej vody a vybaví prikvapkávajcou nálevkou. Prikvapkávacia nálevka sa naplní 113 ml 1,0-molárneho roztob ku (113 mmol) bóranu v tetrahydrofuráne, ktorý sa pridá k miešanej reakčnej zmesy počas 45 minút. Potom, čo je pridávanie za 3 hod. dokončené, reakčná zmes sa vyleje na miešanú zmes 500 ml etylacetátu a 300 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného. Všetko sa intenzívne mieša počas 30 minút a potom sa vrstvy oddelia. Organická fáza sa premyje 250 ml vody a 250 ml roztoku chlox . ridu sodného, vysuší síranom sodným, filtruje a odparí pri znížeI nom tlaku. Veľmi rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého pri eluovaní zmesou etylacetátu a hexánov v pomere 1:4, sa získa 20,8 g 10-brómundekanu-l-olu. Výťažok zodpovedá 88% teórie.

B. Spôsob výroby 10-(4-jódfenoxy)undekán-l-olu

Do reakčnej banky sa vnesie 150 ml dimetylformamidu, 26,3 g (119 mmol) 4-jódfenolu a 16,5 g (119 mmol) uhličitanu draselné,,λ-j.·. - .-. »7·}.···’·’·.·

- 49 ~ ho a banka sa ponorí do olejového kúpela a zahrieva na teplotu 75 ’C počas 30 minút. Všetkok sa mieša pri teplote 75 ’C ďalších 30 minút a banka sa vybaví prikvapkávajúcou nálevkou, ktorá sa naplní roztokom 20,0 g (79,6 mmol) 10-brómundekán-l-olu v 100 ml suchého dimetylformamidu. Roztok sa pridáva k reakčnej zmesy počas 14 hodín. Teplota olejového kúpela sa potom zvýši na 90 C. Všteko sa mieša ďalších 24 hodín, reakčná zmes sa nechá ochladiť, zriedi dimetylformamidom, filtruje cez vrstvu celitu a odparí dosucha. Výsledný odparok sa vymyje 750 ml etylacetátu, premyje 300 ml roztokom chloridu sodného, 300 ml vody, 300 ml «

1-molárneho vodného roztoku hydroxidu sodného, 300 ml vody a 300 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným, filtruje a odparí. Získa sa 33,1 g svetlohnedého zvyšku. Získaná látka sa . čistí trojnásobne opakovanou veľmi rýchlou chromátografiou na oxide kremičitom, pri eluovaní zmesou etylacetátu a hexánov v po• mere 1:9 až 1:4. Získa sa 12,1 g požadovanej zlúčeniny vo forme svetložltého olej. Výťažok zodpovedá 39 % teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v ndpise sú ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre ^ci7^H27^IO2^: vypočítané: 52,31% C, 6,97% H, 32,50% I, . nájdené: 52,00% C, 6,93% H, 32,71% I.

Príklad 33 • Spôsob výroby etyl-[5-(2,4,6-trijódfenoxy)hexylkarbonátu]

Do banky obsahujúcej 6,0 g (10,5 mmol) 5-(trijódfenoxy)hexán-l-olu sa naplní 50 ml suchého metylénchloridu a 9,6 ml (105 mmol) suchého pyridinu. Látky v banke sa umiestnia pod dusíkovú atmosféru a banka sa ponorí do kúpela tvoreného ladom a vodou. Po 15 minútach sa v priebehu 15 minút injekčnou striekačkou pridá 8,1 ml (105 mmol) etyl-chlórformiátu. Reakčná zmes sa mieša počas pomalého zahrievania. Po štvorhodinovom miešaní sa reakčná zmes zriedi

250 ml éteru a premyje 100 ml vody, dvakrát vždy 100 ml

1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát vždy 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší filtruje a odparí pri chromatografiou na oxide zníženom tlaku, kremičitom, pri síranom sodným, Velmi rýchlou eluovaní zmesou ' etylacetátu a hexánov v pomere 1:9, sa získa 6,49 g pripravovanej zlúčeniny, ako svetložltý olej. Výťažok zodpovedá 96 % teórie.

Pri zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre ^ci5^Higl3^O4^: vypočítané: 27,97% C, 2,97% H, 59,11% I, nájdené: 28,06% C, 2,92% H, 58,92% I.

Príklad 34

Spôsob výroby etyl-[10-(3-jódfenoxy)undekanoátu]

A. Spôsob výroby etyl-[10-brómundekanoátu]

10,0 g (87,7 mmol) kyseliny 10-brómundekánovej, získanej ako opísal F. Rolla a D. Landini, J. Org. Chem. 45, 3527-3529 /1980/ alebo R. Ashtor a J. C. Smith, J. Chem. Soc. 1934. 435-440, sa pridá k miešanému roztoku 4 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 155 ml etanolu. Reakčná banka sa vybaví spätným chladičom a ponorí do olejového kúpela, ktorý sa počas 30 min. uvedie na teplotu 120 ‘C. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 3 hodín, potom sa nechá ochladiť a vyleje na 500 ml éteru.

