CZ145594A3 - Ligands carrying hetero atoms and their metal complexes - Google Patents
Ligands carrying hetero atoms and their metal complexes Download PDFInfo
- Publication number
- CZ145594A3 CZ145594A3 CZ941455A CZ145594A CZ145594A3 CZ 145594 A3 CZ145594 A3 CZ 145594A3 CZ 941455 A CZ941455 A CZ 941455A CZ 145594 A CZ145594 A CZ 145594A CZ 145594 A3 CZ145594 A3 CZ 145594A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nitro
- imidazol
- oxa
- tetramethyl
- dioxime
- Prior art date
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 46
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims description 86
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 181
- -1 2-nitro-1H-imidazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 174
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 103
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 85
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 41
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 27
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 20
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 claims description 19
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N (-)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- DUILGEYLVHGSEE-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1CO1 DUILGEYLVHGSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- KBRVYEPWGIQEOF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-2-hydroxypropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(CCl)O)C(=O)C2=C1 KBRVYEPWGIQEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000006810 Caesalpinia ciliata Nutrition 0.000 claims 1
- 241000059739 Caesalpinia ciliata Species 0.000 claims 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 229960003675 diethadione Drugs 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims 1
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical group NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 262
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 129
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 112
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000047 product Substances 0.000 description 80
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 58
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 54
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 53
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 53
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 52
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 24
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- CHXRIVJFJWPWMR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-methyl-3-nitrosobutane Chemical compound O=NC(C)C(C)(C)Cl CHXRIVJFJWPWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N prenol Chemical compound CC(C)=CCO ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 150000003495 technetium Chemical class 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 5
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- YXTDAZMTQFUZHK-ZVGUSBNCSA-L (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tin(2+) Chemical compound [Sn+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O YXTDAZMTQFUZHK-ZVGUSBNCSA-L 0.000 description 4
- NSPPRYXGGYQMPY-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbuten-2-ol-1 Natural products CC(C)C(O)=C NSPPRYXGGYQMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- CCNCIDXJDDXLTI-UHFFFAOYSA-N o-[1-amino-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-yl]hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC(ON)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O CCNCIDXJDDXLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940007163 stannous tartrate Drugs 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTSPVTBZLUCTMC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-methyl-3-nitrosopentane Chemical compound CCC(N=O)C(C)(C)Cl ZTSPVTBZLUCTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYDGDUVFDYKZMY-UHFFFAOYSA-N 22813-32-7 Chemical compound OC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O TYDGDUVFDYKZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001321 HNCO Methods 0.000 description 3
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical compound N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001068640 Nicotiana tabacum Basic form of pathogenesis-related protein 1 Proteins 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 3
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 3
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDHOYWQKBRVQSY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-4-methyl-3-nitrosopentyl)-2-nitroimidazole Chemical compound CC(C)(Cl)C(N=O)CCN1C=CN=C1[N+]([O-])=O SDHOYWQKBRVQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPMSQLYFMOOLKS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-3-methylbut-2-ene Chemical compound CCOCC=C(C)C HPMSQLYFMOOLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 2
- JAODNRXGOWZYRO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbut-2-enoxymethyl)oxirane Chemical compound CC(C)=CCOCC1CO1 JAODNRXGOWZYRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUILGEYLVHGSEE-ZETCQYMHSA-N 2-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C[C@H]1CO1 DUILGEYLVHGSEE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- JMMZCWZIJXAGKW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpent-2-ene Chemical compound CCC=C(C)C JMMZCWZIJXAGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNRQAINPEFBRIC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hydroxyimino-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(Cl)C(CO)=NO QNRQAINPEFBRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- IODMEDPPCXSFLD-UHFFFAOYSA-N 5-nitrofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IODMEDPPCXSFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710091342 Chemotactic peptide Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N dichromium trioxide Chemical compound O=[Cr]O[Cr]=O QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- FVZDDAHQAFQOAW-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbut-2-enyl)-5-nitrofuran-2-carboxamide Chemical compound CC(C)=CCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 FVZDDAHQAFQOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- VJQHEZSOTQFVSH-UHFFFAOYSA-N o-[1-amino-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-yl]hydroxylamine Chemical class NCC(ON)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O VJQHEZSOTQFVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- YOYXFCSOMOXJKI-UHFFFAOYSA-N 1-(1-amino-2-hydroxyimino-3-methylbutoxy)-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound NC(C(C(C)C)=NO)OCC(CN1C(=NC=C1)[N+](=O)[O-])O YOYXFCSOMOXJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWLEXJAXDFZLL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1CCCBr LHWLEXJAXDFZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVTSLBPCLRXCTK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-3-methyl-2-nitrosobutoxy)-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(Cl)C(N=O)COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O NVTSLBPCLRXCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUNJZQNHOSNGRW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-3-methyl-2-nitrosobutyl)-2-nitroimidazole Chemical compound CC(C)(Cl)C(N=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O YUNJZQNHOSNGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYXUREDGXBRSMF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpent-3-enyl)-2-nitroimidazole Chemical compound CC(C)=CCCN1C=CN=C1[N+]([O-])=O PYXUREDGXBRSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNVOQYGXDUHRX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)N1C=CC=N1 TYNVOQYGXDUHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLAUKQRQFQGZMX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-nitroimidazol-1-yl)ethanol Chemical compound CC1=CN(CCO)C([N+]([O-])=O)=N1 ZLAUKQRQFQGZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYKSXVRIUUZYSV-QHDAXLAJSA-N 2-[(2S)-3-chloro-2-hydroxypropyl]isoindole-1,3-dione (2S)-2-(chloromethyl)oxirane Chemical compound C(Cl)[C@@H]1CO1.ClC[C@H](CN1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O)O BYKSXVRIUUZYSV-QHDAXLAJSA-N 0.000 description 1
- BTOKBOBBHUUOAQ-SNVBAGLBSA-N 2-[(2r)-2-hydroxy-2-(2-nitroimidazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound N1([C@@H](CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)C=CN=C1[N+]([O-])=O BTOKBOBBHUUOAQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OHMGESKCTWBJBG-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-3-methyl-2-nitrosobutoxy)methyl]-5-nitrofuran Chemical compound CC(C)(Cl)C(N=O)COCC1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 OHMGESKCTWBJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVGHIKCLSBTNSB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O YVGHIKCLSBTNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCOTHVLGCBXPD-UHFFFAOYSA-N 2-[amino(methyl)amino]ethanamine Chemical compound CN(N)CCN UHCOTHVLGCBXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEBNOEKRKRCTAX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-methyl-3-nitrosoheptane Chemical compound CCCCC(N=O)C(C)(C)Cl BEBNOEKRKRCTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJBICVCGSOMSA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitrosopentane Chemical compound CCC(N=O)C(C)Cl QJJBICVCGSOMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHRCFGDFESIFRG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-ethyl-n-[(2-methylphenyl)methyl]ethanamine Chemical compound ClCCN(CC)CC1=CC=CC=C1C XHRCFGDFESIFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPNJTDVIIKRIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-ene Chemical compound CCCCC=C(C)C WEPNJTDVIIKRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004959 2-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- LNEMDIUSUQPKIP-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-dioxane Chemical compound O1CCCOC1C1=CC=CC=C1 LNEMDIUSUQPKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USYAMXSCYLGBPT-UHFFFAOYSA-L 3-carboxy-3-hydroxypentanedioate;tin(2+) Chemical compound [Sn+2].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC([O-])=O USYAMXSCYLGBPT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QHSZVVMHKOSOSN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-ethoxy-3-methyl-2-nitrosobutane Chemical compound CCOCC(N=O)C(C)(C)Cl QHSZVVMHKOSOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBRTMJAOWZHRN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-methyl-2-nitrosopentane Chemical compound CCC(Cl)(C)C(N=O)C LRBRTMJAOWZHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBGNQLGJDQJQLJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)=CCN GBGNQLGJDQJQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGMITUYOCPPQLE-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinyl benzilate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGMITUYOCPPQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 4,4'-methylene-bis-(2-chloroaniline) Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC=C1CC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004960 4-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMXRGHVWQMFKQW-UHFFFAOYSA-N 5-nitrofuran-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 JMXRGHVWQMFKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004958 5-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWXNJWAXBVMBGL-UHFFFAOYSA-N 9-n,9-n,10-n,10-n-tetrakis(4-methylphenyl)anthracene-9,10-diamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C2=CC=CC=C2C(N(C=2C=CC(C)=CC=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=C2C=CC=CC2=1)C1=CC=C(C)C=C1 FWXNJWAXBVMBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- BWKDAAFSXYPQOS-UHFFFAOYSA-N Benzaldehyde glyceryl acetal Chemical compound O1CC(O)COC1C1=CC=CC=C1 BWKDAAFSXYPQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWWBXPNTFSSCR-UHFFFAOYSA-N CC(CN)ON1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O Chemical compound CC(CN)ON1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ITWWBXPNTFSSCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MCMUMOXRFBYEAR-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CCC(=NO)C(C)(C)NOCCNC(C)(C)C(COCc1ccc(o1)[N+]([O-])=O)=NO Chemical compound Cl.Cl.CCC(=NO)C(C)(C)NOCCNC(C)(C)C(COCc1ccc(o1)[N+]([O-])=O)=NO MCMUMOXRFBYEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000004130 Fusion Regulatory Protein-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010057784 Fusion Regulatory Protein-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000599612 Homo sapiens Peroxisomal carnitine O-octanoyltransferase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- MGTHEZVCUPZBKJ-UHFFFAOYSA-N N-(1-amino-2-hydroxyimino-3-methylbutyl)-2-(2-nitroimidazol-1-yl)acetamide Chemical compound NC(C(C(C)C)=NO)NC(CN1C(=NC=C1)[N+](=O)[O-])=O MGTHEZVCUPZBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHFUSZCTBSTNR-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[1-[(3-hydroxyimino-2-methylpentan-2-yl)amino]-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-yl]oxyamino]-2-methylpentan-3-ylidene]hydroxylamine Chemical compound CCC(=NO)C(C)(C)NCC(Cn1ccnc1[N+]([O-])=O)ONC(C)(C)C(CC)=NO MYHFUSZCTBSTNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037974 Peroxisomal carnitine O-octanoyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- NKCWZXPMTVCPSF-UHFFFAOYSA-L difluorostannane Chemical compound F[SnH2]F NKCWZXPMTVCPSF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007247 enzymatic mechanism Effects 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N estradiol group Chemical class [C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- WUXFNUFFOCOHGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-nitroimidazol-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WUXFNUFFOCOHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002044 hexane fraction Substances 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical class Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WHIVNJATOVLWBW-SNAWJCMRSA-N methylethyl ketone oxime Chemical compound CC\C(C)=N\O WHIVNJATOVLWBW-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BWDAJDYEEDETPN-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-3-methyl-2-nitrosobutyl)-5-nitrofuran-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(Cl)C(N=O)CNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 BWDAJDYEEDETPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTFETUJUSFUHQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbut-2-enyl)-2-(2-nitroimidazol-1-yl)acetamide Chemical compound CC(C)=CCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O AOTFETUJUSFUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEIEILBXRMWLH-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[(3-hydroxyimino-2-methylbutan-2-yl)amino]ethoxyamino]-3-methylbutan-2-ylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=C(C)C(C)(C)NCCONC(C)(C)C(C)=NO IOEIEILBXRMWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940073020 nitrol Drugs 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- VAWHTWXBNQFBAJ-UHFFFAOYSA-N o-(2-aminoethyl)hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCON VAWHTWXBNQFBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJQHEZSOTQFVSH-RXMQYKEDSA-N o-[(2r)-1-amino-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-yl]hydroxylamine Chemical class NC[C@@H](ON)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O VJQHEZSOTQFVSH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- CCNCIDXJDDXLTI-ZJIMSODOSA-N o-[(2r)-1-amino-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-yl]hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC[C@@H](ON)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O CCNCIDXJDDXLTI-ZJIMSODOSA-N 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002420 orchard Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 229940067082 pentetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002468 redox effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003282 rhenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- VPQBLCVGUWPDHV-UHFFFAOYSA-N sodium selenide Chemical compound [Na+].[Na+].[Se-2] VPQBLCVGUWPDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002799 stannous fluoride Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=O)OC(C)(C)C XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/62—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with triarylmethyl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/70—Nitro radicals
- C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových sloučenin, obsahujících' heteroatom nesoucí můstky a nových komplexů těchto sloučenin s kovy. Nové sloučeniny a komplexy podle předloženého vynálezu nacházejí použití v diagnostických a terapeutických metodách.
Dosavadní', stav, techniky
Kovové komplexy, jako jsou ty, které obsahují radioaktivní kovy, nacházejí vzrůstající použití jako diagnostická a terapeutická činidla. Zvláště zajímavé jsou t.y komplexy, které obsahují bioaktivní skupiny, které jsou schopny být přijaty požadovaným, místem· pro usnadnění hodnocení nebo léčby subjektu.
Předložený vynález řeší potřebu v oboru takových komplexů, obsahujících ligandy, ze kterých jsou připraveny, zejména takových komplexů, obsahujících h.ypoxii-lokalizující skupiny.
Podstata vynálezu
Předložený vynález tak poskytuje nové sloučeniny, označované zde jako ligandy, mající následující vzorce la, Ib a ! -» * χ v -2-
CH OH
Ib ri
kde
Q je skupina
-(0(ΠΗ)ώ1-Υ1-(0(ΗΗ))Γ2-(Υ2-(0(ΗΗ)Ώ3)η-, kde jsou nezávisle -N3-, -0-, -2-, -30-, -S02~ nebo -Se-, n je celé číslo· zvolené od 0 do- 1 , a
7.1 , n2 a n3‘ jsou celá čísla nezávisle vybraná z 0 až 4, s tou podmínkou, že součet ml a m.2 je větčí než nula, ··.» Ό >-i i; ‘ -,,--0(1 οΛ'-ζ'^’ΓΊΓ-Ιη il) Halogen, zejména fluor,
-3iii) -OIC, iv) -C(O)-OR2,
v) -C(O)N(R2)2, vi) -N(R2)2, vii )-alkyl-C(O)-OR2, vili) -alkyl-C(O)-N(R2)2 , ix) -alkyl-R(R2)2,
x) -aryl-C(O)-OR2 , xi) -ar,yl-C(O)-N(R2 )2, xii) -aryl-NÍR2)2, xiii) acyl, xiv) acyloxy, xv) heterocyklo, xvi) hydroxyalkyl, xvii) -S02-R2, xviii)-alkyl-SC„-R2 , s £ xix) -(A) -R , kde A je spojující skupina, p je 0 nebo kladné celé číslo a R je bioaktivní skupina, nebo
NU xx) dvě R skupiny, nebo R skupina a R skupina, tvoří spolu s jedním nebo více atomy, ke kterým jsou navázány, nasycený nebo nenasycený, spiro nebo fúzovaný', karbocyklický (jako je fúzovaný 1,2-fenyl) nebo heterocyklický kruh, který mlže být nesubstituován nebo být substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze skupin i) a?, xix) výše, s tou podmínkou, že atom uhlíku nesoucí R skupinu není přímo navázáni k více než jednomu heteroatomu,
je vodík, thiol chránící skupina, nebo definovaná výše a •i upir
-<A)
je nezávisle vodík, alkyl, alken.yl, alkinyl, nebo aryl,
Předložený vynález také poskytuje komplexy výše uvedených: sloučenin vzorců la, Ib a Ic s kovy, výhodně rheniem nebo techneciem a použití těchto komplexů v diagnostických a terapeutických metodách. Předložený vynález dále poskytuje kity pro přípravu kovových komplexů podle předloženého vynálezu.
Ve výhodných provedeních předložený vynález poskytuje komplexy, obsahující bioaktivní skupiny, jako jsou hypoxia-lokalizující skupiny, které si zachovávají biochemické chování a afinitu- volných skupin', a které jsou schopny poskytnout rychle zvýšená množství požadovaného radionuklióu selektivně k cílovým oblastem; které mohou být radioaktivně značeny při teplotě místnosti vhodnými, pro použití snadnými radionuklidy, a které jsou permeabilní membránou, což umožňuje intracelulární doručení.
Pále je předložený vynález podrobněji popsán.
definice
Póle jsou uvedeny definice výrazů používaných v předloženém vynálezu. Tyto definice se aplikují na výrazy používané v celém popise, pokud není uvedeno jinak.
Výraz alkyl nebo alk, jak je zde použit samotný nebo jako část jiné skupiny, znamená popřípadě substituovaný, primárného rozvětvenou nasycenou uhlovodíkovou skupinu, výhodně mající 1 až 12 uhlíků v normálním řetězci, nejvýhodně i -nižší alkylové skupiny. Příklady takových nesubstituovaných skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, b-but.yl, terc.butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohex.yl, hept.yl, 4,4-dimethylpentyl, oktyl, 2 mcthylpentyl, non.yl, decyl, undecyl, dodecvl a Příklady substituentů zahrnují jednu nebo více
2,4-tripodobně. následujících skupin: halogen, alkoxy, arylalkyloxy (napr. benzyl-br, 1 ’r,, 1 + V, ·! „ lrin..l n ..,. T ~
J. j x ι-πΛ u , axAciij x f uxivxHj j. , cíí j a j oj a w'u .-.^ϋ , u γ ηχυalkenyl, hyóroxy, karboxyl (-COOH), amino, alkylaraino, dialkylamino, formyl, alkylkarbonyloxy, alkylkarbonyl, heterocyklo, aryloxy nebo thiol (-SH). Výhodnými alkylovýmí ο ί-i1 r/ r OitH ~. ο η n nncnnc^ífnmmn^r ra Ί Lrw 1 n. m 1 η γτ o η o 1 í-v 1 α τ-»-ι r 1 __ • JI >- J , l.. J. bJ O L·* Ol J J 4 4 OA U_ θ’ IJ * . Τ X alkyl, sminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalKyl, aralkoxyalkyl, aryloxyalkyl, hydroxyalkyl a alkoxyalkylskupiny.
Výraz nižší alk nebo nižší alkyl jak je zde použit,
A rr n Ci ,X n —i o 4 O Ir r\ x r dí vx η, n r» η η ,ί X o «· ko f í 4- 11 r\xr<j η A o ír i - rx í mr “Ί O Ir c π M
O o li OO UJ o o 04 . * «J ¥ . o' u j 1 J uo o ÚOOaU^vUOtULtO U a. O U Λ U T jJ Ol X i, O O <A popsány výše pro alkyl, mající 1 až 4 atomy uhlíku v normálním řetězci.
Výraz alkoxy nebo alkylthio označuje alkylovou skupinu popsanou výše, navázanou přes kyslíkové spojení (-0-) nebo spojení sírou (-S). Výraz alkylkarbonyl jak je zde použit, označuje alkylovou skupinu navázanou přes karbonylovou skupinu. Výraz alkylkarbonyloxy jak je zde použit, označuje alkylovou skupinu navázanou přes karbonylovou skupinu, která je naopak navázána přes kyslík.
Výraz alkenyl, jak je zde použit samotný nebo jako část jiné skupiny, označuje popřípadě substituované, přímé .nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, a mající výhodně 2 až 10 uhlíků v normálním řetězci. Příklady takových nesubstitucváných skupin zahrnují ethenyl, propeny!, pentenyl, hexenyl', heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl, a podobně. Příklady substitpentů zahrnují jednu nebo více alkylových skupin jak jsou copsány výše a/nebo jednu nebo více skupin popsaných výše jako alkylová subs titue.nty.
Výraz alkinyl”, jak je zde použit samotný nebo jako část jiné skupiny, označuje popřípadě substituované uhlovo dikové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík uhlík v řetězci, mající výhodně 2 až 10 uhlíků v normálním řetězci. Příklady takových nesubstituovaných skupin zahrnují ethinyl, propinyl, butínyl, pentin.yl, hexin.y.l, heptinyl, oktinyl, noninyl, decinyl, a podobně. Příklady substituentů zahrnují jednu nebo více alkylových skupin jak jsou popsány výše a/nebo jednu nebo více skupin popsaných výše jako alkylové substituenty.
Výraz cykloalkyl” jak je zde použit samotný nebo jako část jiné skupiny, označuje popřípadě substituovaný, nasycený/ cyklický uhlovodíkový kruhový systém, výhodně obsahující 1 až 3 kruhy a 3 až 7 uhlíků na kruh. Příklady nesubstituovaných takových skupin zahrnují c.yklopropyl, cyklobut.yl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklccktyl, cyklodecyl, cyklododecyl a adamantyl. Příklady substituentů zahrnují jednu nebo více alkylových skupin j jsou popsány výše a/nebo jednu nebo více skupin popsaných výše jako alkylové substituentv.
Výraz cykloalkeny1 jak je zde použit samotný nebo jako část jiné skupiny, označuje takové popřípadě substituované skupiny jak jsou popsány výše pro cykloalkyl, dále' obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, tvořící částečně nenasycený kruh. Příklady substituentů zahrnují jef5nu nebo více alkylových skupin jak jsou popsány výše a/nebo jednu nebo více skupin popsaných výše jako alkylové substituenty.
je zde použit samotný nebo ooDřípacě substituované, jako
Výraz ar nebo aryl jak část jiné skupiny, označuje homocyklické aromatické skupiny, výhodně obsahující 1 nebo 2 kruhy a 6 až 12 uhlíků v kruhu. Příklady takových nesubstituovanvch skuoin zahrnují fenyl, bifenyl a naftyl.
Příklady substítuentů zahrnují jednu nebo více, výhodné tři nebo několik nitroskupin, alkylskupin jak jsou výše popsány a/nebo skupin popsaných výše jako alk.ylové substituenty. Výhodné arylové skupiny jsou nesubstituovaný ar.yl a hydroxyaryK
Výraz cykloalkenyl jak je zde použit samotný nebo jako část jiné skupiny, označuje takové popřípadě substituované skupiny jak jsou popsány výše pro c.ykloalkyl, obsaν' hující dále alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhiík, tvořící částečně nenasycený kruh. Příklady substituentů zahrnují jednu nebo více alkylových skupin jak jsou popsány výše a/nebo jednu nebo více skupin popsaných: výše jako alkylová substituenty.
Výraz ar nebo aryl jak je zde použit samotný nebo jako- Část jiné skupiny, označuje popřípadě substituované, homocyklické aromatické skupiny, výhodně obsahující 1 nebo 2 kruhy a 6 až 12 uhlíků v kruhu. Příklady takových nesubstituovaných skupin zahrnují fenyl, bifenyl a naftyl. Příklady substituentů zahrnují jeden nebo více, výhodně tři nebo více nitroskupin, alkylskupin jak jsou popsány výše a/nebo skupin popsaných výše jako alkylová substituenty. Výhodné arylové skupiny jsou nesubstituovaný a r y 1 a hy d r o x y a ry 1.
Výraz karbocyklický jak je zde použit samotný nebo jako Část jiné skupiny, označuje popřípadě substituovaná nasycené, částečně nenasycené- nebo aromatické homocyklické uhlovodíkové kruhové systémy jako jsou cykloalkenyl, cykloalkyl nebo aryl skupiny· popsané výše.
Výraz heterocyklo nebo heterocyklícký jak je zde použit samotný nebo jako část jiné skupiny, označuje popřípadě plně nasycené nebo nenasycené, aromatické nebo
-ϋ-
v nearomatické cyklické skupiny, mající alespoň ječen heteroatom v alespoň jednom kruhu, výhodně monocyklické nebo bicyklické skupiny, mající 5 nebo 6 atomů v každém kruhu. Heteroc.ykloskupina může mít například 1 nebo 2 kyslíkové atomy, 1 nebo 2 atomy síry a/nebo 1 až 4 atomy dusíku v kruhu. Každá heterocyklická skupina může být navázána pres jakýkoliv uhlík v řetězci kruhového systému. Výhodné skupiny zahrnují skupiny následujícího vzorce, které mohou být navázány přes jakýkoliv atom kruhového systému:
CH?— (CH? l / v
HN v \ /'
CH2—CHkde r je 0 nebo 1 a Γ je -0-, -S-, nebo -CK-R^,
Q kde R je vodík, alkyl, ary! nebo arylalkyl. Příklady heterocykloskupin zahrnují následující: thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl,. pyrrolidinyl, piperidinyl, uzepinvl, indolyl, isoindolyl, chinolinyl, isochinolinyl, be.nzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-alkylpiperazinyl, 4-alkylpiperidinylr 3-alkvlpyrrolidinyl, oxazolyl, pyrazolyl, thiofenyl, pyridazinyl, thiazolyl, triazolyl, pyrimidinyl, 1 ,4-dioxanyl, benzoxadiazolyl a benzofurazanyl. Příklady substituentů zahrnují' jednu nebo více alkylových skupin jak jsou popsány výše a/nebo jednu nebo více skupin popsaných výše jako alkylové substituent/.
Výrazy halogen, halo nebo hal jak jsou zde použity samotné nebo jako část jiné skupiny, označují chlor, brom, fluor a jod.
Výraz acyl jak je zde použit samotný nebo j jiné skupiny, označuje skupinu vytvořenou odstraněním hydroxvlové skupiny ze skupiny -COOH organické karboxylové kyseliny. Příklady takových skupin zahrnují alkylkarbonyl, arvlkarbonvl. nebo karbocyklo- Ω θ fc- O O t G Ό Ό V ΐ ». U_ W Λ. i-i L i*/
Vyraz acyloxy” jak je zde použit samotný nebo jako část jiné skupiny, označuje acylovou skupinu jak je popsána výše navázanou přes kyslíkovou vazbu (-O-).
Pro výše uvedené popřípadě substituované skupiny mlže být odkaz na specifické substituenty proveden bez vyloučení přítomnosti jiných substituentu. Například hydroxyalkyl je nasycená uhlovodíková skupina o přímým nebo ν' rozvětveným, řetězce, nesoucí alespoň jeden hydroxysubstituent a žádný jiný, nebo popřípadě jeden nebo více dalších substituentu.
Výraz thiol chránící skupina, jak je zde použit, označuje skupinu, která mlže být odštěpena od síry za poskyt nutí thiolové skupiny bez narušení zbytku molekuly.
Výraz bioaktivní skupina nebo bioaktivní seskupení jak je'zde použit, označuje skupinu, která je schopna p1sobit jako metabolický substrát, katalyzátor nebo inhibitor, nebo je schopna být přednostně přijata na zvoleném místě' subjektu, jak je tomu při vykázání afinity pro buněčné rozpoznávané místo.
Výraz spojovací skupina jak je zde použit, označuje skupinu, která, -sama nebo spolu s jednou nebo více jinými skupinami, kovalentně váže bioaktivní skupinu ke zbytku? sloučeniny vzorce ía, Ib, nebo Ic předloženého vynálezu.
ohou být zvoleny různé substituenty ligandú podle předloženého vynálezu za vzniku stabilních sloučenin.
Sloučeniny vzorců la, Ib a Ic
Sloučeniny vzorců la, Ib a Ic podle předloženého vynálezu mohou být připraveny metodami, jako jsou ty, které jsou ilustrovány, nebo jsou jim analogické, v následujícím reakčním schéma a v příkladech.
-linea ječní schéma 1 Příprava sloučenin vzorce'la
Uvedené reakční schéma 1 ilustruje metody přípravy sloučenin vzorce la.
Podle reakčního schéma 1, jak je uvedeno v reakci A, může být sloučenina vzorce II uvedena do kontaktu s přibližně ekvimolérním množstvím sloučeniny vzorce III, kde X je halogen (výhodně chlor), výhodně za přítomnosti terciárního aminu: jako je ďiisopropylamin, za vzniku sloučeniny vzorce IV. Sloučenina vzorce IV může být uvedena do kontaktu- se sloučeninou vzorce III jak je uvedeno v reakci 3, výhodně také za přítomnosti terciárního aminu jako je diísopropylethylamín, za poskytnutí sloučeniny vzorce la. Alternativně, jak je uvedeno v reakci G mohou dva nebo více ekvivalentů sloučeniny vzorce III reagovat se sloučeninou vzorce II, výhodně za přítomnosti terciárního aminu jako je diisopropylethylamin, a přímo se získá sloučenina vzorce la. Ve výše uvedených reakcích může být použito rozpouštědlo jako je dimethylformamid nebo aceton! trii.
Provedení reakce G za získání sloučeniny vzorce la přímo, je zvláště vhodné, je-li sloučenina vzorce la symetrická. Jestliže je sloučenina vzorce la nesymetrická, je preferováno použití' reakce Λ následované reakcí. 3. Tento později uváděný přiklaď používá rozdílných sloučenin vzorce III v reakcích A a 3.
Sloučeniny vzorce III mohou být připraveny metodami ja
In o r g. Gh cm. , o , 2Q 4 3 _ 08/G54120, podané jména ty, kde Ií nebo Ií jsou metody popsané v práci Vassiana, 2045 (i?57), US patentové přihlášce č 2'.r.dubna 1993, Kinder a kol., nebo ze je GH^- metodou podle Nowotnikova a kol., evropský patent č. 01796'OS A2 (1935). Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny metodami popsanými v, nebo ananalogickými těmto, nostupech Toschmana a kol., Eur. J.-‘-ed . Chem. Chimica Thera peutica, 15, 351-356 (1980 ), □ Pankaskie a spol., Synthetic Communications, 19, 339-344 (1989)·(pro sloučeniny vzorce III, je pod skupinou -C(RK)-R’O míněna také oximová skupina -C(R' )=Ν-ΟΚ, které je s ní v rovnováze, tý. X-C(RR)-C(R* )-NO<-> X-C(RR)-C(R*)=N-OH).
Preferované sloučeniny vzorce II jsou ty, které mají následující vzorce Ila a lib:
ΝΗ^-(C(RR)^-NR-NH2 (Ila)
NE2-(C(RR))m1-O-RH2 (lib) zejména kde ml je dva.
Sloučeniny vzorce Ha mohou být připraveny vnitřní dehydratací sloučeniny vzorce V
KO-ÍC(RR) (V) za vzniku sloučeniny vzorce VI .(oíasiy,
NH (VI) a cyklický amin takto vytvořený se uvede do kontaktu s hydrazinem vzorce VII ' E2N-KH(R) (VII) za vzniku sloučeniny vzorce Ila.
Sloučeniny vzorce lib mohou být připraveny eeakcí K-hydroxyftalimidu s halogenaminera’ vzorce VIII
X-(C(RR))m,-NH-(Pro) (VIII) kde Pro je aminová chránící skupina jako je terč.butylkar bonyl(t-3oc nebo Boc) za vzniku ftalimidu vzorce IX
n-ο- (c(?.?)
Výše uvedený ftalimid· může pak být zpracován s hydrazinem· a odstraněna chránící skupina za vzniku sloučeniny vzorce lib.
Protože sloučeniny vzorce II vykazují dvě terminální aminoskupiny, múze být žádoucí chránit jednu z těchto skupin za získání preferované reakce na nechráněné aminoskupi ně. Takto; sloučeniny následujícího vzorce Πρ„
NFÍ(Pro) (δΙ?γο) mohou být použity místo sloučenin vzorce II ve výše uvedeném reakčním schéma I ( za získání například sloučenin vzorce IVpro, kterými jsou sloučeniny vzorce IV, ve kterýc
-1750 skupina NH(Pro) nachází na místí t·:^ skuciny, s násle dující deprotekcí pro další reakci), tamkkde je žádoucí preferenční reakce na jedné aminoskupině. Například výše uvedené sloučenina vzorce VI může být chráněna na dusíku nanříklad nnuŽitím di . t^rr- . bntvl-di Irnrhonátu. za noskvtnutí sloučeniny vzorce VIp Z(C(RR))
V 7 ml
) (Pro)
Sloučenina VL·, může oak být uvedena do kontaktu se Pro · sloučeninou vzorce VII za vzniku sloučeniny vzorce ΙΐΗρ^θ
(?ro-NH-(C(RR)) .-NR-NHV, /Ila^ ) η 1 2 r Γ o a tato poslední se použije jako sloučenina vzorce H^r0 jak je popsána výše. V dalším příkladu můžs být sloučenina vzorce IX uvedena do kontaktu- s hydrazinem za poskytnutí sloučeniny následujícího' vzorce TIbPn
NfT2-(C(RR) )[nl-O-NH-(Pro) (IIbPr0 ) a tato může být použita jako sloučenina vzorce ϊΐρΓ0 ča-< je popsáno výše. Je-li to vhodné, sloučeniny vzorce Hpro nohou být také použity v jiných zde popsaných reakčních schématech*
Podobně, sloučeniny následujícího vzorce Hazj_^
(II azía mohou být také použity místo sloučenin vzorce II ve výše uvedeném reakčním schéma 1 za poskytnutí sloučenin následujícího vzorce ϊ^θζϊ^
R*
(IV asid· />.» T o; i po reakci se sloučeninou vzorce III, výhodně za přítomnosti terciárního aminu jako je diisopropylethylanín a rozpouštědla jako je diisopropylethylamin nebo acetonitril. Azidová skupina takto získané sloučeniny vzorce IVazid může být redukována na aminovou skupinu NH^ například· kontaktem s trifenylfosfinem- a potom- s kyselinou jako je HC1 a dále kopulací se sloučeninou vzorce III, provedenou za poskytnutí sloučeniny vzorce la. Alternativně například, jestliže se reakce C provádí pro získání symetrické sloučeniny vzorce la, může být azidová skupina sloučeniny vzorce H^id re(3u^ov^na 3atC 1° popsáno výše, před kopulací se sloučeninou vzorce III za získání diaminové sloučeniny vzorce II, která může být použita jak je popsáno výše v reakčním schéma 1 .
Sloučeniny vzorce 11^^ mohou být připraveny metodami,nebo jím anologickými,. Spencera Knappa, Jeffreyw J»Halle-a, kargarity ESastosové a Franla S.Gibsona, Tetraheóron Lett., 2109-2112 (1990), J.Cleophaxe, D.Anglesio-a,
S.D.Goro-a a R.D.Guthrie-ho, Tetrahedron Lett., 1769(1973) nebo ve zde uvedených příkladech.
Jiné preferované sloučeniny vzorce II jsou ty, které mají následující vzorce líc, lid, Ile a Uf
ΓΗ2 - (C (RR) ) mi-S-(C {RR, )ml-NH2 (líc) ’<H2-(C(R?J )mi-SO-(C(RR) ( Uč)
IíH2-(C (RR) )ml-S02- (C (RR) (Ile) ί,Ή2- (C(ER) )ml-Se- <C(RR) bnl~NH2 (Hf) kde n2 je stejné jako ml, zejména kde R je vodík a m1> 2.
Sloučenina vzorce Ilc může byt- připravena reakcí sulfidu, sodného.’ (íía^S) s bromalkylf talinideo. (komerčně dostupný ) následujícího vzorce
za získání thiodialkylftalimidu následujícího vzorce
Zpracování výše uvedeného thiodialkylftalimidu s hyď razinem. poskytne sloučeninu vzorce líc.
Sloučenina vzorce Hd může být připravena oxidací' výše uvedeného thiodialkylftalimidu oxidem chromovým (CrO^) za vzniku následujícího sulfinyldialkylftalimidu:
Zpracování výše uvedeného sulfinyldialkylftalimidu s hydrazinem poskytne sloučeninu vzorce lid.
