CZ171694A3

CZ171694A3 - Soft contact lens and process for producing thereof

Info

Publication number: CZ171694A3
Application number: CZ941716A
Authority: CZ
Inventors: Douglas G Vanderlaan; Susan B Orr
Original assignee: Johnson & Johnson Vision Prod
Priority date: 1993-07-22
Filing date: 1994-07-15
Publication date: 1995-11-15
Also published as: IL110099A0; FI943461A; DE69420642T2; NZ264033A; BR9402900A; SG88716A1; CA2128452C; NO942736D0; CA2128452A1; FI943461A0; EP0635733B1; GR940100326A; DE69420642D1; EP0635733A1; JP3599788B2; CN1108672A; NO942736L; ATE184707T1; CN1091782C; HU9402149D0

Description

Ant-íbaktoriálnir- naroapuctnár- Xov^oheÍatující -polymery Měkká kohlokW čočka a a/oúíofe jej/výroby

Oblast techniky

Vynález se týká kov-chelatujících, hydrogelových polymerů, které mají antibakteriální vlastnosti a které mohou- být použity při výrobě měkkých kontaktních čoček. Vynález se dále' týká způsobu výroby měkkých kontaktních Čoček obsahujících uvedené kov-chelatující polymery a způsobu přípravy kov-chelatujících monomerů, které se využijí pro získání uvedených polymerů.

' c

Známý stav techniky . NejváŽnějším' nebezpečím spojeným s používáním kontaktních čoček je korneální vředovitost. Riziko, že se takové vředy objeví, je spojeno zejména, s dlouhodobým nošením měkkých kontaktních Čoček, to znamená v případě nepřetržitého' nošení, kdy se čočky nesundavají ani v průběhu spánku. Takové vředy mohou vést k perforování rohovky, nebo mohou zanechat na rohovce jizvy, které způsobují trvalou částečnou ztrátu zraku. Většinu ošetřovaných vředů způsobují mikrobiální činidla, jakými jsou Acanthamoeba nebo bakterie, jakými jskou například Staphyylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae a Pseudomonas aeruginosa.

Zdravé oko využívá množství mechanizmů, které samy zabraňují vzniku infekce způsobené patogení bakterií. Lysozym, jeden z hlavních proteinů nacházejících se v slzách, je znám jako látka ničící obecnou Gram-pozitivní bakterii hydrilyzováním a rozpuštěním částí jejich vnějších membrán. Další bílkovinové složky slz, jakými jsou například

komplementární proteiny a immunoglobuliny, jakými je sekreční IgA, také přispívají do tohoto ochranného systému. Lactoferrin je slzným proteinem,., který je z hlediska své schopnosti vázat železo, a učinit ho tak nedostupným pro bakterie, bakteriostatický. Bakterie nemohou v nepřítomnosti železa plynule růst. Také další stopové kovové prvky, jako například vápník, měd hořčík, molybden a zinek jsou podstatné kofaktory pro mnoho bakteriálních enzymů, jako například proteináz. v mnoha případech, je působení takových enzymů na tkáň oka takové, že způsobuje mnoho poruch v průběhu bakteriální infekce oka.

Vynález je založen na zjištění, že měkké kontaktní čočky mohou být připraveny z polymerů, které' obsahuji'kov-čhelatující funkční, skupiny, přičemž takové čočky. .

mají schopnost chelatovat· kovy, jako· vápník, měď, hořčík, ^: molybden a zinek, čímž činí tyto kovy nedosažitelnými pro bakterie.

Odpovídající známý

Hedlund a kol., patent US

DeVoe a kol., patent US 4 stav techniky

4. 863 .964,

530 963 a zahrnuje:

Mahoney a kol., Acute Iron Poisoning lecuíar Chelators, J. Clin.-Invest.,

- Rescue with Macromo84, -1362-1366. ( 1989). ..

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je měkká, kontaktní čočka, která je- tvořena .. vodou.....zbobtnalým. ..ge.lem....^polymeru. .připraveného _ polymerací jednoho nebo více hydrofilních monomerů, jako například 2-hydroxyethy; lmethakrylát, ; jednoho . nebo více síťujících monomerů a monomeru, který obsahuje kov-chelátu-.

jící funkční skupiny.

Reakční monomerní směs použitá podle vynálezu obsahuje hydrofilní monomer, jakým je například 2-hydroxyethylmethakrylát (HEMA), jako hlavní složku, jeden .nebo více síťujících monomerů, případně malá množství dalších monomerů, jakými je například kyselina methakrylová, a jedním nebo více monomery, které obsahují kov-chalatující funkční skupiny. HEMA je jedním z výhodných ' hydrofilních monomerů. ’ Dalšími hydrofilními monomery, které mohou být použity podle vynálezu, jsou 2-hydroxyethylakrylát, 2-hydroxypropylmethakrylát, 2-hydroxypropylakrylát, 3-hydroxypropyImethakrylát, N-vinylpyrrolidon, glycerolmonomethakrylát, glycerolmonoakrylát, Ν,Ν-dimethylmethakrylamid a jim podobné.

Dalšími hydrof ilními monomery, které mohou být,, použity podle vynálezu jsou polyoxyethylenpolyoly mající jednu nebo více koncových hydroxylových skupin nahrazených funční skupinou obsahující polymerizovatelnou dvojnou vazbu. Příkladem těchto polyoxyethylenpolyolů jsou polyethylenglykol, ethoxylovaný alkylglukosid a ethoxylovaný bisfenol A uvedený do reakce s jedním nebo více molárními ekvivalenty koncové závěrné skupiny, tvořené například isokyanatoethylmethakrylátem (IEM), anhydridém kyseliny methakrylové, methakroylchloridem, vinylbenzoylchloridem nebo jim podobnými za - vzniku polyethylenpolyolu majícího jednu nebo více koncových polymerizovatelných olefinových skupin navázaných na polyethylenpolyol například přes karbamátové nebo esterové skupiny.