Éterová fáza sa premyje päťkrát vždy 150 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným, filtruje a odparí pri * zníženom tlaku. Velmi rýchlou chromátografiou na oxide kremičitom, pri eluovaní 2,5% etylacetátom v hexánoch, sa získa * etyl [10-brómundekanoát], ako tuhá látka s nízkou teplotou topenia.

B. Spôsob výroby etyl-[10-(3-jódfenoxy)undekanoátu] miešanému roztoku

9,7 g (33,0 mmol) etyl-[10-brómundekanoátu] v 66 ml suchého dimetylformamidu sa pridá 7,99 g (36,3 mmol) 3-jódfenolu a 5,02 g (37,6 mmol) uhličitanu draselného. Reakčná banka sa ponorí do olejového kúpela, ktorý sa počas 30 minút zahreje na teplotu 75 'C. Všetko sa mieša pod dusíkovou atmosférou počas 14 hodín a teplota olejového kúpela sa zváši na 85 ·C. Po ďalšom štvorhodinovom miešaní pri teplote 85 “C sa reakčná zmes nechá ochladiť, zriedi 200 ml dimetylformamidu, filtruje cez vrstvu cellitu a odparí pri zníženom tlaku. Výsledný odparok sa vymyje 500 ml éteru. Organická fáza sa premyje 100 ml vody, 100 ml 1-molárneho vodného roztoku roztoku odparí hydroxidu chloridu pri sodného, sodného, zníženom dvakrát vždy 100 ml vody a 100 ml vysuší síranom sodným, filtruje a tlaku. ' Získa sa surový etyl-[10-(3-jódfenoxy)undekanoát] ktorý je znečistený olefinickými estermi. Velmi rýchlou chromátografiou na oxide kremičitom, pri eluovaní 1 až 2% etylacetátom v hexánoch sa získa 4,75 g požadovanej látky vo forme číreho oleja. Výťažok je 33,3% teórie.

Pri ¹³C-NMR zlúčenine pomenovanej v nadpise sú ^H-NMR (300 MHz) a (75 MHz) spektra v súlade so žiadúcou štruktúrou. MS (technika FAB): M⁺ 432.

Analýza pre Cjgl^glO: vypočítané: 52,78% C, 6,77% H, 29,35% I, nájdené: 52,74% C, 6,77% H, 29,26% I.

Príklad 35

2,4,6-trij ódfenoxymetylcyklopentán saflorový olej kappa karagenan laktát vápenatý

Tween 21 . hydroxypropylmetylcelulóza (4000 mPa.s)

23,7	%	hm./obj.
20,0	%	hm./obj.
2,0	%	hm./obj.
2,0	%	hm./obj.
2,5	%	hm./obj.
0,5	%	hm./obj.

voda podľa potreby do 100 % obj.

a všetko sa pretrepe.

Príklad 36

2-(4-jódfenoxy)pentadekán	55,3	%	hm./obj.
emulzia Dow Corning Medical
Antifoam AF	40,0	%	hm./obj.
pektín	4,0	%	hm./obj.
laktát vápenatý	2,0	%	hm./obj.
voda podľa potreby do	100 % obj.
a všetko sa pretrepe.

i

Príklad 37

2-jódfenoxycyklopentán Simplesse^ (diétna tuková náhrada) heparín uhličitan horečnatý hydroxypropylmetylcelulóza

25,9 % hm./obj.

30,0 % hm./obj.

1,0 % hm./obj.

1,0 % hm./obj.

- 53 (4000 mPa.s) 0,5 % hm./obj. voda podlá potreby do 100 % obj. a všetko sa pretrepe.

Claims (14)

1. Kontrastný prostriedok pre rôntgenové žiarenie pre orálne alebo retrogradné vyšetrenie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ^L polymérnu látku schopnú tvoriť povlak na gastrointestinálnom trakte, pričom polymérna látka má atómi obsahujúce * polarizovateľné elektróny, v kombinácii s dvojmocným katiónom, a činidlo vytvárajúce kontrast pôsobením rontgenového žiarenia, všeobecného vzorca v ktorom

Z predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo kyanoskupinu, kde alkylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované atómom halogénu alebo halogén-nižšími alkylovými skupinami,

R znamená alkylovú skupinu s 1 až 25 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu alebo halogén-nižšiu alkylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované atómom halogénu, fluor-nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskkupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu alebo nižšou alkoxykarbonyloxyskupinu, alebo znamená skupinu vzorca (CR^R₂)p-(CR₃=CR₄)_mQ alebo (CR^R₂ p^—Q i kde Rj, R₂, R₃ a R₄ predstavujú nezávisle na sebe nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, x predstavuje číslo 1 až 4, n predstavuje číslo 1 až 5, m predstavuje číslo 1 až 15 a p predstavuje číslo 1 až 10 a k

Q znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú, nižšiu alkenylovú, * nižšiu alkinylovú, nižšiu alkylénovú, arylovú alebo aryl-nižšiu alkylovú skupinu, alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol.