Sloučenina vzorce Ile může být připravena oxidací výše uvedeného thiodialkylf talimidu1 perox idem vodíku za získání následujícího· sulfonyldialkvlftalimidu:
Odstraněním chránící skupiny ze ftnlimidoskupiny vracováním a: hydrazinen (ΝΚ^Ι^'ρ) se získá sloučenina vzorce Ile.
Sloučenina vzorce Uf může být připravena kontaktem výše uvedeného bromalkylftalimidu se selenidem sodným (Ka^Se) za získání následujícího selenodíalk.ylftalimidu:
Zpracování' výše uvedeného selenodialkylftalimidu hvdrazinem poskytne sloučeninu vzorce Uf.
-20Reakční schéma 2
Aiíerna i.i 7;ii rrínrava sloučenin vzorce la
>
v<
,1 * >
Ί yt
YT T
-Z 1 -eakční schesín u i,pj.v.-Hc . ?
R
CH
Alternativní metody pro přípravo sloučenin vzorce Ta jsou uvedeny v reakčním schéma 2.
Podle- reakčního schéma 2, v reakci D může být sloučenina vzorce II uvedena do styku s přibližně“ dvěma nebo více molárnímí ekvivalenty halogenketonu- vzorce X za vzniku diketonu vzorce XI. Sloučenina vzorce la může pak být připravena v reakci E konverzí ketoskupirt sloučeniny vzorce XI na oximové skupiny takovými metodami jako je zpracování s O-trimethylsilylhydroxylaciinem.
Alternativně, jat j:e= uvedeno v? reakci F může být sloučenina vzorce IV uvedena do styku s halogenketonem· vzorctr X za tvorby sloučeniny vzorce XII. Ketoskupina ve sloučenině vzorce XII může být převedena v reakci G na oximovou skupinu takovou metodou, jako je popsána výše pro reakci Ξ za vzniku sloučeniny vzorce la.
Jinou alternativní metodou: je tar která' je popsána v reakci H, kdy sloučeniny vzorců II a X se uvedou co styku v přibližně ekvimolárním poměru za tvorby monoketonu vzorce XIII (nebo· odpovídající sloučeniny, nesoucí skupinu nebo X, na místě skupiny Xh’ jestliže se sloučenina II-, 1 ' 2 rro nebo II coužije jako výchozí materiál s následujícím odstraněním chránící skupiny nebo redukcí, pro další reakci) Poslední uvedená' sloučenina v reakci J může pak být uvedena do kontaktu: se sloučeninou vzorce X za poskytnutí sloučeniny vzorce XI a reakce E se provede na vzniku sloučeniny vzorce la.
Provedení reakcí D a E postupně je zvláště Žádoucí, jestliže jsou požadovány symetrické' sloučeniny Ι,τ. -Nesymetrické sloučeniny vzorce la mohou být připraveny postupným provedením reakcí Fa G, kde sloučeniny IV a X obsahují různé R nebo' R* skupiny, nebo postupným provedením reakcí H, J a Ξ, kde se používají různé sloučeniny vzorce X v reakcích H1 a J.
Sloučeniny vzorce X nohou být získány například takovými metodami jak jsou popsány v práci Pfleiderera a kol., Liebigs Ann.Chem·., 99, 3003 (1966).
Sloučeniny vzorce la nohou být taká připraveny za použití ftalimidových sloučenin vzorce XXII. Jak je uvedeno v reakci V, ftalimidová sloučenina XXIV může být připravena kontaktem sloučeniny XXII se sloučeninou XXIII s následující deprotekcí, jako hydrazinem, za vzniku sloučeniny XXV jak je znázorněno v reakci' W. Kontaktem sloučeniny XXV se sloučeninou III, jak je uvedeno v reakci Z, se získá sloučenina vzorce la. Tato reakční sekvence je zvláš te preferována u sloučenin, kde skupina -C(PH) je GM2CJ2- a kde X1 je -SC>2-.
Sloučeniny vzorce XXIII mohou být získány jak je popsáno v práci Pfleiderera a kol., Liebigs Ann.Chem., 99, 3CC3 (1966). Sloučeniny vzorce XXII mohou být získány meto cami analogickými následující metodě pro přípravu; těch slo čenin, kde X1 je -SC^-, které mohou být získány kontaktemsloučeniny vzorce
O
O
s thionylchloridem-.
Způsoby přípravy sloučenin vzorce Ib jsou uvedeny v reakčnín schéma 3·
Jak je uvedeno v reakci K, sloučenina vzorce XIV (která může být připravena jak je popsáno v práci Kong a kol., ď.Nucl^Meó., 25, 326-332 (l9?4)), může být uvedena do kontaktu se sloučeninou vzorce II za poskytnutí sloučeniny vzorce XV. Tato posledně uvedená sloučenina, jak je znázorněno v reakci L, může být zpracována s redukčním Činidlem, jako je bomhydrid sodný, za poskytnutí sloučeniny vzorce Ib.
Sloučeniny vzorce Ib, kde R je skupina navázaná k aminu jiná než vodík, například kde taková R skupina je -(A) -R^’, nohou být získány, jak. je uvedeno v reakci' !>í, kopulací' sloučeniny vzorce Ib, kde odpovídající R skupinou je vodík, se sloučeninou; vzorce XVI, kde L je odštěpitelnó skupina jako je halogen. Sloučeniny vzorce XVI jsou popsány v US patentové přihlášce č.. 08/054120, podané 2 7.dubna 1593 Linderem a kol.. .
heskcr.í .schéma 3 ?ripr*7a zlouěsr.i.t vzurs» ía
lb
nsvszany x aminu je vodík;
RA
R S-5 lb (R
r.a u
-27Reakonr scňe.ma 4 ί Prípravs sloučenin vzorce ±c
XVIII
’/etoóy.’ pro přípravu' sloučenin vzorce Ic jsou uvedeny v reakčním schéma 4.
Sloučeniny vzorce Ic, kde R1 je vodík, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce Ib, jak je uvedeno v reakci N, redukcí óisulfidovď skupiny za získání dithiolu Ic použitím· disulfid redukujícího činidla jako je tris.(2-karboxyethyl )fosfln, dithiothreitol a jiná'· taková činidla, jak jsou popsána ve ’VO 89/10759.
Jak je znázorněno v reakci O, sloučenin vzorce Ic, kde R skupina navázaná k aminu; je jiná než vodík, mohou být připraveny kopulací odpovídající sloučeniny, kde R je. vodík, na takovou, kde R1 je thiol chránící skupina, se sloučeninou· vzorce XVI. Thiol chráněný výchozí materiál Ic· může být získán například' přidáním thiol-chránících skupino k odpovídající sloučenině vzorce Ic:·, kde je vodík, za použití standardních- thiol chránících skupin: jak jsou popsány v práci T.W.Green, Protecting Groups in OrganicS.ynthesis, 193—217, John Wiley and Sons, Γ.Ύ (1981). (Takové thiolskupiny mohou být zbaveny chránící skupiny metodami, zahrnujícími kontakt s techneciem, nebo jak je popsáno v práci Sryson, Bewarr, James a kol., Ip.org.Chern., 27, 21542161 (198S)).
Dále popsaný způsob pro přípravu; sloučenin vzorce loje zvláště vhodný pro přípravu' nesymetrických sloučenin·.
V této metodě, jak je uvedeno v reakci P, jsou sloučeniny vzorců XVII a XVIII uvedeny do styku za podmínek vhodných pro peptióovou.kopulaci za získání sloučeniny vzorce XIX. Výraz-, cy označuje skupinu jako je Q. Sloučenina vzorce XIX se pak uvede do kontaktu: se sloučeninou vzorce1 XX, jak je uvedeno v reakcí T, za podmínek, vhodných pro oeotidovou kooulacl, za vzniku sloučeniny vzorce XXI. V reakci U se posledně uvedená sloučenina redukuje', například zpracováním- s boranem, za vzniku uvedené sloučeniny Ic-.
-dyct t r* r~s r-1 r* z* V 3 T T T —ι n i w r, k Λ Γ-, J-ϊ |·\ X rí r, r, 4- I * -> I' / —, Vx r\ v z- >-< χ u. c a » a x j o v u υ uu - iug ; i v u u ώ v υ wíic j J j ú uu mohou být připraveny takovými metodami, které jsou analogické metodě pro přípravu? sloučeniny ^N-Q-Ch^-COC^H^, která může být připravena kontaktem sloučeniny N-terč.butoxy( ann-UK-DUA
Γϊν, P U W rro o, ři / 4 λ tsk v a i 2 v i-jJ 1 J_ L. LZiii.- nosti NaE v tetrahydrofuranu, za získání sloučeniny Boc-W-O-C^COOC^H,-, s následujícím odstraněním 3oc· skupiny methanolickou HC1. Sloučeniny vzorce XVIII mohou být připraveny metodami jako jsou ty, které jsou popsány v práci 3iniakiewieze a kolu, J.Med.Chem., 35, 274-279 (1992).
1/n nHnnv T bvrírnvirl nmŤ η n .....
« * — « # %_eX V Λ j A I 1 Vt \ i—w1 ΐ',Τ vzorce mohou yt připravena takovými daml, jako jsou ty, které jsou popsány v práci Coubin: a kol., Inorg-. Chem., 23, 3404 -3412 (1984).
V'e všech' výše popsaných reakcích pro přípravu sloučenin podle vynálezu, mohou být skupiny jako jsou sírové skupiny, aminové skupiny a ketonové skupiny, chráněny tam , kde je to vhodné' během rázných reakcí a tak zvané chráněné výsledné produkty potom být zbaveny chránících skupin známými technikami. Soli (vytvořené podle potřeby s anorganickými a/nebo organickými kyselinami a/nebo bázemi, výhodně farmaceuticky přijatelnými kyselinami a/nebo bázemi) a/nebo· solváty (jako jsou hydráty) reaktantů nebo produktů mohou být použity nebo připraveny podle potřeby v jakékoliv z metod pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu (včetně komplexů). V tomto popise, pokud není uvedeno- jinak,, jsou pod sloučeninami vzorců Ia, Ib a Ic.· a jejich komplexy míněny i takové soli a solváty.
Výhodné sloučeniny sloučenin- vzorce Ia jsou v předloženém vynálezu preferovány zvláště ty sloučeniny, mající následující vzorce Ia' nebo Ia
-ju/C{R2A
R
OH
C (RR)
i 2 h 3 kde Z' a Z jsou' R’ skupiny a Z je R skupina, a dále, kde jedna, dvě nebo; všechny tři skupiny Z ,, Z a; Z jsou;
-(A) -R^' skupiny, nebo· /CÍZ-Z^)
On
C (RR)
I
OH kde 7j a Z7' jsou nezávisle vybrány ze skupiny,, zahrnující vodík, halogen (zejména fluor), alkyl (zejména nesubstituovaný alkyl, jako je methyl, nebo hydroxyalkyl, jako je hyróoxymethyl), aryl nebo karboxyl.
Výhodné spojovací skupiny a výhodné R^ skupiny jsou popsány dále.
Y je výhodně τ-NR- nebo zejména -0-, R nebo R skupiny, které nejsou; -(A) -R^ jsou výhodně vodík' nebo alkylové sku-31píny, zejména nesubstituované nižší alkylskupiny jako je methyl, ethyl nebo n-butyl nebo alkoxyalkylskupiny jako je ethoxymethyl.
Kovové komplexy
Sloučeniny vzorců la, Ib a Ic mohou být použity jako ligandy pro tvorbu) kovových komplexů. Z tohoto hlediska se disulfiď sloučeniny vzorce Ib výhodné redukuje na odpovídající dithiol Ic před tvorbou' kovového komplexuKovové komplexy podle předloženého vynálezu mohou být tvořeny komplexací sloučeniny ía, Ib nebo Ic.· s radioaktivním nebo neraóioaktivním kovem, zahrnujícím kovy, mající atomové číslo 22 -31, 39 - 49 nebo 73 - d2, zejménarheniem něho techneciem za bázických podmínek.
Příkladem metody pro tvorbu- kovových komplexů podle:předloženého vynálezu je ta, ve které se komplex nebo sůl požadovaného kovu- v? požadovaném: oxidačním stavu’ a obsahující jeden nebo: více vyměnitelných ligandů (tj.labilních) (například' K^O, halogen - např. Cl, NCu , nebo cukry) se smísí) s ligandem (liganóy) podle předloženého vynálezu při pIT hodnotě vhodné pro tvorbu požadovaného komplexu. Labilní liganď se u kovu nahradí lidandem(y) podle předloženého vynálezu za vzniku kovového komplexu podle předloženého vynálezu.
Takové metody jsou ilustrovány dále·
1) (Met)(Liglab)4+ (Lig.nv)-=~^ (Ket)(Li«inv)+ 4(LÍKlab) kde k-et je kov v požadovaném oxidačním stavu,
-32Li^lab labilní ligandl jako je 1^0, Cl , 3p , F~ ne-bo
Li N°3 a
Siny 2e ligand podle předloženého vynálezu, (2) U'et)OCl4 + (Liginv>--(Ket)O(Lig.nv) + 4Cl'
3) (Met)O2(Ligmono)4 + (Liginv) -5 (Ket)O2(Liginv) + + 4 “Zono1 kde Hgmono. je monodentátový ligand jako je pyridin, halogen, fosfin nebo amin, ) (Meť)(Li^bi)2 + ÍLiSinv)--> (Met)(Liginv)+ 2(Ligbi) nebo
5) (xet)0(Ligb.)2 + (Llginv) — kde Lig,^ je bidentátový ligand bypiridin: nebo- fosfin a kde, pro se použije vhodná rovnováha nábo
-7> U’et)O) (Liginv)+ 2(Ligbi) jako je cukr, diol, bisamin, každou rovnici 1 až. ? výše,
d.ternativnšý kovové komplexy podle předloženého vynálezu mohou byt připraveny z kovu- v oxidačním stupni lišícím se od stupni požadovaného komplexu. Příkladem takové metody je metoda, kde butí redukční činidlo nebo oxidační činidlo (v závislosti na oxidačním stupni použitého kovu a oxidačním stavxr požadovaného konečného produktu) se přidá k reakční směsi, obsahující kov za účelem uvedení kovu do požadovaného oxidačního stavu. Oxidant nebo reduktant mohou být použity pro tvorbu meziproduktového komplexu v požadovaném oxidačním stavu’, ale s labilními ligandy, které jsou potom nahrazeny požadovaným chelatačním liganderm podle předloženého vynálezu; nebo oxidant či reduktu.nt může být přidán k reakční směsi, obsahující kov. spolu s požadovaným ligandem· pro dosažení' změny na požadovaný oxidační stav a chelataci k požadovanému kovu v jednom s tupni.
Příklady kovových komplexů podle předloženého vynálezu mohou být komplexy následujících vzorců la a Ic:
y kde skupiny R a R mají výše definovaný význam a kde 'Á může být radioaktivní nebo neradioaktivní kov, který může popřípadě-mít jiný ligand(y) V/1 a/nebo νΛ v jeho nenaplněných koordinačních místech. Radioaktivní kovy jsou preferovány v těchto komplexech a jsou to například' technecium· nebo rhenium pro komplexy ^a'<otnOyex a technecium pro komplexy Ia’-Ornpiex- Výhodně v případech, kde ·'<’ je rhenium nebo technecium, Část
W1
vr může být uvedena jako
o
Jiné vhodné ko-ligandy W, a pro vznik těchto komplexů’ mohou zahrnovat, ale nejsou tak omezeny, mono-, ci nebo trojvazné ligandy, které jsou-li spojeny s ligandy Ia, Ib nebo Ic, tvoří neutrální kovové komplexy, zejména technecia nebo rhenia, s kovy výhodně v oxidačním stupni + 5 ·
Kovové komplexy podle předloženého vynálezu nacházejí použití jako diagnostická a/nebo terapeutické činidla Předložený vynález tak poskytuje metody pro diagnózu přítomnosti a/nebo stavu choroby, nebo pro léčbu: chorobného stavu, zahrnující stupen podání kovového komplexu podle' předloženého vynálezu subjektu v případě potřeby. Kovové komplexy podle předloženého vynálezu mohou být podány jakýmkoliv vhodným způsobem· jako orálně, parenterélně (například intravenozně, intraperitoneálně, intramuskulórně nebo subkutánně), nebo jakoukoliv jinou vhodnou metodou. Například mohou být komplexy podle tohoto vynálezu podány subjektu; jako bolus nebo pomalou inřuzí intravenozní injekce.
-JJFndávaná množství může bvt zvoleno' nodle Dožadovaného v · * použití, pro· získání diagnostického zobrazení orgánu nebo jiného místa subjektu nebo požadovaného radioterapeutického efektu, metodami známými v oboru. Příklady dávek jsou dávkv vvužívaňící asi 30 - 200 mCi rhenia (dto radioterali pii) nebo asi 1 0 - 60 mCi technecía (pro zobrazení). Subjektem metod podle předloženého vynálezu je výhodně savec jako je domestikovaný savec:, například pes, kočka, kůň a podobně, nebo nejpreferovaněji člověk. V závislosti na kovu a použitém ligandu mohou být komplexy podle předloženého vynálezu použity jako. například, zobrazující činidla vhodná pro zobrazení orgánů jako je srdce, mozek (kde komplex musí překonat krevní mozkovou bariéru) nebo hepatobiliární systém. Jsou zvláště vhodné pro zobrazení hypoxických tkání a jako terapeutické činidla, zejména jako cytotoxíny hypoxické tkáně nebo radiosenzibilizátory.
Buněčná permeabilita je vlastnost buněčné membrány, která popisuje'- mobilitu vnějších, molekul (permeantů) co vnitřní struktury membrány (Stein, Transport and Diffusiorc Across Cell ^embrane, New York Academie Press lne. (1586), Kotyk a spol., Siophysical Chemistry of Kembrane Functicns, Chichester, UX: John Wiley and Sons. (1588))·. molekuly vůči kterým je membrána permeabilní jsou schopny penetrovat membránou, a dosáhnou prostředí na opačné straně. Kovové komplexy, které mají permeabilitu1 buněčnými membránami větší než 1^C-sacharozg.,,zejména ty, které obsahují nypoxia-lokalizující skupinu/jsou diskutovány dále, jsou preferovány v diagnostických nebo terapeutických metodách předloženého vynálezu. Buněčná permeabilita může být stanovena tak, jak je popsáno v US patentové přihlášce č. 08/054120, podané 2?.dubna 1993 Linderem a kol.,zahrnuté zde jako reference.
Výhodné komplexy podle předloženého vynálezu jsou ty, které obsahují sloučeninu vzorce la, Ib nebo Ic kompletovanou s radionuklidem jako je technecium nebo rhenium.
Rhenium je zvláště vhodné jako radioterapeutické činidlo. Použitým rheniem je výhodně jeden z radionukliďů Re-186' nebo Re-188 nebo jejich směs, a tato směs může také obsahovat Re-185 a/nebo Re-187.Příprava komplexů podle předloženého vynálezu', kde kovem je rhenium může být provedena použitím rhenia v +5 nebo +7 oxidačním stupni. Příklady sloučenin, ve kterých je rhenium ve.· stavu· Re (VII) jsou NH^ReO^ nebo KReO^. Re(V) je dostupné například jako· /ReOCl4/(iV3u4), /ReOCl^/ÍAsPl·^), ReOCl^ (PPh^ )2 a jako ReO^ (pyridinů^*. ÍPh znamená fenyl, 3ui je n-butyl).
Mohou rovněž být použita jiná rheniová Činidla schopná tvorby rheniového komplexu. Použití nosiče rhenia je preferováno. Fráze' nosič rhenia znamená, že použité rheniové sloučeniny obsahují neradioaktivní rhenium- v kon_γ cent ra c í c h > 1 0 M.
Technecium je zvláště vhodné jako diagnostické zobraΊ činidlo. Použitým technecienr. je výhodně jeden nebo více radionuklióů Tc-S9m, Tc-94m nebo Tc-96. Výhodným raq 9 IP dioisotopem pro medikální zobrazení je “Tc. Jeho 140 kc'V -foton je ideální pro použití v široce dostupných gama kamerách- Má krátký (6 hodin) poločas rozpadu, který ježádoucí, jestliže vyžadována pacientova dozimetrie. ''‘Tc snadno dostupný pří relativně nízkých nákladech komerčně
Dl idunovánými
99?,^ /99m lo/7y Tc:· generátorovými systémy* Příprava komplexů podle -vynálezu, kde kovem je technecium může být provedena použitím technecia ve formě pertechnetátového iontu. U Tc-99m- je pertechnetótový iont výhodně získán: z komerčně dostupných technecium-99m rodičovských-dceřinných reaktorů; takové technecium je v +7 oxidačním stupni. Generace pertechnetátového iontu za použití tohoto typu gene'átoru je dobře známá oboru a je detailněji popsána v
U3 patentech č. 3369121 a 3920995. Tyto generátory mohou obecně být eluovány salinickým roztokem a získaným pertechnetátovým iontem je sodná sál·. Pertechnetét může být také připraven z radioaktivního technecia připraveného’ z cyklotronu; za použití postupů dobře známých v oboru..
přidán ko-liganď W, a ',VO, jak byly tyto ligandy diskutovány
Tvorba komplexu technecia se výhodně převádí smísením pertechnetátového iontu v normálním salinickém roztoku se vhodným ligandem·, výhodně ligandem, obsahujícím: alespoň jednu R skupinu, kterou je?· skupina -(A) -R^, kde (A)_ je spojovací skupina a R je hypoxia-lokalizu jící' skupina. V.úŽe být použit vhodný pufr nebo fyziologicky přijatelná kyselina nebo báze pro úpravu pH na hodnotu vhodnou pro značení ligandu?. Tato vhodná hodnota pH se bude měnit v závislosti na charakteru’ ligandu, například pro ligandy vzorce la je vhodné pH v rozmezí od asi 5,5 do asi 9,5, výhodně je hodnota pR v rozmezí od 7,0 do S, 5. U ligandů vzorce Ic· je vhodná hodnota pR v rozmezí 3 až 6, výhodně pR asi 6,0. Zdroji redukčního Činidla může· být přidán pro uvedení pertechnetátu do nižšího oxidačního stavu TcÍ7) pro chelataci s ligandem. Cínatý iont je· výhodným redukčním činidlem a může být zaveden ve formě cínaté soli jako je chlorid cínatý;, fluorid cínatý, vínan cínatý cínatá diethylentriaminpentaoctová kyselina ( cínatá TTPA) nebo citrát cínatý nebo podobně. Reakce se výhodně provádí ve vodě nebo směsi voda/alkohol přibližně při teplotě místnosti za použití reakční doby od asi 1 minuty do asi 1 hodiny. Redukční činidlo je výhodně přítomno v koncentraci 5 až 50 /Ug/ml.Ligand je výhodně přítomný v koncentraci 0,5 až 2 mg/ml. Popřípadě může být '1 - '^2, výše.
Alternativně mohoi být techneciové komplexy podle vynálezu připraveny ligandovou výměnou. Labilní Tc(V) komplex může být připraverr redukcí TcO^ za přítomnosti ligandu, který tvoří labilní techneciový komplex, jako je ethylenglykol, mannitol nebo hydroxykarboxylátové ligand.y glukoheptonátuy glukonátu·, citrátu, malátir nebo tartrátu, při hodnotě pH, která je vhodná pro výměnu použitého ligandu (obvykle 5 až 8). Redukční činidlo, jako jsou' výše popsané cínaté soli, za vyvolání tvorby· labilního redukovaného komplexu To s výměnným ligandem. Tento redukovaný Tcí komplex se pak smísí s ligandem požadovaným, výhodně obsahujícím jednu nebo více -(A) -Fp skupiny pří vhodné hodnotě pH: (jak je popsáno výše).. Labilní výměnný ligand se nahradí na kovu: požadovaným ligandem a takto se vytvoří techneciové komplexy podle vynálezu.
Preferovány jsou ty kovové komplexy podle předloženého vynálezu, ve kterých sloučenina popsaná výše v sekci nazvané Preferované sloučeniny, jako jsou sloučenina vzorce Ia' nebo Ia, je komplexována s kovem·, nejvýhodnějí s rheniem· nebo technecíem. Ligand.y, které tvoří jednotlivé, neutrální komplexy jsou preferovány. Pále jsou zvláště preferovány komplexy podle předloženého vynálezu, obsahující jednu nebo více bioaktivních skupin (zejména h.ypoxialokalizujíoích· skupin) popsaných dále. Příklady komplexů zahrnují ty, které mají následující struktury:
O
kde je techneoium a 3θ technecium- nebo rheniura· a kde alespoň jedna R nebo R* skupina je -(Λ) -RJ.
P
I když jsou preferovány kovové komplexy podle předloženého vynálezu, které obsahují jednu nebo více bioaktivních skupin jak jsou popsány dále, jsou komplexy podle před loženého vynálezu postrádající takové skupiny vhodné například,při zobrazení průtoku nebo orgánu. Výhodnými takovými komplexy, postrádajícími bioaktivní skupinu(y) jsou ty, které obsahují' lipofilní ligandy vhodné pro zobrazení srdce mozku nebo hepatobiliárního systému.
Bioaktivní skupiny
Bioaktivní skupina sloučenin podle předloženého vynálezu je schopna působit jako metabolický substrát, katalyzátor nebo inhibitor, například za účelem clearence- komplexu z necílové tkáně, nebo je schopna být přednostně přijata zvoleným místem· subjektu, jako při vykázání afinity pro celulární rozpoznávací místo jako je receptor, enzym nebo transportní mechanismus, nebo při obsahu reaktivních skupin? pro kopulaci k proteinům nebo tkáňovou lokalizaci jinými biochemickými procesy. Jsou tak v rozsahu vynálezu komplexy, kde jedna nebo více bioaktivních skupin je navázáno ke zbytku komplexu·, který si udržuje svoji požadovanou bioaktivitu, je-li takto vázán.
Příklady bioaktivních skupin zahrnují amfetaminy, barbituráty, sulfonamidy, monosminoxidásové substráty a inhibitory, hormony, enzymy, lipidy, ligandy pro buněčné membránové receptory, antihypertenziva, neurotransmitéry, aminokyseliny a oligípeptidy, rauiosenzibílizátory, steroidy (jako je estrogen nebo estradiol), monoklonální nebo polyklonální protilátky nebo jejich fragmenty, cukryíjako jsou glukosové deriváty), mastné kyseliny, substáty muskarinových receptorů (jako je 3-chinuklídinylbenzilát), substráty pro dopaminové receptory (jako je spiperon), biotin, chemotaktické peptióy, substráty pro: benzodiazepinové receptor.y, zejména hypoxia-lokalizující skupiny, které jsou popsány dále.
Komplexy podle předloženého vynálezu, obsahující bioaktivní skupiny jsou vhodné proto, že využívají vlastnosti, např. vazebný metabolismus atd., jednotlivé biochemicky aktivní skupiny za poskytnutí zobrazení nebo léčení jednotlivého místa nebo funkce* Výhodné komplexy podle
G O ppi předloženého vynálezu, zejména kde kovem je 'Ήο, poskytují vysoce účinné, relativně snadno použitelné diagnostické zobrazující produkty, které jsou charakterizovány kovalentnf vazbou mezi radionuklidovým komplexem- a bioaktivní skupinou, přičemž si v podstatě udržují vlastnosti volné bioaktivní skupiny. Příklady diagnostických užití ‘ . pro komplexy podle předloženého vynálezu-· zahrnují, ale nejsou tak omezeny, zobrazení hypoxické tkáně, nanř. v srdci, mozku, plících nebo v nádorech, výhodně tam kde bioaktivní skupina je nitro-heterocyklická skupina zachycená hypoxiízprostředkovanou redukcí nitroskupiny (označeno zde jako
-a I **hy p ox i a — z n s n t ředko váná nitro—keterocyklická o k u n i na ”), dis katované zde dále; zobrazení mozku a plic·, je-li bioaktivní skupina lipofilní amin-obsahující sloučenina, např. amfetamin; zobrazení mozku, srdce nebo nádorů, je-li bioa tivní skupinou cukr (např, deriváty glukosy); zobrazení srdce, jeli- bioaktivní skupinou mastná kyselina* zobrazení steroidnvých receptorovýcn míst je-li bioaktivní skupinou steroid? (např. estrogen pro zobrazení karcinomu prsu·) a zobrazení' míst infekce, je-li bioaktivní skipina chemotaktický peptid'· s afinitou pro typy krevních buněk, které se lokalizují na místě infekce.
Navíc· k diagnostickým činidlům· poskytuje nřediožený vynález také' stabilně navázané konplexy pro račioterapeu>tické indikace, zejména je-li kovem Re, jako jsou indikace, které jsou popsány v; US patentu· č. 4371836-. Například Re komplexy podle předloženého vynálezu, které obsahují estradioly mohou být použity při léčbě rakoviny prsu. Také vzhledem k tomu, Že o hypoxické tkáni je známo, že je přítomna v nádorech, jsou Re komplexy.· podle předloženého vynálezu, kde bioaktivní skupina je hypoxia-lokalizující skupina, vhodné pro radioterapii. Komplexy pcdle vynálezu, kde kov je Re, pro použití v radioterapii, jsou výhodně injikovány lidem a ponechány koncentrovat v požadovaném místě. Cílení radíonuklidu k požadovanému místu je tak možno dosáhnout s vyšší specifitou. Radioterapie je uvažována pro ty oblasti, kde je přítomno dostatečné množství intera&u j í cí cli míst (například estrogenových receptorů· nebo hypoxické tkáně) tak, že poskytují' terapeutické hladiny radíonuklidu v-oblastech, vy ž a di :ích léčbu.
Jestliže je bioaktivní skupinou R steroid, je třeba chápat, že buů steroid, substituovaný steroicový derivát nebo nesteroidní derivát může být použit s podmínkou, že R^ zvolená skupina má afinitu pro steroidní receptor. Například :;V mlže být steroid estradiol:
HO
O
Estradiolová skupina mlže být navázána ke zbytku komplexu’ v jakékoliv vhodné poloze molekuly, tile výhodnč je navázána pres spojovací skupinu buč k atomu v 3 kruhu nebo k atomu v D kruhu* Bále mlže být estradiolová molekula substituována v dostupných polohách, jednou nebo více'
R skupinami, kde R má výše definovaný význam. Alternativně mlže být steroidová molekula nahrazena nesteroióním eiolem se známou afinitou: pro estrogenový receptor, jako je
O
-4J? O I II
HO-C-C-CP?
, . , , _ ..... /
Kde '-'‘-/p a λ mají výše definovaný význa, a řP je terciární nebo kvarterní amin jako je 3-chinuklidinol nebo substituo vany 3-chinuklidinol, nebo následující sloučeniny:
f'irenzeo:f*
Spojovací skupiny
Spojovací skupina(y) sloučenin podle předloženého vynálezu', jsou-li přítomny (to jest, když je p větší než nula),mohou být jakákoliv jedna nebo^ více skupin,které mohou sloužit k fysickému oddálení, nebo jinému izolování, bioaktivní skupiny od zbytku sloučeniny vzorce Ia, Ib nebo 1c nebo jejich komplexu; Přítomnost takových spojovacích skupin mlže být Žádoucí například' tam, kde bioaktivní skupina jako je hypoxia-lokalizující skupina, může být inhibována ve svém působení zbytkem komplexu. V různých spojovacích skupinách, které mohou být použity je třeba
losti na zvoleném tvaru- požadovaného komplexu. Výhodně jep '5 20 a nejvýhodněji ^10.
Výhodné spojovací skupiny, které mohou být použity samotné (kde p je jedna), nebo spolu za vzniku přímého nebo rozvětveného řetězce (kde p je větší než jedna) a které mohou být navázány ke zbytku ligandu na některém konci jsou
cykloalk.yl, cykloalkenyl, aryl (např. p-fenylen nebo hydroxysubstítuovaný p-fenylen), heterocyklo, kyslík, síra, -C(O)-, -RH-, HC=N-, -CR5=N-, -NR5- pebo -CS-, kde R5 a jsou nezávisle vybrány z alkylu, alkenylů, alkoxy, arylu
cyklu, halogenu, hydroxy nebo hydroxyalkylu.
V komplexech podle předloženého vynálezu·, preferované
y p o x i a-i oka1 i z uj í o í skupíny
nich orgánech a v tumorech. Počáteční regionální příjem těchto radiofarmak v orgánu, o který je zájem, jc úměrný toku; wsoký tok oblastmi bude přinášet vysokou konce.ntra ci radiofarnak, zatímco oblasti s malým nebo žádným tokem budou mít relativně nízké koncentrace. I když jsou diagno tická zobrazení ukazující tyto regionální rozdíly použitelné k identifikaci ploch se Spatnou perfuzí, je také žádoucí metabolická informace'· o stavu tkáně v oblasti se 2jevně nízkou perfuzí. Předložené komplexy, obsahující, jednu nebo- více skupin -(A) -r\ kde R^ je h.ypoxia-lokali zující skupina specificky se lokalizují v hvpoxické tkáni to je tkánj,která má kyslíkový deficit, cle je stále ješt živá,, a tak je poskytnuta další informace o stavu tkáně.
Vhodné hypoxia-lokalizující skupiny jsou ty, které jsou přednostně zadrženy v regionech subjektu, které jsou hvpoxické vzhledem ke stupni retence v oblastech, které jsou normoxícké. Větší selektivní lokalizace v hvpoxické tkáni proti tkáni normoxické, poskytne ořesnější informac Račioíarnaka těchto vlastností' budou zobrazovat relativní vysoké koncentrace v takových hypoxických regionech s r.íz kvmi koncentracemi v regionech normoxických a infarktový·? Komplex?/ podle předloženého vynálezu, které se koncentruj
Γ Y C* ΓΪ1 P v :ické tkáni a které zůstávají stabilní v takové tkáni během času, zatímco vykazují ztrátu vazebnosti a rychlé vymývání z normox-ické tkáně, jsou preferovány.
Příklady diagnostických použití takových komplexů podle předloženého vynálezu, zejména kde komplexovanýci kovem je technecium, zahrnují zobrazení h.ypoxické tkáně p temné za patologických podmínek v oblastech jako je srdce mozek, plíce, játra, ledviny nebo v nádorech, nebo v peri ferních vaskulérních chorobách jako je diabetes. V mozku nebo srdci hypoxia typick?/ následuje po isehemické příhod produkované nanříklad arteriální okluzí nebo kombinací zv “Γ šeného poškození' a nedostaečného teku. Diagnostické zobrazení' s radiofarmaky podle předloženého vynálezu, obsahujícími hypoxin-lokalizující skupiny umožňuje' identifikaci tkáně, .která je ohrožena progresí infarktu, ale ještěje zachanitelnó.
Dále mají často nádory oblasti, ve kterých je jejich hmota hypoxická. Toto vzniká' kcyž rychlý růst nádoru není způsoben extenzí nádorové vaskulatury. Radiofarmaka podle předloženého vynálezu, která se lokalizují přednostně v oblastech hypoxie, mohou být také použita pro poskytnutí zobrazení, která jsou vhodná pro diagnosu a managment terapie nádorů. Dále, sloučenina, která se lokalizuje v hypoxické oblast nádorů, a která je značc-na radionuklidem se vhodnými ch - nebo -emisemi, může být použita pro vnitřní radioterapii nádorů. Stabilně navázané komplexy, kde Re je radioaktivní kov, který je kompletován, jsou zvláště vhodné pro radioterapeutické indikace-· tam, kde je známo, že je hvnoxická tkán nřítomna v nádorech.