Síťující monomery, které mohou být použity, buď samostatně nebo v kombinaci, zahrnují ethylenglykoldimethakrylát (EGDMA), ' trimethylolpropantrimethakryláť (TMPTMA), glyceroltrimethakrýlát, polyethylenglykoldimethakrylát (kde má polyethylenglykol molekulovou hmotnost až asi 5 000) a další polyakrylátové“ a polyméthakrylátové estery, jako například výše popsané polyoxyethylenpolyoly opatřené koncovými závěrnými skupinami obsahující dvě nebo více koncových methakrylátových zbytků. Uvedený síťující monomer je použit v obvyklém množství od asi 0,000415 až asi 0,0156 molu na 100 gramů reakcní monomerní směsi.

Mezi další monomery, které lze použít patří methakrylová kyselina, která_ovlivňuje množství vody, ' jež bude hydrogel absorbovat při rovnovážném stavu. Methakrylová kyselina ja zpravidla použita v množstvích od asi 0,2 do asi 8' částí hmotnosti na 100 částí hmotnosti- hydroflíního monomeru. Dalšími polymery, které mohou být přítomny v polymerní směsi jsou methoxyethylmethakrylát, -kyselina ; akrylová, monomery absórbu jící_t ultrafialové záření a jim po-;

' dobrié. ’

Monomerní- směs dále. obsahuje katalyzátor polymerace. Uvedeným polymeračním katalyzátorem může být sloučenina, . jakou je například lauroylperoxid, benzoylperoxid, isopropy Iperkarbonát, az.obisisobutyronitril, nebo· jim. podobné, . které tvoří při mírně zvýšené teplotě volné radikály, nebo lze jako polymerační katalyzátor použít fotoiniciační systém, jako například aromatický (χ-hydroxyketon nebo terciální amin plus diketon. Názornými'příklady fotoiniciačních systémů jsou 2-hydroxy-2-methyl-T-fenyl-propan-1on a kombinace 2,3-bornandionu a ethyl-4-(N,N-dimeth„ ylaminojbenzoát; Uvedený katalyzátor - je v polymerní reakčni -,.......

směsi použit v katalyticky ^ucimjem~množštvíj 't j'bd asi 0,1 do asi 2 hmotnostních 'dílů na 100 hmotnostních dílu- hydrofilního monomeru, jakým je například HEMA.

Novost vynálezu spočívá zejména v použití monomeru,

- který obsahuje' - chelatující funkční, -skupiny..- Mezi ...typické,________ chelatující sloučeniny patří aminopolykarboxylové kyseliny, jakými jsou například kyselina ethylendiamintetraethanová (EDTA), kyselina diethylentřiaminpentaethanová (DTPA), kyselina diethylentriamintetraethanová, kyselina ethylenglykolbis (2-aminoethy lether) -N, N, N,'Ntet raetha nová. Takové sloučeniny mohou zreagovat se sloučeninou obsahující olefinovou nenasycenost za vzniku polymerizovatelného monomeru, který obsahuje kov-chelatující funkční skupiny a který může zpolymerovat v reakční monomerní směsi použité pro přípravu hydrogelového polymeru podle vynálezu. Jako monomer obsahující chelátující skupiny muže být dále použita kyselina (meth) akry latohydroxamová.Podle jiného aspektu vynálezu, je monomerem obsahujícím kov-chelátující funkční skupinu ester amínopolykarboxylové kyseliny, jakou je například kyselina ethylendiamintetraethanová, . kyselina < diethylentriaminpentaethanová, ‘ ./kyselina diethylentriamintetraethanová nebo kyselina ethy/lénglykolbis (2-aminoethy lether) -N, N, N ,'N-te traethanová a (b) hydroxyalkylešter kyseliny (meth)akrylové, tj. akrylové nebo methakrylové kyseliny, kde má alkylová skupina 2 až asi Ί8 atomů uhlíku, a výhodně 2 až asi 6 atomů uhlíku. Pro ilustraci, příprava takového monomeru, který . obsahuje·¹chelátující funkční skupiny, se EDTA nebo DTPA, ve formě? svého dianhydridu, nechá zreagovat s HEMA za vzniku monomeru, který obsahuje HEMA část připojenou prostřednictvím esterové vazby k EDTA nebo DTPA části. Následující příklad ilustruje přípravu takového monomeru: .

Příklad 1

1,50 gramu anhydridu DTPA je smíseno s 0,67 gramu HEMA (molární poměr HEMA:anhydridu DTPA je asi 5:4), 26,17 gramy triethylaminu (TEA), 8,33 gramy acetonitrilu a

12,50 .. gramy -DMSO (dimethylsulfoxidu). Výsledná čirá, dvoufázová směs je míchána ’při ·' pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Níže destilující složka směsi je odpařena při teplotě 50°C a sníženého tlaku za vzniku žlutého oleje.

Takto získaná látka je tvořena aduktem v poměru 1:1, který má následující obecný vzorec v neionizované formě:

»ooc»,c . ck.coo. /,»»'»,'»,»'»-'!'».)·'», \ I ¹ / ' / : 2 \

HOOCHjC CHjCOOH r

Lze ^čekávat i možnost vzniku di-aduktu, který lze použít jako síťující monomer.