2. Prostriedok podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že kontrastné činidlo na rontgenové žiarenie je zvolené zo súboru pozostávajúceho z

2-(4-jódfenoxy)dekánu,

2-(2,4,6-trij ódfenoxy)pentadekánu,

2-(2,4.6-trijódfenoxy)dekánu, (2,4,6-trijódfenoxy)-1H,1H,2H,2H-perfluóroktánu

1- (2,4,6-trijód-3-trifluórmetylfenoxy)oktánu,

2- (2,4,6-trijódfenoxy)nonánu,

2-(2,4,6-trijódfenoxy)butánu, _b 2-etyl-l-(2,4,6-trijódfenoxy)hexánu,

3,3-difenyl-l-(2,4,6-trijódfenoxy)propánu, ✓

. 3-(2,4,6-trijódfenoxy)nonánu, j

2-(4-jódfenoxyJundekánu,

2- jódfenoxycyklopentánu,

3- j ódfenoxycyklopentánu, (3,5-dimetyl-2,4,6-trijódfenoxy)cyklopentánu, 2-(4-jódfenoxy)pentadekánu,

4- j ódfenoxycyklopentánu,

2.4.6- trijódfenoxycyklopentánu,

2.4.6- trij ódfenoxymetylcyklopentánu, i:. 'Κ’ΐΙΎίΙ ·-.’; -.'.«ZV í?iY,

:.i'·

- 56 2-(2,4,6-trijódfenoxy)etylcyklopentánu, (E,E)-1-(2,4,6-trijódfenoxy)-3,7,ll-trimetyl-2,6,10-dodekatriénu, l-(2,4,6-trijódfenoxy)-3,7-dimetyl-6-okténu, (E)-1-(3,5-dimetyl-2,4,6-trijódfenoxy)-3,7-dimetyl-2,6-oktadiénu, (E)-1-(2,4,6-trijódfenoxy)-3,7-dimetyl-2,6-oktadiénu,

1- (2,4,6-trijódfenoxy)-2-oktínu,

2- (2,4,6-trijódfenoxy)-4-oktinu,

1-(2,4,6-trijódfenoxy)-3-oktínu, dietyl-[2-(2,4,6-trijódfenoxy)-1,3-propándioátu], diizopropyl-[2-(2,4,6-trijódfenoxy)-1,3-propándioátu], etyl-[2,2-bis-(3-jódfenoxy)acetátu], ] etyl-[5-(2,4,6-trijódfenoxy)hexanoátu),

5-(2,4,6-trijódfenoxy)hexán-l-olu, , 10-(4-jódfenoxy)undekán-l-olu, etyl-[5-(2,4,6-trijódfenoxy)hexylkarbonátu] a • etyl-[10-(3-j ódfenoxy)undekanoátu]

3. Prostriedok podlá nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že dvojmocný katión je zvolený zo súboru zahrňujúceho Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ a ich zmesi.

4. Prostriedok podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že polymérna látka je anionická a má niektorý z _k všeobecných vzorcov o o

II II

R—O—S—-O—-M** R— C—O

II

O

O

II

M** R—O—R—C—O—M⁺⁺ f

/ ktorých znamená polymérny reťazec, znamenajú aniónové ligandy a

M⁺⁺ predstavuje dvojmocný katión.

5. Prostriedok podlá nároku 3,vyznačujúci sa t ý m, že polymérnou látkou je sulfátovaný polysacharid všeobecného vzorca

O

II

R—O—S—O—M^{++ 4} v ktorom ¹ R znamená 3,6-anhydro-D-galaktózu viazanú cez atóm uhlíka v polohe 4 k D-galaktóze, viazané a-D-galaktózovej (1 až 3),

D-galaktózu

3.6- anhydro-D-galaktózu, D-galaktózu

3.6- anhydro-L-galaktôzu, D-galaktózu

3.6- anhydro-D-galaktózu, D-glukopyranózu, glaktan a alaktosamino-glukuronany a (kappa karagenan) jednotky (lambda karagenan) (iota karagenan) (Agar-Agar) (Furcellaren) (laminarin-sulfát) (galaktan-sulfát) (chondroitín-sulfáty) »

M⁺⁺ znamená Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ alebo ich zmesy.

» i

6. Prostriedok podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že polymérna látka je katiónového charakteru, zvolená zo súboru zahrňujúceho dermatánsulfát, keratosulfát, kyselinu hylurónovú, heparín a chitín.

7. Prostriedok podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že polymérnou látkou je polysacharid.

8. Prostriedok podlá nároku 1, vyznačuj úci tým, že polymérnou látkou je derivát celulózy.

9. Prostriedok podlá nároku 1,vyznačujúci tým, že polymérnou látkou je polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol alebo polymér etylénoxidu.

10. Prostriedok podlá nároku 1, vyznačuj úci t ý m, že farmaceutická nosná látka obsahuje aspoň povrchovo aktívnu látku.

11. Prostriedok podlá nároku 9, vyznačuj úci tým, že povrchovo aktívna látka je kationická.

12. Prostriedok podlá nároku 9,vyznačujúci tým, že povrchovo aktívna látka je anionická.

13. Prostriedok podlá nároku 9, vyznačuj úci tým, že povrchovo aktívna látka je zwitteriónová.

14. Prostriedok podlá nároku 9, vyznačuj úci tým, že povrchovo aktívna látka je neiónová.