-* když přesný mechanismus retence hvpoxia-lokalizujících sloučenin není znám, předpokládá se, že tyto sloučenin například nitrcheteroaromatika jako je misonidazol, procházejí intraceiulární enzymatickou redukcí. Tento proces se předpokládá jako reverzibilní v buňkách* s normálním parciái ním tlakem kyslíku, ale v buňkách, které jsou deficientní pokud jde o kyslík, může probíhat další rc-dukee. Toto vede ke tvorbě reaktivních druhů, které se vážou r.eoo jsou zachyceny jako intraceiulární komoonenty, poskytující přednostm znchvcení v hvpoxickvch buňkách. -Je croto žádoucí u sloučenin roužívaných prc zobrazení hypoxia a její léčbu, aby byly schopny postupovat buněčnými membránami a být schopny redukce, například reduktasami jako je xa.nthin o:·:i_‘+ l~
Jakákoliv skunina. vtprk ίθ nrefe zadržována hypoxickou tkání vzhledem k i ií / I, ί~ u H U
r.ormoxické tkání a která je schopna být vázána ke zbytkir sloučeniny vzorců Ia, Ib nebo Ic, může být použita jako bypoxia-lokalizující skuoina nodle nřed 1.oženého vynálezu.
Příklady takových skupin zahrnují hypoxia-zprostředkované nitroheterocyklické sloučeniny, jako jsou nitroheterocyklické skupiny, které nohou být zachyceny hvpoxia-zprost.řed kovanou redukcí nitroskupiny, například' nítroinidazoly a jejich deriváty. Různé nitroheterocyklické (a nitrokarbocyklické) skupiny jsou popsány v následujících dokumentech, které zde jsou zahrnuty jako odkazy a jsou vhodné pro použití v komplexech podle předloženého vvnálezu ve spojení se sloučeninou vzorce Ia, Ib nebo Ic přímo něco přes spojovací skupinu (různé spojovací skupiny jsou zde také popsány): Roh a kol., Hypoxia Imaging of Tumor Using /?-1 £?/?luoronitroinidazole, J.Nucl.Ved., Vol.30, 7-pS (1989); Roh a spol., Correlation of Hir.etic Farameters of Nitrorecucktase Enzymes with Redox Properties of Nitroarcnatiu Compcunds,
J.Biol.Chen., Vol. 264, 21, 12379-12383 (1989) (zejména tabilka 1 na str. 12380); Hoffnan a kol., Rinding of the Hypoxic Tracer /H-3/ Visonidazole in Cerebral Isehemia,
Stroke, Vol. 13, 168 (l?87) J. Kedderis a kol., The Vetacolic Áctivntion of Nitro-ueterocycklic Therapeutics Age-.uts,
Srug Vetabolisn Rev.iews, 19(1), str. 33-6) z o.
ioxia Vediated Nitro-Heterocvclic v i 5;oo ) , Λζ. .3.:.5
41Ω
Rádio- and Chenotherapy of Car.cer, 3iochemr Fharmacoiogy,
Vol. 35, č. 1, str. 71-76 (1986); Rrow. a kol., StructureActivity Relationships of 1-Substituted 2-Nj troir.idazoles : Effect of Fartiticn Coefficienť and Sidechain Hycroxyl Groups on Radíosensitization In vitro, Rad.Research, 90T 98-108 (1 982 ); Adarns a kol., Structure-Activity Relati onships in the Revelopment of Hypoxic Cell Rad ios e.nsi ti zers , I.nt.
-48J.Radiat. 3iol. , Vol.35, č
2, 133-150 (1975), a /idams a κοί. ,
Structure-Activity líelationships in the Development of
H.ypoxic Cell Radiosensitizers, Int.J.Radiat.3iol., řol.38, č „ 6, 613-62 6 (1980 ).
Jestliže je hypoxia-lohalizující skupina hypoxia-meriiované nitro-heteroc.yklická skupina, může být část linker/lo kalizující skupina komplexu přítomna v následujících strukturách :
J je seskupení atomu, tvořící, spolu s atomem dusíku ne kyslíku, ke kterému je navázáno, 5~ nebo č-členný celkový počet substituovaných poloh dostupných nu j nebo ó-členném kruhu, a ,7 jeden nebo více R substituentů je nezávisle vybráno ze skupiny, zahrnující vodík, halogen (zejména fluor), h.vdroxv, alkyl, urvi, nlkoxy, hyčnoxyalkyl, hyn roxy·
-49alkoxy, alkenyl, arylalkyl, arylalkylamid, alkvlamió, alkylamin, acvl, nlkox.ykar bon.yl a (alkylamin)alkyi.
Výhodně
D OboGi^LAjS j G d G n u i í v 'U u z následujících skupin; dusík, kyslík, síra, -CR9-, -Cd
-CR^r£ nebo -CRR-. Jestliže (A) chybí (tj, p=0) je nitr , P heterocyklická hypoxia-lokalizující skupina připojeny ke zbytku komplexu přes atom dusíku nebo uhlíku kruhu. Skupin ÍA)p může být zvolena nejen podle své kapacity oddálení' hy poxía-1okaiizující skupiny od zbytku komplexu, ale také podle jejího vlivu na redukční potenciál hypoxia-mediované nitro-heterocyklické skupiny.
Výhodné hypoxia-lokalizující skupiny (uvedeny spolu se spojovacími skupinami) jsou 2-, 4- a 5-nitroimidazoly
Inko í e
i;g2 a mirotriazoly jako je
příklačy zahrnují, ale skupin, (obsahujících nejsou na ně omezeny (A) spojovací skupeny) P
a 1 ky i
-al0
NO·,
o
II /=
O?N
-?2Pí
(£H2)r-O-(CBJa.-ř
- ί z. · q uký',. -Ny-cNO,
NO,
Λ·ΙΛ a:
a každé a je nezávisle 1
Takové komplexy podle předloženého vynálezu jscu vhccn tím, že využívají vlastnosti hypoxia-lokalizující skupiny k poskytnutí zobrazení nebo léčby hypoxické tkáně na určíte r.ístě. Výhodné komplexy jsou ty, kde hypoxia-lokalizující skupina je hypoxia-medi ováná nitro-heterocyklické skupina, jako jsou nitroi.Tiidazoly nebo nitrofurany a jejich deriváty *>e poreferovanéjčí jsou ty, kde hypoxia-lokalizující skupina je 2-nitroimidazol nebo jeho derivát.
-50.J
Navíc k tomu, že jsou vhodné k zobrazení hypoxické tkání, mohou předložené komplexy být také použity jako markéry krevního toku, to jest, pro zobrazení perfuze. Počáteční distribuce nových komplexi js úměrná krevnímu proudu n proto zobrazení provedené co nejdříve po podání může být použito jako indikátor perfuze. V krátké pozdější době se komplexy vymývají z normotoxické tkáně, ale jsou zadržovány v hypoxícké tkáni a je realizováno zobrazení hypoxické tkáně.
Kity pro- tvorbu kovových komplexů.
Je výhodné připravovat komplexy podle předloženého vynálezu' na, nebo blízko, místa, kde tyto mají být použity. Jedno nebo více- lahvičkový kit, který obsahuje všechny ko3;pone.nty potřebné k přípravě komplexů podle vynálezu, nebo radionuklid samotný, je částí tohoto vynál ;u.
Preferovaný jednolahvičkový kit podle předloženého vynálezu obsahuje ligar.d vzorce la, Ib nebo Ic a zdroj' farmaceuticky přijatelného redukčního činidla jako je cínatá sůl. Nejvýhodněji, navíc, je kit pufrován farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází pro úpravu pH na požadovanou hodnotu pro tvorbu komplexu jak bylo popsáno dříve.
Je výhodné, aby obsahy kitů b.yly v lvof ilizovar.é formě. Takový jednolahvičkový kit může popřípadě obsahovat výměnné ligandy jako je glukoheptonát, glukonát, mannitol, malát, kyselina citrónová nebo vinná a může také obsahovat reakční modifikátory jako je kyselinu dieth.ylentriaminpentaoctovh nebo kyselina ethylendiamintetraoctová. Kohou být použita další aditiva jako jsou solubilizétory (napři klad Λ ,/3 nebo
-cyklcdextrin), antioxidanty (například kyselina ar.korbové ), plniva (například NaCl) pro zlepšení radiochemické čistoty a stability finálního produktu, nebo pro usnadnění p r o d u k c e k i t u.
-54Jednolahvičkové kity mohou být připraveny tak, že složky jsou obsaženy ve dvou nebo více lyofilizovaných vrstvách podle US patentové přihlášky Č. 03/166100, Uowotnik, nazvané Multilayer Lyophile, podané 14.prosince 1993), která je zde zahrnuta jako odkaz.
Preferované vícelahvičkové kity podle předloženého vynálezu obsahují v jedné lahvičce složky jiné než je radicnuklid samotný, potřebné pro tvorbu labilního radionuklidového' (zejména Tc(lV)) komplexu jak je popsáno výše, to jest, výměnný lígand a farmaceuticky přijatelné redukční činidlo jako je cínatá sál. Množství a typ výměnného ligandu a množe tví a typ redukčního činidla a použitého pufru mohou být vybrány podle charakteru výměnného komplexu, který je tvořen. Ligand la, Ib a Ic podle předloženého vynálezu je držen ve cruhé lahvičce, stejně jakopřípadná aditiva jako jsou pifry vhodné pro úpravu ph na jeho optimální hodnotu.
Uednolahvičkový kit může být snadno použit pro následující přidání radionuklidového iontu jako je pertcchnetát. Kultiiahvičkový kit může být připraven pro použití přídavkem radionuklidového iontu jako je pertechnetát, do lahvičky, obsahující výměηný ligand dooř pro tvorbu labilního přidají ke druhé lahvičce a redukční činidlo a po určité komplexu, se obsahy této lahvič obsahující zdroj Dožadovaného ligandů. ?o reakční době asi 1 až 60 minut plex podle předloženého vynálezu. Ue výhod se vytvoří kostí, aby obsahy obou lahviček tohoto multilahvičkového kitu byl zovány. Jak je popsáno pro jednolahvičkevý kit, použita další aditiva oro zlepšení rádiochemick stability konečného produktu nebo pro usnadnění k i t u.
y iyofilinchc· u být é či s t o ty a p r od uke c
Alternativně může multilahvičkový dováný liganď v jedné lahvičce a zdroj it obsahovat požneš akčního činidla jako cír.atý iont ve druhé lahvičce- Pertechnetét může být přidán do lahvičky, obsahující ligand a pak mohou být přidány obsahy druhé lahvičky pro iniciaci radioaktivního značení. Jako výše množství' a typ ligandu, pufr pH a redukční Činidlo mohou být vybrány na základě charakterupožadovaného ligandu. Opět je výhodné, aby obsahy obou lahviček byly lyofilizoványDo rozsahu vynálezu spadají všechny s tereoisomer.y sloučenin a komplexů podle předloženého v,'nálezu, jak samotné' (tj. v podstatě prosté jiných iscmerů), ve směsi s určitými stereoisor.ery (například' jako racemót) nebo v jakékoliv j i . V, iid CJ L· J »-> C2 V jejich jiné směsi. Stereoisomerní směsí mohou být rozděleny například použitím vhodné chirální kolony. Požadovaný stereoisomer může být také připraven použitím chírílních výchozích materiálů nebo meziproduktů.
hásledující příklady ilustrují specifická proveden: tohoto vynálezu a je třeba je chápat tak, že v žádném případě předložený vynález neomezují.
kl:
Opoyedgní vynálezu í klát
Syntéza 3,3,5,9,9-pente.methvl-4 , 5 ,fí-triazaunóekan-Ž ,10riion-dioximu
O
OH
-56Λ. Příprava azíridinu
Ethanoiamin (25,0 g, 0,41 mol) se přidá po kapkách k roztoku 1:1 kyseliny sírovézvoóy (kyselina'sírová, 18 N, 23 ml a voda, 23 ml) za míchání při chlazení' reakční nádoby na ledové lázni. Po přidávání se směs zahřeje na 200 °G a udržuje se na této teplotě 1 h- Voda se odstraní destilací' a reakční směs se ochladí. Vysrážená sulfátová sůl se odfiltruje a promyje bezvodým ethanolem·. Výtěžek 40,0 g. Szlfát se vaří v baňce se zpětným chladičem· a za přítomnosti 40% hydroxidu sodného- Í160 ml) po 30 minut a potom se destiluje'· za použití účinného chladiče. Asi 35 ml destilátu se shromáždí vařením na 70 - 55 °C. K výše uvedenému destilátu' se přidá pevný KCH a suší se přes noc- v mrazničce. Olej, který se oddčlí se odstraní a redestiluje. frakce vroucí při 55 - 60 °C se shromáždí a destiluje jednou za přítomnosti kovového sodíku. Aziridin·, vroucí při 56 - 57 ss oddělí jako olej', 'výtěžek: 4,5 g (26 %). KER (CEC1-.) :
j 3 o,.-,
1,6 \t p tj >
3,
-π nrava
- (2-amincethyl )-1 -me thylh.ydrazinu
Aziridin (4,5 g, 0,105 mol·) se přidá po kapkách během 1 h k refluxující směsi k-methylhydrazinu (25,0 g,
0,54 mol) a chloridu amonného (1,0 g). Směs se reíluxu^e dalších 16 h, potom se zahustí za použití rotační odparky pod tlakovým aspirátorem pro odstranění jakýchkoliv nízkcvroucích nečistot. Výsledný olej se destiluje za nízkého· tlaku a získá se bezbarvá kapalina (4,4 g, t.t. 93-55 °C/ 80-85 mm). Kapalina se redestiluje pod dusíkem a získá se titulní produkt jako bezbarvý oleji Výtěžek: 2,2 g (25 1), t.v. 160-162 °C (Trepanier a kol·.,. J. ked. Chem. ř 10, 228 (1567), 155-165 °C). 1 3 333 (B^O) : 2,3 (s , jH, E-xe ),
2,5 (t, 2H, Cii^-N-le) a 2,7 (t, 23, 01^-131,3.
-57C. Příprava 3,3, 5, 9,9-pentameth.yl-4,5,6-triazaundekan2,10-dion ďioximu se příRoztok 1 -(2-aminoethvl)-l-methylhydrazinu (] 8 20 mmol) a diisopropylethylaminu (6,5 g, 50 mmol) dá po kapkách k roztoku 3-c’nlor-3-methyl-2-nitrosobutanu (Vassiarr, Inorg.Chem., 6, 2043 (1967)) (6,6 g, 50 mmol) v suchém AcN (25 ml) při udržování reakční směsi na lázni led-sůl. Po přidávání se reakční směs míchá pod refluxem dalších 6 hodin-·- Roztok se zahustí na pastu za sníženého, tlaku a potom se přiďé 20 ml vody. Roztok se upraví na pR 10-11 přídavkem 4N NaOR a extrahuje se dichlormetnanem. Organická vrstva se suší a zahuštěním se získá polcpevná látka, která se krystaluje znovu z ethanolu a poskytne titulní produkt jako bezbarvou pevnou látku.
g (2 6 %)r t.t. | 130 | - 131 °c. |
-d)· 1j 1,5 (s, | 12H, | Che2), 2,08 |
C=CCh3), 2,3 ( | ss, | IR, NH), 2,6 |
CH2-NR) a 3,5 ( | šs , | IR, NR-N’ée), |
5 (s, IR, N=OH) | ; MS | (M+H)+ 2G8. |
analýza; | ||
,33 % 0, 10,17 | H, | 24,37 „ N |
,48 % C, 9,91 | % R, | 24,04 % N. |
C=CCR-,) j
Příklad 2
Q C1 ΓΓΊ
Příprava ' re komplexu- ligandu z příkladu
Co: o/3,3,5)9,9-pentamethyl-4,5,8-triazaundekan-2,1C-diondioximato/(3- )-N,R',H, M '/technecium’ ' 'nTc (V)
L-iganó z příkladu 1 (2 mg) se rozpustí v salinickém , , , QQ fiOri rcztOKu (1,5 ml) a eluuje výstupem z ''Mo/''Tc generátoru (0,5 ml, 15-35 mCi).Přidá se nasycený roztok vínanu cínatého v salinickém roztoku (50 /ul). Po 5 minutách při tep-
ηωτΛθτρ-υοτρ-o l1 ζ-υε^ερυηεζετζρ-θ1 c ‘ 7 -pÁupemspvad-g/g' ς' Γ ‘ f-(ι-ΐοζερροτ-^ í-cj; τη-g) - η czpr^-S (° OlC) ‘(Ko ‘;;c ‘ ‘(CHO ‘KC ’s) Zř1
R;
2...
·( | fH9 | ‘KC | <S) | 9C ‘ l | ‘ (CK0 | ‘KC | ‘S) | 0ť‘ 1 |
‘( | ^ΚΩ | lHC | ‘ S1! / | té‘ ! | ‘ (CH0 | ‘BC | *S) | 92‘S |
‘( | ΓΗ0 | ťKC | <S) | 6C ‘ Z | ‘ (¾ | ťHl | '^) | OÁ ‘ S |
n. nu | ‘ks | -Ώ) | l/C | :(^PQQ | ) K? | 'K H L | ||
?]) | k’ ΟΪ | ‘(H | !+;o | 00V : | ( +& V d) | V( | sexoeds) |
z/m/ ,s;n -(^ÁA $£ο ‘Rm 9 ‘ li t) 9P$^K θϊΙίΛδ o>;cC ppsrz as xepei.LO;·’ pupnqpp ·nucxeq/nusipe z as eCnpEqsÁjqez ε PD2K0/KcgK Rf eonpa cz ηρθ^’ε^ιρτs pocnops ευ τρετρ 9S l>inPc-d •aqup; cqauaprus cz puszpspo as eppQpqnoczGH *urj ζι p'tsou
-qsno pqopdep pud pqojw as s^ias τυρ>;ε.θ^ ·/c (S3)0°i/ /ετυοηε p/fnq-u-Bjpep/ ngoqzou g .^PT^d 33 qoqzoj cquaq u (pm OL) npou
-ειμθω λ jisnázoJ es (Srn 351) ι npup^pjd z puuiKppr · (pm / ‘ f) ripouurpam λ opaupos maj; 00 ‘ q e (pr/ OáPj npo>;Áp3uepÁ’j} θ ť;Kn 9‘2-K) ^POO^iVHIwnnasjws nqps υτ jAGJdpad es (qpp
-o-qÁpfuapÁpqe = 3/1) /č(Sa)o°l//’^puoujspÁpriq-u-eJ:p,L/ [ npepxud z ηρυεί/τρ nxapďco^ oj,, oacuKt,;. ' ' ΰΰ
C pupgíjg ·& 6G<ep (urjyp-j 1 ‘ 9 ‘ ρ ;.jd ‘ο\Ό'ΚΝ ?H‘e/,VOV OC/OA. 01 1-dHd) 0ΊΚΗ appod euaqR ‘nxepduo;·! ο';ι-;;ηρτ; eqoqsrp pqopmaqocτpRJ p\oue;s es pisouqsuj pqep
-dí1QΛ. Příprava t-hoc-aziridinu iol) v dichlcrDi-terc.butyl-dikarbonát (22,0 g, O, methanu·. (2 0 !?.l ) (4,3. g, 0,1 mol, příklad 1(Λ)) a triethylaminu (15,0 g, 0,15 mol) v dichlormethanu (10 ml). Po 2 h při teplotě místnosti se reakční směs zahustí' na asi 10 ml na rotační odparce při teplotě místnosti, potom se zpracuje s vodou (100 ml). Organická vrstva se oddělí a pečlivě se promyje·· vodou
3s prikape k míchanému rozteku aziridinu f 'i V 1 τ-ι <Ύ
v. y a y » h -u y * ''uon^nfUAwi <. u n pcuátědla se zi { c* í- + í π 1 tění. Výtěžek: 2,1 g (1 5 %). 1K liiěR (CDCl^) :^1,5 (s, 5H, produkt, který se použije v dalším stupni bez dalšího čišušní. Výtěžek: 2,1 g (15 %)
C-íče) a 2,15 (s, 4H, N-Cr’2)
3. Příprava N-(2-terč. Βοσ.-amínometh.yl )-1-methyih.ydrazinu
Roztok t-3oc: azirióinu (2,1 g, 0,0141 mol) v etheru (5 ml) se prikape k ledem chlazenému R-methylhydrazinu (5,75 g, 0,141 mol) během 1 h. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dalších 12 hodin,. Všechny těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a získá se hustá kapalina. Tento produkt se použije v dalším stupni bez jakéhokoliv dalšího čištění. Výtěžek: 2,5 g- (56 D). NMR (CDCK): 1,5 (s,
2H, C-íže), 2,4 (s, 3K, Ν-Μθ),. 2,5 (t, 2H, De-R-CtL), 2,5 (sr 2R, N-Nřf^), j,4 (m, t-3oc-NR-CH2) a 5,4 (šs, IR, NH_t-3oc·). MS: /I4+H/+X 190.
C. Příprava 1-t-Boc-amino-3,4-diamino-3,4-óiaza-3,5,5t r ime thy Ihe p t a n- 6 - on- o>: i mu
Bezvodý uhličitan draselný (1,4 g, 10 mmol) se přidá k míchanému roztoku N-(2-t-3oc-aminoeth,yl)-1-methylhyerazinu
-60(1,17 β> 5,2 mmol) v Actí Í10 ml). Reakčni směs se ochladí na lázni led-súl a po částech se přidá pevný 3-chlor~3methyl-2-nitrosobutarr (příklad' 1(0, (0,745 £, 5,5 0.:001) během půlhodiny za míchání pod dusíkem. Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje s vodou (50 ml). Vodný roztok se extrahuje etherem (5 x 20 .ml) a spojené organické vrstvy se promyjí' vodou a suší (síran sočný). Odpařením rozpouštědla se získá viskozní clej, který se chro matografuje na rychlé silikogelové koloně., Eluce 6:4 hexany/ethylacetátem poskytne produkt jako bezbarvou lep0 1,2
kapalinu. Výtěžek | 0,78 g | (52 | ?5) |
(3, 6H, N-G-‘’‘e2), | 1,5 (s, | cu | -C· |
), 2,3 (3s, 1H, / | e-N-NH), | 2,4 | ( Ξ |
2«, Ve-h-ClL), 3,2 (m, 2H, t- Joc-KH-CH?), 5,3 (šs, t-Pcc-HH) a 9,1 (Šs, 1H, -OH). /S: A'.+ H/+= 289
D. Příprava 1 í - (2-ni tr o -1 H-imidazol-1 -yl )-3,3, V , 9,9-p-emt amethyl-4,5,8-triazau.ndekan-2 , 1 O-dion-dioximu
-1- 3oc.-amino-3,4-óiaza-3,5,5-trimetky l-kept.an-< oxim (0,288 g, 1 mmol) se rozpustí v nasyceném retku;' lickém HC1 (5 ml) a míchá se 10 min při teplotě mistr Roztok se zahustí za sníženého tlaku a pasta se odpn; společně s chloroformem (3 x 5 ml) a získá se bezba pevná látka. Tato pevná látka se potom zpracuje s met lickým amoniakem (10 ml) a opět se zahustí za snížené tlaku, výsledná pasta se suší za vysokého vakua 2 h p teplotě místnosti a potom se rozpustí v suchém neotoč (5 ml). Přidá se pevný uhličitan draselný a směs se m 5 min. Ha jednou se přidá 3-chlor-3-r.ethyi-2~nitroso-1 nitro-1H-imidazol-l-yl)butan (H3 Patentová přihláška 0^/054120, podaná 27.dubna 1583 Lindcrem a kol., (0,3
1,5 minol) a reakčni směs se míchá při teplotě místnos '•o · ·. _ ho i t r 3 1! .· -0 ti
-δΐ min. Pychlý silikagel (5,0 g) se přidá k reakční směsi a potom se rozpouštědlo odstraní za vakua a získá se volně tekoucí prášek. Silikagel obsahující směs se vloží do rychlé kolony a chromatografuje se. kluci 9:1 methylenchloi-id/ methanol se získá titulní produkt jako světle žlutá pevná látka. Výtěžek 5,2 ?.g (i £). t.t. 132-134 °C,1;í PkP (CDOl ) *.
&1,1 (s, 6H, C-^e), 1,2(s, 6H, 0-^e), 1,6 (s, 3H, C=N-^e),
2.2 (s, 3K', N-;úe), 2,3 (šm, 2H, Klée-CK?), 2,5 (Srn, 2H, NH-CI-fj), 5,3 (s, 2H, imid-CH2), 7,0 (s, 1H, imid-H) a
7.2 (s, 1H, imid-H). ŮS /M+H/+ 399zthylcv.ý analog- titulní sloučeniny, mající strukturu
může být vyroben postupem analogickým výše popsanému.
Příklad 5
Tc-S°m kcmolex ligandů z oříkladů 4 a 6
Liga.nd z pří kladu 4 (i,.2 mg) se rozpustí v itiH (0,2 ml) a přidá se eluát z 'i<o/ ,cof generátoru (0,5 ml, 15-50 mCi). Přidá se nasycený roztok ví.nanu cínatého v salinickém roztoku (50 ^ul) a reakční směs se třepe a po-62nechá stát Oři tenlotě místnosti 10 minut. Radíochemická ^istota komplexu ligandu z příkladu- 4 se stanoví jak lopsáno v příkladu 2 a bylo zjištěno, že je vyšší ne
Tc ' ' komplex ligandu z příkladu 6 byl připraven výše uvedeným způsobem- a bylo zjištěno, že má račiochemíckou čistotu vyšší než 90 %. Takto vytvořené komplexy ligandi z příkladů 4a 6 jsou nazvány:
oxo/11 -(2-ni tro-1H-iroidazol-1-yl)-3,3,5,9,9-pentamethyl4, 5 , 2- tr iazaundekan-2,1 0-dion áioximato/(3-)-N,N ,N,N /-QQrp- , , tecnnecium ΊνΙ/) a, oxo/1-(2-ni tro-1 H-imidazol-1-yl)-3,3,5,9,9-pentamethyi4,5,8-triazaundekan-2,1 C-dion: dioximatc·/ C3- )--*,«' , /tec hne c i u zT Ac (V).
T -·» -( Ί <9 * i '•J (2-.nitro-1H-imidazol-1-yl)-3,3,5,9,
4,5 r 8-triazaundekan-2,10-dion-dioxinu ne n tam o tr. v
Příprava 1-t-3oc-amino-3,4-diaza-7-(2-nitro-1H-imidazol-1 -yl )-3,5,5-trimethylheptun-6-on-oximu •Bezvodý uhličitan draselný (1 r4 g, 10 mmol) a 3-chlor3-methy1-2-nitroso-1 -(2-nitrc-1H-imicazol-1 -yl)butan. (6,6 g, 50 mmol, příklad 4(D)) se přidá k míchanému roztoku IÍ-(2-tBoc-aminoethyl )-l-methylhydrazinu (1,59 g, 20 mmol, příklad 4(3)) v suchém dichlormethanu (10 ml). Míchaná reakční směs se zahřívá pod refluxem, pod dusíkem po 24 h. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje a zbytek se promyje dichlormethanem* Filtrát a prcmývací roztok se spojí a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce'. Surový produkt se čistí rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel: 6:4 ethylacetát/hexany). Získá se polopevná látka, která se rekrystaluje z isopropyletheru a získá se produkt jako žlutá pevná látka. Výtěžek: 1,5 g (35%), t.t* 141 - 142 °C.
1H MdR (9391^:/1,2 (s, ÓH, C Íúe9 methyly), 1,4 (s, SH, '2 t-3oc methyly), 2,15 (s, 3H, h’-Me), 2,4 (s, 3H, F-he), * (čm. 2H, ), 3,1 (Srn, 2H, t-BocNE-CH?), 5,0 t-^cckH), 5·,3
7,1 (s, iP, imid-H), .1.3 /%+r;/ 400.
Flementářňí analýza: vypc-čter.o 45,1 1 % 9, nalezeno 47,99 % C, 7,33 % H, 24,45 % K.
ul, imiď-CK2)> 7,65 (s, imid-lí), ;, 1H, X-CH) a 9,9 (Ss, 1H,
7,32 .0 Η, 24,55 % ’<
3. Příprava 1 -(2-nitrc-1P-imidazol-1-yl)-3,3,5,9,9-pentamethyl-4,5,8-triazaur.dekan-2,1C-dion-oioxim
-1-3oc-amine-3,4-diaza-7-(2-nitro-1 H-inidazol-1 -yl)3,5,3-trimethvlheptan-6-on-oxim (0,5 g, 1,25 mmol) se rozpustí v methanolu nasyceném plynným HC1 (5 ml), Roztok sc nechá stát při teplotě místnosti 5 min, rozpouštědlo a těkaví materiály sc odstraní za sníženého tlaku. Vzniklá chmg rovitá pevná látka se zpracuje s methanolern nasyceným plynným nminiakem (10 ml). Rozpouštědlo a těkavé materiály sc odstraní za sníženého tlaku při teploto místnosti a výsledná pevná látka se suší za vakua při teplotě místnosti po 2 hodiny, řevná látka se suspenduje v suchém acetonitrilu (5 ml) a přidá se uhličitan draselný (0,35 g, 2,5 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 5 min. Najednou se přidá 3~cálor-3-metbyl-2-nitrosDbutarT (0,335 g, 2,5 mmol, nříklad 1 (O) a reakční směs se míchá 24 h při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a izolovaná pevná látka se promyje acetonitrilem. Spojené acetonůrilové frakce3 se zahustí a získá se pasta, která se chromatografuje na rychlé silikagelové koloně. Elucí 5:1 dichlormethan-methanol se získá chmýřovitá bezbarvá pevná látka, která se krystaluje z acetonitrilu/isopropyletheru opakovaně tak dlouho, oaž se dosáhne' konstantní teploty tání'. Výtěžek:
0,061 g (12 11), t.t. 156-158 °C. 1 H MÓR (MóSC-dň): O 1,6 (s., _ .. J
2,8
-0ke2),
1,7 (s, 6H, -C-Le2), 2,0 (s, 38,- -CH -C=NOH), H-ke), 3,2 (2a, 4H, N-CHj, 5,7 (s, 2H, -CHM-imiď)
IH, imid-H), 7,6 (s, 1H, imid-H), 11,5 (s, 1H, a 11,7 (s, IH, H-OH). HRHS /M+H/+ vypočteno pro C^H^, 395,2468, nalezeno 395,2477.
Elementární analýza pro ^Η^]ΟΙΝθΟ^ vypočteno 43,83 % C, 7,01 ?1 H, 25,55 3 ,5 (s ;-oh) .0. :
·: 4 cq
7,14 3
25,39 1
Cl Cl.
Ethylanalog titulní sloučeniny, mající strukturu-
pj byt připraveni postupem analogickým výše popsanému.
^říklad 7
Syntéza 3,3,9,9-tetrámethy1-5-oxa-4,2-diuzaundeksn-2,1 Ου i on-di ux imu
r··rříarava i - brom-2-t- 3oc-aminoethanu
3r omethylamin-hydrcbromid (30,7 g, 9,15 mo].) se přidá k míchané kaši uhličitanu sodného (6,0 g, 0,15 mol) v dioxanu-vodě (2:1 , 300 ml) a směs se míchá při 0 °C 1 5 minut. X této směsi se přidá di-t-but.yl-dikarbonót (33 g, 0,15 mol) a míchá se při 0 °G dále jednu hodinu, potom se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Eioxan-vcda se odstraní na rotační odparce a zbytek se zpracuje s vodou (4C0 ml). Směs se extrahuje etherem. Organický extrakt se promyje vodou a suší (síran sodný). Ether se odpaří a v
takto získaný olej se použije pro další stupen bez dalšího čištění. Výtěžek: 31 g (92 D). 1H 7VR (CS013): n 1,48 /sSK, C(CH3)j/ř 3,42 (m, 2H, BrC^C^NHt Soc), 3,54 (m, 2K, SrCH^UH^NHtBoc) , 5,08 (ás, 1K, NE).
3. Příprava X- (2-t- ’3oc-nminoethoxy )f talimicu
Hvdrid sodný (2,4 g, 0,1 mol·) st? po Částech přidá k roztoku N-hydroxyftalimidu (16,13 g, 0,1 mol) v suchém DV? (200 ml) během 30 min. Tmavě červená sraženinu se vytvoří a směs se míchá dalších jO minut při teplotě místnosti. Přidá se 1 -brom-2-1-3oc-aminoethan· (22,4 g, 0,1 mol) a směs se míchá při 70 °C 24 hodin. DVF se odstraní za vakua a zbytek se nalije do vody. Pevná látka, která se vytvoří se izoluje filtrací a suší na vzduchu. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a roztok se nechá projít ložem neutrálního oxidu hlinitého pro odstranění nezreagovaného M-hydroxyftalimidu (nezreagova.ný N-hydroxyftalimid: zůstane jako oranžový pruh na oxidu hlinitém. Lože oxidu hlinitého se promyje ethylacetéten-hexanem (6:4) až není eluován žádný materiál viditelný v UV, potom se spojené frakce ethvlacetát-hexa.n odpaří na rotační odparce a získá se titulní produkt jako bílá pevná látka. Produkt se krystaluje z hexanu. Výtěžek: 15,0 g (50 %), t.t. 113 - 114 °C.
KNÍR (CQC13) c> 1,48 /s, SK, CÍCK^/, 3,42 (m, 2H, OCP^CPLr OCi^CiyiKtLoc), 5,6S(šs, 1H, L:í),
NKt3oc‘), 4,21 (m,
7,7-7,82 (m, 4K, ÁrH); 13: (7+8)'=307
Elementární analýza oro C.^K,P’CO1 0 18 2 o vypočteno’ 58,82 V C, 5,92 '!
nalezeno
8,57 %
5,55 V H,
5,15
H. 9.2 0
C. Přírrava 2~(aminoxv)-1 -1-Loc-aminoethanu
Hycrazin (58 f, 2,1 g, 0,0-5? mol) se přidá k roztoku surového N- í 2-t-3oc-aninoe thox.y Jftalimidu (20 y, 0,005 mol) v ethanolu (50 ml) a směs se reiluxuse ? 1hocmv. Vytvořena .ka se odstraní filtrací a filtrát se od^er'· rotační odparce. Takto získaný zbytek se tritur acetátem a výsledná sraženina se odstraní filtrací. Hth.ylaeetatový roztok se odpaří na rotační odparce a získá se o e v n á lát ;a rum:
.<o o led. V ýt ě ž e k 10 g (8 3 V )
W/.R (CDOl^) CC^CR^hHtltoc ) 1H, RR), 7,7 ý 1,48 /s, $2 4,21 (a, 2R,
7,82 (m, 4H, , C(CH,),/f 3,42
OCl^CH ’JEt3oc), z Z
Árií).