Monomerem, který obsahuje kov-chelátující funkční skupiny může být dále amid (a) kyseliny aminopolykarboxylové kyseliny, jako například kyseliny ethylendiamintetraethano5^·δΐί^<ΐ€η^ί-ί·Ηπιί-η.ρ-βρΛΗβ±Ηαη.θ-ν-ό,._kyseliny di_;ethýlentřiamintetraethanové·..nebo kyseliny ethylenglykól, bis(2-aminoethylether)^-N,N,N.,N-tetraethanové. a (b)- aminoalkylakrylamidu nebo methakr.y.lamid,. kde má alkylová skupina od 2 ažasi do 18 atomů uhlíku a výhodně od 2 . do .6 atomů uhlíku. Vzhledem, k tomu, že.amidy jsou obvykle hydrolyticky stabilnější než estery, je toto řešení vynálezu výhodné. Následuje.ilustrativní příklad:

Příklad 2

1,50 gramu anhydridu- DTPA se smísí s 0,67 gramu aminopropyylmethakrylamiďhydrochloridu (ΑΡΜΑ) (molární _—poměr—anhydridu__DP.TA.iAP.MA. .je asi 4,2:3,7 j, 29,17 ~gramy_

TEA, 8,33 gramy acetonitrilu a 12,50 gramy DMSO. Výsledná dvoufázová směs se míchá při pokojové teplotě po dobujedné hodiny. Následně se při 50°C a sníženém tlaku, odpaří první fáze, čímž se získá žlutý viskozní olej. K tomuto' oleji se přidá 5,0 ml vody a odpařování se opakuje. Do získaného produktu se přidá 1ÓÓ ml isopropylalkoholu a získaná bílá pevná látka . se filtruje a suší, přičemž se získá 1,63 gramů produktu, který je tvořen, aduktem majícím nás7 ledující obecný vzorec v neionizované formě:

KOOCHjC _{CH C00H} CKjCONHCHjCHjCHjHHCO-C(CHj)-CH₇ \ 1 ¹ /

HOOCHjC / ¹ \

CHjCOOH

Lze očekávat, že v průběhu reakce vznikne i diadukt, který může sloužit jako síťující monomer.

Kromě HEMA a . aminopropylmethakrylamidu může s chelatujícím- činidlem, jakým jsou například kyselina ethylendiamintetraethanová, kyselina ‘ diethylentriaminpentaethanová /.-kyselina diethylentriamintetraethanová, kyselina

...:.ethýlehglykolbis(2-aminoethylether)-N,N,N,'N-tetraethanová ^^nebo^,jipá^aminopolykarboxylová’ kyselina, reagovat i' další¹

'.pblyjneřižóvatelné sloučeniny za vzniku polymerizovatelného monomeru, který zahrnuje chelátující funkční skupiny; Mezi. tyto sloučeniny patří například vinylbenzylamin, allyiamin, hydroxyethylakrylát, hydroxypropylmethakrylát.

Výhodně . jsou hydrogelové polymery podle vynálezu přímo odlévány nebo formovány ve tvaru kontaktní Čočky postupem, který zahrnuje:

(1) formování nebo odlévání polymerní směsi zahrnující:

(a) monomerní směs, obsahující převážné množství jednoho nebo více hydrofilních monomerů, například

2-hydroxyethylmethakrylát, jeden nebo více síťujících monomerů a monomer, který obsahuje kov-chelátující funkční skupiny, a

- (b) ' inertním; -vytěsniteiným ředidlem, 'ža - podmínek při nichž, uvedená monomerní směs polymeruje za vzniku tvarovaného gelu kopolymeru uvedených monomerů a uvedeného ředidla,¹ a (2) následné vytěsnění uvedeného ředidla vodou.

Použitá ředidla jsou zcela vytěsnitelná vodou. To znamená, že na tvarovaný gel kopolymeru uvedených monomerů a uvedeného ředidla - se aplikuje . rozpouštědlo, Čímž se uvedené ředidlo vytěsní a zcela nahradí vodou. Ve většině případů je rozpouštědlem, použitým za účelem vytěsnění inertního- ředidla, voda (nebo vodný roztok, tvořený naj-. í* ** t priK-rao fyziologickým solným roztokem). Avšak v případech, kdy je to žádoucí, a v závislosti na rozpustnosti inertního ředidla použitého při postupu podle vynálezu, může být . inertní rozpouštědlo nejprve vytěsněno organickým rozpouštědlem, jakým je například ethanol, methanol, aceton, glycerol,· je jich směsi,⁷ nebo směs jedné takové organické trká pa i i ný ýí —v-edo.ii>——načeš^hášlědúňě^extrákce-itohotd;:^:rozpouštědla- čistou- vodou „ (nebo^X-_:/fyziologickým, roz tokem ).;.za..vzniku .tvarovaného gelu, tvořeného kopolymer em -uvedených.monomerů, který je zbobtnán vodu.

Glycerol a estery kyseliny borité a glycerolu před/ stavují výhodná inertní vytěsnitelná ředidla pro použití podle vynálezu*./· Použití monomerů, jejichž příprava je popsána v příkladech 1 a 2,. při přípravě měkkých kontaktních čoček je popsáno v následujících- dvou příkladech:

Příklad—30,4.0 gramu oleje z příkladu . 1 se smísí s 2,0 gramy KEMA (2-hydroxyethylmethakrylétu) (HEMA obsahuje také asi 0,15 hmotnostních procent ethylenglykoldimethakrylátu), 1,0 gramem glycerinu, 0,50. gramu vody a 0,03 gramu DAROCURu 1173 { Ct-hydroxy-Ofc, Λ-dimethyacetofenonu). Tato směs se fiLtruje a vytvrzuje v polystyrénové formě pro výrobu kontaktních čoček - UV. zářením po dobu 0,5 hodiny. Následně

;.j.>. >

se formy otevřou a umístí do borátem pufrovaného solného roztoku za účelem uvolnění a hydratace uvedených čoček.

Příklad 4

0,5 gramu produktu z příkladu 2 se smísí s 2,08 gramy HEMA (HEMA dále obsahuje asi 0,15 hmotnostních procent ethylenglykoldimethakrylátu), 1,04 gramy glycerinu,

0,5 gramu vody a 0,03 gramu DAROCURu 1173. Výsledná směs se filtruje a použije k výrobě čoček způsobem popsaným v předcházejícím příkladu 3.

Čočky , připravené v příkladech 3 a 4 byly testovány z-^hlediska jejich/-schopnosti chelátovat železo, přičemž' k jejich testování byl použit následující postup:

Způsob zjišťování železa

Následující způsob Skooga a Westa je popsán v Fundamentáls of Analytical Chemistry,(třetí vydání) str. 761.

Připraví se následující roztoky:

Hydroxyamin - 10 gramů H^NOH.HCl ve 100 ml vody, přičemž přidáním dostatečného množství citrátu sodného se upraví pH na 4,5.