(m, 2H,
5,ó8 (šs,
D. Příprava 7“t-25oc-amino-4-aza-3,J-dimethyl-5-oxnheptan2-on-oximu
Roztok 3“chlor-3-methyl-2-nitrosobutan (4,1 g, 0,03 mol, příklad 1(0) se přidá k roztoku surového 2-(aminoxy)- »
-t-3oc-sminoethanu (5,3 g, 0,03 mol) a diisoprcpylethylaninu (4,5 g, 0,035 mol) a směs se míchá při.teplotě místnosti o h. Acetonitril se odstraní na rotační odparce a hustý viskozní olej’ se zpracuje s vodou, a extrahuje etherem (2 x 100 ml). Etherový roztok se suší nad síranem sodným a ether se odstraní na rotační odparce a získá se 8,2 g surového produktu jako hustého viskozního oleje. Tento se čistí na sloupci silikagelu. Slučí methylenchloridem:nethar.olem 95:5 se získá čistý titulní produkt jako hustý viskozní olej.
•i tu:
s nexanem se získá orodují' jano krystalická bílá pevná látka, která se krystaluje z hexanu.
o.
’:ί hy.·; (CDCiy -p
1,24 /s, 6H, C(UH3)3/, 1,91 (s, Jh, 0ΡΊ), 3,32 (m, 2tí,
Výtěžek 4,2 g (44 ?i), t.t. 97 CCHgCíLjRHtvoc), 3,70 (n, 2R, OCH.?CH?RRt3oe·), 4,21 Co, 2R, CCR2CR2RHt2oc), 5,68 (šs, IR, RR), 7,7 - 7,8-2 .Cm, 4H, Ar.R
Ώ. Příprava 7-1-3oc~aninc-4-aza-3,3-dimethy1-5-oxoheptán-2on-oximu
Roztok 3-chlor-3-methyl-2-nitrosoPutanu (4,1 g, 0,03mol, příklad 1(C)) se přidá k roztoku surového 2-íaninoxy)1 -1-Roc-amincethanu (5,3 g, 0,03 mol) a ciisopropylethylaminu (4,5 g, 0,035 mol) a směs se míchá při teplotě místnosti 6 h. Acetonitril se odstraní na rotační odparce a hustý viskozní olej’ se zpracuje s vodou a extrahuje se etherem (2 χ 100 Lni). Etherový roztok se suší nad síranem sodným a ether se odstraní na rotační odparce a získá se
2,2 g surového produktu jako hustého viskozního oleje. Tento se čistí na sloupci silikagelu. Elucí methylenchlori dem:methanolem 95:5 se získá čistý titulní produkt jako hustý viskozní olej'. Triturací s hexanem se 2Íská produkt jako krystalická pevná látka, která se krystaluje z hexanu. Výtěžek 4,2 g (44 %), t.t. 97-98 °C.
1,24 /s, 6H, O(CH3)2/, 1,45 /s, SH, 1,91 (s,
CH3), 3,32 (m·, 2H, OCJ^CíyWt 3ou·), 3,70 (my 2H, 0CHpCH2N!it3cc), 5,09 (šs, 1 E, NHt3oc), 5,84 (šs, 1E, NH), 8,55 (šs, IE, NOH). MS: (K+H)+=2 76.
Elementární analýza pro ^1 2^25*^3θί: vypočteno 52,35 % C,. 9,15 % H, 15,26 ?ύ H nalezeno 51 ,97 C, 9,10 % E, 15,05 Μ N.
i NMH (CDCl^ó
2. Příprava 7 - a m i n o - 4 - a z a - 3,3 - d i m e t h v l - 5 - o x a h e p t a n - 2 - o r. oximu
Methunolický HC1 (10 ml) se přidá k roztoku 7-t-3ocsnino-4-nxa-3,3-dime thy 1-5-oxahep tar.-2-on-ox i mu (2, 75 £, 0,01 mol) v methanolu (20 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti lp min. -rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbvtek se neutralizuje methunolickým amoniakem.
Vy'vořaný chlorid amonný se odstraní filtrací a metha.no.lický roztok se zahustí a získá se titulní produkt jako bílá pevná látka. Výtěžek 1,75 g. Volný amin se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. 1 tf N.V.2 (DgOJo 1,4 /3, 6E, C(CE^)2/, 1,82 (s, 3E, CHJ, 3,29 (m, 2H, CCHjCE.NEp,
4,25 (m/kH, CCH2CH2NE2).
?. Příprava 3,3,9,9-tetranethyl-5-oxa-4,8-diazaundekan2,10-dion-dioximu
5-0hlor-j-methyl-2-nitrosobutan (1,45 g,
0,011 mol,
-oyr\ n*í Λ Λ tr λ r, X λ ( Ί
I / J. J. U IJ t . ' , Ο U Ι \ . C Α | . « 4- ν .. ΐ Η- Ui 1 V λ”
5-oxaheptan-2~on-oximu (1 , 75 g, 0,01 mol) a diisopropylethvlaminu (1,4 g, 0,011 mol) v acetonitrilu (15 ml) a smě se míchá při teplotě místnosti 6 hodin. Vytvořená pevná i ó + V O C η. í rJ C\ Ί 1 1 “1 r“k Γ 1 1 rt η Λ / ^-4 í, i i. X
Ci f' t ' I*» í* <« > ’ o .4 ' · λ ' »,·.
b 1 m X Ú O lO X i 1 <·4 V <L· «. J U <4 1 l U. * látka se adsorbuje na silikagel (3,0 g) a směs se vloží na silikagelovou kolonu (plněno methylenchloriderPnethanolem 9:1) a cluuje se směsí’ methylenchlorid:methanol 9:1 (150 ml) a potom metbylenchlorid':nethnnol 9:2 (200 ml). Frakce, obsahující produkt se spojí a odpaří se na rotační odparce. ?evnó látka takto získaná se rek rys taluje z aceton itrilu a získá se titulní produkt. Výtěžek 0,8 g, t.t. 194 - 195 °G rozkl. ’H XmR (CDCl^) § 1,24 /s , 6H, 0(0ηρ2 /, 1,45 /s,
9H, C(CH3)3/, 1,91 (s, 3H, CH* ), 3,32 (m, 2H, CC^CH^Kt3oc), 3,70 (m, 2H, OCÍ^CH NKt3oc;) , 5,09 (čsr, 1H, XXtBoc·), 5,84 (šs, 1H, XX), 8,55 (šs,. 1H, NOH). 4:3; (i;+H)+^ 275.
Příklad 8
Syntéza 1 1 -(2-nitro-1K-imidazol-1-vi)-3,3,5,9-tetramětkyl5-oxa-4,8-d i a zaundeka.n- 2, 1 0-d i on-di ox i mu
OH
OH
- (υ3-Ohlor-3-methyl-2-nitroso-l -(2-nitrc-lK-imidazol1-yl)butan (2,46 g, 0,01 mol, přiklaď 4(D)) ce přidá ke směsi 7-nmino-4-aza-3,3-diffiethyl-5-oxaheptan-2-o.n.-oxÍ!nu (1 ,75 g, 0,01 mol, přiklaď 7(Ξ)) a diisopropylethyianinu <1,4 g , 0,0)1 sol) v acetonitrilu (20 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Acetonitril se odstraní na rotační odparce a takto získaný hustý olej se chromatografuje přes silikagel (methylenchlorid :meth.anol 9:1). Frakce, obsahující produkt se spojí a odpaří na rotační odparce. Výsledná pevná látka se rekrystaluje z acetonitrilu' a získá se titulní produkt. Výtěžek 0,68 g (20 ^.).T.t. 11233 °C rozkl. b-I NkR (D;Ú3O-d6) 1,10 /s, oK, 0(011^)^/,
1,18 (s, 6H, CÍCH-,)?), 1,74 (s, 3K, 0’^ ), 2,31 (m, 2K,
007,,(¾ KK), 3,44 (n, ), 5,22 (s, 2H, 0KoN< ) ,
7,10 a 7,31 (s, 2H, iir.ilí), 10,42 a 11,4 (s, 114, NOH).
89,44 í24,69 K vypeč te.no n alezeno
KS: (I7.+ H)+=38ó. KRM5: v.ypočt. (K+H)'= 386,2152, nalezeno: (K+”)+= 3°6,2l62+.
Elementární analýza pro Ο^Κ^γΚγθ
6,74 7 0, 7,06 7 7, 1 8 ,7 C, 7,10 % ic
Syntáza ;-(2-nitro-lH-imidazol-1-yl)-j , 3,9,9-tetraměthy15-oxa-4,8-diazaundekan-2,10-dion-d ioxi mu
OH
-71Pří or :va 7-t-3oc iminc-4-nza-3,3-dine thvl-1 - (2-.nitro1 9-imidazol-1 -vl )-5-ox3heptan-2-on-oximu
3-Ghlor-3-ciethyl-2-nitroso-1 - (2-nitro-1 H-imicazoll-yl)butan (2,46 g, 0,01 mol, přiklaď 4(3)) se přidá k roztoku 2-(arainox.y )-1-t-Roc-aminoethanu (1,76 g, 0,01 mol, příklad 7(0) a čiisopropylethylaminu (1,32 g, 0,01 02 mol) v acetonitrilu1 (30 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 24 h.
Aďetonitril se odstraní na rotační odparce a takto získaný hustý viskozní olej se čistí sloupcovou chromáte— grafií (hexan-ethylacetát 7:3)· UV viditelné frakce se spojí a odpaří aa hustý olej, který tuhne stáním a získá se titulní produkt·. Výtěžek. 2,68 g (70 %). T.t. 97-58 °C,
999 (CDOl )5 1,24 (s, 6K, C(CH )2), 1,45 (s, $H, 0(0-’^) ), í,91 (s, 38, CHJ, 3,22 (m, 29, OCH CH NHt 3oc·), 3,51 Cm,
2H, Roc), 4,70 (šs, 1 9', h’ht3oc), 5,34 (s, 29,
CHytN), 7,10 a 7,31 (s, 29', imin), 8,66 (Ss, 19, NOH).
3. Příprava 7-arino-4-aza-3,3-dimeth.yl-1 - (2-nitro-' 9imidazol-1-yl)-5-cxaheptnn-2-on-oximu ••-ethanolic:·.' P-Ci (1Ú ml) se ořidá k roztoku 7-1- 9c c— a mine-4-a za-3,3- ·'.· imethyl-1 -(2-nitro-1H-imiduzcl-1 -yl)- 5- oxaheptan-2-on-oximu·· (2,65 g, 0,00? mol) v methanolu (15 mi) a směs se míchá při teplotě místnosti 15 min. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbytek se neutralizuje methanolickým aminoakem. Vytvořený chlorid amonný se odstraní filtrací a filtrát se zahustí a získá se titulní produkt jako bílá pevná látka. Výtěžek: 1,72 g (60 v). Tento produkt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
999 (3,0) ,4 /s, 69, C(CH3)2/, 3,21 og I-'V
4,21 (m, 29, CCE2CH2:iH2), 5,34 (s, 2H, CH^hi), 7,10 a 7,31 (s, 29, imiP).
C. Příprava 1 - (2-nitro-1 K-imidazol-1 -yl )-3,3,9,9-tetranethyl-5-oxn-4, C-diazauncekan-2, 1 O-dion-dioxim
3-Chlor-3-methyl-2-nitrosobutan (1,45 g, 0,011 mol) se přidá ke smísí 7-amino-4-aza-3,3-dimethyl-1-(2-nitro1H-imiduzol-1-yl)-5-oxaheptan-2-on-oximu (1,72 g, ^,006 mol) a diisopropylethylaninu (0,C4 g, 0,0065 mol) v acetonitrilu (15 ml) a smis se míchá při teplotě místnosti 12 h. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbytek se vloží na sloupec silikagelu ( plnín nethvlerehloriden: methsnolem, 9,5:0,5) a eluuje se směsí methylenchlorid: methanol 9:1. Frakce, obsahující produkt se spojí a odpaří na rotační odparce. Získaná pevná látka se rekrystaluje z acetonitrilu a získá se titulní produkt. Výtěžek:
7-OX2-4,c-diaza-2,1O-dcdekandion—dioximu
- i Jλ. Příprava 4-chlor-4-methy1-1 -(2-nitro -1 H-imid zol-1-yl )3-ni tros onentanu
K ochlazenému (Q—S. θπ) roztoku 4-methyl—1—(2-nitrc1 H-imidazol-l-yl)-3-pentenu (4,0 g, 0,02 mol) (příklad 11(A), syntéza je také popsána v US patentové přihlášce Č. 08/054120, citované dříve) v isoamylnitritu (26 g, 30 ml,, 0,22 mol) se přidá koncentrované kyselina chlorovodíková (3,5 ml, 0,035 mol) za míchání. Reakční směs se udržuo e pod 5 O bě-hem přidávání :íchá se při 5 °C další 2
hodiny. Vytvořená pevné látka | se odfiltruje a prom | V je | s e |
studeným etherem-ethanolem (3: | 1 , i ?0 ml) a susi. V, | y to z | 0 .<: |
5,0 g (96 í). T.t. 105 až 107 | °C. ’n kMR (3MS0) | * 7 1, | |
/s, 6H, C(CH3)2/, 2,94 (t, 2H, | Ch2CH2N^), 4,65 (t | f~ T T | |
0Η20Ή2Ν<. ), 7,16 a 7,54 (s, 23 | 7 imiO, 11,42 (s, 1 | 6, h | CH) |
MS: (M+H)+^ 261. |
1-1- 3oc-amino-5-aza-4,4-dimethyl-1 -(2-ni trοι H-imic.azou-1-yl)-6-oxaoktan-3-on-oximu
K suspenzi 4-chlcr-4-methyl-1 - (2-.nitrc-1 H-imidazoli-yl)-3-nitrosopentanu (2,6 g, 0,01 mol) v acetonitrilu (?0 ml) se přidá 2-(aminoxy )-1-t- 3oc-aminoethan (1,76 g, 0,01 mol, příklad 7(0). K této smísí se přidá čiisoprop; ethylanin (1,4 g, 0,011 mol) a směs se míchá 48 h. čirý roztok takto získaný se zahustí a výsledný zelenavý hust; olej se čistí sIoudcdvou chromatografií (CHn71-,:Ck-,ύΗ, 95:5)· UV viditelné frakce se spojí a rozpouštědlo se od; a získá se žlutá, pevná látka. Výtěžek: 3,12 g (73 3). La' se rekrystaluje z hexanu-ethylacetótu a získá se titulní : a r 1 :o
17- | 1 18 | °C. | bl MMR (CD | 'Ί _L -·. | ) <? | 1, | 22 (s, 5H, |
a 1 | ,45 | /s , | 6H, CÍCH-,) | - ) | 30 O L- | f fr> O 14 1 ' 1TI p | |
(m, | 2H, | CH | 2ÚH2C«OH) , | 3, | 73 | (m, | 2H, |
4, | 73 ( | :t, | 2H, CÍ2CH2C | = RC | H1, | '7, | 14 a 7,27 (a, |
76 | (s, | 1H, | M H- Ho c ). |
C. Příprava 1 -(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-3,3,5,9,-tet me t hy 1- 5 - ox a- 4,6- d i a z a- 2,1 0-d od e kand i on- d i ox i m u
8-t-3oc-amino-5-aza-4,4-dimethyl-1-(2-nitro-1h-imidazol-1-yl)-6-oxaoktan-3-on-oximu (3,0 g, 0,0075 mol) se zpracuje s methanolickým PICÍ (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti 2 h. K tomuto roztoku se přidá suchý ether (200 ml) a vytvořená bílá pevná látka se odfiltruje a suší se za vakua. Výtěžek: 2,12 g (72 %). 7.y tvořený hydrcchlorid (2,12 g, 0,0056 mol) se neutralizuje methanolickým amoniakem'. Získaný volný amin se suspenduje v acetonitrilu. Přidá se 3-chlor-3-methyl-2-nitroscbutan (0,78 g, 0,0058 mol) připravený podle metody Vassiana a kol., čnorg Chen., 6, 2043-2046 (1 567)· Poto.tt se přidá ciiscpropylethylamin (0,8 g, 0,0062 mol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 48 h. Acetonitril se odstraní na rotační odparce a zbytek se rozpustí ve vodě (5 ml). Roztok se zalkalizuje (nH 8,5) přídavkem NaOH a extrahuje se ethylacetátem (2 x 10 ml) a suší nad síranem sodným. Odstraněním ethylacetátu se získá hustý olej, který vakua, hustý olej takto získaný se rozpustí ;e susz ' aceton a produkt začne z acetonitrilového roztoku krystalová Získaná pevná látku se dále rekr.ys talu je z acetonitri
Výtěžek: 0,8 g (35 -?ý), t.t. 138 3ž i 1,10 (s, 12H, G(CH3)2), 1,67 (s,
OOH2CH2NH), 2,85 (m, 2H, Ch^CH^NOH), 3,53 (t, 2H, OCP2CH2P), 4,61 (t, 2H, C^CH C=NOH), 7,10 a 7,50 imi-H), 10,41 a 10,78 (s, 2H, Ch^CCOH).
Elementární analýza pro ·,,,,...x t n ~ 1 1 |Z Γ' 7 ' 'Ί
V y },· Ό k. L h , , v 1 vJ j I y .S
135 j u
C.
.'7
%), 2, nalezeno 48,53 3 G
24,55 3 V H, 24,65 3 N.
Příklad ι1
Syntéza i 2-(2-nitre-1R-imidazol-1-v1)-3,3,9,5-tetrámethy15-oxn-4,2-diaza-2 , 1 O-dodekandion-cicxiniu
1-me thvl-1 -(2-ni tro-1R-inidns ci-vl-)-35-2rsm-2-methvl-2-nenten (15 £, 0,092 mol) se přidí k suspenzi 2-nitrcimidozolu (10,4 g, 0,092 mol) a uhličitanu draselného (12,7 g, 0,0?2 moll a refluxuje se 24 Aceton se odstraní na rotační odparce a zbytek se čistí sloupcovou c h r o m a t o g r a f i í (OPCI ) 3 1,44 a 1,68 /s, ýtěžek 6,2 g (ji ,1).
1, .....,
Ch2CK-01hs_ ), 4,41 (t, 2hP 7,03 a 7,12 (s, 2R, imi R).
ČR, = CÍCH^m/, 2,53 ím, t, 2R C”2CR2C!«), 5,06 7,
V Ο'.-'-Ρ'ι h Příprava 1 2- (2-r.i tře- 1 R-iriduzol- 1 -y.l )-3,3,9,9- tetna ne thyl-5 - oxy-4,6- din za-2,1 0-d osekané i o.n-d iox imu
Re směsi 7-nm'ino-4-aza-3,3-dime th.yl-5-o>:aheptun-2' in-oxicu (příklad 7(19), 0,875 g, 0,00? mol) a ethylnninu (0,7 g, 0,0055 mol) se přidá 4-ch Ior-4-methyl1 -(2-nitro-l H-imidazol-1-yl)-3-nitrosopentr.n (příklad 1ϋ(Λ),
1,3 g, 0,05 mol) a směs se míchá při teplotě místnosti 24 h. Vytvořená bílá pevná látko se odfiltruje a suší. Čistí se sloupcovou chromatografií (silikagel, CÍ^Cl,-,: Cí/OH) a potom se rekrystaluje z acetonitrílu.
t.t. 122-123 °C. 1HKVRÍ(D2O) 1,16 /s, ÓH, C(Cíí3)2/, 1,36 /s, óH, C(CH3)?/, 1 ,81 (s, 3H, Cí/), 2,87 (t, 2H, Cn.Cí/Cíhf ), '2 2
3,11 (m, 2H, OCH2CH2NH), 3,8.6 (m, 2H, OC^Cl^híí), 4,69 (t, 2H, CH CH2CK< ), 7,10 a 7,36 (s, 2H, imiH).
Elementární analýza pro· 5^29'^7θ5 vypočteno 48,11 % C', 7,32 % H, 24,55 % E nalezeno 48,47 % C, 7,39 % H, 24,
O 3 / T Z. i Ί klitci 1 rt*
Ivntěza 1 , 13-bis(2-nitro-1íí-imidazol-1-.yl)“4,4,10,l0et mne thy 1-6-oxa-5,9-c iaza-3-11 -tridekandi cn-dionjnu
p a v a 2 - (n m i n oy v 1 — 1 — am i n 001ha n — 1 z, rv o r o o h 1 c r i e u
2-(aminoxy) -1 -1~ íbe-nminoethan (1,23
1, pri
- (/klad 7(0) se suspenduje v methanolu (2 ml), X této suspenzi se přidá methanolický HCl (5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 h. Získá se bílá suspenze. Těkavé látka se odpaří na rotační odparce a získá se bílá Ι^Ί'Ργι f i — c .v \ 1 pevná
Λ O O f.
, JT· η'Τ ΓΛ!Τ-Γ \ £ *1 j ν^2 / ·
H' NI.íR (D20) d 3,28 (o, 23, Ci^NHp,
3. Příprava 1,13-bis(2-nitro-iH-imidazol-1-yl)-4,4,1 O, 1 0tetra~.ethyl-6-oxa-5 , S-diaza-3, 1 1 -tridekandion-dioximu
Dihydrochlorid 2-(aminoxy)-i-aminoethanu (l g, 6,8 mmol) se suspenduje v acetonitrilu (40 ml) a ochladí se na lenové lázni. Po malých částech se přidá diisonropylothylanin (4 g, 31 mmol). Potom se ledová lázeň odstraní a v jedno:?, podílu se přidá 4-chlor-4-methyl-1-(2-nitro1H-imidazol-1-yl )-3-nitroscpentan (3,7 g, 14,3 mmol, příklad 1 O (A)). Suspenze se ciíché pod atmosférou dusíku- oři teplotě místnosti 48 hodin a získá se Čirý zelenavý rozAcetcnitril se cdnaří a získá se lei rumovíty kde A zbytek. TLC (silikagel, 10 3 CI^OH-C^C^) vykazuje tři skvrny s .-.f- 9,4, 0,7 a 0,95 pod UV zářením. Sloupcová ohroma to rrn.fi e se provede na silikagelu za eluce 101 Cu^CH-Cřl^Cl,-,. Frakce s-Ff-0,4 se spojí a odpaří na rotační odparce.Výsledný gumovitý produkt se rozpustí v acetcnitrilu (80 ml) a roztok se protrepe s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (80 ml). Organická vrstva se spojí, premyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
'3 :< 20 ml) a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní na rotační cdparce a diisopropylethylamin se odpaří za vakua: Získá se slabé žlutý pevná látka. Tato pevná látka se rekrystaluje z acetonitrilu-vody a získá se titulní produkt. Výtěžek: 1 g (28 3). HPLC (9 mikron q kolena, oluéní gradient od 0 3 3 do 60 7 3 během 60 minut.,. ,01 1 TFA ve vodě a 3 jo 0,01 % TFA v acetonitriluO vykazuje jeden nik při 27,8 min, s čistotou 99 %t.t. 90-92 °C. MS: (M+H)+= 525. 1H XMR (DM20) cl 1,07 (s,
12H, gem.-či-C3), 2,35 (b, 2H, C^XH), 2,80 (m, 4K, CH^-XOH), 3,51 (b, 2H, CíLjCXX), 4,56 (b, 4H, CH^-(2-nitroimidazol)), 6,55(b, IX, XHCOjtp, 7, 15 n 7,53 (d, 4X, 2-nítroimidnzolyl-H), 10,74 a 10,81 (s, 2H, CKOC=HCH). 1 30 XMR (DMSG) d 22,99, 25,31, 25,55 a 25,73 (£em-di-CH3), 38,58 (C^Cf^XÍI), 40,42 a 41,61 /C(CH3)3/, 45,92 a 46,08 (ΟΙΧ,Ο^ΟΧΟΗ),
55,82 a 60,79 (Ctf2C=NOH), 74,33 (CCH2CH^),127,63 a 127,72 (CHýCHo- (2-nitroiniidazol)), 127,76, 127,90, 144,62, 144,70, '58,35 a 158,91 (2-nitroinidazol-C).
Elementární analýza nro CnAK-,.,-,Χ, ΛΟ.
'20 j2'’1Q i vypočteno 45,80 p C, 6,15 6 H, 26,7 ?5 X nalezeno 46,12 % C, 6,17 p X, 25,46 / X.
Syntéza 1 - //2-ni t ro-1X-imidazol-1 -yl)oce tyl/sní no/- 3,3,9, tet rsnot rvl-5-oxa-4, 8~diaz.;>-2, 1 C-undekandion-dioxi.mu .';.T
OH
N'
•1 vřava i_-θ thy1-1 -í t ali a id o-2-bu t e nu
2t.nl imid, draselní i fen b σ u. 1 1 moll se susDendu;
(ICO ml). X této suspenzi zi se r ř i d A 1 - b r o m- 3 -79...«: my x-<-i,u len, v t <+,o g, <j , i j;iux i za micnsm. r-eascm sxes se míchá pod dusíkem pří 45 °C 24 h. TLC (silikagel, 20 % ethylacetát - hexan) vykazuje jednu hlavní viditelnou· skvrnu v UV s Rf=Q ,65. K.1F se odstraní za vakua a zbytek se vypme do vody (200 tni) a extrahuje se ethylácetá tem· (j x 150 mi). Extrakty se spojí a suší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá titulní produkt jako bílá' pevná látka. Vytáček: 21,0 g (?8 1), t.t. 95 až 97 °C.
VS: 233 (V+N?r4) + , 216 (’.!+ H)+. 1 H MÓR (CECl^ý 1 , 71 a 1,83.
/s, 6H, C(CH3)2/ , 4,25 (d, J= 6,6 Hz, 2H, CH2CH= ),
5,30 (t ih, OH=), 7,073» Υ,ζρ (m, 4H, p™ i-umatický-H).
3. Příprava 3,3-oimethylallylamin-hydrochioridu
3-->-ethyl-1-f tnlimido-2-buten (21 g, 0, OSF. 6 mol) se rozpustí v ethanolu (150 ml) a přidá se k tomuto roztoku hydrazi.o (3,8 g, 0,103 mol). Výsledný roztok se rofiuxuje 1 h a získá se pevná látka, která se ochladí v ledové .ralizuje na oh=2 koncentrovanou HC1
e. Pevná látka se trituruje s vedou (2C0 ml) a filtruje. '' iltráty se spojí a odpaří se zu vakua. Zbytek se krystathanolu-etheru a získá se titulní nrodukt jako >ílá řevná látka. Výtěžek 6 g (50 /1). t.t. 178-182 + ’......- ·γ· ζ
O.-,
V3: 122 (V+H)'\ 1H shR (D O)j 1,62 a 1,68 /3, 6H, =C(CH.) ,49 kd, u=1u Hz, 2H‘, CH^Oh- 1 , ), 5,18 (
C. ?říprava ethy1-2-(2-nitro-1H-imicazol - 1 -y i)acetá
Ke směsi 2-nitroimidazoiu (8 g, 70 mmol) a suchého hoiiíitanu draselného (9,7 g, 70 mmol) v acetonu (ICO mi ;e přidá ethylbromacetát (li,6 g, 70 mmol). Euspenze se lichá pod atmosférou dusíku 48 h. TLC (silikagel, 40 1 :exan-ethvlncetát) vykazuje jedinou UV viditelnou skvrnu > hf = 0,55. auspenze se filtruje a pevná látka se rromv.teicetonem (3 x 50 ml). Filtrát a promývací podíl;
-συa odpaří se na rotační odparce, získá se hustý žlutý olej.
5,12 (s, 2H, CH^CO), 7,09 a 7,21 (s, 2H, imidazolyl-H).
D. Příprava kyseliny 2-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-octové
Ethyl-2-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)acetát se suspenduje v IN NaOH (100 ml) a míchá se při teplotě místnosti až do vzniku čirého roztoku. Roztok se ochladí na ledové lázni a neutralizuje se na pH 2, získá se tak bílá sraženina. Pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou (3 x
imidazol)/, 7,22 a 7,6p (s, 2H, 2-nitroimidazolyl-H).
Ξ. Příprava N-(3-methyl-2-butenyl)-2~(2-nítrc-1 H-imidazol1-yl)acetamidu
Kyselina 2-(2-nitro-1 H-ímidazol-1-yl)octová (S,6 g, mmol) se rozpustí v DMF (50 ml). Po malých částech se k roztoku přidá karbonyldiimidazol /CDI/ (3,7 g, 60 mmol). Reakční směs se máchá pod dusíkem 15 min. Hydrochlor id' 3,3dimethylallylaminu se suspenduje v DMF (50 ml) a míchá se s NaHCO^ (4,2 g, 50 mmol). Tato suspenze se přidá k GDI a
2-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)octové kyselině v DMF roztoku·. Směs se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přes noc. TLC (silikagel, 10 % methanol-dichlormethan) vykazuje jednu skvrnu s Rf= 0,5, indikující úplnou reakciDMF se odpaří n‘a rotační odparce a zbytek se trituruje s ledem-vodou (i 25 ml) a filtruje- Pevná látka se promyje studenou vodou (3 x 50 ml) a suší ve vakuu, získá se bílá π
* <(? -1U pevná látka. Výtěžek 7,2 g (61 %) : 254 (M+NH,)+, 238 (M+H)+. 1H 4
-811,68 /s, 6H, =C(C'Íi )2/, j,68 (t, 28, CH2CH=), 5,06 (s,
2H, COCH2-imidazolyl), 5,14 (t, 18, 7,19 a 7,62 (s, 28, 2-nitroimidazolyl-H), 8,37 (t, 18, HNCO). Elemetární analýza pro ^20^32^10^7 vypočteno 50,41 % C, 5,92 % H, 23,52 % N nalezeno 50,67 £ C, 5,87 % H, 23,38 % N.
F. Příprava 3-chlor-3-methyl-1-(2-nitro-1H-imidazol~1-y1a četami do )-2-butanon-oximu
N- (3-Veth,yl-2-butenyl )-2-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl )acetamid (3,4 g, 14,3 mmol) se rozpustí v isoamylnitritu (50 ml) při teplotě místnosti. Roztok se ochladí na 0-5 °C v lázni led-sůl. Prikape se koncentrovaná HC1 Cl ,39 ml). Reakční teplota se udržuje mezi 0 a 5 °0 během přidávání HC1. Reakční směs se míchá v lázni led-sůl 1 h, filtruje a promyje se 1 :2 ethanol-etheren a získá se bílé pevná látka. Výtěžek 3,7 g (85 i?)· t.t. 154 - 160 °C (rozkl.).
1H NVR O’ÍS0-d6) 6 1,74 a 1,88 /s, 68, =C(Cn3)2/, 4,17 (α, 28,. ENC£2CK-=), 5,08 (s, 28, COC82-itnidazolyl), 5,14 (t, 18, CE2CH=), 7,18 a 7,63 (s, 2H, 2-nitroimidazolyl-H), 8,51 (t, 1H, HNCO), 11,60 (b, 18, KON=C).
G. Příprava 3“(3-N-t-butyloxykarbonylpropyl-1-oxa)amino3-methyl-l-(2-nitro-1 8-imicazol-1-yl-acetamido)-2butanon-oximu
2-(Aminoxy)-1-t-Soc-aminoethan (0,28 g, 1,6 mmol, příklad 7(0) se smísí se 3-chlor-3-methyl-l-(2-nitro-1Himióazol-1-yl-acetamičo )-2-butanon-oximem (0,48 g, 1,6 mmol) v acetonitrilu (5 ml). K suspenzi se přidá N,N-diisopropylethylamin (0,21 g, 1,6 mmol). Reakční směs se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti 43 hodin a získá se čirý roztok. Odstraní se acetonitril a zbytek se suspenduje ve vodě (10 ml) a extrahuje ethylacetátem (j x
15' ml). Organické vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 10 % methanol-dichlormethan). Výtěžek:
0,37 g (53%). ΙΛ3: 444 (M+H)+. hi NMR (CDCl-jíó 1,22 /s,
6H, C(GH3)2/, 1,48 (s, 9H, boc-C^), 3,28 (b, 2H,
NHCH2CE2O), 3,70 (t, 2H, NECELE 0), 4,12 (t, 2E, N=CC£2NHCO), 6,04 (b, 1 E, HNboc), 7,15 (d, 2H, imidazolyl-H), 7,42 (b,
1E, HNOCH2), 7,84 (b, 1H, HNCO), 10,04 (b, 1H, HON=C).
E. Příprava 1-//2-nitro-lH-imidazol-1-yl)acetyl/amino/3,3,9,9-tetraměthyl-5-oxa-4,8-diaza-2,10-undekandiondioxímu
3-(3-N-t-3utyloxykarbonylpropyl- l-oxa)amino-3-methyl1 - (2-nitro-1 H-imidazol-1-yl-acetamido)-2-butanon-oxim (0,37 g, 0,84 mmol) se rozpustí v methanolu (2 ml). Přidá se nasycený HCl-methanol (5 ml) k roztoku a směs se míchá při teplotě místnosti 1 h. Těkavé látky se odstraní na rotační odparce a získá se bílé pevná látka. 5H NMR (D2O) <S 1,42 /s, 6E, C(CE3)2/, 3,26 (t, 2H, NHC^CEgO), 4,02 (s, 2H, N=CCE2NHCO), 4,28 (t, 2H, NHCI^CÍ^O), 5,10 (s, 2H, COCH2).
Tato pevná látka se suspenduje v acetonitrilu (4 ml),
K této suspenzí se přidá 3-chlor-3-methyl-2-nitrosobutan (0,115 g, 0,84 mmol, příklad 10 (O) a N,N-diisopropylethylamin (0,22 g, 1,68 mmol). Suspenze se míchá přes noc pod atmosférou dusíku při 45 °C a získá se čirý roztek. Acetonitril se odstraní na rotační odparce. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 20 % methanol-dichlormethan) a frakce s Rf = 0,3 se spojí. Po odstranění rozpouštědla se zbylý hustý olej tekrystaluje z acetonitrilu a získá se slabě žlutý olej, Výtěžek: 0,15 g (43 %). t.t. 148 - 150 °C. HPLC (8 mikron C θ kolona, lineární gradient s 1 % za min zvýšení rozpouštědla 3) vykazuje
-Oj-
97,3 % při 230 nm a 99,4 při 254 nm. Rozpouštědlo A: 0,01 % TFA ve vodě, B: 0,01 % TFA v acetonitrilu. MS: 443, (M+íí) + .
2H-imidazolyl-H), 10,45 a 11,06 (s, 2H, NOH).
Elementární analýza pro 0^ γΗ^θΝθΟ^ vypočteno 46,15% 0, 6,03 % H, 25,32 % N nalezeno 46,11 % 0, 6,85 % H, 25,38 % 14.
Příklad 14
Syntéza 1 -/2-hydroxy-3~(2-nitr0-1H-imidazol-1-yl)propoxy/3,3,9,9-tetramethy1-5-oxa-4,8-diazaz-2,10-undekanóiondioxicu
O n
A. Příprava 3,3-čimethylallylglycidyl-etheru
K roztoku 3,3-dimethylallylalkoholi (17,3 g, 20,5 ml, 0,2 mol) v suchém tetrahydrofuranu (THF) (200 ml) se přidá hydrid sodný (4,8 g, 0,2 mol) po částech a směs se míchá při teplotě místnosti 1 h. Přikape se epi bromhydrin(27,4 g, 17,12 ml, 0,2 mol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24 h. THF se odstraní na rotační odparce a zbytek se vyjme do etheru a filtruje. Etherový roztok se zahustí na rotační odparce a hnědý o^ej se destiluje za vakua, t.t. 93-94 °C/10 mm·. Výtěžek: 17,2 g (60,5 %).