Citrát sodný - 250 g se doředí vodou do 1 litru.

0-fenanthr.ol'inu - 0,3% ve vodě.

+2

8+ ppm Fe - 0,400 gramu FeSO^^HjO' a 1 ml í^SO^ se doředí vodou do jednoho litru.

Čočky se odsají za účelem odstranění vody na povrchu a umístí se do ampulek se 100 pl 81 ppm Fe⁺² roztoku a 900 ^1 vody. Tyto ampulky se protřepávají po dobu -48 hodin-¹.- 500 ul výsledného -vzorku se smísí s 3,6 ul roztoku citrátu sodného, 33,3 ul roztoku hydroxyethylaminu a 100 ul roztoku É?-fenanthrolinu. Po 5 minutách se tento roztok doředí vodou do 0,5 litru.

PolyHEMA srovnávací kontaktní čočky {kontaktní čočka vyrobená z polymeru připraveného z reakční monomerní směsi obsahující 96,8 % hmotnosti HEMA, -1/97 % kyseliny mathakrylové/ 0,78 % ethylenglykoldimethakrylátu (EGDMA), 0,1 % trime.thylolpropantrimethakrylátu (TMPTMA) a 0,34_%_DARQC.URu 1173) , jsou podobným způsobem vystaveny železu,, a pro srovnání se provede měření i u roztoku, v němž nejsou, umístěny žádné-čoček.

Absorbence takového roztoku se měří při. 508 nm za použití roztoku připraveného bez železa-, jako referenční roztok, za použití kyvety s délkou průchodu 1.cm.

Absorbance.při 508 nm

Srovnání bez čočky Srovnávací čočka Čočka z příkladu 3

0,236

0,187

0,008

Takže-je patrné, že čočka 2 příkladu 3 odstranila2 roztoku 97 % železa. ........... .. ...

Při zjišťování kovové chelace u čočky z příkladu 4 byl použit zkušební postup popsaný pro čočku z příkladu 3, přičemž je dosaženo následujících výsledků:

~ Absorbance'při 508 nm......

Srovnání bez čočky Srovnávací čočka čočka z příkladu 4

0,216

0,200

0,033

1 k

\

Takže čočka z příkladu 4 odstranila z roztoku 85 % železa.

Příklad 5

0,2 gramu oleje z příkladu 1 se smísí s 9,0 gramy isopropylalkoholu. Tato směs se filtruje a výsledná bílá pevná látka se suší, přičemž poskytne 0,12 gramu produktu.

Tento produkt se použije k výrobě čoček způsobem popsaným v příkladu 3 a rovněž za použití reakční monomerní. směsi z tohoto příkladu. Obsah vody těchto čoček (měřeno indexem lomu,' jenž_ je měřen způsobem popsaným v Interna-tional'.Contact Lens. Clinic, ' str.' 357-362,-^if1983,-· Bréňnén)/ ' je 66,6 %.

Obsah vody = ^hmo'^tnost mokré čočky-hmotnost suché čočky hmotnost mokré čočky

Stanovení chelatace železa bylo provedeno výše popsaným způsobem, přičemž byly získány následující výsledky:

Absorbance pří 508 nm

Srovnání bez čočky čočka z příkladu 5

	0,227 ..	0	,003
Takže železa.	čočka z příkladu 5	odstranila	z roztoku 99 %
Příklad 6
čočky	z příkladu 3 jsou	smíseny s	100 ^il 66 ppm

i

Fe⁺³ (0,16 gramů FeCl₃.6H₂O a 1,0 gram H₂SC>₄ v 500 ml vody) a 900 ýil vody. Po 30 minutách se výsledný roztok analyzuje výše popsaným způsobem,. přičemž je dosaženo následujících výsledků:

Absorbance při 508 nm

Srovnání bez čočky Srovnávací čočka Čočka z příkladu. 6

0,155 0,131 0,006

Takže je patrné, že čočka z příkladu 6 odstranila z roztoku 96 % železa.

Příklad 7 .

Dvě čočky z příkladu 4 se vařily po dobu tří hodin v solném roztoku pofrovaném borátem,-přičemž byly z tohoto roztoku vyjímány v různých časových intervalech za účelem změření jejich průměrů (tabulka 1 ).

TABULKA 1

Čas (hodiny) Průměr čočky (mm)

0,0	14,98 a 14,90
- - - 0,5 -.................	14,94- a· 14,87'.
. T,0	14,8'4*'a“l'4-,79···
: 2,o	14,80 a 14,80
.3,0	14,80 a 14,80
Testování kovové čhelatace u-	těchto vařených

poskytlo-následu jící ..výsledky-:.............................

Absorbance při 508 nm

Be2 čočky čočka z příkladu 4

0,223

0,035

\

Takže je patrné, že tyto čočky si ponechaly svou schopnost chelatovat kov i po dlouhodobém vaření.

Příklad 8

Čočky se vyrobily z reakční monomerní směsi obsahující 0,59 gramu aduktu anhydridu DPTA a ΑΡΜΑ připraveného způsobem popsaným v příkladu 2, 1,25 gramu HEMA, 0,0 3_

-gramu^-DAROCURu ΓΓ73 a 0,61 gramu glycerolu způsobem, popsaným v příkladu 3. .

Obsah vody výsledné čočky byl 52,1+0,4.

Příklad 9 ' Čočky byly vyrobeny z reakční_zmonomerní směsi obsahující 0,59 gramu aduktu anhydridu DPTA a ΑΡΜΑ připraveného způsobem popsaným v příkladu 2, 1,23 gramu HEMA, 0,02 gramu kyseliny methakrylové, 0,03 gramu DAROCURu 1173 a 0,61 gramu glycerolu způsobem, popsaným v příkladu 3.

Obsah vody výsledné čočky byl 57,8+0,6.

Monomer, který obsahuje kov-chelatující funkční skupiny, se použije v takovém množství, že měkká kontaktní čočka vyrobená z uvedené reakční monomerní směsi obsahující uvedený monomer, jenž obsahuje kov chelatujíci funkční skupiny, je účinně a podstatnou měrou redukuje podstatné stopové kovy přítomné v bezprostředním okolí čočky, a to jak při,-skladování, tak v případě, že je umístěna do oka. Typické hodnoty jejich účinnosti při redukci těchto kovů již byly uvedeny ve výše popsaných.příkladech. Obecným pravidlem je, že monomer, který obsahuje kov-chelatující funkční skupinu, se použije v množství od asi 0,01 do asi 10 molů na 100 gramů reakční monomerní směsi.

Příklad 10

0,10 gramu ΑΡΜΑ se přidalo do roztoku 0,20 gramu anhydridu DTPA a 0,2 gramu triethylaminu v 27 gramech bezvodého ethanolu. Čirý roztok se ohřál na 75 C. Po 30 minutách se ochladil na pokojovou teplotu a do něj se přidalo několik mililitrů 1,0M etherického .HCl, načež se za pomocí pH papírku stanovila kyselost roztoku. Tento

-,—i—-rGztok^b-y-1-^násle.dně__ohří-vá-n__pod_^zp.ětn.ým_chJLadi.č.em_p.o_í_do.b.u., _;' 8 ₄ hodin., .Za sníženého· tlaku se odstranilo rozpouštědlo.

' ' Do uvedeného zbytku se přidalo 20 ml nasyceného NaHCO^ a získaný produkt še extrahoval do CH^C^. TLC-chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové vrstvy, eluát CH₂CL₂se topovým množstvím NH^OH) ukazuje jako hlavní produkt kromě DTPA také pentaethylester. Produkt ve formě oleje byl izolován odpařením rozpouštědla.

· 4 ' ¹' · ·-· Malé množství vzorku tohoto produktu bylo izolováno z vyrobené směsi bleskovou chromatografií. NMR (CDCl^) 1,23 ppm (t,

6H), 2,7-3,4 ppm (q, 4H, _________________7,.03 ppm (br shodné s níže

9H, 7 Hz), 1,68 ppm (m, 4H), 1,96 ppm (s, ppm (m, 26H), 4,12 ppm (q, 2H, 7 Hz), 4,14

Hz), 5,29 ppm (m, 2H), 5,77 ppm (s, 2H), t, 2H), 7,97 ppm___(br t). Jeho_ ¹H.. NMR bylo uvedenou strukturou, v níž Et = ethyl:

CK, • r ~ a Λ p rt υ p Λ U ř u ru u U C 01 H .

CH.COOEi i ^!

N-CHjCHj-H-CHjCHj-H / , cH.caoct..

ElOCOCHj vfi , i, L· ΒΓ. , ΓΊ t Π jn ΠΪ, v - * v * * $ j

Příklad Π

3,50 gramu ΑΡΜΑ se přidalo do 5,00 gramů dianhydridu kyseliny ethylendiamintetraethanové a 8,08 gramů triethylaminu v 200 ml bezvodého ethanolu. Směs byla ohřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. 1M etherický HC1 se potom přidával až do dosažení kyselého roztoku. Roztok se následně vyřil pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin.

Do ochlazeného roztoku se přidalo 200 ml nasyceného NaHCO^,

100 ml HjO a 200 ml EtOAc (ethylacetátu). EtOAc vrstva se dvakrát promyla nasyceném NaCl a sušena nad Na^SO^.

S odstraněním rozpouštědla se vytvoříl.y_kr-y-st a-l-y-.—-T-y—by-l-y—* promyty čerstvým EtOAc a sušeny ,přičemž se získaly 3,1 gramy bílých krystalů, b.t.=124-126°C po rekrystalizací EtOAc, ^]H NMR (CDClj) 1,27 ppm (t, 6H, 7 Hz), 1,70 ppm

..(m, 4H), 1,98 ppm (s, 6H), 2,7-3,5 (m, 20 H), 4,17 ppm * ' - (q, .4H, 7 Hz), 5,32 (m, 2H), 5,77 ppm (s, 2H), 6,88 ppm ~ (br s, 2H), 7,88 (br s, 2H). IR (čistý) 3310, 2920, 1735, ' 1656, 1619, 1532, 1202, 1 138, 1028, 929 cm¹. Tyto údaje / odpovídají níže uvedené struktuře, v níž Et=ethyl:

CHj.CÍCHjJCONHCKjCHjCHjNHCOCHj \ /

N-CHjCH.-N \

CH,COHHCH₁CH₂CH_jHHCO-C(CHj)-CH_í

ΕlOCOCH₁

CHjCOOEI

Příklady 10 a 11 ilustrují důležitý aspekt vynálezu, který spočívá v tom, že znovuzískání reakčního produktu anhydridu ethylendiamintetraethanové kyseliny nebo. diethylentriaminpentaethanové kyseliny s aminoalkyl(meth)akrylamidem je usnadněno prováděním reakce v nižším alkanolu *' (tj. · 0,^^alkanol) za účelem přeměny volných skupin karboxylových kyselin na odpovídající C^galkylestery. Takové esterifikované produkty mohou být následně znovuzískány v čistší formě, v některých případech ve formě krystalů, · viz příklad 11.

V souladu s tímto aspektem vynáleí poskytuje způsob, který zahrnuje:

(a) uvedení v reakci anhydridu kyseliny ethylendiamintetraethanové kyseliny nebo anhydridu diethylentriaminpentaethanové kyseliny s aminoalkyly(meth)akrylamidem v reakčním prostředí tvořeném alkanolem s 1 až 6 atomy uhlíku po dobu dostatečnou a při teplotě dostatečné pro získání .adičního produktu tvořeného amidem ethylendiamin-tetraethanové,. kyseliny; nebo diethylentriaminpentaethanové ,kyseliny.a ; 'uvedeného ý. aminoalky 1 (meth) akry 1 amidu-, přičemž ¢. yolhé^k^bóxýiové^^škůpihy.ý' uvedeného adičního produktu · jsou přeměněny na·¹ alkylesterové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a (b) izolaci uvedeného adičního produktu.