1R NMR (CDCl-j) 5) 1,68 a 1,75 (s, 6H, CH^), 2,61 a 2,88 (dď, 2H, oxiran CH2), 3,17 (m, 1H, oxiran CH), 3,38 a 3,7 (m, 2H, CH2OCH2CH), 4,05 (η, 2H, C^OCÍ^CH), 5,35 (m, 1H, ^C=Cff).
3. Příprava l-ě^-hydroxy-J-ík-nitro-IR-imidazol-l-yl,)propyldimethylallyl-etherui
Ke směsi. 3,3-óimethylallylglycidyletheru' (9,0 g, 0,063. mol) a 2-nitroiaičazolu (7,2 g, 0,063 mol) v ethanolu (75 ml) se přidá uhličitan draselný (0,75 g, 0,005 mol) a. směs se refluxuje na olejové lázni 4 h. Reakční směs se ochladí a nalije se do vody. Vytvořená žlutá pevná látka se odfiltruje a rekrystaluje se z vodného ethanolu. Výtěžek:
12,2 g (75%), t.t. 72-73 °C. ’η IO (CDC1 )<íl,62 a 1 ,78
nalezeno 51 ,60 % C, 6,48 % R,. 16,42 % N.
0. Příprava 3-chlor-l-/2-hydroxy-3-(2-nitro-1H-imidazol1-yl)propoxy/-3-methyl-2-nitroso butanu
K ochlazené (0-5 °C) kaši 1-/2-hydroxy-3-(2-nitro-1 Himidazol-1-ylJpropyl-dimethylallyletheru (7·θ g, 0,0275 mol) v isoamylnítritu (43 g, 50 ml, 0,042 mol) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2,5 ml, 0,03 mol) za míchání. Reakční· směs se udržuje pod 5 °C během přidávání' a míchá se při 5 °C po další 2 h. Vytvořená pevná látka se míchá se studeným etherem-ethanolem (3:1, 150 ml), filtruje a suší se za vakua. Výtěžek: 5,8 g (67 %), t.t. 116-117 °0 rozkl.
-851 H NMR (DMSO)G 1,55 a 1,62 (s, 6H, CHip, 3,55 (m, 4H,
CH^OC^CHOH), 3,82 (m, 1H, CÍTOH), 4,1-4,52 (ca, 2H, CHOHCH^K),
5,3 (m, 1H, CHOH), 6,0 (dď, 1H, CHNO), 7,15 a 7,42 (s, 2H, iffliH).
I., Příprava 3-/2-N-t_3oo-aminoethoxy/amino-1-/2-hydroxy3- (2-nitro-1H-imidazol-1 -yl..)propoxy/-3-methyl-2-butanonoximu
Roztok 2-(aminoxy)-1-t-3oo-aminoethanu (1,76 g, 0,01 mol, příklad 7(C)) a diisopropylethylaminu (1,55 g, 0,012 mol) v acetonitrilu (10 ml) se přidá ke kaši 3-chlor-1-/2h.ydroxy-3- (2-nitro-l H-imidasol-1-yl )propoxy/-3-methyl-2nitrosobutanu (3,2 g) v acetonitrilu (50 ml) a směs se míchá při' teplotě místnosti 48 h. Acetonitril se odstraní na rotační odparce a získaný hustý viskozní olej' se chromatografuje přes silikagel (hexan-ethylacetát 1:9). UV-viditelné frakce se spojí a odpařením se získá titulní produkt jako hustý olej. Tento se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. 1H NllR (CDCip ó 1,29 (s, 6h, CH3) r 1,41 (s, 9H, t-3oc), 3,62 (m, 4K, C^OC^), 4,15 (NHCH2Cff2O a CECH), 5,-Q (šs, IE, NFTOóc), 7,1 a 7,2? (s, 2H, imi.H),
8,82 (s, 1H, NOH). MS: (M+H)+= 461.
Ξ. Příprava 1-/2-hydroxy-3- (2-nitro-lH-imidazol-l-ylJpropoxy/3,3,9,9-tetremethyl-5-oxa-4,8-diazae2,10-undekandiondioximu
3-/2-N-t- 3oc-aminoethoxy/aaino-l-/2-hydroxy-3-(2-nitro1 H-imidazol-1-ýl)propoxy/-3-methyl-2-butanon-oxim (3,8 g) se zpracuje s methanolickým HCl (20,0 ml) a míchá se při teplotě místnosti 2 h, .K reakční směsi se přidá suchý ether 250 ml) a vytvořené hydrochloridová sůl se odfiltruje a suší, výtěžek? 3,9 g.
Diisopropylethylamin (3,9 g, 0,03 mol) se přidá ke kaší výše uvedená hydrochloridové soli (3,9 g, 0,000 mol) suspendované v acetonitrilu (50 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 min·» K acetonitrílovému roztoku se přidá 3-chlor-3-®ethyl-2-nitrosobutan (1,35 g, 0,01 mol, příklad 10(C)) a směs se míchá při teplotě místnosti 36 h, Acetonitril se odstraní na rotační odparce a zbytek se zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného. Získá se světle zelený olej,který se Čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, CH2C12íCH^OH, 8:2). Frakce, obsahující produkt se spojí a odpařením se získá olej, který se suší za vakua a získá se světle žlutý olej'. Výtěžek: 1,12 g (30 %). Získaný olej? se rozpustí v acetonitrilu a ponechá při teplotě místnosti 4 h. Vytvořená pevná látka se odfiltruje a rekrystaluje z acetonitrilu. Výtěžek: 0,57 g (24 %), t-t. 156-157 °C. 1H NMR (DMSO) ó 1,08 a 1,18 /s, 12H, C(CH)2/, 1,67 (s, 3H, 0í?3), 2,32 (m, 2řr, WÍCHpCH^ONH), 3,3-3,35 (m, 4H, C^OC^CKOÍT), 3,9 (m, 2H, OCH2C£OH), 4,22 a 4,6 (m, 3H, CHOIíca2N.< ), 7,15 a 7,56 (s, 2H, imiH), 10,4 a 10,93 (s, 2H, NOH).
Elementární analýza pro Ο^Η-^ΝγΟγ vypočteno 47,05 % C, 7,24 % H·, 21,34 % N nalezeno 47,28 % C, 7,24 % H, 21,48 % N.
Příklad 15
Příprava ^>mTc komplexů (metoda 1 )
Následující obecný postup se použije pro přípravu
Q Οπγčtyř y Tc komplexů uvedených dále:
C Q jy. π z ''Tc-komplex připravený použitím ligandu z příkladu 7, Tc-komplex připravený použitím ligandu z příkladu: 8,
-'-^Tc-komplex připravený použitím ligandu z příkladu 9 a ',mTc-komolex připravený použitím ligandu z příkladu 14·
-o /Lígand (2 4 Eg) sc rozpustí v ethanolu (0,1-0,? ml) a 0,% roztoku chloridu sodného (1-2 ml) v 5ml skleněné lahvičce. Přidá se pufr hydrogenuhliČitanu sodného (0,lM NaHCO^, 0,5 ml) a eluanť z generátoru (0,2 - 0,5 ml). Lahvička se uzavře a přidá se nasycený roztok vínanu cínatého v salinickém roztoku (50 yul). Lahvička se třepe pro smíchání činidel' a ponechá se stát při teplotě místnosti. Radiochemická čistota (RCP) “Tc komplexů se měří HPLC s reverzní fází (vysokotlaková kapalinová chromatografie) za použití 10 mikron, 15 cm: kolony PRP-1 s reverzní fází (Hamilton), která byla eluována 65/35 acetonitrilem/0,1W NH^OAc (pH 4,6). Všechny komplexy technecia mají RCP větší než 90 % po 3 min, s výjimkou komplexu ligandu z příkladu 9 (Tc-5-oxa-PnAO-l-2-nitro) (který mé počáteční RCP 8289 %) a komplexu ligandu z příkladu 8 (Tc-3-oxa-11-2-nitro ), který má počáteční RCP 82-96
Takto vytvořené komplexy se jmenují: oxo/3,3,9,9-tetramethyl-5-oxa-4,8-čiaza-2,1 0-undekandion-díoximato/(3- ,N */technecium-^''mTc (V), oxo//l 1 -(2-nitro-l H-imidazol-1-yl)-3,3,9,9-tetramethyl5-oxa-4,8-diaza-2,10-undekandion-cioximato/(3-)-RrR ,R,R /technecium-9'mTc (V), oxo//1 - (2-nitro-l H-imidazol-1-yl)-3,3,9,9-tetrámethy1-5-oxa4,8-diaza-2,10-undekandion-dioximato/(3-)-R,R', R,R”'/technecium-^^Tc (V), a oxo//1 -/2-hyóroxy-3-(2-nitro-lH-inidazol-1 -yl)propoxy/3,3,9,9-tetramethyl-5-oxa-4 ,S-diaza-2,10-undekandion-diox i mat o/(3- )-N, Nz, N, R Z/technecium'-^^mTc (V).
Příklad 1 6'
Příprava ^^^Tc komplexů (metoda 2)
Následující obecný postup se použije pro přípravu 99ni šesti Tc komplexů uvedených dále:
ζ ^5 tu ' Tc-komplex připravený z ligandu z příkladu 9,
Q Q m
Tc-komplex připravený z ligandu z příkladu 10, ^^fc-komplex připravený z ligandu z příkladu 11, ^^mTc-komplex připravený z ligandu z příkladu 12, c m
Tc-komplex připravený z ligandu z příkladu 13 a
QQra z Tc-komplex připravený z ligandu z příkladu 14.
Ligand (2<r4 mg) se rozpustí v 0,11! KOI (0,1 ml) a 0,9% roztoku chloridu sodného (1,0 ml) v 5ml skleněná lahvičce a přidá se 0y1Lí bufr hydrogenuhliči tanu- sodného (0,.5 ml)T salinický roztok a eluát Vo/ Tc generátoru (celkový objem salinického roztoku/objem eluátu = 0,5 ml). Lahvička se uzavře a přidá se nasycený roztok vínar.u cínatého· v salinickém roztoku (50 yul). Lahvička se třepe pro promísení činidel a ponechá se stát při teplotě místnosti. Radiochemická čistota (RCP) ^ztnTc komplexů byla měřena EPLC s reverzní fází (vysokotlaková kapalinová chromatografie), za použití' 10 mikron, 15 cm kolony·· PRP-1 s reverzní fází (Hamilton), která byla eiuována 65/35 ace tonitril/0,1 li NH^OAc (pIT 4,6). Všechny techneciové komplexy měly RCP větší než 90 % během .3 min.
Takto vytvořené komplexy se nazývají: oxc/l-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-3,3,9,9-tetramethyl-5-oxa4,fi-diaza-2,1O-undekandion-dioximato/(3-)-N,N',N, N*/technetium-'-mTG(V),
-89Οχ·ο//1 2- (2-ni tře-1H-imídazoI- i -yl )-3,3,9,9-tetruce thyl- 7oxa-4,8-diaza-2,10-dodekandion-dioximato/(3-)-N, fíR,N technetlum-'®Tc (V), oxo//1 2-/2-ni tr o-l H-imidazol-i-yl/-3,3,9,9-tetraměthy1-5oxa-4,8-diaza-2,1 Q-dočekaná i on-dioximat o/ (3- )-N, N', Ν ,Ν'**/technedium-^mTc (V), oxo//l ,1 3-bis. (2-nitro-1 H-imidazol-1 -yl/-4,4,1 0,1 O-1etramě thy 1-6-ox a-5 ,9-diaza-3,11-tridekandion-dioxímato/(3- )N,NN”, N”z/technecium-''07c(V), oxo//l-//(2-nitro-1H-imidazol-l-yl)acetyl/amíno/-3,3,9,9tetraměthyI-5~oxa-4,8-diaza-2,1 O-undekandion-čioximato/(3-)-N,N,N ,N*/-technecium(Y)-^mTc a oxo//l-/2-hydroxy-3-(2-nitro-1H-imidazol-1 -yl)propoxy/3,3,9,9-tetrámetnyl-5-oxa-4,8-diama-2,1 O-undekandion-di* λ O O ΤΊ oximato/(3-)-N,H ,N,N /-technecium(7)_' ToPříklad 17
Příprava oxo/1-(2-nitro-1H-iraidazol-1-yl)-3,3,9,9-tetramethyl-5-oxa-4,8-diaza-2,1 O-undekandíon-dioximato/(3-)0 z Q 0 m
N;N ,N-,N /technecía-^“Tc (V)
K míchanému rozteku (tetrabutylamoniumJ/TcCCl^/ (43,8 mg, 0,088 mmol) v 1 ' methanolu se přidá 50 yul ethylen.glykolu a 0,54 ml O,?5M roztoku octanu sodného v methanolu. Přidá se liganď-z příkladu 9 (33,8 cg, 0,088 mmol) rozpuštěný v methane'... (7,5 ml). Výsledný jasně Čerťenooranžový roztok se odpaří na Červený olej pod proudem dusíku, znovu se rozpustí' v 5 ml chloroformu a filtrací se odstraní bílé pevné látky. Roztok se odpaří do sucha na rotační odparce-, znovu se rozpustí v dichlormethanu a čistí se na sloupci silikagelu, který byl kondicionován 90:10 CE^C^ •.MeOH’ a eluuje CH^Cl^· První červený pruh se odebere, zpracuje se stejným objemem hexanu a ponechá vyschnout. Výsledná červenooranžová pevná krystalická látka se čistí pomocí HPLC.
Příklad 18
Příprava oxo//1 2-/2-nitro-1H-imidazol-1 -yl/-3,3,9,9tetraměthyl-7-oxa-4,8-diaza-2,1G-óodekandion-dioximato/ (3-) Ν,Ν',Ν*', N 7technecia-mTc (V)
K míchanému roztoku /tetrabutalamoniun/TcOCl^ (73,7 mg,. 0,148 mol) rozpuštěnému v 1,0 ml methanolu se přidá 150 yul ethylenglykolu' (21,9 mmol) a potom 1,5 ml 0,75M octanu sodného v methanolu’. Ligand 2 příkladu 10 (70,2 mg', 0,176 mol) se přidá, což vyvolá' zněnu na čirou Červenooranžovou barvu. Po 15 min se reakční směs odtáhne na viskozní, červenooranŽový, opakní olej' na rotační odparce, znovu se rozpustí v dichlormethanu (3 ml) a promyje se vodou (2 x 10 ml) pro odstranění ve vodě rozpustných bílých pevných látek. Dichlormethanový roztok se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje a odpaří dosucha na rotační odparce. Jasně Červený zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu (1,0 ml) a čistí se na sloupci silikagelu, který byl kondicionován 50:50 Cr^Cl^acetonitrilem. Červený pruh se odebere, filtruje a odpaří dosucha na rotační odparce. Produkt se znovu rozpustí v 0,75 ml dichlormethanu a rekrvstaluje přídavk m hexanu (2,5 ml). Jasně červená krystalická pevná látka se izoluje odsátím na filtru, prcmyje se hexanem a suší ve vakuu. Titulní produkt takto získaný (40,0 mg, 44% výtěžek) byl podle HPLC čistý.
-91Elemedárnf analýza pro (. 1/2 vypočteno; 37,00 % C, 5,24 % H, 18,88 % X nalezeno 37,03 % C, 5,13.¾ H, 18,60 % X.
“2
Příklad 19
Syntéza 1 -hydroxy-3,3,9,9-tetramethyl-12-(2-nitro-1Himidazol-1 -yl )-7-oxa-4,8-diazadodekan-2,1 0-dionAdioximu*
XO.
A. Příprava 3-chlor-1-h,ydroxy-3-methyl-2-butanon-oximu
3-Methyl-2-buten-1 ~ol (8,6 g, 100 mmol) se smísí s isoamylnitritem (28 g, 240 mmol) při teplotě místnosti. Roztok se ochladí na -5 °C v lázni leó-sůl a přikape se koncentrovaná KC1 (11 ml, 100 mmol). Reakční teplota se během přidávání udržuje-' mezi -5 a 0 C. Reakční směs se míchá v lázni led-sůl 60 min, filtruje a promyje studeným etherem a získá se bílá pevná látka. Výtěžek 4,5 g (30 %)
t.t. 114-115 °C. MS (m/z): 305 (2M+2+H)+, 303 (2M+Kj+, 154(M+2+H)+, 152(M+H)+. 1H NMR (DMSO-dg):/ 1,56 (d) a 1,80 (s) /6FT. (CE3)2CCHKO a (CE^)2CC=NOH)/, 4,10 (m) a
4,26 (s) /2H, HOCE2CH(WO) a HOC^ONOH/, 5,2 (b, 1H, HOCH2), 5,53. (t), a 11,28 (b), /1H, C^i=O a C=NOE/. 13C (DMSO-ďg) //
29,9 /(CH3)2CCHNO/, 31,5 /(CIT-j)2CC=N0H/, 53,7 /(CH^CCHNO/, 59,7' /(CH3)2CC= NOH/, 69,4 /HO£H2CFf(NO)/, 74,1 /HO£H2C=NOH/,
160,2 /£HN=O a C=NCH/.
Elementární analýza pra C^H^NCIO vypočteno 39,62 % C, 6,65 % H, 9,24 % li, 23,39 % Cl, 21,11 % O nalezeno 39,73 % 0, 6,87 % H, 9,1? % N, 23,43. % Cl.
B. Příprava 1-hydroxy-3,3,9,9-tetramethyl-12-(2-nitrO“1Himióazol-1-yl)-7-oxa-4,8-diazadodekan-2,1 0-díon-dioximu
8-1-3on.-afnino-5-aza_4,4-dimethyl-1 - (2-nitro-1 H-inidazol-1-yl)-6-oxaoktan-3-on-oxim (příklad 10(3), 1,2 g·, mmol) se míchá s methanolickým HCl (10 ml) při teplotě místnosti 1 h a získá se bílá suspenze. Těkavé látky se odpaří na rotační odparce a potom se za vakua získá 8-amino-5-aza-4,4-dimethy1-1 -(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-ó-oxacktan-3-on-oxim-hydrochlorid jako bílá pevná látka.
’η liMR (D20) b 1,34 /s, 6H,. C(CH3)2/, 2,37 (t, 2H, NPCH^C^O),
3,27 (t, 2H, CH CH2-nitroimidazolyl), 4,28 (t, 2H, NHCH^Cr^O), 4,68' (t, 2H, CIT Cíf2-nitroimÍdazolyl), 7,07 a 7,34 (s, 2H, nitroimidazolyl-H).
8-Amine-5-aza-4,4-dimethy1-1-(2-nitro-1 H-imidazol1 -yl )-6-oxaoktan-3-on-oxirn-hycrochlorid: se suspenduje v acetonitrilu (20 ml) a ochladí se na ledové lázni na 15 min.
K ochlazené suspenzi se přidá N,N-diisopropylethylamin (2,0 _y3„ g, ‘5)? eilíi úl) ti potom 3-chlor-1-hydrox.y-3~me thy 1-2-butanon-oxim (0,54 g, 3,6 mmol) a směs se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti 4 h a získá se čirý roztok Acetonitril se odpaří na rotační odparce. TLG (silikagel, 5¾ methanol-ethylacetát) surového produktu ukazuje jednu, hlavní skvrnu s Rf= 0,5). HPLC vykazuje jeden hlavní pík s retenčním časem 22,1 min. Zbytek se zpracuje s roztokem uhličitanu draselného. 'Sázické reakční směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 45 ml) a organická vrstva se .suší a odpaří na rotační odparce. Získaný gumovitý zbytek se aplikuje· na kolonu (silikagel, etnylacetót) a eluuje ethylacetátem (400 ml) a 5Ϊ methanol-ethylacetátem. Frakce s produktem se spojí a odpařením se získá hustý olej. TLC (silikagel, 5% methanol-ethylacetát) produktu vykazuje jednu skvrnu se chvostem. Tento olej se dále čistí rekrystalizací z acetonitrilu a získá se bílá pevná látka, 0,57 g (4 7,5 %), t.t. 127-129 °0. HRMS vypočteno pro G16H3OK7°6:(M+H)+=416,2255- Nalezeno: 416,2256.
1 H NIZR (DýSC-d6): 0 1 ,1 1 /s , 6H, C^HNCtCH^ ) > 1,24 (s,
6H, OHNC(CH3)2), 2,82 (t, 2H, NEC^C^O), 3,34 (t, 2H, CH^OH^-ni troimidazolyl), 3,66 (t, 2H, NHCH^C^O), 4,34 (s, 2H, Clf^OH), 4,58 (t, 2H, CH^Cí^-nitroimidazolyl), 6,56 (s, 1H, C^C^ONH), 7,14 a 7,54 (s, 2H-imidazolyl-H), 10,78 (s, 2H, HON=C0.
Elementární analýza pro vypočteno 46,26 % 0, 7,04 % E, 23,46 % Ν', 23,11 % O nalezeno 46,16 % C, 7,01 % H, 23,29 %
Příklad 20
Syntéza 3,3,9,9-tetraměthy1-6-/(2-nitro-1K-imídazol-1-yl)methyl/-5-oxa-4,8-diazazundekan-2,10-dion-dioximu
0;N
O
A. Příprava 1 - (3-ftalimido-2-hydroxypropyl·)-2-nitroinidazolu
K K roztoku-N-(2,3-epoxypropyl)-ftalimidu (obchodně dostupný, 20,3 g, θ,Ι mol) v ethanolu (200 ml) se přidá
2-nitroimidazol (11,3 g, 0,1 mol) a uhličitan draselný (1,2 g) a reakční směs se refluxuje 6 h. Reakční směs se ochladí a nalije se do vody (700 ml) a vytvořená' žlutá' pevná látka se filtruje a suší. Výtěžek 28,2 g (89 %) - Rekrystaluje se z methanolu. t.t. 213-214 °G.
NMR (DMSO).J 3,62 (m, 4H, PlithNC^CHOH), 4,08 (m, 1H, GHOH), 4,32 a 4,63 (m, 2H, CHOHCtf2N<), 5,54 (d, 1 H, CHOH), 7,1? a 7,68 (s, 2H, imiH), 7,8 (m, 4H, ArHj.
MS: (M+H)+= 317+.
Elementární analýza pro O vypočteno 53,17 % C, 3,82 % Η, 17,71 % R nalezeno 53,1.1 % C, 3,76 % H, 17,49 % R.
3. Příprava 1 - (3-R-t- 3ooamino-2-hydroxyprop.yl )-2-ni troimidazolu’
-95K suspenzi 1 - (3-ftalimido-2-hydroxypropyl )-2-nitroimidazolu (28,0 g, 0,09 mol) v methanolu (250 ml) se přidá hydrazin (3,2 g, 0,1 mol) a směs se refluxuje 6 h. Reakční směs se ochladí' a methanol se odstraní na rotační odparce. Směs aminohydrinu a hydrazidu se rozpustí v roztoku uhličitanu sodnéhco (21,2 g, 0,2 mol) ve vodě (200 ml). K této směsi se přidá dioxan‘(400 ml) a ochladí se na 0 °C. K této směsi se přidá di-terciar.ybutyl-dikar bonát (21,8 g, 0,1 mol) a míchá se při 0 °C 1 ha při teplotě místnosti 12 h. Dioxan-voda s.e odstraní na rotační odparce a zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, suší (síran sodný) a odpařením na rotační odparce se získá titulní sloučenina jako žlutá pevná látka. Výtěžek 19,2 g (76 %). Tato se rekrystaluje z hexan u- ethylacetátu .
t.t. 128 - 129 °C·.
1 H N!4R (DVSO)ó 1,39 (s, 9H, NHBoc), 2,92 (m, 2H,
3ocHXCH2CH0H), 3,75 (m, 1H, C^JOH), 4,14 a 4,55 (m, 2H, CKOKCH2hr<· ), 5,25 (d, 1H, CHOJÍ), 6,94 (m, 1H, Bočili), 7,15 a 7,59 (s, 2H, imiH).
Elementární analýza pro vypočteno 46,15% C, 6,34 % H, 19,57 % N nalezeno 46,37% C, 6,41 % H, 19,39 % Nh
C. Příprava 1 - (3-N-t-3oc.-amino-2-ftalimióooxypropyl )-2nitroimidazolu
E-Hydroxyftalimid (3,36 g, 0,02 mol), 1 - (3-H-1-hocamino-2-hydroxypropyl)-2-nitroimidazol a trifenylfosfin (5,25 g, 0,02 mol) se rozpustí v THF (100 ml) a zpracuje s diethylazodikarboxylátem (3,83 g, 0,022 mol). Reakční směs se stane tmavoČerVenou a barva zmizí po několika málo minutách
Během přidávání diethylazoóikarboxylátir byla pozorována slabě exothermní reakce. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po 24 h a na rotační odparce se odpaří dosucha. Zbytek se chromatografaje na silikagelu za použití' hexanu-ethylacetátu; (7:3, 6:4) jako elučního činidla. Odpařením rozpouštědla se získá titulní sloučenina jako pěnovritá pevná látka, výtěžek 2,8 g.
MS: (M+H)+= 432+.
D. Příprava 2-aminoxy-3-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-1 aminopropan-dihydrochlorióu
Hydrazin (98 %, 0,5· g, 0,0l6 mol) se přidá k roztoku
- (3-N-t-3oc.-amino-2-f talimidooxypropy 1 )-2-nitroimidazolu (3,31 g, 0,01 mol) v ethanolu (50 ml) a směs se refluxuje
h. Vytvořeni pevná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří na rotační odparce. Získaný hustý olej' se trituruje s ethylacetátem a výsledná sraženina se odstraní filtrací’, Ethylacetátový roztok se odpaří na rotační odparce a získá se 2-aminoxy-3-(2-nitro-1 H-imidazol-1-yl)-1-t-Βοοaminopropan jako olej. Výtěžek 2,3. gj NMR (CECl^) ó1 ,46 (s, 9H, NH3oc), 3,40 (m, 2H, SocHNC^CHO), 3,82 (m, 1H, CJiONH2), 4,4 a 4,62 (m, 2H, CHOHC^NX ), 4,9 (šs, 11í, NHt3oe), 5,2 (Šs, 2H, NH ), 7,15 a 7,2 7 (s, 2H, imiH).
Methanolický HCl (10 ml) se přidá k roztoku 2-aminoxy
3-(2-nitro-lH-imidazol-1-yl )-l-t-3oc-aminopropanu -(3,01 g, 0,1 mol) v methanolu (15 ml) a směs se míchá ρ'Ί teplotě místnosti 20 min. K methanolickámu roztoku se přidá ether (150 ml) a 2-aminoxy-3-(2-nitro-1 H-imidazol-1-yl)-1-aminopropan-dihydrochlorid, který se vytvoří, se odfiltruje a suší se za vakua. Použije se v dalším stupni bez dalšího čištění- Výtěžek 2,6 g (95 3). MS:(M+H)+= 202.
-97E. Příprava 3,3,9,9-tetrsmethyl-6-/(2-nitro-1H-imióazol1 -yl)methyl/-5-oxa-4,8-diazaundeka.n-2,1O-dion-dioxim
3-Chlorr-3-methyl-2-nitrosobutan (1,45 g, 0,011 mol) se přidé ke směsi 2-aminoxy-3-(2-nitro-1H-imióazol-1-yl)-1 aminopropan-díhydrochloridu (1,36 g, 0,005 mol) a diisopropylethylaminu (1,4 g., 0,011 mol) v acetonitrílu (15 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 12 h. Acetonitril se odstraní na rotační odparce a získaný hustý olej se zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného. Získaný světle zelený olej' se extrahuje ethylacetátem a suší (síran sodný). Ethylacetát se odstraní na rotační odparce a získaný olej se Čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, CH^C^:CH^OH, 9:1). Frakce, obsahující produkt se spojí a odpařením se získá bezbarvý olej', který se suší za vakua a získá se pěnovitá pevná látka. Tato se rozpustí v acetonitrílu a ponechá se při teplotě místnosti 2 h. Takto vytvořená pevná látka se filtruje a rekrystaluje se z acetonitrílu. Výtěžek: 0,82 g (20 %), t.t. 170-171 °C.
’η.ΜΦ (D3S0):í 0,96 a 1,11 (s, 12H, C(CH)2/, 1,65 (s, 6H, CH ), 2,30 (m, 2H, HNCH2CHOH), 3,80 (m, 1H, CKO), 4,5 (m, imiH), 10,43 (s, 2H,
2H, CHOHC^H- ), 7,15 a 7,59 (s , 2H,
NOH).
= 400 .
Elementární analýza pro C,6H2Stf7O5 vypočteno 48,11 % C, 7,32 % H, 24,55 % N nalezeno 48,63 % O, 7,39 % H, 24,38 % N.
Příklad 21
Syntéza 4,4,10,10-tetraměthy1-1,I3-bis(2-nitro-1H-imidazol-i-yl)-7-/(2-nitro-lH-imidazol-1-yl)methyl/-6-oxa5,9-diazatričekan-3,11-dion-dioximu
Diisoprop.ylethylamin (0,55 g, 0,042 mol) se přidá k s uspenz i 2-aminoxy-3-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-1-aminopropan-dihydrochloridu (0,55 g, 0,002 mol) v acetonitrilu (5 ml) a směs se míchá pří teplotě místnosti 10 min. K acetonitrilovému roztoku se přidá 4-chlor-4-methyl-1-(2-nitro1 H-inióazol-1-yl)-3-nitrosopentan’ (1,1 g, 0,0042 mol) (příklad 10(A)) a směs se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem 24 h. Acetonitril se odstraní na rotační odparce a získá se viskozní olej', který se zalkalizuje uhličitanem’ draselným. Směs se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový roztok se suší nad síranem sodným. Odstraněním ethylacetátu se získá hustý· olej, který se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 9:1)· Slučí
CH^Cl^íCH^OH (9:1) se získá titulní sloučenina jako hustý olej, který se suší za vakua. Takto vytvořená pevná x έ υ t ui 3 C Γ G krystaluje z acetonitrilu. t.t. 136-137 °C. Výtěžek 0,32 g (25 %).
]H NMR (DKSO) í 2H, KNCj^CHO), CHOHCIÍ2N< ), (s, 2H, NOH).
0,89 a 1,09 (s, 12H, C(CH3)2),
3,72 (m, 1H, CHO), 4,5 (m, 6H, 7, ÍO, 7,16 a 7,59 (s, 6lí, imiH)
2,42 (ta,. GH2CH2I4<a
MS: (M+H)+= 650.
Elementární analýza pro vypočteno 44,37 % C, 5,43 % H, 28,03 % N nalezeno 44,54 % C, 5,43- % H:, 27,93 % N.
Příklad 22
Syntéza 1,13-bis(2-nitro-1H-imidazol-1-y1)-4,4, 10,1 0tetraměthyl-6-oxa-7- (hydroxymethyl)-5,9-diaza-3,1 1-dodekandion-dioximu
A. Příprava 5-hydroxy-2-fenyl-1,3-čioxanu
K roztoku benzaldehydu (150,0 g, 1,41 mol) v toluenu se přidá glycerol (l60,0 g, 1,74 mol) a potom kyselina
4-methylbenzensulfonová (1,0 g) a směs se intensivně míchá pod refluxem' s Dean-Starkovým vodním odlučovačem..
V refluxování se pokračuje až se již neobjevuje v odlučovači žádná voda (6-8 h). Čirý roztok se zpracuje se 4N NaOE až je alkalický a organická vrstva se promyje vodou (5 x 100 ml), potom nasyceným roztokem chloridu sodného· a potom se suší nad bezvodým síranem sodným. Zahuštěním organické vrstvy se získá olej'·, který se rozpustí v horkém isopropyletheru a ponechá se přes noc v mrazničce1. 3ezbarvá pevná látka se odfiltruje a promyje se isopropyletherem a získá se titulní produkt jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek:
55-,0 g (22 %), t.t. 83-84 °C (lit.t.t. 83 - 84 °0:, J.S. 3riamacombe, A.3.Poster a ií. Stacey, Chem.anó Ind., 1558, 1228-9). ’η NMR (ΟΙΧΗψ á 3,1 (d, 1H, -CH), 3,7 (ó, 1H Ar-C£), 4,3 (m, 4H, O-C^), 5·,6 (s, 1H, O-CH-O) a 7,4 (m,
5H, Ar-H). M/e: Λ1+Η/7 181.
3. Příprava 2-fenyl-5-O-ftalimido-1 ,3-dioxarm
K roztoku? 5-hydroxy-,2-f enyl-1 , 3-di oxanu. (55,0 g,
0,305 mol) a N-h.ydroxyf talimidu (54,75 g, 0,34 mol) v suchém THF (100 ml), trifenylfosfin (94,42 g, 0,36 mol) se přidá a roztok se ochladí na 0 °C v lázni led-sůl, Po kapkách za míchání se přidá diethylazodikarboxylát (62,7 g, 0,36 mol) pod dusíkem. Po přidání se reakční směs míchá pod dusíkem přes noc. Pevné látka se odfiltruje a promyje ledově chladným THF. Spojený THF roztok se zahustí a zbytek se opět rekrystaluje z horkého isopropyietheru a získá se další produkt jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek 56,0 g (56 %), t.t. - 1 71 - 1 72 °C.
jakot, 2E, 8-CH2a), 4,25 (m, 3H, O-CH2b O-CH-O), 7,3-8,0 (p, 9H, Ar-H). M/e :/lé+H/+- 426.
1H NMR (CDC13)Ó4,O (ďď jevící a O-CH), 5,3 ;e i u
-1010. Příprava j-brom-i-O-benzoyi-ď-O-ftalimidopropanu
Roztok 2-fenyl-5-O-ftalimido-1,3-dioxanu (56,0 g,
0,172 mol) v CC14 (200 ml) se zpracuje s N-bromsulcinimidem· (36,6 g, 0,206 mol), uhličitanem barnatým (41,44 g, 0,21 mol) a směs se intenzivně míchá pod dusíkem a refluxem 2 h. Reakční směs se ochladí a filtruje se přes sloupeček celitui Pevný zbytek se pečlivě promyje? chloridem uhličitým (5 x 50 ml) a spojené organické vrstvy se prom.yjí hydrogensiřičitanem sodným pro odstranění' jakéhokoliv přítomného·' přebytku bromu. Bezbarvá organická vrstva se suší nač bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá pevná látka, která se rekrystaluje z isopropyletheru a získá se titulní produkt jako bezbarvá pevná látka.
Výtěžek: 49,0 g- (71 %), t.t. 96-99 °C. 1H KlíR (CDC1 ) o 3,65- (m, 2H, Br-Cí^), 4,S (m, 311, 0-CH2 a O-CHj, a 7,0-8,0 (m, 9H, Ar-Hj. M/e:/V+H/+= 404,406.
O. Příprava 3-azióo-2-O- (ftalimido)-1 -0-(benzoyl)propanu:
Roztok 3-brom-1-O-benzoyl-2-O-ftalimidopropanu (49,0 g, 0,12 mol) v suchém DMF (200 ml) se zpracuje s NaN^ (l6,6 g, 0,26 mol) a hydrogenubličitanem sodným (24,0 g, 0,3 mol) a-^směs se míchá pod dusíkem při 60-65 °C 20 h. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se pasta, která se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetótová vrstva se suší (síran sodný) a jejím zahuštěním se získá olej. Tento olej se krystaluje z hexanů/etheru a získá se titulní produkt azid jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek: 38,0 g (87%), t.t. 69·- 70 °G; bl RMR (CDCl^JJ 3,7 (□» 2H,
4,T (m, 3H, PhCOO-CH? a N-O-Cg) a 7,4-6,2 (m, 96,. Ar-H). M/e: Λ+Η/+= 367.