Γ V případě, že jsou tyto esterové formy chelatujících monomerů zabudovány do hydrogelových čoček, nepůsobí jako chelatory, pokud nejsou tyto estery hydrolyzovány za znovu vytvoření volných karboxylových skupin. Tato hydrolýza se snadno provádí ohříváním uvedené čočky ve -vodě, viz příklady..'13 a 14. V příkladech 13 a 14 byly čočky ohřívány ve vodě při 120°C po^r dobu T hodin . ‘ Nicméně lze samozře jmě použít běžných hydrolytických podmínek, odborníkům v daném oboru dostatečně známých. Amidoskupiny, které“ vznikají při reakci aminoalkyl(meth)akry1amidu s anhydridovými zbytky, jsou mnohem stabilnější vůči hydrolýze, než esterové skupiny a za podmínek, běžně používaných pro regenerování volného; karboxylu z esterových skupin nehydr-oly-zuj-í-. - Přiklad 12

-· >.' 'MzT-r.t ί·*-'··'.

•tr.

3,0 gramy N-hydroxyethylethylendiamintriethanové kyseliny se smísilo s 43 gramy methanolu a asi 12 gramy 1M HC1 v etheru a tento roztok byl ohříván pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Potom se odpařilo rozpouštědlo a přidalo se asi 50 ml NaHCO^, načež se získaný produkt extrahoval do CH^l^. Po odpaření, rozpouštědla se opět získal produkt, který tvořily 2,0 gramy bezbarvého oleje se. silnou absorpcí při 1735 cm ¹.

du se a :

Tento olej se smísil s 0,71 gramu methakryloylchloria 0,54 gramu pyridinu ve 40 ml CH₂C1₂· Po uplynutí hodin,, kdy byl uvedený roztok míchán při pokojové teplotě, tento roztok, dvakrát-extrahoval nasyceným vodným NaHCO, >'· ’’ V · m’ J»' >' ·!«· V · W ^v ' v — S ¹ ' ' ' ^{? Υ} ‘ v * a 4 ‘

-----τ -vr. . - přičemž. · po -odpařeni rozpouštědla se sušil/* naí/ŇaíjSO^, získal slámově zbarvený olejový produkt.

Příklad 13

0,84 gramu oleje z příkladu 10 se smísilo s 1,26 gramu HEMA,· 0,92 gramu esteru kyseliny borité a glycerinu (0,16 molu boru na 1 mol glycerinu) a 0,02 gramu DAROCURu 1173. Tato směs se filtrovala a nechala vytvrdit v polystyrénových formách na výrobu kontaktních čoček působením ultrafialového světelného záření podobu 0,5 hodiny. Po uplynutí této doby se formy otevřely a umístily do borátem pufrovaného solného roztoku za účelem uvolnění a hydratace uvedených čoček. Čočky byly následně ohřívány v pufrovaném solném roztoku v autoklávě při teplotě 120°C po dobu 7 hodin.Průměr těchto čoček před ohříváním byl 11,9 mm. Po ohřívání byl jejich průměr 15,2 mni. Testování kovové ychelacé se provádělo výše uvedeným způsobem. Navíc však byla uvedená čočka smísena s 300 ul Fe roztoku a 700 ul vody, potom po dobu 48 hodin míchána, načež byl anylyzován obsah železa ve výsledném roztoku čočky:

Absorbance při 508 nm

Bez čočky

Čočka z příkladu 13

0,735

0,034

Takže - je zřejmé, že čočka z- příkladu 13 odstranila z roztoku 95 % železa.

Příklad 14 ' Ύ^: “““Čočky se připr a ViTy ^—zě^—směši^-070¾^-^r amU^krySťajřřckéhO' φ?produktu< z příkladu 11 smísením s .. 1,36 - gramy HEMA, 0,62 +· gramu esteru kyseliny borité a glycerinu (0,16 molu boru na 1 mol glycerinu) a 0,01 gramu DAROCURu T173.. Potom se čočky ohřívaly v pufrovaném solném roztoku v autoklávě při teplotě 120°C po dobu 7 hodin. Průměr čoček před zahříváním byl 13,4 mm a po zahřívání 13,9 mm.

Testování chelatace železa se provádělo- výše popsaným způsobem, s výjimkou toho, že čočka byla smísena s 100 ^i-l , 1

Fe roztoku a 900 /il vody, potom 24 hodin míchána, načež se provedla analýza obsahu kovu ve výsledném roztoku čočky:

Absorbance při 508 nm .... __ ________ .·.......

Srovnání bez čočky

Čočka z příkladu 1..3

Λ *1 ji “i

U/x4^

0,062

Takže Je zřejmé, že v příkladu 14 čočka vytěsnila, z roztoku 74 % železa.

Příklad 15

Čočky se vyrobyly ze směsi 0,14 gramu krystalického produktu z příkladu 11 smísené s 1,26 gramy HEMA, 0,62 gramu esteru kyseliny borité a glycerinu (0,16 molu boru na 1 mol glycerinu) a 0,01 gramu DAROCURu 1173. Čočky byly následně ohřívány v pofrovaném solném roztoku v autoklávě při teplotě 120°C po dobu 7 hodin. Průměr čoček před ohříváním byl 13,2 mm a po ohřívání 14,8 mm.

Testování chelatace železa se provádí výše zmíněným

- +2 způsobem,kromě toho, še se čočka smísí s 100 ^1 Fe roztoku a; 900 ^1 vody, následně se po dobu 24 hodin protřepávána, a< konečně je provedena anylýza obsahu kovu ve výsledném _Aí^/roztokuŽ čočky:· ^ζ

Absorbance při 508 nm

Srovnání bez čočky Čočka 2 příkladu 13

0,243 0,008

V příkladu 15 čočka z uvedeného roztoku vytěsnila 97 % železa.

Příklad 16

0,84 gramu oleje z příkladu 12 se smísilo s 1,24 gramu HEMA, 0,91 gramu glycerinu, 0,03 gramu EGDMA (ethylenglykoldimethakrylátu) a 0,02 gramu DAROCURu 1173. Tato směs byla filtrována a vytvrzena v. polystyrénové formě na výrobu -kontaktních čoček ultrafialovým zářením po dobu 0,5 hodiny. Uvedené formy byly otevřeny a umístěny do borátem pufrovaného solného roztoku za účelem uvolnění a hydratace uvedené čočky. Čočky byly následně ohřívány v pufrovaném solném roztoku v autoklávě při teplotě 120°c po dobu 7 hodin. Průměr čoček před ohříváním byl 12,2 mm a po ohřívání 14,6 mm.

Příklad 17

1,0 gram krystalického produktu z příkladu 11 se smísilo s 12 gramy ethanolu a 12 gramy vody. Až do dosažení pH roztoku 11 se přidával 2,0% vodný NaOH. Po 30 minutách se 'po kapkách přidával až do dosažení pH 7 37% HCl. Po odpaření ’ rozpouštědla sě přidalo 10 gramů methanolu. Směs se filtrovala a po odfiltrování výsledného methanolového roztoku se získal bílý krystalický produkt.

/ ' Příklad 18

W*Čočky^byiy. ' vyrobeny ' výše popsaným způsobem z 0,13 ⁷ gramu produktu'z příkladu 17 smíšeného s 1,27 gramu HEMA, 0;64' gramu esteru kyseliny borité a glycerinu a 0,02 gramu ' DAROCURu 1173.

I* V Z

Testování chelatace zeleza se provádí výše zmíněný® 2 A / . . ' _rJ. „ . - + 2 způsobem, kromě toho-, že čočka se smísí s 300 ^il Fe roztoku ··' ·/'a 700 .'jíl vody, následně protřepává po dobu 48 hodin a potom je provedena anylýza obsahu železa ve výsledném roztoku uvedené čočky:

Absorbance při 508 nm

Srovnání bez čočky Čočka z príkládu 13

0,75-2

0,105

Čočka v příkladu 18 z roztoku'vytěsnila 86 % železa.

Pnklad19

15.·' «* -* ---i - ,

γ.» 2522 ·'· '

Proteasu produkující kmen Pseudomonas aeruginosa

•i li'**'- —^rr* ;,.4W byla kultivována v 10 ml živného roztoku Meuller-Hihton bez doplňování přes noc při teplotě 37°C a otáčení 230 ót.*/min. Uvedená bakterie byla z kultury odstraněna odstředěním. Do 1,0 ml dílů tohoto sterilního živného roztoku.

(ředěn 1/10) se buď (1) z jedné nebo tří sterilních kontaktních čoček vyrobených s kov-chelatujícím monomerem nebo bez bez něj (použitými čočkami byly polyHEMA srovnávací Čočky z příkladu 4 a čočky popsané v příkladech 13 a 15), nebo (2)z 10 až 40 uM EDTA disodné soli, přidalo do 1,0 ml dílů -ainkubovalo za stálého míchání při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Proteolytické účinky byly následně měřeny . za^. použití^ azokaseinové zkoušky popsané E.Kesslerem, H.. ?AÉ.^:'šiKennahem'fa S. I.'. Brownem (Pseudomonasprotease. Purifi/^/cátíoňppařtial charakterization and its effect on collagen, ./“'přoteoglycan,' and' rabbit corneas. Invest. Ophthalmology .Visual Science 1977, 16:488-97). Výsledky znázorněné v grafu na obrázku 1 ukazují, že kontaktní čočky vyrobené za použití těchto chelatujících monomerů, jako například rozpustný EDTA, silně inhiboval Pseudomonas aeruginosa.proteázy.

případě tří čoček z příkladu 15 nebyla zjištěna žád-r _e ’ ·· - »ňri .^ýř· *'· ^?-’:ňá -proteolytické aktivita.

Příklad 20

4.74 g methakryloylchloridu se přidalo v malých inkrementech do míchané směsi 3,50 g hydroxylaminhydrochloridu, 16,0 g karbonátu sodného a 40 ml ethanolu chlazeného v ledové vodní lázni. Uvedená směs byla po dobu 48 hodin míchána a následně rotovapována, přičemž poskytla bílou pevnou-látku.:Tato pevná látka-se extrahovala . s isopropylalkoholem, jehož následným odpařením se získalo 5,42 g středně pevného produktu. V případě,, že. sé(tento produkt smísil s.ethylacetátem, vydělila se krys

talická kyselina methakryLátohydroxamová, která byla izolována filtrací a obohacena dalším ethylacetátem. Methakrylatohydroxamová kyselina má následující obecný vzorec:

CH₂=C(CH₃)-CO-NH-OH

Kontaktní čočky byly vyrobeny výše popsaným způsobem ze směsi 0,75 g esteru kyseliny borité a glycerinu (0,16 molu boru na 1 mol glycerinu), 0,66 g HEMA,:· 0,01 g kyseliny methakrylové, 0,01 g .ethylenglykoldimethakrylátu a 0,15 g methakrylátohydroxamové kyseliny.

Ψ2 /

100 ul Fe roztoku- a· 900 ul. vody, .se . smísilo :.s_?, čočkou připravenou podle, tohoto příkladu. a iprotřepávalo ; po dobu 21 hodin. Analýza· železa ve výsledném roztoku ukázala, že železo bylo z vody vytěsněno z 90 %.

Methakrylatohydroxamová kyselina;je relativně hydrolyticky nestabilní, z· tohoto důvodů, by. čočka obsahující tento monomer neměla být dlouhodobě ohřívána- ve vodě.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Měkká kontaktní čočka vyznačená je. tvořena vodou zbobtnalým gelem polymeru připraveného polymerací , jednoho nebo více hydrofilních monomerů, jednoho nebo více síťujících monomerů a monomeru, který obsahuje kov-chelatující funkční skupiny.
2. Mekka kontaktní čočka podle nároku 1, v y z n a č e n á tím, že monomerem, který obsahuje kov-chelatující funkční skupiny, je aminopolykarboxylová kyselina.

z
3. Měkká kontaktní čočka podle nároku 2, vyznačená t í m , že hydrofilním monomerem je 2-hydroxyethylmethakrylat.