— 102—
E. Příprava 2-P-(amino)-3-azldo-t-propanolu
K nasycenému roztoku? methanolického amoniaku·. (50 ml) se přidá'? 3-azÍdo-2-O- (f talimido)-1 -O- (benzoyl)propan. (1 1 ,6 g, 31>7 mmol) a míchá se při teplotě místnosti 20 h. Vytvořená pevná látka se odfiltruje a promyje se methanolem. filtrát se zahustí' a chromatografuje přes rychlý silikagel. Elucí 1:1 ethylacetátem/hexany se získá titulní produkt jako bezbarvý olej'.
Výtěžek: 3,25 g (73%). 1H ííMR (CjCIJ-u 2,9 (Šs, 1 E, -OH), 3,4’ (d,. 2E, N3-CH2), 3,9 (m,. 3E, 0-0¾ a Ε-ΟΟ£) a 5,E (šs, 2H, 0-Nff2). M/e: /M+H/+ = 133..
F. Příprava dihydrochloridové soli 3-amino-2-O-(amino)-1 propanolu
K roztoku 2-0-(amino)-3-azido-l-propanolu (3,25 g,
24,6 mrmol) v suchém THP (20 ml) se přidá trifenylfosfin (7,86 g, 30 mmol) a a míchá se až do vymizení výchozího materiálu podle TLC (2 h). Organická fáze se extrahuje 2N' HCl a vodné fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml). Organický roztok se odloží a vodný roztok se zahustí za sníženého tlaku a získá se bezbarvá, velmi hygroskopická
V 4 pevná látka, která se pro následující stupen použije bez dalšího Čištění'. Výtěžek: 4,15 g jako dihydrochloridové sůl (95%). t.t. > 200 °C (rozkl.). 1ff IWiR (PgO) jf 3,2 (n> 2JÍ, N-Cg2)r 3,8 (m, 2H, 0-0¾) a 4,4 (□, 1E, N-O-CH).
M/e: /M+H/+ = 107.
-1UJΠ rifjTť-í 1 11 l·, Λ r, í O tu -; ,,,· .5...---1 1 .. η > i t · * * *. Μ x '-A * -«-*. 1 J I — U·' -i. O \ í_ — ux VÍ M- I Π lUllUCIÓUX* I J1 1 ) -1! } Ϊ tetramethyl-ó-oxa-7- (hydroxymethyl)-5/9-diaza-3,1 1dodekandion-dioximu
I/ VI Γ* rt + Λ t * /4 4 Vxw > A M> J ·— A **Í fy f Λ -w. 4' A —- \ 1 ik. j. ounix u Λ i ij- Ul UVUXU1 ÁLLf J“ c3 U-L J J U “ C*''-'” V Cl .11X1 i U / ·* 1 — propanolu (0,54 g, 3 mmol) v suchém DMF (5 ml) se přidá diisopropylethylamin (6,3 g, 7 mmol) a míchá se 1/2 hodiny. Tvorba amin-hydrochloridu se pozoruje po 15 min. Najednou se přidá pevný 4-chlor-4-methyl-1-(2-nitro-1H-imidazol1 -yl)-3-nitrosopentam (2,45 g, 9,9 mmol; příklad 10(Λ)) a potom diisopropylethylamín (l ,29 g, 10 mmol) a míchá se při teplotě místnosti 1/2 h. Roztok se pak ohřeje na 50 °C. Reakční směs se vyčeří po' 20 minutách a míchá se při 50 °G 1 hodinu. Rozpouštědlo a jiné. těkavé nečistoty se odstraní za sníženého tlaku. Výsledná guma se rozpustí v minimálním množství vody (5 ml) a zpracuje se s pevným uhličitanem sodným do alkality (pH=9-9,5). Roztok se potom extrahuje několikrát ethylacetátem (5 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se suší (bezvodý síran sodný) a potom se zahustí a získá se žluté guma. Surový produkt se chromatografuje přes rychlý silikagel a eluuje 9:1 dichlormethanemAleOH a získá se produkt jako polopevná látka, které se chromatografuje dvakrát a získá se žluté pevná látka (92 - 95¾ čistota, HPLC). Pevná látka se opět rozpustí v minimálním množství AcCN a isopropylether-.se přikape až se začne tvořit sraženina. Pevná látka se odfiltruje a promyje se isopropyletherem/AcCN (9:1) a suší se za vakua po několik hodin a získá se titulní produkt.
Výtěžek: 0,145· g (8,7 %). t.t. - získá se pěna při 50 °C a taje za rozkladu při 142-144 °C.1H NMR (aceton-dg) ό 1,15 (s, 6H,gem dimethyly), l,2(2s, 6H, gem dimethyly), 2,8 (m, 2H, N-CH2), 3,0 (m, 4H, N=C-CH2), 3,8 (m, 3H, 0-¾ a. N-O-Cft), 4,8 (m, 4H, imi-CH ), 7,2 (d, 2H, ími-H) a 7,6 (d, 2IP, imi-H). M/e: /N+H/+= 555· HPLC: Rt 26,73 min.
(0-^-35 % AcN ve vodě, obsahující 0,1 % TFA se použije jako mobilní fáze, Dynama* 25 X 0,46 cm C-18 kolona byla použita a čistota byla měřena při 230 nm).
Elementární analýza pro Q^g^^OÍ 1 , 67) vypočteno 43,14 % C, 6,44 % H, 23,96 % N nalezeno 43,53 % C, 6,14 % H, 23,57 % N.
Příklad 23
Syntéza 1 2-(2-nitro-1H-imidazol-1 -yl )-3,3,9,9-tetramethyl6-(hydroxymethyl )-7-oxa-4,S-diaza-2, 1 O-dodekandion-dioximu
A. Příprava 4-//2-azido-1-(hydroxymethyl)ethoxv/amino/4-methyl-1 -(2-nitro-1H-imidazol-1 -yl)-3-pentanoncximu
X roztoku 2-0-(amino)-3-aziéc-1-propanolu (1,2 g, mmol, příklad 22(E)) a diisopropylethylaminu (l,55 g, 12 mmol) v suchém AcCN (5 ml) se najednou přidá pevný 4-chlor4-nethy 1-1 - (2-nitro-1 H-imidazol_1 -yl )-3-hitrosopentan. (2,34 g, 10 mmol, příklad 10(A)) a míchá se při 60 - 65 °C 2 h.
• s
Roztok se zahustí na pastu a surový produkt se chromatografuje přes kolonu rychlého silikagelu. Eluce 85:1? methylenchlorid/methanol poskytne alkylovaný titulní produkt jako světle žlutou gumu.
Výtěžek: 2,7 g (5 4 #).1 H NMR (CDC1J cí 1,3 (2s, 6H, gem dimethyly), 3,0 (t, 1H, vyměnitelný s D2O, **θΗ) > 3,5 (d,
2H, N^-C^), 3,75 (m, 3H, O-CH2 a. O-Cg), 4,8 (t, 2H, imidCU2), 5,85 (s, 1H, O-NH'), 7,2 (s, 1H, imi-H), 7,3. (s, 1H, imi-H) a 9,2 (s, 1 Η, N-OH). M/e: Λ+Η/+ = 357. Výše uvedený produkt se v následujícím stupni použije bez dalšího Čištění.
S. Příprava 4-//2-amino-1-(hydroEymethyl)ethoxy/amino/4-methyl-l-(2-nitro-1H-ímidazol-1-yl)-3-pentanonoximu
K roztoku azidového titulního produktu ze stupně A (2,7 g, 7,5 mmol) v suchém THE (5 ml) se přidá trifenylfosfín (2,0 g, 8 mmol) a roztok se míchá 1 h. TLC indikuje, že je azid ještě přítomen. Reakční směs se pak refluxuje 15 min, kdy podle TLC výchozí materiál zcela vymizí.
Roztok se zahustí a zředí .10 ml vody. Vodný roztok se opakovaně extrahuje dichlormethanem (5 x 15 ml) a organická fáze se odloží. Vodný róztok se filtruje a potom se suší vymraŽením a získá se titulní produkt- amin- jako světle žlutá pevná látka, ^alé množství produktu se rekrystaluje z AcCN. Výtěžek: 1,3 g (53 Ά t.t. l46-147 °C.1H NMR (LMSO-óg)h 1,2 (s, ÓH, gem dimethyly), 2,6 (m, 2K, H2N-CH2),
3,6 (m, 3H, O-CH2 a O-CH), 4,7' (t, 2H- imi-CH^), 6,6 (šs,
1H, -O-NH), 7,2. (s, 1H, imi-H), 7,6(s, 1H, imi-H) a 10,8 (šs, 1H, N-OH). RS: /M+hA = 331
C. Příprava 12-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-3,3,9,9tetramethyl-6-(hydroxymethyl)-7-oxa-4,S-diaza-2,10dodekandiorr-dioxímu
K susDenzi nonoamin-monooximu - titulního produktu ze stupně 3 (1,2 g, 3,6 mmol) v suchém AcCN (5 ml), se přidá diisopropylethylamin (0,65 g, 5 mmol) a roztok se ohřeje na 60-65 °C a míchá se. Roztok se stane homogenním. K výše uvedenému teplému roztoku se najednou přidá 3-chlor-3methyl-2-nitrosobutan (0,675 g, 5 mmol, příklad 1(0) jako pevná látka a reakční směs se míchá' 30 min při 60-65 °C* Reakční směs se pak zahustí na pastu a surový produkt se adsorbuje na rychlý silikagel (10 g) a potom se vloží do rychlé silikagelové kolony. Elucí 8:2 dichlormethanem/ methanolem se získá produkt jako světle žlutá pevná látka, která se rekrystaluje z THF/isopropyletherix á získá se titulní bisalkylovaná sloučenina jako světle žlutá pevná látka.
Výtěžek: 0,35 g (23¾). t.t. 118-120 °C (rozkl.). 1 H N1ÍR (WiS0-d6) $ 1,3 (šs, 6H, gem dimethyly), 1,8 (s, 3H, N=C-CE3)ř 2,4 (m, 2H, X-C^), 3,0 (št, 2H, N=C-CH2), 3,5 (m, 3H,
O-CH2), 4,8 (Št, 2H, imi-CH2), 6,8 (šs, 1H, O-Nfí), 7,3 (s, 1H, imi-H), 7,7 (s, 1H, imi-H), 10,6 (s, 1H, N-OH) a 10,9 (s, 19, N-OH). Μ/θ - /M+H/+ 430. HPLC: RT (retenční Čas) - 23,7 min. (0-45 %AcH ve vodě s 0,1 % TFA, C-18 Dynamax 25 x 0,46 cm.· kolona, detekce při 230 nm).
Elementární analýza pro C| N^O^·.0,5^0, 0,1 IPE:
vypočteno 47,11 % O, 7,50 % H, 21,86 X' nalezeno 47,12 % C, 7,33 % H, 21,74 % X.
Příklad 24
Syntéza 3,3,9,9-tetraměthyl-6-//3-(2-nitro-1H-imidazol1-yl)propoxy/methyl/-5-oxa-4,8-diazaundekan-2,10-diondi oximu
-107-
A. Příprava 3-3oc-aaino-2_0- (R-boc-amíno )-1 -propanolu
K roztoku dihydrochloridu 3-amino-2-0_(amino 1-1 propanolu (2, O g, 10,5 mmol, příklad 22(F)) ve vodě (25 ml) se přidácá roztok uhličitanu sodného až pH dosáhne asi 10- Ti-terč.butyldikarbonát (5,6 g, 25 mmol) v dioxanu (100 ml) se přidá k výše uvedenému ochlazenému roztoku diaminu ve vodě a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24 h. Všechny těkavé látka se odstraní za sníženého tlaku a pasta se zředí vodou (100 ml). Vodný roztok se extrahuje etherem (5 x 50 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou a suší (síran sodný). Odpařením etheru zbyde pasta, která se chromatografuje na rychlé silikagelové koloně. Elucí 70:30 hexany/ethylacetát se získá produkt jako bezbarvý olej. Tento olej se krystaluje z pentan/etheru a získá se bis boc-amin jako titulní produkt ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek: 2,32 g (73 3). t.t. 76-77 °C. ’h RMR (CCCl^o
1,4 (2s, 16H, boc methyly), 3,2-3,5 (m, 2H, Crhj-NHmoc·),
3,6-3,8 (m, 3H, 0-CH2 a OH), 4,2 (m, 1H, CE-ORK3ocj , 5,2 (št, Iff, NHBoc·) a 7,6 (s, 1H, O-HH3oc). 11/e : A'+ff/+= 307.
3. Příprava N./(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/-2-//( 1 , Ιό ime thyl e thoxy) kar bony 1/amin o/ oxy/-3-/3-(2-nitro-1Himidazol-l-yl)propyl/-propanaminu
K roztoku 3-boc.-amino-2-0- (N-boc-amino )-1 -propanolu (2,2 g, 7,2 mmol) v suchém DIZF (10 ml) se přidá Cs2CO3 (2,6 g, 8 mmol) a roztok se ohřeje na 60-165 °G na olejové lázní pod dusíkem za míchání. K teplému roztoku se přidá 3-brom-1-(2-nitro-1H-imidazol-1-ylJpropan (1,90 g, 8 mmol,
D.C.Heimbrook, K.Shyam a A.C. Sartorelli, Anti-cancer Drug Design, 2, 339-350 (1988)a v míchání se pokračuje 16 hodin. Všechny těkavé látka se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na rychlém silikagelu. Slučí 7:3 EtOAc-hexany se získá titulní produkt jako světle žlutá guma.
Výtěžek: 1,32 g (40 &). 1 H NIZR (CDCl^JÓ 1,5 (s, 9ff, O-CVe3),
1,5 (s, 9H, C-CVe3), 2,2 (m, 2ff, CH'2-CH2-CH2-0-), 3,3-3,8 (m, 7H, 3cch7í-Cií2^ O-CH2 a N-O-CH), 5,4 (šs, 1H, 3oc-NH),
7,1 (s, 1H, imi-H) a 7,2 (s, 1 H, iai-H). IZ/e: ΛΊ+Η/+=460.
0. Příprava 3,3,9,9-tetramethyl-6-//3-(2-nitro-1H-imidazol-1 -yl)propoxy/methyl/-5-oxa-4, S-diazaur.dekan-2,10dion-diox imu lz Chráněny.*·. diaminoether-* titulního produktu z výše uvedeného stupně 3 (1,7 g, 3,7 mmol) se rozpustí v 5 ml methanolického HC1 a míchá se při teplotě místnosti 30 min. Roztok se zahus.tí za vakua a získá se žlutá pevná látka, která se rozpustí ve 2 ml vody a ochladí se na ledu. Přika.pává se NaOH (2N) az do dosažení pH roztoku 10. Roztok se zmrazí na lázni suchý led-aceton a vymražením dosucha se získá světle žlutá pevná látka, jejíž HPLC-výkazuje pouze
Ί Η ί'’ γ· »Ί τ^Γ,/ίΓι'ι/ηΛ.Ι' 1 ti U U \
i.cn. χ i i i b ti iϊ i i l i Ό ^rcWlěil LU \ L y^’- ) 1 ? O lil ± J1 7 ·
Tato pevná látka se suspenduje v suchém AcCN (2 ml) a přidá se diisopropylethylamin (1,03 g, 8 smol) a míchá se. Najednou se přidá 3-chlor-3-methyl-2-nitrosobutan (1,08 g, 8 mmol, příklad 1(0)) jako pevná látka a míchá se 30 min při 45 °C. Surová reakční' směs se adsorbuje na 5 g rychlého silikagelu a vloží se na kolonu. Elucí' 2% MeOH' v EtOAc se získá produkt jako světle žlutá pevná látka. Tato pevné látka se krystaluje z hexanu/isopropyletheru/NeOH.
Výtěžek: 0,025 g (1,4 %), t.t. 158 - 160 °C (rozkl.)JH NO (CD-jCN) : £ 1 ,3 (2s, 12H, 0-0Ηβ), 1,9 (2s, 6H, N^C-CH^), 2,2 (a, imi-CH2-CH2-CH2-O). 2,8 (Srn, 2H, N-CH?)ř 3,0 (šm,. 3Η\ O-CE a O-Cg2), 3,8 (št, 2Hy 0-CH2), 4,6 (m, 2H, imi-CH^,
7,2 (s, 1H, imi-H), 7,5 (s, 1H, imi-H) a 9,0 (šs, 2H, N-CH), V./e: /M+H/+= 458; HPLC: 26,85 min (0-40 % AcN ve vodě“ cZ
Ή
TFA se použije jako lineární gradient, detekce 230 nm, C Q Dynamax 25 x 0,46 cm kolona).
o
Elementární analýza pro 0,lM hex, 0,lN IFE, 0,9M H20 vypočteno 49,26 % C, 8,1 % H, 19,9 3 N nalezeno 49,40 % C, 7,70 % *A)
19,59 % 14
Příklad 25
Syntéza 1 - ethox.y-3,3,9,9-tetraměthyl-1 2 - (2-nitro-1 H-imidazol-1 -.yl )-6-/(2-nitroimidazol-1-yl)methyl/-7-oxa-4,8aiazadodekan-2,10-di on-dioximu \’0->
O
HN
N
OH
Λΰ·!
A. Příprava 1-ethoxy-3-methyl-2-butenu
Čerstvě připravený oxid stříbrný (501 g, 370 mmol) se přidá ke směsi 3-methyl-2-buten-1 -olu <2 1,0 g, 25 ml, 240 mmol) a ethyljodidu (300 ml) a míchá se při 45 °C 6 h. Stři brně soli se odstraní filtrací' a filtrační koláč se promyje etherem (2 x 150 ml). Filtrát a promývací podíly se spojí a ether a přebytek ethyljodidu se odstraní destilací. Získá ný olej se destiluje za atmosférického tlaku a získá se
14,8 g (51 f) 1 - ethoxy-3-methyl-2~ butenu jako bezbarvé kapaliny, t.v. 119-120 °C. 1H N14R (CZCl-^) A 1,2 (t, 3H, CH2CH3), 1,72 (d, 6H, CH ), 3,45 (m, 2H, CH2CH3), 3,95 (d, 2H, CJ2), 5,38 (t, 1H, (CH3)2C=CH-).
Koncentrováná KC1 se přidá k ochlazenému (0-5 °C) roztoku isoamylnítritu (14,0 g, 120 mmol) a l-ethoxy-3-
dalších 30 min. Produkt se filtruje a promyje studenou (-20 °C) 1:1 směsí ethanolu a etheru. Pevná látka se dále promyje etherem a získá se bílá pevná látka. Výtěžek:
(M+R)+= 1 80.
C. Příprava 8-terc . 3oc.-amino-5-aza-4,4-dimethyl-1 - (2nitro-1H-imidazol-1-yl)-6-/(2-nitroimióazol-1-ylJmethyl/6-oxaoktan-3-on-oximu
K suspenzí 4-chlor-4-methyi-1-(2-nitro-IH-imidazol1-yl)-3-nitrosopentanu (1,3 g, 0,005 mol, příklad; 10(A)) v acetonitrilu (50 ml) se přidá 2-aminoxy-3-(2-nitro-lRimidazol-1-yl)-1-t-3oc-aninopropan (1,5 g, 0,005 mol, příklad 20(D)) a diisopropylethylamin (0,75 g, 0,006 mol) a směs se míchá 48 hodin. Čirý roztok se zahustí a zbylý zelenavý hustý olej se čistí sloupcovou chromatografií (CR^C^: CH^OR, 95:5)· OV viditelné frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se žlutá pevná látka. Výtěžek:
2,1 g. Pekrystaluje se z ethylacetátu a získá se titulní produkt, t.t. 175 až 176 °C.
]H NWR (CDCípo 0,92 /s, 6H, CÍCH^/, 1,44 (s, 9H, Pornnw Ί o Ro nu nnu pvww-Rnplf fn Cm. ?R.
N > CI^CH^ NOH a CH2N< ), 6,92 (s, 1H, NH-3oc), 7,14 a
7,27 (s, 2H, nitroimidazolyl-H), 7,6 (s, 2H, imiH). Elemetární analýza pro ^θΗ^Ν^Ορ vypočteno 46,28 % C, 5,99 % ď, 23,64 % N nalezeno 45,71 % G, 5,95 % H, 23,99 % N.
D. Příprava l-ethoxy-3,3,9,9-tetramethyl-12-(2-nitro-1Himidazol-1-yl )-6-/(2-nitroimidazol-1-yl)methyl/-7oxa-4,8-diazadodekan-2,10-dion-d ioximu
8-1- 3oc-amino-5-aza-4,4-dimethyl-l-(2-nitro-lH-imidazol-1-yl )-6-/(2-nítroimidazol- 1-yl)nethyl/-6-oxaoktan3-on-oxím (1,0 g, 0,002 mol) se zpracuje s methanolickým KC1 (2 ml) a míchá se při teplotě místnosti 0,5 h. K tomuto roztoku se přidá suchý ether (100 ml) a vytvořená bílá pevná látka se filtruje a suší za vakua. Výtěžek 0,82 g. Ke směsi hydrochloridu (0,82 g, 0,0018 mol) a diiso propylethylaminu (0,7 g, 0,0056 mol), v acetonitrilu (10 ml) se přidá 1-ethoxy-3-chlor-3-meth.yl-2-nitrosobutan <0,54 g, 0,003 mol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 48 h. Acetonitril se odstraní na rotační odparce a zbytek se rozpustí ve vodě (5 ml) a roztok se zalkalizuje (pH 8,5) přídavkem NaOH a extrahuje se ethylacetátem (2 x 10 ml) a suší se (síran sodný). Odstraněním ěthylacetátu se získá pánovitá pevná látka. Tato získaná pevná látka se dále rekrystaluje z methylenchloridu a získá se titulní produkt. Výtěžek: 0,8 g, t.t. 105 až 107 °C.
1tH NMR (DMSO-dg) 6 1,10 (s, 12H, 0(0Ηβ)9/, 1,67 (s, 3H,
CH^), 2,34 (ta, 2H, OC^CI^xNH), 2,85 (m, 2H, CHxCE^NCH'), 3,53 (m, 2H, OCH2CH2N a C^CH.), 4,61 (m, 4H, .^NCI^CH^NOH a MÍCÁCH), 7,10 a 7,50 (sad, nitroimidazolyl-H), 10,78 a 10^82 (s, 2H, CH C=NOH).
KS: (M+H)+ -570
-i I jλ 1-¢5 r· n,-f anal if?3 π r> Γι Γ! H „'Ί O -----r-- ’22'’3&' io S vypočteno 46,47 % C, 6,38 % H, 24,63 % N nalezeno 46,28 % C, 6,38 % H, 24,54 % Ií.
Příklad 26
Syntéza 3,3,9,9-tetraměthyl-l-ethoxy-6-/(2-nitrc-lH-imídazol-1-yllmethyl/-5-oxa-4,8-diazaundekan-2,1O-dion-dioximu
NO 7
A. Příprava 2-//1-(aminomethyl)-2-(2-nitro-1H-imidazol1 -yl )ethoxy/amino/-3-methyl-1-ethoxy-2-butanon-oximu ó i hydr o chlorid u
1-Ethoxy-3-chlor-3-methyl-2-nitrosobutan (2,2 g, 0,012 mol, příklad 25 (3)) se přidá ke směsi 2-aminoxy-3-(2nitro-1H-imidazol-1-yl)-1-t-3oc-aminopropanu (3,01 g, 0,01 mol, příklad 20(D)) a diisopropýlethylaminu (1,6 g, 0,12 mol) v acetonitrilui (20 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 24 h. Acetonitril se odpaří a získaný olej se trituruje s hexanem a zbytek se nalije do vody. Vytvořená pevná látka se odfiltruje a rekrystaluje z hexanu' a ethylacetátu a získá se 3-//1-(t-3oc>amino)methyl-2-(2-nitro1H-imidazol-1-yl) ethoxy/amino/-3-methyl-1 -ethoxy-2-butanon-oxim. Výtěžek 3,5 g (?8 %). t.t. 125 - 126 °C.
Methanolický H01 (3 ml) se přidá k roztoku 3-//1-/(t3oc-amino)methyl-2-(2-nitro-1H-imidazol-1-ylJethoxy/amino/-3-methyl-1-ethoxy-2-butanonoximu (1,5 g, 0,0034 mol) v methanolu· (5· ml) a míchá se při teplotě místnosti 1 h. K methanolickému roztoku se přidá ether a v.ysrážený hydrochlorid se odfiltruje a použije se pro příští stupem bez čištění'. Výtěžek: 1,22 g (84%).
3. Příprava 3,3,9,9-tetramethyl-1-ethoxy-6-/(2-nitro-1Himidazol-1-yl)me thyl/-5-oxa-4,8-diazaundekan-2,10óion-di oximu
3-Chlor-3-methyl-2-nitrosobutan (0,43 g, 0,0032 mol, Vassian, inorgtChem., 6, 2043 (1967)) se přidá ke směsi titulního hyórochloridu ze stupně A výše (i,2 g, 0,0029 mol) a diisopropylethylaminu (0,45 g, 0,0035· mol) v acetonitrilu (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 12 h. Acetonitril se odstraní na rotační odparce a získaný hustý olej se zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného. Tiskaný světle zelený olej se extrahuje ethylacetátem a suší (síran sodný). Sthylacetát se odstraní na rotační odparce a získaný olej se Čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, : CH^OH, 9:1). Frakce, obsahující produkt
-115se spojí a odpařením se získá bezbarvý olej, který se suší' za vakua a získá se pěnovitá pevná látka. Tato se rozpustí v acetonitrilu a ponechá při teplotě místnosti 2 h. Takto vytvořená pevné látka se odfiltruje a rekrystaluje z acetonitrilu. Výtěžek: 0,42 g (31 %)· t.t. 129 —130 °C\ ]H NJdR (DMSO): 5 0,96: a 1,11 /m, 15H, 0(0¾¾ 3:0^03^)/, 1,66 (s, 6H, Cff ), 2,30 (m, 2H, HNC^CHOH), 3,42 (m, 2H, Cff2CH3), 3,80 (m, 1H, CHO), 4,17 (C^QCHýCl·^), 4,5 (m,
2H, CKOHCK2N< ), 7,16 a ?,59 (s, 2H, imiHj, 10,43 (s, 1H, NOE) a 10,83, (s, 1H, NOE).
MS: (M+H)+=444
Elementární analýza pro? C1 δίί33·ΪΓ7Ο6 vypočteno 48,76 % O, 7,50 % H, 22,11 % N nalezeno 49,00 % O,. 7,64 % H, 21,66 % N
Příklad 27
Syntéza 4,4,10,10-tetrámethy1-7-/(2-nitro-lH-imidazol1 -yl)methyl/-6-oxa-5,9-diazatridekan-3,1 1-óion-dioximu
O
N π
OH
A. Příprava 4-chlor-4-methyl-3-nitrosopentanu
Koncentrovaná HC1 (9,0 ml, 0,11 mol) se přidá k ochla zenému (0-5 °C) roztoku isoamylnitritu (14,8 g, 0,1 mol) a 2-methyl-2~penteniu (3,4 g, 0,1 mol). Teplota se udržuje pod 5 °C během přidávání' a reakční směs se míchá při 5 °C po dalších 30 min. Produkt se odfiltruje a promyje se studenou- (-20 °C) 1:1 směsí petrolether ether. Pevná látka se dále promývá petroletherem1 a získá se bílá pevná látka. Výtěžek: 4,9 g (34%), t.t. 85-86 °C. 1 H NMR (CDCl^ó 0,98 (CH2CH3), 1,88 Cd, 6H, C^), 2,05 (m, 2H, ),
5,83 (dď, 1H, CgNO). MS: 299 (2m+K) + .
Elemetární analýza pro C^H^NOCl vypočteno 43,17% C, 8,08 % E, 9,36 % Ií, 23,70 % Cl nalezeno 43,47 % C, 8,33 % H, 9,3 % N, 24,04 % Cl.
3. Příprava 4,4,10,10-tetramethyl-7-/(2-nitro-1H-imidazol-1 -yi)methyl/-6-oxa-5,9-diazatridekan-3,11-diondioximu
4-Chlor-4-methyl-3-nitrosopentan (l ,45 g, 0,011 mol) se přidá ke směsi 2-aminoxy-3-(2-nitro-lH-imidazol-1-vl )1-aminopropanu-dihydrochloridu (1,36 g, 0,005 mol, příklad 20(0)) a diisopropalethylaminu (i,4 g, 0,011 mol) v acetonitrilu (l5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 12 h. Acetonitril se odstraní na rotační odparce a získaný hustý olej se zalkalizuje uhličitanem draselnýmíve formě roztoku). Získaný světle zelený olej se extrahuje ethylacetátem a suší (síran sodný). Ethylacetát se odstraní na rotační odparce a získaný olej se čistí sloupcovou chromatograf ií (silikagel, CH2Ci2 : CHjOH,· 9:1)· Frakce, obsahující produkt se spojí a odpařením se získá bezbarvý olej, který se suší za vakua a získá se pěnovitá pevná látka. Získaný olej se rozpustí v acetonitrilu a ponechá
-117při teplotě místnosti 2 h. Vytvořená pevná látka se odfiltruje a rekrystaluje se z acetonitrilu. Výtěžek: 0,75 g (35 %), t.t. 1 43-144 °C. 1EN1ÍR (DMSO): ď 0,98 (m, ÓH,
CH2C£3), 1,13 /s, 12H, C(CH3)2/f 2,19 (m, 4H, 0¾CH^), 2,33 (m,. 2H, ΗΝΟΗΜ,ΟΗΟΗί, 3,80 (mř 1H, CgO), 4,5 (m, 2K, CKOHCH^N^ ), 7,15 a 7t55 (s, 2H, ImiH), 10,3? a 10,37 (s, 2H, NOH).
MS: (M+H)+= 423.
Elementární analýza pro C 18H33N7°5 vypočteno 50,57 % C, 7,78 % H, 22,93 % N nalezeno 50,74 % C, 7,81 % H, 22,93 % N.
Příklad 28
Syntéza 4,4,10,10-tetrámethyl-7-/(2-nitro-1H-imicazol1 -yl )methyl/-8-oxa-5,9-diazape.ntadekan-3> 1 1 -dion-dioximu
NO·
O
OH
A. Příprava 6-methyl-6-chlor-5~nitrosoheptanu
K ochlazenému (0-5 °C) směsi isoamylnitritu (14,0 g 0,12 mol) a 2-methyl-2-heptenu (10,89 g, 0,097 mol) se přidá koncentrovaná HCI (9,0 ml, 0,11 mol) během 45 min. Teplota se udržuje pod 5 °C během přidávání a reakční směs se míchá při 5 °c dalších 30 min. Produkt se odfiltruje a promyje se studeným (-20 G) petroetherem. Výtěžek: 5,1 g (29 %), t-t. 84-85 °G. NMR (CDCl^) * 0,87 (m, 3H, C^CÍ^CH^C^), 1,32 (m, 4H, CÍ^CH^CÍ^CÍ^), 1,69 (d, 6H, CH3), 1,98 a 2,12 (m, 2H, CJ^CI^CH^H^), 4,15 (m, 2H, CH2CÍT3), 5,88 (dd, 1H, /CHRO/. MS: 355 (2M+H)+.
3. Příprava 2-//1 -(aminomethyl)-2-(2-nitro-1H-imidazol1 -yl )ethoxy/amino/-2-methyl-3-heptanon-oxim-dih.ydrochloridu
6-Methyl-6-chlor-5-nitrosoheptarr. (0,8 g, 4,45 mmol) se přidá ke směsi 2-aminoxy-3-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)1- t-3oc-aminopropanu (1,0 g, 3,3 mmol, příklad 20 (D)) a diisopropylethylsainu (0,7 g, 5,4 mmol) v acetonitrilu (15 ml) a směs se míchá při' teplotě místnosti 24 h. Acetonitril se odpaří a získaný olej se trituruje: s hexanem a zbytek se nalije do vody. Vytvořená pevná látka se odfiltruje a rekrystaluje se z hexanu a ethylacetátu a získá se 2-//1-/( t-Boc^-amino )methyl/-2- (2-nitro-1 H-imidazol-1 yl)ethoxy/amino/-2-methyl-3-heptanon-oxim. Výtěžek: 0,82 g (5θ %). Přidá se methanolický HCI (3 ml) k roztoku
2- //1-(t-3oc-amino)methyl/-2-(2-nitro-1 Π-imidazol-1-yl )ethoxy/amino/-2-methyl-3-heptancn-oximu (0,82 g, 1,9 mmol) v methanolu (5 ml) a míchá se při teplotě místnosti 1 h.
K methanolickému roztoku se přidá ether a vysréžený hydrochlorid se odfiltruje a použije v dalším stupni bez čištění. Výtěžek: 0,62 g (79 %).
C. Příprava 4,4,10,10-tetramethyl~7-/(2-nitro-1H-imidazol1 -yl)methyl/-8-oxa-5,9-diazapentadekan-3,11-díond 1QX líT, LI
4-Chlor-4-methyl-3-nitrosopentan (0,52 g, 3,5 mmol, příklad 27(A)) se přidá ke směsí hydrochloridu' titulního produktu z-e stupně B výše (0,62 g, 1,51 mmol) a diisopropylethylaminu (0,45 g, 3,5 mmol) v acetonitrilu; (10 ml) a směs se míchá pří teplotě místnosti 12 h. Acetonitril se odstraní na rotační odparce a získaný hustý olej se zalkalizuje^ roztokem uhličitanu draselného. Získaný světle zelený olej se extrahuje ethylacetátem a suší (síran sodný). Ethylacetát se odstraní na rotační odparce a získaný olej'; se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, ethylacetát: hexan, 6:4). Frakce, obsahující produkt se spojí a odpařením se získá bezbarvý olej, který se suší za vakua a získá se pánovitá pevná látka. Tato se rozpustí v acetonitrilu a ponechá při teplotě místnosti 2 h. Takto vytvořená pevná látka se odfiltruje a rekrystaluje z acetonitrilu. Výtěžek: 0,32 g (47 Eá>, t.t. 153 - 1 54 °C.
^H KMR (DMSO): h 0,86., 0,96, 1,11 a 1,35 (a, 22H, CÍCH^, CH2CH3 a CH2CE2CH2CH )), 2,15 (m, 4H, CÍ^CHgCI^C^ a CH2CH3), 2,30 (m, 2H, KKCJ^CHOH), 3,80 (m, 1H, CEO), 4,5· (m, 2H, CHOHCtf2IK ), 7,14 a 7,56 (s, 2H, imiH), 10,35 (s,
H, ROH') a 10,37 (s,· 1H, ROH). MS: (M+H)+= 456.
Elementární analýza pro' C20^37N7^5 vypočteno 52,71 % C, 8,19 % H, 21,53 3 R nalezeno 52,94 % 0, 8,26 % H, 21,63 % R.