/
4. Měkká kontaktní čočka podle nároku 2, vyznačená tím, že monomerem, který obsahuje kov-chelatující funkční skupiny, je ester (a) kyseliny ethylendiamintetraethanové, kyseliny diethylentriaminpentaethanové, kyseliny diethylentriamintetraethanové nebo kyseliny ethylenglykolbisí 2-aminoethyl ether )N,N,N,'N-tetraethanové a (b) hydroxyalkylesteru kyseliny akrylové nebo methakrylové.
5. Měkká kontaktní čočka podle nároku 3, vy z na čená tím,že monomerem který obsahuje kov-chelatu24 jící funkční skupiny, je ester (a) kyseliny ethylendiamintetraethanové, kyseliny diethylentriaminpentaethanové, kyseliny diethylentriamintetraethanové nebo kyseliny ethylenglykolbis(2-aminoethylether)N, N,N ,'N-te traethanové a (b) hydroxyalkylesteru kyseliny akrylové a methakrylové.
6. Měkká kontaktní čočka podle nároku 2, v y z n a č e n á t í m , še monomerem, který obsahuje kov-chelatující funkční skupiny, je amid (a)· kyseliny ethylendiamintetraethanové, kyseliny diethylentriaminpentaeťnanoyé, kyseliny diethylentriamintetraethanové nebo kyseliny ethylenqlykolbis (2-aminoethylether )N,N,N,'N-tetraethanové a (b) aminoalkylakrylamidu nebo methakrylamidu.
7. Měkká kontaktní čočka podle nároku ·3, v y z n a č e n á t í m , že monomerem, který obsahuje kov-chelatující funkční, skupiny, je amid (a) kyseliny ethylendiamin,tetraethanové, · kyseliny diethylentriaminpentaethanové, kyseliny diethylentriamintetraethanové nebo kyseliny ethylenglykolbis(2-aminoethylether)-N,N,N/N-tetraethanové a (b) aminoalkylakrylamidu nebo methakrylamidu.
8. Měkká kontaktní čočka- podle nároku 4, vyzná čen á . tím , še hydroxyalkylesterenrakrylové nebo methakry- ¹lové kyseliny je 2-hydroxyethylmethakrylát.
9. Měkká kontaktní čočka podle nároku 5, v y z n a č e n á tím, že hydroxyalkylesterem akrylové nebo methakrylové kyseliny., je 2-hydroxyethylmethak-rylát. ..........
10. Měkká kontaktní čočka podle nároku 6, v y z n a - čená tím, že aminoalkylakryamidem nebo methakrylamidem je aminopropylmethakrylamid.
11. Měkká kontaktní čočka podle nároku 7, vyznačená tím, že aminoalkylakrylamidem nebo methakrylamidem je aminopropylmethakrylamid.
12. Měkká kontaktní čočka podle nároku 2, v y z n a čená tím, že monomerem, který obsahuje kov-chelatující funkční skupiny, je ester (a) kyseliny ethylendiamintetraethanové nebo kyseliny diethylentriaminpentaethanové a (b) hydroxyalkylesteru kyseliny akrylové nebo methakrylové.
13. Měkká kontaktní čočka podle nároku 2, v y z n a čená tím, že monomerem, který obsahuje kov-chelatující funkční skupiny, je amid (a) kyseliny ethylendiamintetraethanové nebo kyseliny diethylentriaminpentaethanové’ a (b) aminoalkylakrylamidu nebo methakrylamidu.
14. Měkká kontaktní čočka podle nároku 2, vyznačená tím, že monomerem, který obsahuje kov-chelatující funkční skupiny, je ester (a) kyseliny diethylentriaminpentaethanové a (b) hydroxyalkylesteru kyseliny akrylové nebo methakrylové.
15. Měkká kontaktní čočka _:podle nároku 2, v y z n.a čená tím , , žé ' monomerem, který obsahuje kov-chelatující funkční skupiny, je amid (a) kyseliny diethylentriaminpentaethanové a (b) aminoalkylakrylamidu nebo methakrylamidu . .
16. Měkká kontaktní čočka podle nároku 1, vyznáč e n á tím, že monomerem, který obsahuje kov-chelatující funkční skupiny, je kyselina (meth)akrylatohydroxamová.

načen.ý tím, že zahrnuje:

odlévání polymerační směsi ve tvaru ičemž uvedená polymerační směs zahrnuje:
17. Způsob v y z

(.1 ) formování nebo kontaktní'čočky, pr (a) monomerní směs obsahující převážné množství jednoho nebo více hydrofilních monomerů, jeden nebo více síťující monomery, a monomerem, který obsahuje kov-chelatující funkční skupiny, a (b) inertní, vytěsnitelné ředidlo, za podmínek, při nichž uvedená monomerní směs polymeruje za vzniku tvarovaného gelu tvořeného kopolymerem uvedených monomerů a uvedeného ředidla, a (2) následné vytěsnění uvedeného ředidla vodou.

<í£§$a.
18,

Způsob vyznačený tí m-, že zahrnuje:

(a) uvedení v reakcí anhydridu kyseliny ethylendiamintetraethanové kyseliny, nebo anhydridu diethylentriaminpěntáětHandvé'—kysel-iny—s—aminoai-ky-l-{-met-h)akry-lamidem v reakčním; prostředí alkanolu-.s- i až 6 atomy uhlíku po dostatečnou dobu-* a při teplotě, dostatečné pro získání adičního produktu tvořeného amidem ethylendiamíntetraethanové kyseliny nebo. diethylentriaminpehtaethanové kyseliny a uvedeného aminoalkyl.(meth).akrylamidu, .přičemž volné' karboxylové skupiny uvedeného adičního produktu jsou přeměněny na alkylesterové skupiny s 1 aŽ 6 atomy uhlíku, a ;b) izolaci uvedeného adičního produktu.