Příklad 29
Syntéza 5,5,11,11-tetraměthy1-1-(5-nitro-2-furyl )-2,9dioxa-6,10-d iazatetradekan-4,12-dion-dioxim-dihydrochlorid
KO
OH
KCb . 2KC1
A. Příprava 2-//(3-nethyl-2-butenyl)oxy/methyl/-5-nitrofuranu
Čerstvě připravený oxid stříbrný (34/ g, θ, 15 mol·) se přidá ke směsi 3-methyl-2-buten-1-olu (21,0 g, 25 ml, 0,24 mol) a 5-nitro-2-furfuryl-bromidu (18,8 g, 0,1 mol) a míchá se při teplotě místnosti 12h. Stříbrné solí se odstraní filtrací a filtrační koláč se promyje etherem (200 ml). Filtrát a promývací podíly se spojí a zahuštěním se odstraní ether a přebytek 3-methyl-2-buten-1-olu. Získaný olej se Čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan: ethylacetát 7:1). Frakce, obsahující produkt se spojí a odpařením se získá světležlutý olej. Výtěžek: 5,5 g.
1H 17ČR (CDC13) 0 1/9 a 1,77 (s, 6H, 0Κβ), 4,09 /d, 2/, (CH3)2C=CK0Ii2-OCH2)/, 4,64 /s, 2H, (CH3/C^CRCH^OC^)/, 5,38' (t, 1H, (CH3)2C=CH-), 6/ a 7,27 (d, 2K, ArK).
3. Příprava 2-/(3-chlor-3-methyl-2-nitrosobutoxy)methyl/5-nitrofuranu
Koncentrovaná KOI (2,5 ml) se přidá k ochlazenému (0-5 °C) roztoku iscamylnitritu (14/ g, 0,12 mol) a 2-//(3 methyl-2-butenvl )oxy/methyl/-5-nitrofuranu (4/ g, 0,06 mol). Teplota se během přidávání udržuje pod 5 °C a reakční — I £ I ** směs se míchá při 5 °C' dalších 30 min. Produkt se odfiltruje a promyje se studenou (-20 °C) 1:1 směsí ethanolu a etheru. Pevná látka se dále promyje etherem a získá se světležlutá pevná látka. Výtěžek 2,D g (52 %), t.t. 134 135’ QC.
‘H NMR (DMSO) 1,78 (S ,6H, , 4,44 (s, 2H, HON^CC^),
4,67' (s, 2H, C^OAr), 6,6 a 7,27 (d, 2H, ArH). MS: 277 (M+H)+ -
0. Příprava 5,5,11,ll-tetramethyl-l-(5-nitro-2-furyl)-2,9dioxa-6,1 O-diazatetradekarr-4,1 2-dion-dioxim-dihydrochloridu
2-/(3-Chlor-3-methyl~2~nitrosobutoxy)methyl/-5nitrofurair (0,27 g, 1 mmol) se přidá k roztoku 7-amino4-aza-3,3-dimethyl-5-oxaheptaní-2-on-oximu (0,2 7 g, 1 mmol, příklad 7(S)) a diisopropalethylaminu (0,4 g, 3 mmol) v acetonitrilu (5ml) a míchá se při 40 °C 4 h. Po reakci se acetonitril odpaří a výsledný hustý olej' se několikrát promyje vodou a suší (síran sodný). Takto získaný olej se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, ΟΗ,-,ΟΙ^: CH^OH 9:1). Frakce, obsahující produkt se spojí a odpařením se získá viskozní olej. Tento se Čistí jako dihydrochloriď titulního produktu, t.t. 168 až 169 °C (rozkl.). Výtěžek 0,23 g. 1H NMR (CDCl-j) o 1,24 a 1,34 /s, 12H, CÍCH-j^/,
2,64 (t, 2H, NHCtf2CH2O), 1,90 (s, 3H, CH^), 3,75 (t, 2H, NHCI^C^O), 4,40 (s, 2H, HON=CCH2), 4,59 (s, 2H, CH2OAr),
6,6 a 7,27' (d, 2H, ArH). MS: 416 (M+H) + .
Elementární analýza pro Cj γΗ^Ν^ΟγΟ^ vypočteno 41,81.% G, 6,40% H, 14,34 % N nalezeno 41,53% θ, 6,46% H', 13,78% N.
Příklad 30
Syntéza 5,5,11,11-tetramethyl-1-(5-nitro-2-furyl)-2,7aioxa-6 ,1 O-diazateradekan-4,12-dion-dioxim-dihydrochloridu
HO OH • 2HC1
A. Příprava 3-//2-(t-3oc-amino)ethoxy/amino/-3-methyl1-/(5“nítro-2-furanyl)methoxy/-2-butanon-oximu
2-/ (3 τ-Chlor-3-meth.yl-2-ní t ros obut oxy )methyl/-5-ni trofuran (2,37 g, 8,5 mmol, příklad 29(3) se přidá k roztoku'
2-(aminoxy-t-Boc-aminóethanu (1,5 g, 8,5 mmol, příklad 7(0) a X,N-diisopropylethylaminu (l,3 g, 10 mmol) v acetonitrilu (15,0 ml) a míchá se při 40 °0 4 h. Po reakci se acetonitril odpaří na rotační odparce a výsledný hustý olej se několikrát promyje vodou a suší (síran sodný).- Získaný olej se Čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, CH^Cl^: CH^OH, 95:5). Frakce, obsahující produkt se spojí a odpařením se získá vískozní olej, výtěžek: 1,47 g.
HíKMR (CPCl-j) θ 1,34 /s, 6H, C(CH3)2/, 1,44 (s, óH, XKBoc),
3,28 (m, 2H, NHC^CHXO), 3,75 (t, 2H, NHCrOC^O),' 4,40 (s,
-1232H, HOK=CCE2), 4,59 (s, 2H, Cí^OAr), 4,95 (šs, 1H, NH3oc) ,
6,6 a 7,27 (d, 2H, ArH).
3. Příprava 5,5,11,11-tetraměthyl-1 -(5-nitro-2-furyl)2,7-dÍoxa-6,10-diazatetradekan-4,12-óion-dioxim-dihyórochloridu
Methanolická HC1 (5 ml) se přidá k roztoku titulního produktu ze stupně A výše (2 g, 0,05 mol) v methanolu (5 ml) a míchá se při teplotě místnosti 30 min. K methanolickému roztoku se přidá ether a vytvořený hydrochlorid se použije v dalším stupni. Diisopropylethylamin (1,29 g, 0,01 mol) se přidá ke kaši hydrochloridu (0,8 g, 0,0025 mol) v acetonitrilu; (10 ml) během 15 min. 3-Chlor-3-methyl2-nitrosobutan (0,42 g, 0,003 mol) se přidá k reakční směsi a míchá se při teplotě místnosti 12 h. Po reakci se acetonítril odpaří na rotační odparce a výsledný hustý olej se několikrát promyje vodou a suší' (síran sodný). Získaný olej se čistí sloupcovou chromatografií' (silikagel, CH^Cl^:CH^CH, 9:1). Frakce, obsahující produkt se spojí a odpaří. Získá se viskozní olej. Výtěžek 0,43 g* Tento se převede na hydrochlorid a rekrystaluje se z ethanolu-etheru, t.t. 99 - 100.' °C.
^4 XI4R (D’4SO) -i 1 ,01 a 1,18 (s, 12H, C(CH_j)2), 1,68 (s, 3H, CH ) , 2,30 (m, 2H, NHC^CH^), 3,5 (m, 2H, XKCH2CH2O), 4,30 (s, 2H', HON=CCH2), 4,5 (s, 2H, CH?0Ar), 6,6. a 7,77 (ó, 2ri, ArH), 10,3 a 11,Q (s, 2]f, NOH). hS: 416 (!4+H)+.
Elementární analýza pro C1 γΗ-^Χ^Ογ.C^H^GH vypočteno 42,70.% C, 6,98 % H, 13,10% X nalezeno' 42,80 % C, 6,94 % H, 12,85 % H.
Příklad 31
Syntéza 3,3,9,9-tetrámethy1-1-//(5-nitro-2-furyl)kar bony1/ amino/-5-oxa-4,8-diazaundekan-2,1O-dion-dioximu
A. Příprava N-(3-methyl-2-butenyl)-5-nitro-2-furankarboxamidu
Kyselina 5-nitro-2-furoová (5 g, 0,032 mol) se rozpustí v suchém DM? (25 ml). K tomuto roztoku se přidá 1 , 1 '-karbonyldiimidazol (5,7 g, 0,035 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti 15 min, vytvoří se oranžově zabarvená suspenze. 3-^ethyl-2-butenyl-amin-hydrochlorid (3,9 g, 0,032 mol) se suspenduje v suchém DVP (15 ml) v Eplenmeyeí· v
rově bance a neutralizuje se hydrogenubličitanem sodným a aminová suspenze se pomalu přidá k 5-nitro-2-furanové kyselině a 1,1'-karbonyldiimidazolové reakční směsi. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 h. TLC (silikagel,
10% methanol-dichlormethan’, Rf= 0,45·) indikuje úplný průběh reakce. DMF se odstraní na rotační odparce a zbytek se. míchá s vodou (800 ml) a získá se žlutá pevná látka. Výtěžek 3,3 g (46 %). t.t. 92 - 94 °C. MS m/z 448 (2M) +,2=2 (Μ+ΝΗ4)\ 225 (M+H)+.
'ΠΝΝΜΗ (DMSO-óg) j 1 , 7j (d, črt, <CH3)2C->, 3,86 (t,
CH2CH=), 5,22 (t, 1H', 0^03=),, 7,40 a 7,78 (d, 2H, furanylH), 8,96 (t, 1H, NHCO).
8. Příprava N-(ď-chlor-j-methyl-Z-nitrosobutyl)’5-nítro-2furankarboxamidu
N-(3-Methyl-2-butenyl )-5~nitro-2-furankarboxamid (2,2 g, 0,01 mol) se suspenduje v isoamylnitritu (60 ml) a ochladí se na -5 °O. Stříkačkou se přidá koncentrovaná HCl (l ml, 37%, 0,01 mol), Peakční směs se míchá při -5 °C po 30 min a při teplotě místnosti 30 min. Pevná látka se odfiltruje a promyje se studeným (-10 °C) ethanolem-etherem (100 ml).. Získá se světlezelený prášek. Výtěžek: 1,5 g (52 %), t.t. 110 - 112 °C. MS m/z 254 /(M+H)-KCl/+.
’h HMR (PMSO-dg) < 1,82 (s, 6H, (CH-j)^), 4,23 (d, 2ff, CH2C=N), 7,49 a 7,75 (d, 2H, furanyl-H), 8,66 (t, 1H,
N3C0), 11,72 (s, 1H, C=NC>3).
C. Příprava N-/3-//(t-3oo-amino)ethoxy/amino/-2~(hydroxyimino)-3-methy1butyl/-5-nitro-2-furankarboxamidu f
2-(Aminoxy)-1-t-3oc-aoinoethan· (0,4 g, 2,3 mmol, příklad 7(C)) a N-(3-chlor-3-methyl-2-nitrosobutyl)-5nitro-2-furankarboxamid (0,5 g, 1,7 mmol) se suspenduje v acetonitrilu? (10 ml). K roztoku se přidá N,N-diisopropylethylamin a reakční směs se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti přes noc*. Získá se čirý roztok. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vloží na silikagelovou kolonu a eluuje 50% ethylacetáíem-hexanem. Výtěžek' 0,62 g (55 %)· MS m/z 430 (M+H)+, 374 (M - > = )+. ]H NMR (CDCl3)/; 1,26 (s, 6ff, (CH3)2C=), 1,38 (s, 9H, boc-CH3), 3,35 (m, 2H, CH^H),
3,68 (t, 2H, NHCCHp, 4,28 (d, 2H, Cff^NH), 5,15 (tb, 1H, NH3oc?), 6,24 (s, 1H, ONH), 7,35 (s, 2H, furanyl-H), 7,72 (tb, 1H, NHCO), 8,54 (s, 1H, C=NOH).
D. Příprava 3,3,9,9-tetramethyl-1-//(5-nitro-2-furyl)karbonyl/amino/-5-oxa-4,S-diazaundekan-2,1O-dion-dioximu
N-/3-//(t-3oc-amino)ethoxy/amino/-2- (hydroxyimino )-3rnethylbutyl/-5-nitr0-2-furankarboxafnid (0,22 g, 0,5 mmol) se suspenduje v methanolu (10 ml) a roztok se ochladí na ledové lázni po 30 min. Přikape se HC1 nasycený methanolový roztok (14 kapek) a suspenze se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem přes noc. TLC (silikagel, 50& ethylacetát-hexan) indikuje, Že debocylace byla úplná', ^ethanol se odpaří a získá se bílá pevná látka. HPLC (Vydac C^, 0,46.x 25 cm,
5/U kolona, 1 ml/mín eluce gradientem od 100 -% A do 50 % 3 během 50 min, kde A je voda, 3 je acetonitril, oba obsahující 0,01 % TPA) vykazuje jeden pít s retenční dobou 15 min. ]H NMR (D2O) £ 1,42 (s, 6H', (CH3)2C=), 3,24 (m, 2H,
CH2NH), 4,13 U, 2H, NHOCH2), 4,30 (s, 2K, C£2NH), 7,31 a 7,53 (d, 2H, furanyl-H).
Tato pevná látka se suspenduje v acetonitrilu (10 ml), ochladí se na 0 °C a neutralizuje N,N-díisopropylethylaminem (0,13 g, 1 mmol). Přidá se 3-chlor-Í-methyl-2-nitrosobutan (0,1 g, 0,7 mmol) a směs se míchá přes noc pří teplotě místnosti pod dusíkem. HPLC vykazuje jeden hlavní pík s retenčním časem 26 min přičemž není pozorován žádný výchozí materiál’ (retenční čas = 15 min). Acetonitril se odpaří a zbytek se vloží na silíkagelovou kolonu, eluuje 5% methanolem-dichlormethanem. Frakce, obsahující UV viditelnou skvrnu s Rf= 0,4 se spojí, Po odstranění rozpouštědla se získá slabě žlutá řevná látka.
Volná báze se rozpustí v 5 ml etheru a ochladí se na ledové lázni. K ochlazenému roztoku se přidá 10 kapek HCl/methanolu. Vysráží se HC1 sůl jako gumovitý produkt,
-127který se suší za vakua přes noc. Sůl se potom vloží na silikagelovou kolonu: a eluuje se 50% THF-CH^Clg. Frakce s
0,5 se spojí a odpaří se na rotační odparce, získá se 100 mg Hd soli, t.t. 126 - 128 °C. MS m/z 429 (M+H)+.
!H KMR (CDCl-j) p 1,26 (d, 12ff, (CH-j)2C=), 1,87 (s, 3H, CH3C=N), 2,65 (m, 2H, C£2NH), 3,81 (t, 2H, NHOCH2), 4,38 (s, 2H, C£2NH), 6,08 (b, 1 H, ONE), 7,27a 7,34 (d, 2H, furanyl-H), 7,89 (tb, 1H, NHCO).
Elementární analýza pro C1 ^H^ClJlgOg. 1 EtOH vypočteno 41,69 % 0, 6,63 % H, 15,35 % N, 12,95 % Cl nalezeno 40,92 % G, 6,64 % H, 15,25 % Ν', 12,90 % Cl.
Příklad 32
Příprava ^^mTc komplexů (metoda 3)
Následující obecný postup byl použit pro přípravu '''“‘ic komplexů ligandů titulních produktů z výše uvedených příkladů 9,10, 12, 14, 20, 22, 25 a 28:
Ligand (2-4 mg) se rozpustí v 0,im HCl (0,1 -0,15 ml) a 0,9% roztoku chloridu sodného (1,0 ml), a pak 0,1M pufru hydrogenuhličitanu sodného (0,5 ml) v 5ml skleněné
QQ GQm lahvičce. Potom se přidá salinický roztok a eluát ·4α/ 'To generátoru (celkový objem 0,5 - 1,0 ml) a lahvička se uzavře a třepe pro promíchání činidel. Obchodně dostupný kit přípravku ^^Tc-DTPA (Techneplex kit pro přípravu ^''mTcperrtenátu) se rekonstituuje 2-4 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a část tohoto roztoku (0,15 - 6,3 ml) se přidá do lahvičky, obsahující ligand a ^^TcO^. Lahvička se třepe a nechá se stát při teplotě místnosti. Radiochemická Čistota (RCP) ^komplexů byla měřena HPLC s reverzní fází za použití 5 nebo 10 mikronětrbýérn.15 nm- PRP-1-kolony s reverzní fází, která byla eluována 65/35 acetonitrilem/0,1M octanem amonným (NH^OAc, pH 4,6). Všechny technecíové
-128komplexy mají RCP vyšší než 90 % v 10 minutách.
Takto vytvořené komplexy mají názvy (v závorkách dále je uvedeno číslo příkladu', ve kterém byl připraven výchozí ligand) :
oxo/l - (2-nitro-1 H-imidazol-1-yl )-3,3,9,9-tetrameth.yl-5oxa-4,8-diaza-2,10-undekandion-dioximato/(3~)-NrN'.N”, N '/technecium-''^mTc (v( (příklad 9), oxo/1 2- (2-nitro-l H-imidazol-1 -yl)-3,3,9,.9-te tramě thyl-7oxa-4,8-diaza-2,1 0-dodekandion-dioximato/(3- )-N,N *,N”, N.” '/technecium-^mTc(V) (příklad: 10), oxo/l ,13-bis(2-nitro-1H-inidazol-1 -yl)-4,4,10,10-tetramethyl-6-oxa-5,9-diaza-3,11-tridekandion-dioximato/(3-)N, N '/technecium-'^Tc (V) (příklad 12), oxo/l-(2-hydroxy-3-(2-nitro~lH-imidazol-1-yl)propoxy/3,3,9,9-tetraměthyl-5-oxa-4,S-diaza-2,1O-undekanóion-dioximaťo/(3- )-N, N ' ,N, N z/technecium-^''CETc (V) (příklad 14, oxo/6-/(2-nitro-lH-imidazol-1-yl)methyl/-3,3,9,9-tetráme thyl- 5 -oxa-4, 8- diaza-2 ,1O-undekandion-dioximato(j- )Ν,Ν',Ν, N '/technecium- ^Tc (V) (příklad 20), oxo/1,13-bis/2-nitro-lH-imidazol-1-y1)-4,4,10,10-tetramethyl-6-oxa-7-(hydroxymethyl)-5,9-diaza-3,11-dodekanciondioximato (3-)-H,N' H, N” '/technecium-'/^mTc (V) (přiklaď 22), oxo/1 -ethoxy-3 ,'3,9,9-te tramě thyl -12 - (2-ni tro- 1 H-imidazol1-yl )-6-/(2-nitroimidazol-1-yl) methyl/-7-oxa-4,8-diazadodekan-2 , 1 0-dícm-di oxirnato í j- )-R ,Ν ',ΝΠ , N”'/technecium- ^^Tc (V ) (příklad 25), oxo/4,4,10,10-tetramethyl-7-/(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)methy1/-8-οχa-5,9~diazapentadekan-3,1 1-dion-dioximato(3-)NHz/tschnecíum- 99mTc(V) (příklad 28).
Příklad 33
Příprava 99aiTc komplexů
Technecíové komplexy ligandú titulních produktů z příkladů 23, 24, 26, 27, 30 a 31 se připraví za použiti' metody popsané v příkladu 16-, s následujícími výjimkami: ligand z příkladu 23 se rozpustí v 0,1 ml vody místo 0,11í HC1 a voda také nahradí HC1 pro komplexaci ligandu z příkladu
30.
Takto vytvořené komplexy mají následující názvy (v závorkách následuje Číslo příkladu, ve kterém byl připraven výchozí ligand):
oxo/12-(2-nitro-lH-imidazol-1-yl)-3,3,9,9-tetramethyl-6(hydroxymethyl)-7-oxa-4,S-diaza-2,1O-dodekandion-dioximato (3-)-H,H ',Ν, H */technecium-^''mTc (V) (příklad 23),
0x0/3,3,9,9-tetraměthyl-6-//3-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl·)propoxy/methyl/-5-oxa-4,8-diazaundekan.-2 ,1 0-dion-dioximato(3-)-N,H'N, NZtechnecium-mTc(V) (příklad 24),
0x0/3,3,9,9-tetraměthyl-1-ethoxy-6-/(2-nitro-1H-imidazol1 -yl)methyl/-5-oxa-4,8-diazaundekan-2,1 O-dion-dioximato (3-)-HrN',N”, N”*/technecium-9'mTc(V) (příklad 26),
0x0/4,4,10,10-tetraměthy1-7-/(2-nitro- 1 H-imidazol-1 - vijme thyl/-6-ox a-5 ,9-d iazatridekan-3,1l-dlon-dioximatoíj-lΝ,Ν ,NH,N//technecium-9'mTc(V) (příklad 27), οχο/5,5,1 1 ,1 1-tetramethyl-1 -(5-nitro-2-furyl )-2,7-dioxa-6,1 Ο diazatetradekan-4,12-dion-dioximato(3-' ,Ν,N '/techneciua-C°mTc(V) (příklad 30) a oxo/3,3,9,9-tetramethyl-1-//(5-nitro-2-furyl)ksrbonyl/amino/-5-oxa-4,8-diazaundekan-2,1 0-dion-dioximato(3- )-N,
Nz,N'ř,N Vtechnecium-99mTc(V) (příklad 31).
Příklad 34
Syntézy R a S isomerů oxo/6-/(2-nitro-lH-imidazol-1-yl)methyl/-3,3,9,9-tetramethyl-5-oxa-4,8-diaza-2 , 1 0-undekand i on-d i oximato (3- )-N,N', N, N '/-technecia- ''mTc (V)
5ml skleněná lahvička, obsahující 2,0 mg vymražením sušeného racemického ligandu z příkladu 20 při pH 8,2 se rekonstituuje 1,8 ml směsi υ,9% chloridu sodného a
C) Q Q Q pfl eluátu fo/ Tc generátoru. Lahvička se třepe pro rozG G [Γ m puštění činidel· Obchodně dostupný kit pro přípravu
Q Ο ΓΤΊ
LÍPA (Techneplex kit pro přípravu Tc-pentenátu) se rekonstituuje 4 ml 0,9% roztoku chloridu sočného a podíl tohoto roztoku (0,15-0,3 ml) se přidá do lahvičky, obsahující ligand a ^°mTcO^“. Po 10 minutách při teplotě místnosti se obsahy lahvičky adsorbují na FRP-1 pryskyřici s reverzní fází' a supernatant se odloží. Pryskyřice se promyje 1 ml 1:3 směsi ethanol:salinický roztok a supernatant se odloží. Racemická směs komplexů technecia se eluuje z pryskyřice 0,5 ml EtOH, který se odpaří téměř dosucha proudem dusíku. Jednotlivé isomery Tc komplexu ligandu z příkladu 20 se potom rozštěpí od sebe na koloně Chiralpak AD tak, že se tato eluuje 65/35 hexan/EtOH/0,1 % diethylamin (Et2NH) rychlostí 1 ml/min.
Příklad 35'
Syntéza 3,3,6,9T9-pentamethyl-5-oxa-4,8-diaza-4,8-dÍazaundekan-2,1Q-dion-dioximu
A. Příprava 1 -t-3ocamino-2-ftalimidooxypropanu
-t-3ocamino-2-hydroxypropan (11,7 g, °7 mmol), N-hydrox.yf talimid (l'3,1 g, 80 mmol) a trifenylfosfin (21 g, 80 ml) se rozpustí v THF (500 ml). K tomuto roztoku se přidá molekulové síto (5 g) a potom diethylazodikarboxylát (14 g, 60 mmol) po malých Částech. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24 h. THF se odstraní a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, ethylacetáthexart’j2:8). Frakce, obsahující produkt (Rf= 0,42) se spojí a odpařením se získá bílá pevná látka. Výtěžek 13,4 g (64 15). Tato se krystaluje z hexanu-ethylacetátu, t.t.
105 - 107 °C.
3. Příprava 3,3,6,9,9-pentamethyl-5-oxy-4,8-dieza-4,8diazaunóekan-2,1Q-dion-dioximu
Hydrazin (l,5 g, 40 mmol) se přidá k roztoku 1-t3ocamino-2-ftalimidooxypropanu (l2 g, 38 mmol) v ethanolu (250 ml) a směs se refluxuje 6 h. Reakční směs se chladí na ledu 30 min a odfiltruje. Filtrát se odpaří a získá se 2-aminooxy-3-methyl-1-t-Boc-arainopropan jako olej. Výtěžek 7,0 g (97 %). Tento se rozpustí v methanolické HC1 a míchá se při teplotě místnosti 30 min. K methanolickému roztoku se přidá ether Í200ml) a vytvořený hydrochlorid 2-aminoxy-3-®ethyl-1-aminopropanu se odfiltruje a použije v příštím stupni bez dalšího čištění.
Výše uvedený hydrochlorid (0,5 g, 3 mmol) se suspenduje v acetonitrilu (10 ml) a suspenze se ochladí na 0 °C a neutralizuje diisopropylethylaminem. K reakční směsi se přidá 3-chlor-3-methyl-2-nitrosobutan (1,9 g, <5 mmol) a míchá se při 0 °C 30 min při teplotě místnosti 4 h. Odpaří se acetonitril a zbytek se neutralizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného (10 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Ethylacetát se odpaří a získá se olej, který triturací s hexanem poskytne' bílou pevnou látku. Tato se krystaluje z hexanu/ethylacetátu, t.t. 104 106 °C. Výtěžek. 0,83 g. MS: (m/z) 289 (M+H) + .
Elementární analýza pro 3^28^4^3 vypočteno 54,14 % 0, 9,79 % E, 19,43 % N nalezeno 54,37 % C, 10,15 % H, 19,72 % N.
Příklad 36
Stereoselektivní syntéza stereoisomeru ligandu z příkladu 20, (R)-3,3,9,9-tetramethyl-6-/(2-nítro-1 H-inidazol-1-yl)methyl/-5-oxa-4,8-diazaundekan-2,10-dion-dioxímu, z (S)-(+) epicblorhyčrinu
-133-
A. Příprava (S)-1-chlor-3-ftalimido-2-propanolu (S)-(+)-epichlorhydrin (5 g, 54 mmol) a ftalimid (5 g, 34 mmol) se smísí a suspenze se refluxuje pod dusíkem 4 h. Postup reakce se sleduje pomocí TLC (silikagel, 60¾) ethylacetát-hexan). Reakční směs se pak ochladí a nalije do hexanu .(150 ml). Vytvořená pevná látka se rozpustí v ethylacetétu (150 ml). K ethylacetátovému roztoku se přidá silikagel (10 g) a odpaří se na rotační odparce. Volně tekoucí prášek se vloží na silikagelovou kolonu a eluuje methylenchloriden-ethylacetátem (9:1). Počáteční UV viditelné frakce obsahují epoxid. PalŠí frakce obsahují titulní halohydrin\ Surový produkt se rekrystaluje z diisopropyletheru a získá se 4,5 g (55,4 %)· m/z, 240 (M+H)+.
1 H NER (CLCl-j)d 2,80 (d, 1H, CKOU), 3,64 (m, 2H', C^Cl),
3,90 (m, 2H, ft-CH2), 4,18’ (m, 1H, CHOP), 7,74 a 7,86 (m, 4H, ft-H). t.t. 100-101 °C.
3. Příprava (S)-N-(2,3-epoxypropyl)-ftalimidu
K ochlazenému roztoku 1-chior-3-ítalifnido-2-propanolu ze stupně A výše (2 g, 0,01 mol) v THF (15 ml) se přidá hydrid sodný (90,24 g, 0,01 mol) a směs se míchá při 0 °C 30 min a při teplotě místnosti 24 h. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zpracuje s vodou (5 ml) a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se odstraní a získaná pevná látka se chromatografuje přes silikagel (9:1 .‘ethylacetát),
UV viditelné frakce se spojí a zahuštěním se získá titulní epoxid. Výtěžek 1,2 g.
1K NMR (CDCl-j) ύ 2/8 a 2,84 (m, 2H, C^ft), 3,24 (m, 1H, epoxy-CH), 3,80 a 3/4 (m, 2H, epoxy-CH^/ 7,70 a 7,88 (m, 4H, ft-H).
0. Příprava (R)-2-/2-hydroxy-2-(nitro-1K-imidazol-1-yl )ethyl/-1 K-isoindol-1,3(2H)dionu
K roztoku (S)-N-(2,3-epoxypropyl)ftalimidu (1,75 g, 0,0086 mol) v ethanolu (10 ml) se přidá 2-nitroimidazol (I,13 g, 0,01 mol) a uhličitan draselný (75 mg) a reakční směs se refluxuje 6 h. Reakční směs se ochladí a nalije se do vody (50 ml) a vytvořená žlutá pevná látka se odfiltruje a suší. Výtěžek 2,5 g (91 %). Rekrystaluje se z methanolu, t.t. 191 -192 °C rozkl.
1R NMR (D’éSO) h 3/2 (m, 4H, ftNCE/HGH), 4/8 h, 1H,
CHOH), 4,32 a 4/3 (m, 2K, CHOHC^N , 5/4 (d, 1H, CKO]7),
7,15 a 7,63 (s, 2H, irniH), 7,8 (m, 4H, ArH). VS: (M+H)+= 317.
D. Příprava (S.)-o\“/(t-3oc-amino )methyl/-2-nitro-1 Κι midazol-1 -ethanolu
K suspenzí (R)-2-/2-hydroxy-2-(nitro-lH-imidazol'1-yl)ethyl/-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (2,5· g, 0,008 mol) v metha- I Jj>nolu (10 ml) se přidá hydrazin (0,32 g, 0,01 mol) a směs se refluxuje 6 h. Reakční směs se ochladí a methanol se odstraní na rotační odparce. Směs aminohydrinu a hydrazidu se rozpustí v roztoku uhličitanu sodného (2,12 g, 0,02 mol) ve vodě (5 ml). K této směsi se přidá THF (15 ml) a ochladí se na 0 °C.Di-terc-butyl-dikarbonát (2,18 g, 0,01 molů se přidá k této směsi! a míchá se při 0 °C po 1 h a při teplotě místnosti 48 h. THF-voda se odstraní na rotační odparce a zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, suší (síran sodný) a odpaří se na rotační odparce a získá se titulní sloučenina jako žlutá pevná látka. Výtěžek 1,72 g (75 %). ^ato se rekrystaluje z hexan-ethylacetátu, t.t.
12S-129 °C.
1H NMR (DMSO) 1,39 (s, 9H, NH3oc), 2,92 (m, 2H, 3ocHNCH2CHOH), 3,75 (m, 1H, CROH), 4,14 a 4,55 (m, 2H, CHOECíyK ) 5,25 (d, 1H, CHCH), 6,94 (m, 1H, 3oc^4), 7,15 a 7,59 (s,
2H, imiH).
Ξ. Příprava (R)-2-/(t-3oc-amino)methyl/-2-(2-nitro1 H-imióazol-1-yl)ethoxy/-1 H-isoindol-1,3(2H)-čionu
H-Hydítxyftalimid (0,4 g, 0,0025 mol), (Sp(-/(t-3ocamino)meth.yl/-2-nitro-1 H-imidazol-1 -ethanol (0,57 g, 0,002 mol) a trifenylfosfin (0,79 g, 0,03 mol) se rozpustí v THF (7,5 ml) a ochlédí se na -15 °C. ív reakční směsi se přidá molekulové síto a k roztoku se přidá diethylazodikarboxylát (0,5 g, 0,003. mol) a v míchání se pokračuje 1 h při -15 °C. Reakční směs se stane tmavočervenou a barva zmizí po 1 h. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24 h a odpaří se na rotační odparce cosucha. Zbytek se chrcmstografuje přes silikagel, za použití hexanu-ethylacetátu (7:3, 6:4) jako elučního činidla. Odpařením rozpouštědla se získá titulní sloučenina jako pánovitá pevná látka. Výtěžek 0,53 g (61 %). MS: (M+H)+=432+.
F. Příprava (R)-l-/2- (aminooxy )-3-(t-3oc-ami.no)propyl/-2nitro-1H-imidazolů
Kydrazin (98 50 mg, 0,0015 mol) se přidá k roztoku (R}-2-/1 -/(t-3oc-amino)methyl/-2_(2-nitro-1H-imidazol-J-yl)ethoxy/-1H~isoindol-1,3(2H)-dionu (0,53 g, 0,0012 mol) v ethanolu (50 ml) a směs se refluxuje 6' h. Vytvořená pevná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří na rotační odparce. Získaný hustý olej' se trituruje s ethylacetátem a výsledná sraženina se odstraní filtrací. Ethylacetátový roztok se odpaří na rotační odparce a získá se titulní produkt jako olej. Výtěžek: 0,32 g (26 ).
1H NMR (CDCipís 1,46 (s, 9H, NH3oc), 3,40 (m, 2H, Bocmn^CHO), 3,82 (m, 1H, CHONÍ^), 4,4 a 4,62 (m, 2H, CHOPEHp^ ), 4,9 (šs, 1H, RHtScc), 5,2 (šs, 2H, NH2), 7,15 a 7,27 (s, 2H, imiH).
F. Příprava dihydrochloridu’ (R)-1-/3-aminc-2-(aminoxy)propyl/-2-nitro-1 H-imidazolů
Methanolická HC1 (l ml) se přidá k roztoku (8)-1-/2(aminooxy)-3-(t-3oc-amino)propyl/-2-nitro-l H-imidazolů (0,3 g, 0,001 mol) v methanolu (1,5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 20 min. K methanolická.mu roztoku se přidá ether (15 ml) a vytvořený díhydrochlorid (8)1-/3-amino-2-(aminooxy)propyl/-2-nitro-1H-imidazolů se odfiltruje a suší za vakua. Použije se v příštím stupni bez dalšího Čištění. Výtěžek 0,23 g (84 %)· MS: (M+H)+= 202
V Příprava (R)-3,3,9,9-tetramethyl-6-/(2-nitro-1H-imidazol- l -y 1) ce thy l/-5-oxa-4,3-diazauncekarc-2 , 1 0-dio.nd i o x i m u
3-0'hlor-3-methyl-2-nitrosobutan (0,145 g, 0,0011 mol) se přidá ke směsi (R)-1-/3-amino-2-(aminoxy )propyl/-2nitro-iH-imidazol-dihydrochloridu (0,15 g, 0,0005 mol) a
-1 J ía díísopropylethylaminu (0,3 g, 0,0023 mol) v. acetonitrilu (1,5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 12 h. Acetonitril se odstraní na rotační odparce a hustý olej takto získaný se alkalizuje roztokem uhličitanu draselného. Světlezelený olej' takto získaný se extrahuje ethylacetétem a suší (síran sodný). Ethylacetát se odstraní na rotační odparce a získaný olej se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, CHjC^:CH^OH, 9:1). Frakce, obsahující produkt se spojí a odpařením se získá bezbarvý olejy který se suší za vakua a získá se pánovitá pevná látka. Tato se/.rozpustí v acetonitrilu a ponechá při teplotě místností 2 h. Vytvořená pevr.á látka se odfiltruje a rekrystaluje z acetonitrilu. Výtěžek: 120 mg (55· %).
1H KMR (Dk.SO) 0,56 a 1,11 (s, 12H, CCcH^), 1,65 (s, ÓH, CH ), 2,30 (m, 2H’, HHC^CHOH), 3,80 (m, 1H, CEO), 4,5 (m,
2H-, CH0HCa2M- ), 7,15 a 7,59 (s, 1H, imiH), 10,43 (s, 2H, NCH). ES: (E+H)+= 400.
Odpovídající S steroisomer, (S)-3,3,9,9-tetramethyl6-/(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)methyl/-5-oxa-4,S-diazaundekan-2,10-dion-díoxim, se připraví podle uvedeného postupu,a vychází se z (R)-(-)-epichlorhydrinu ve stupni A.
Takto mohou být připraveny R a S stereoisomery sloučeniny 3,3,9,9-tet rámethyl-6-/ (2-nitro-1H-imidazol-1-yl)methyl/-5-oxa-4,8-diazaundekan-2,10-dion-dioximu stereoselektívně metodou, obsahující stupně:
i) reakce (S)-(+)-epichlorhydrinu nebo (R)-(-)-epichlorhydrinu se ftalimiden za vzniku stereoíscmeru· l-chlor-3“ ftálimído-2-propanolu, ii) kontaktu produktu z i) s epoxidový kruh tvořícím činidlem za vzniku stereoisomeru N-(2,3-epoxypropyl)ftalimid u, iii) kontakt produktu z ii) s bází a 2-nitroimidazolem za vzniku stereoisoaeru 2-^2-hydroxy-2-(nitro-1H-imióazol-1-yl)ethyl/-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu, iv) kontakt produktu z iii) s hydrazinem a potom s bází a di-terc.butyl-dikarbonétem za vzniku stereoisomeru v/-/(tBooamino )methyl/-2-ni tro-1 H-imidazol-1 -ethanolu,
v) kontakt produktu z iv) s N-hydroxyftalimidem, trifenylfosfinem a diethylazodikarboxylátea za vzniku stereoisomeru 2-/1-/(t-3oc-amíno )methyl/-2- (2-nitro-1 H-ia-idazol1-yl)ethoxy/-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu, vi) kontakt produktu z v) s hydrazinem za vzniku stereoisomeru 1-/2-(aminooxy)-3-(t- 3oc-amino)propyl/-2-nitro-1Hiaidazolu, vii) deprotekci produktu z vi) za získání stereoiscmeru
1-/3-amino-2-(aminooxy)propyl/-2-nitro-1H-ímidazolu a viii) kontakt produktu z vii) se u-chlor-p-methyl-2nitrosobutanem za přítomnosti terciárního aminu.
Zkratky
V příkladové části jsou používány následující zkratky:
h = hodiny Me - Methyl
AcN nebo ACH nebo AcCN - acetonitril * NH^OAc ~ octan- amonný
Eg - ethylenglykol
TEATcOCl^- /tetran-n-butylamonium/ /TcOCl^/ MeOFT = methanol
- i J5t-3oc nebo Bon = t.pre. hntovvknrhonvl'
EtOH = ethanol
DME = dimethylformamid
t.t* = teplota tání
TFA - kvsfilina trif1uoroctová
THE - tetrahydrofuran
TLG = chromatografie na tenké vrstvě
DMSO = dimethylsulfoxid
IPE ~ isopropylether
EtOAc = ethylacetát
t.v. = teplota varu
-J ,
Claims (1)
- PATENTOVÉ Ν A-ÍR1 Ο Κ ϊSloučenina následujícího vzorce la, Ib nebo IcA~VR NH HN R2V \Z_, ±aOH OH ?x ÍIH2vR /N R VLIbΆ X;\X rtceQ je skupina -(CÍRR)^-Y -(C(RR))m2~(Y -(C(RR))π~, kde y' a Y^ jsou nezávisle -NR-, -0-, -S-, -S0-, -S02~ nebo -Se-, n je celé číslo 0 nebo 1, a ml, m2 a m3 jsou celá čísla nezávisle vybraná z Čísel od 0 do 4 s tou podmínkou, Se součet ml a m2 je větší než nula, všechny R a RH skupiny jsou nezávisle ii) halogen, iii) -OR2, iv) -CtcO-OR2,v) -C(O)-N(R2)2, ví) -N(R2)2, vii) -alkyl-C (O)-OR2,, viii) -alkyl-C(O)-N(R2)2, ix) -alkyl-N(R2)2,x) -aryl-C(O)-OR2 xi) -aryl-C(O)-H(R )2, xir) -aryl-N(R2)2, xiiij) acyl,.xiv) acyloxy, xv) heterocyklo, xvi ) hydroxyalkyl, xvii ) -S02-R2 xviii) -alkyl-SO^-R2, xix) -(A). -R , kde A., je soojovací' skuoina, o je nulaP ' 7 nebo kladné celé číslo a R je bioaktivr.í skupina, nebo xx) dvě R skupiny, nebo R skupina a R' skupina tvoří spolu s jedním nebo více atomy,ke kterým jsou připojeny nasycený nebo nenasycený, spiro nebo fúzovaný, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může: být nesubstituovén nebo být substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze skupin i) až xix) výše, sj tpu; podmínkou, še atom uhlíku nesoucí R skupinu není přímo navázán k více než jednomu hetercatomu,2. Sloučenina podle nároku 1, kde, pokud uvedená sloučenina obsahuje skupinu xx), uvedená skupina obsahuje dvě R skupiny tvořící spolu1 s jedním nebo více atomy, ke kterým jsou navázány, nasycený nebo nenasycený, spiro nebo fúzovaný, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být nesubstituován nebo: být substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze skupin i) az xix).3. Sloučenina podle nároku 1, mající následující vzorec laC(RR)OHSloučenina podle nároku 3, kde Y je -TÍH- nebo -O-.4.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde 2 je -O-. 6. Sloučenina lizující skupina. podle nároku 3, kde je hypoxia-loka- 7. Sloučenina podle nároku 6> kde R nebo R“, které nejsou -,(A) -R1 jsou vodík nebe P , alkylové skupiny. 8. Sloučenina podle nároku 6, kde r3. je nitroimidazo- levé nebo nitrofuranová skupina.9, Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny, zahrnující3,3,5,9,9-pentamethyl-4,5,S-triazaundekan-2,10-diondi oxim,11- (2-nitro.1 H-imidazol-1-yl )-3,3,5,9,9-pentamethyl4.5.8- tria zaunděkan-2,1O-dion-dioxim,12- (2-nitro-1H-inidazol-1-yl )-3,3,5,9,9-pentamethyl4.5.8- triazadodekan-2,10-dion7di oxím,1-(2-nitro-lH-imidazol-1-yl)-3,3,5,9,9-pentamethyl-4,5,8triazaundekan-2,1O-dion-dioxim, i -(2-nitro-1 H-imidazol-1-y1)-4,4,6,10,10-pentamethyl5.6.9- triazadodekan-3,11-dion-dioxim,3.3.9.9- tetramethyl-5-oxa-4,8-diazaundekan-2,1 O-diondioxim,1-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl )-3,3,9,9-tetrámethyl-5~oxa4,8-čiazaundekan-2,10-dion-dioxim,-(2-nitro-1 H-imidazol-1-yl )-3,3,9,5-tetramethyl-5-oxa4.8- diazaundekan-2,10-di on-dioxim,12-(2-ni tro-1 H-imidazol-1-yl)-3,3,9,9-te traměthy1-7-oxa4.8- diaza-2,1O-dodekandion-dioxim,2-(2-nítro-1H-imidazol-1-yl)-3,3,9,9-tetraměthy1-5-oxa4,8-diaza-2,1O-dodekandion-dioxim, ,13-bis(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-4,4,10,1 0-tetrámethyΙό-oxa-5 ,9-diaza-3,11-tridekandion-dioxim,-//2-nitro-1H-imidazol-1-yl)acetyl/amino/-3,3,9,9tetraměthyl-5~oxa-4,8-diaza-2,10-undekanaion-dioxim, ~/2-hydroxy-3- (2-nitro-1H-imidazol-1 -yl)propoxy/-3,3,9,9tetramethyl-5-oxa-4,S-diaza-2,iO-undekandion-dioxím,-hydrox,y-3,3,9,9-tetramethyl-1 2- (2-nitro-1 H-imidazol1-yl)-7-oxa-4,8-diazadodekan-2,1O-dion-dioxim,3,3,9,9-tetramě thy1-6-/ (2-nitro-1H-imidazol-1-yl)methy1/5-oxa-4,8-diazaundekan-2,1O-dion-dioxim,4,4,10,1 0-tetramethyl-1,13“bis(2-nitro-1 H-imidazol-1-yl )7-/(2-ni tro-1 H-imidazol-1-yl)methyl/-6-oxa-5,9-diazatridekan-3,11-dion-dioxim, ,1 3-bis(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-4,4,10,1 0-tetrámethyl-6oxa-7-(hydroxymethyl )-5,9-diaza-3,1 1-dodekandion-dioxim,12-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-3,3,9,9-tetraměthy1-6(h} .'droxymethyl )-7-oxa-4,S-diaza-2,1 O-dodekandion-dioxim,3.3.9.9- te traměthyl-6-//3-(2-nitro-1H-imídazol-1-yl)propoxy/methyl/-5-oxa-4,8-diazaundekan-2,1 O-dion-dioxim,1-ethoxy-3,3,9,9-tet rámethyl-12-(2-nitro-1H-imidazol1-yl)-6-/ (2-nitroimidazol-1-yl}methyl/-7-oxa-4, 8-diazadodekan-2,1O-dion-dioxim,3.3.9.9- tetraměthyl-1-ethoxy-6-/(2-nitro-1H-imidazol1 -yl)methyl/-oxa-4,8-diazaundekan-2,1O-dion-dioxim,4.4.10.10- tetraměthyl-7-/(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)methyl/ó-oxa-5,9-diazatrióekan-3,11-dion-dioxim,4.4.10.10- tetramethyl-7-/(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)methy1/S-oxa-5,9-aiazapentadekarr-3,1 1 - dion-dioxim,5.5.1 1,1 1 -tetramethyl-1 -(5-nitro-2-furyl)-2,9-di oxa6.1 O-diazatetradekan-4,12-dion-dioxim,5,5,11 ,11 -tetramethyl-1 -(5-nitro-2-furyl)-2,7-dioxa6,1 O-diazatetradekan-4,12-dion-dioxim,3.3.9.9- tetramethyl-1 -// (5-nitr o-2-f uryl )karbonyh/amino/-oxa-4,8-d iazaundekan-2,10-dion-dioxim a3,3,6,9 ,.9-pentamethy 1-5-oxa-4,8-diaza-4,8-čiazaundekan2.10- dion-dioxim.10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (8)-3,3,9,9-tetramethyl-6-/(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)methvl/-5-oxa-4,8-diazaundekan-2,10-dion-d iox im nebo (S)-3,3,9,9- tet ráme thy 1-6-/( 2-nitro -1 H-imidazol-1-yl)me thyl/5-oxa-4,8-diazaundekan-2,10-dion-dioxim.11. Komplex, obsahující sloučeninu podle nároku 1 komplexovanou s kovem.12. Komplex podle nároku 11, mající následující vzorec.Ia, . nebo Ic, , komplex KomplexRN N RW1/ VL:M ( ^komplex)X\\ / '/Λ R* N N E* kde R a R* skupiny mají výše definovaný vvznam a kde M je radioaktivní nebo neradioaktivní kov, který může-1471 / ?popřípadě mít jiné ko-liganay W a/nebo W' ve svých nenaplněných koordinačních místech.13:· Komplex podle nároku 12, kde kovem je technecium nebo rh enium.14. Komplex podle nároku 13, mající následující vzorecO nebo kde je technecium a M2 je technecium nebo rhenium a kde alespoň jedna ze skupin R nebo R* je -(A)15· Komplex podle nároku 11, kde technecium je komplexo váno se sloučeninou vybranou ze skupiny, zahrnující3,3,5,9,9-pentamethyl-4, 5,8-triazaundekan-2,1O-diondioxim,.1 - (2-ni-tr.o-1 H-imidazol-1 -yl )-3,3,5,9,9-pentamethyl4.5.8- triazaundekan-2,1O-dion-dioxim,12-(2-nitro-lH-imidazol-1-yl )-3,3,5,9,9-pentamethyl-4,5,8triazadodekan-2,10-dion-diox im,-(2-nitro-lH-imidazol-1-yl)-3,3,5,9,9-pentametbyl-4,5,8triazaunóekan-2,1O-dion-dioxim,-(2-nitro-lH-imidazol-1-yl)-4,4,6,10,10-pentamethyl5.6.9- triazadodekan-3,11-dion-dioxim,3.3.9.9- tetraměthyl-5-oxa-4,6-diazaundekan-2,10-diondioxim,-(2-ni tro-1H-imidazol-1-yl)-3,3,9,9-tetraměthyl-5-oxa4,3-diazaundekan-2 , 1 0-di'on-dioxim,-(2-nitře-1H-imidazol-1-yl)-3,3,9,9-tetramethyl-5-oxa4,8-diazaundekan-2,10-dion-dioximr12-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-3,3,9,9-tetramě thyl 7-oxa4,8-ciaza-2,1O-dodekandion-dioxim,12-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-3,3,9 r9-tetramethy1-5-oxa4,8-diaza-2,10-dodekand i on-dioxim,1,13-bis(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-4,4,1 0IG L1Á γ ±6-oxa-5,9-diaza-3,11-tridekandion-óioxim,-149tro- i n-imidazoi- i -yi; acetyl/amino/-a , o 1etramě thy 1-5-oxa-4 ,8-diaza-2,1O-imdekandion-dioxi m,-/2-hydroxy-3- (2-nitro-1 H-imidazol-1 -yl)propoxy/-3,3,9,9 tetrúmethyi-5-t)xa-4,S-diuzu-2 , 1 0-uncekanulon-di οχ im,1-hydroxy-3,3,9,9-tetraměthy1-12-(2-nitro-1 H-imidazol1-yl)-7-oxa-4,8-diazadodekan-2,1O-dion-dioxim,3,3,9,9-tetramethyl-6-/(2-nitro-1 H-imidazol-1-yl)methyl/5-oxa-4,8-diazaundekan-2,1O-dion-dioxim,4,4,10,10-tetrámethy1-1,13-bis. (/-nitro-1H-imidazol-l-yl)7-/(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)methyl/-6-oxa-5,9-diazatridekan-3,11-dion-dioxim, ,1 3-bis(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-4,4,10,1 0-tetramethyl6-oxa-7-(hydroxymethy1)-5,9-d iaza-3,1 1 -dodekandi on-d ioxim2-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl )-3,3,9,9-tetraměthy1-6(hyóroxymethyl )-7-oxa-4,8-diaza-2,1O-dodekandion-dioxim,3.3.9.9- tetramethyl-6-//3-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl )propoxy/methyl/-5-oxa-4,8-diazaundekan-2,1O-dion-dioxim,-ethoxy-3,-3,9,9-tetramethyl-l2-(2-nitro-1 H-imidazol1 -yl )-6-/(2-nitroimidazol-1 -yl’)methyl/-7-oxa-4,3-dÍazaóodekan-2,1O-dion-dioxim,3.3.9.9- tetraméthy1-1-ethoxy-6-/(2-nitro-1H-imidazol-1 yl)methyl/-5-oxa-4,8-diazaundekan-2,1C-dion-dioxim,4,4,10,1 0-tetrámethy1-7-/(2-nitro- 1 H-imidazol-1-yl)methyl/-6-oxa-5,9-diazatridekan-3,11 - dion-dioxim,-1504.4.10.10- tetrámethy1-7-/(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)methyl/8-oxa-5,9-diazapentadekan-3,11-dion-dioxim,5.5.11.11- tetraměthy1-1 -(5-nitro-2~£ufcyl)-2,9-dioxa-6,10diazatetradekan-4,12-dion-dioxim,5.5.11.11- tetramethyl-1-Í5-nitro-2-furyl)-2,7-dioxa6,1 0-diazatetradekan-4,12-dion-díoxim,3,3,9,9-tetraměthy1-1 -//(5-nitro-2-furyl)karbony1/amino/5-oxa-4,8-diazaundekan-2,1O-dioro-dioxim a3,3,6,9,,9-pentamethyl-5-oxa-4 r8-diaza-4,8-diazaundekan2,1O-dion-dioxim.163 Komplex podle nároku 15', kterým je oxo/(R)-6-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)methyl/-3,3,9,9t e tramě thy 1-5-οχ a-4,8-diaza-2,1 0-undekandion.-dioxi.mato/ (3- )-N,N *, N, N ,/technecium~''',ffiTc (V) nebo oxo/(S)-6- (2-nitro-1 H-imidazol-1 -yl)methyl/-3,3,9,.9tetraměthy1-5-oxa-4,8-diaza-2,1O-undekandion-dioximato/ (3-)N,N',N·, NH7technecium-S9;riTc(V).17. Diagnostická c\toda, vyznačující se podáním komplexu podle nároku 11 subjektu v případě takové potřeby a zobrazení ^vedeného subjektu.18. Metoda 'podle nafeoku 17, vyznač ující se t í m, že kovem· uyeďeného komplexu je technecium.• l-f Ί » i :.0::4 -i Ca r. 0 s t i c e . i-odlo / r 1 14 1 ok u * < 1 1 i 1 0 p 0 Uzíti Γ Λ L* * r £ 1S. Komplex podle nór Oku 17, , kdo kovem uveueneho \ uh-pj. tť/. u pe l's uí j u. ‘U · 5. Komplex pod le r:ár oku 17 pro , [ 0 u z i t í při zcfcrrzer.í kypoxiexe tkáně.£ c. Kemplex p odlo r.órcku 1 1 pro použití v terapii. 2 1. Komplex podle nároku 20, kde kovem 1. iv oděného komole:·: u je rhen i um. i19.se t tkáň.Metoda /podle nároku 1 7, v y u uvedeného subjektu značující je zobrazena hypoxické20. '''-Způsob léčby choroby, vyznačující se podáním kotimlexu podle nároku 1 1 subjektu v případě takové pprrebyt . Metoda podle nároku 20, v y z n^č u j í α· í se tím, Kovem uvedeného komplexu je rhenium.22. Kit, obsahující sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelné redukční činidlo.23* Kit podle nároku 22,obsahující jedinou lahvičku, obsahující uvedenou sloučeninu podle nároku 1 a uvedené redukční činidlo.24. Kit podle nároku 22, obsahující první a druhou lahvičku, kde první lahvička obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a druhá lahvička obsahuje uvedené redukční činidlo.25· Způsob stereoselektivní přípravy sloučeniny podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje stupněi) reakce (S)-(+)-epichlorh.ydrinu nebo (R)-(-)-epichlorh.ydrinu s ftalimidem za vzniku stereoisomeru 1-chlor-3ftálimido-2-propanolu, ii) kontakt produktu z i) s epoxidový kruh tvořícím činidlem za vzniku stereoisomeru N- (2,3-epoxyprop.yl )f talimidu,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7798193A | 1993-06-15 | 1993-06-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ145594A3 true CZ145594A3 (en) | 1995-05-17 |
CZ295519B6 CZ295519B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=22141146
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19941455A CZ295519B6 (cs) | 1993-06-15 | 1994-06-13 | Ligandy nesoucí heteroatomy a jejich kovové komplexy, způsob jejich přípravy a kit s jejich obsahem |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5608110A (cs) |
EP (1) | EP0629617B2 (cs) |
JP (1) | JP3835831B2 (cs) |
KR (1) | KR100346795B1 (cs) |
CN (1) | CN1055685C (cs) |
AT (1) | ATE165598T1 (cs) |
AU (1) | AU678001B2 (cs) |
CA (1) | CA2125895C (cs) |
CZ (1) | CZ295519B6 (cs) |
DE (1) | DE69409870T3 (cs) |
DK (1) | DK0629617T3 (cs) |
ES (1) | ES2115805T3 (cs) |
FI (1) | FI942795A (cs) |
HU (1) | HU9401777D0 (cs) |
IL (1) | IL109925A (cs) |
NO (1) | NO305078B1 (cs) |
PL (1) | PL303843A1 (cs) |
RU (1) | RU94022254A (cs) |
ZA (1) | ZA944201B (cs) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6359120B1 (en) * | 1991-10-29 | 2002-03-19 | Bracco International B.V. | Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia-localizing moiety |
JP3953509B2 (ja) * | 1992-10-08 | 2007-08-08 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 放射性薬剤として使用する金属オキシムキレート |
CA2163232A1 (en) | 1993-05-20 | 1994-12-08 | Robert C. Brasch | Macromolecular contrast media for mr imaging |
IL111592A0 (en) * | 1993-12-14 | 1995-01-24 | Bracco Int Bv | Stable multilayer lyophile |
CA2190727C (en) * | 1994-05-19 | 2006-07-18 | Sudhakar Kasina | Aromatic amine substituted bridged nitrogen and sulfur donor atom ligands for imaging |
US5632969A (en) * | 1994-10-13 | 1997-05-27 | Merck & Co., Inc. | N3 S2 chelating ligands optionally radiolabelled with Tc or Re, useful for diagnostic or therapeutic applications |
AU5676398A (en) * | 1997-01-31 | 1998-08-25 | University Of Alberta, The | Method for detecting exogenous gene expression |
US6004529A (en) * | 1997-04-11 | 1999-12-21 | Nycomed Imaging As | Chelating agents |
US7745142B2 (en) | 1997-09-15 | 2010-06-29 | Molecular Devices Corporation | Molecular modification assays |
CN100387581C (zh) * | 1997-11-07 | 2008-05-14 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 制备唑烷酮的方法 |
WO1999060018A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Nycomed Amersham Plc | Labelled glutamine and lysine analogues |
JP3519302B2 (ja) | 1999-02-09 | 2004-04-12 | 株式会社東海理化電機製作所 | ウエビング巻取装置用プリテンショナー |
US6465785B1 (en) * | 2000-05-05 | 2002-10-15 | Infrared Solutions, Inc. | Apparatus and method for compensating for pixel non-uniformity in a bolometer |
US7109167B2 (en) | 2000-06-02 | 2006-09-19 | Bracco International B.V. | Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use |
US20050074402A1 (en) * | 2000-10-19 | 2005-04-07 | Aldo Cagnolini | Radiopharmaceutical formulations |
JP4262480B2 (ja) * | 2000-11-29 | 2009-05-13 | ブラッコ インターナショナル ビー.ヴイ. | 結合能を有するシアリル・ルイスx類似物 |
US6384232B1 (en) * | 2001-03-27 | 2002-05-07 | Bracco International B.V. | Methods of synthesizing heteroatom-bearing ligands and intermediate used thereof |
US7794693B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
EP1572724A4 (en) | 2002-03-01 | 2007-03-14 | Dyax Corp | KDR AND VEGF / KDR BINDING SPEPTIDES AND THEIR USE IN DIAGNOSIS AND THERAPY |
US20050100963A1 (en) | 2002-03-01 | 2005-05-12 | Dyax Corporation | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US7211240B2 (en) * | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
AU2003224917A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-27 | Carbomer | Diabetes imaging probes |
DE60303167T2 (de) * | 2002-09-25 | 2006-09-14 | Daiso Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung von Glycidylphthalimid |
EA200500871A1 (ru) * | 2002-11-25 | 2006-04-28 | Атеньюон, Ллк | Пептиды, ингибирующие ангиогенез, миграцию клеток, инвазию клеток и пролиферацию клеток, композиции и их применение |
US7226577B2 (en) | 2003-01-13 | 2007-06-05 | Bracco Imaging, S. P. A. | Gastrin releasing peptide compounds |
CA2517939C (en) | 2003-03-03 | 2015-11-24 | Dyax Corp. | Peptides that specifically bind hgf receptor (cmet) and uses thereof |
CA2783275A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Bracco Imaging S.P.A. | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for their preparation |
EP1691664A4 (en) * | 2003-11-18 | 2008-04-30 | Attenuon Llc | ANTIBODIES AND / OR THEIR CONJUGATES BINDING TO THE AMINOTERMINAL FRAGMENT OF UROKINASE, COMPOSITIONS AND THEIR USES |
CA2581639C (en) | 2004-09-30 | 2016-07-26 | Molecular Devices Corporation | Luminescent lanthanide complexes |
KR100675356B1 (ko) * | 2005-04-29 | 2007-02-01 | 경희대학교 산학협력단 | 액체 또는 초임계상태의 유체를 이용하여 금속이온 및금속산화물을 추출하는 금속추출에 사용되는 신규한 아미드화합물을 포함하는 킬레이트제와 상기 킬레이트제를이용한 금속추출방법 및 금속추출시스템 |
US8709379B2 (en) | 2006-03-29 | 2014-04-29 | Scitech Development, Llc | Liposomal nanoparticles and other formulations of fenretinide for use in therapy and drug delivery |
JP2007297305A (ja) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | Daiso Co Ltd | N−(2,3−エポキシ−2−メチルプロピル)フタルイミドの製造法 |
WO2008073312A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Attenuon, Llc | Urokinase-type plasminogen activator receptor epitope, monoclonal antibodies derived therefrom and methods of use thereof |
US8278274B2 (en) | 2006-12-11 | 2012-10-02 | Bracco Imaging Spa | Fibrin-binding peptides and conjugates thereof |
GB0804406D0 (en) * | 2008-03-10 | 2008-04-16 | Univ Zuerich | Metal complexes |
EP2147684A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-27 | Bracco Imaging S.p.A | Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases |
US20120045393A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-02-23 | Linder Karen E | Lhrh-ii peptide analogs |
US20130195756A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-01 | General Electric Company | 99mTc IMAGING AGENTS AND METHODS OF USE |
FR2989085A1 (fr) * | 2012-04-05 | 2013-10-11 | Commissariat Energie Atomique | Radiotraceurs, procedes de preparation et applications |
US20150344523A1 (en) | 2014-05-05 | 2015-12-03 | California Institute Of Technology | Mutant akt-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
WO2017011769A2 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | California Institute Of Technology | Il-17f-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
WO2017066454A2 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-20 | X-Therma, Inc. | Compositions and methods for reducing ice crystal formation |
WO2017137477A1 (en) | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Bracco Suisse Sa | A recombinant chimeric protein for selectins targeting |
US20170319722A1 (en) | 2016-04-04 | 2017-11-09 | Indi Molecular, Inc. | Cd8-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
US9643939B1 (en) | 2016-04-18 | 2017-05-09 | Optimus Drugs Private Limited | Process for the preparation of linezolid |
USRE47606E1 (en) | 2016-04-21 | 2019-09-17 | Optimus Drugs Private Limited | Process for the preparation of linezolid |
CN109563088B (zh) | 2016-07-06 | 2022-10-11 | 密歇根大学董事会 | MEK/PI3K和mTOR/MEK/PI3K的多功能抑制剂和治疗用途 |
EP3519425B1 (en) | 2016-09-29 | 2024-02-28 | Indi Molecular, Inc. | Compositions for detection, inhibition and imaging of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (ido1) and methods of making and using same |
WO2018085375A1 (en) | 2016-11-01 | 2018-05-11 | Ohio State Innovation Foundation | Methods for the iodination of biomolecules |
EP3539640B1 (en) * | 2016-11-09 | 2021-06-16 | Kuraray Co., Ltd. | Oxygen absorbing agent |
WO2018232345A1 (en) | 2017-06-15 | 2018-12-20 | Indi Molecular, Inc. | Il-17f and il-17a-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
KR102083180B1 (ko) * | 2017-11-09 | 2020-03-02 | 서울대학교산학협력단 | 셀레노사마필린 a와 그 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 |
WO2019093699A1 (ko) * | 2017-11-09 | 2019-05-16 | 서울대학교 산학협력단 | 셀레노사마필린 a와 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 |
CN112041293B (zh) * | 2018-04-19 | 2023-10-20 | 株式会社可乐丽 | 含不饱和双键化合物、使用了该化合物的氧吸收剂、以及树脂组合物 |
IL271681A (en) | 2018-07-18 | 2020-01-30 | Vyripharm Entpr Llc | Systems and methods for integrated and comprehensive management of cannabis products |
US11638764B2 (en) | 2018-11-08 | 2023-05-02 | Indi Molecular, Inc. | Theranostic capture agents, compositions, and methods of using and making |
WO2020186091A1 (en) | 2019-03-12 | 2020-09-17 | Indi Molecular, Inc. | Cross-linked epitopes and methods of use thereof |
WO2020236969A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | Indi Molecular, Inc. | Compositions and methods relating to detection, inhibition, and imaging of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (ido1) |
US11414460B2 (en) | 2019-07-19 | 2022-08-16 | Institute For Systems Biology | KRAS-specific capture agents, compositions, and methods of making and using |
WO2022098743A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Indi Molecular, Inc. | Compositions, imaging, and therapeutic methods targeting folate receptor 1 (folr1) |
WO2022098745A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Indi Molecular, Inc. | Compositions, delivery systems, and methods useful in tumor therapy |
EP4377296A1 (en) | 2021-07-26 | 2024-06-05 | Arvinas Operations, Inc. | Methods of manufacturing a bifunctional compound |
CN114907562B (zh) * | 2022-01-29 | 2023-08-18 | 华东理工大学 | β-内酰胺单体的合成及聚合方法 |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3369121A (en) * | 1966-04-06 | 1968-02-13 | Squibb & Sons Inc | Radioactive package and container therefor |
US3920995A (en) * | 1973-05-04 | 1975-11-18 | Squibb & Sons Inc | Radioactive material generator |
US4071613A (en) * | 1976-02-26 | 1978-01-31 | Abbott Laboratories | Stabilized alcohol solution of reducing salt formulations for use in preparing radioisotope labeled scanning agents: liver scanning technetium-99m colloid and method of preparation |
DE2907880A1 (de) * | 1978-03-02 | 1979-09-27 | Radiochemical Centre Ltd | Verfahren und behaelter zur herstellung diagnostischer abtastmittel |
US4193979A (en) * | 1978-05-22 | 1980-03-18 | G. D. Searle & Co. | Sodium 3-[[[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethyl]-amino]carbonyl]-2-pyridinecarboxylic acid and related compounds labeled with technetium-99m |
US4272503A (en) * | 1978-05-25 | 1981-06-09 | New England Nuclear Corporation | Reductant composition for technetium-99m and method for making technetium-99m labelled ligands |
US4363793A (en) * | 1979-08-30 | 1982-12-14 | State University Of New York | Diagnostic radiopharmaceuticals for localization in target tissues exhibiting a regional pH shift relative to surrounding tissues |
GB2093451B (en) * | 1981-02-24 | 1984-10-31 | May & Baker Ltd | Nitroimidazole derivatives |
US4431626A (en) * | 1981-05-27 | 1984-02-14 | The Regents Of The University Of California | Tc-99m Labeled carrier for imaging |
US4462992A (en) * | 1982-02-08 | 1984-07-31 | Research Corporation | Nitroimidazole radiosensitizers for hypoxic tumor cells and compositions thereof |
US4444690A (en) * | 1982-02-25 | 1984-04-24 | University Patents, Inc. | Technetium chelates |
US4758682A (en) * | 1983-03-17 | 1988-07-19 | California Institute Of Technology | Homogeneous coordination compounds as oxidation catalysts |
US4615876A (en) * | 1983-04-25 | 1986-10-07 | Curators Of The University Of Missouri | Macrocyclic complexes of technetium-99m for use as diagnostic radionuclides |
US4638051A (en) * | 1984-04-30 | 1987-01-20 | The Johns Hopkins University | Brain imaging radiopharmaceuticals |
US4980147A (en) * | 1984-06-25 | 1990-12-25 | University Of Utah Research Foundation | Radiolabeled technetium chelates for use in renal function determinations |
GB8426845D0 (en) * | 1984-10-24 | 1984-11-28 | Amersham Int Plc | Complexes of technetium-99m |
JPS61103841A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | 放射性テクネチウム標識に供する安定な塩化第一スズ組成物 |
EP0194843B1 (en) * | 1985-03-11 | 1993-01-13 | AMERSHAM INTERNATIONAL plc | Complexes of technetium-99m with propylene amine oximes |
US5187264A (en) * | 1986-05-28 | 1993-02-16 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Technetium chelates to be used for determining the renal function |
ATE52516T1 (de) * | 1986-05-28 | 1990-05-15 | Mallinckrodt Inc | Technetiumchelate fuer die bestimmung der nierenfunktion. |
US5164175A (en) * | 1986-12-10 | 1992-11-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Diagnostic aid containing an organ-specific substance labeled with technetium-99m |
DE3728599A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung einer mit technetium-99m-markierten organspezifischen substanz |
US5091514A (en) * | 1987-03-26 | 1992-02-25 | Neorx Corporation | Metal-radionuclide-labeled proteins and glycoproteins for diagnosis and therapy |
US4871836A (en) * | 1987-10-13 | 1989-10-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Boronic acid adducts of rhenium and radioactive isotopes of rhenium dioxime complexes |
EP0322876A3 (en) * | 1987-12-29 | 1990-09-05 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Chelating compounds and their use |
AU3778989A (en) * | 1988-04-29 | 1989-11-29 | Mallinckrodt, Inc. | Diaminedithiol chelating agents for radiopharmaceuticals |
US4988496A (en) * | 1988-05-31 | 1991-01-29 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
US5075099A (en) * | 1988-05-31 | 1991-12-24 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
US5089249A (en) * | 1988-06-10 | 1992-02-18 | Neorx Corporation | Conjugates for bone imaging and bone cancer therapy |
US4925650A (en) * | 1988-11-16 | 1990-05-15 | Mallinckrodt, Inc. | Technetium -99m complex for examining the renal function |
US4895960A (en) * | 1989-01-23 | 1990-01-23 | University Of Cincinnati | Cyclo substituted propyleneamine oxime and its use as a brain imaging agent |
US5026829A (en) * | 1989-01-23 | 1991-06-25 | University Of Cincinnati | Cyclo substituted propyleneamine oxime and its use as a brain imaging agent |
US4986979A (en) * | 1989-03-14 | 1991-01-22 | Neorx Corporation | Imaging tissue sites of inflammation |
CN1022562C (zh) * | 1989-04-08 | 1993-10-27 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种消瘤药——甲硝唑氨酸的合成方法 |
US5101041A (en) * | 1989-04-26 | 1992-03-31 | The Curators Of The University Of Missouri | Triamines and their derivatives as bifunctional chelating agents |
US5164176A (en) * | 1989-06-16 | 1992-11-17 | Neorx Corporation | Radionuclide metal chelates for the radiolabeling of proteins |
DE3930674A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chelatbildner zur komplexierung von tc- und re-isotopen, verfahren zu ihrer herstellung und darstellung von konjugaten daraus sowie deren verwendung in diagnostik und therapie |
CA2034042C (en) * | 1990-01-18 | 1999-08-17 | Adrian D. Nunn | Boronic acid adducts of rhenium dioxime and technetium-99m dioxime complexes containing a biochemically active group |
WO1991018908A1 (de) * | 1990-06-01 | 1991-12-12 | Institut für Diagnostikforschung GmbH an der Freien Universität Berlin | CYCLOPENTADIENYLCARBONYL-99mTc-KOMPLEXE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG SOWIE IHRE VERWENDUNG IN DER DIAGNOSTIK |
DE4025788C2 (de) * | 1990-08-10 | 1994-04-14 | Diagnostikforschung Inst | Technetium- und Rhenium-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung in Diagnostik und Therapie |
US5116598A (en) * | 1990-10-29 | 1992-05-26 | Mallinckrodt Medical, Inc. | N4 technetium-99 m complexes for use as radiopharmaceuticals |
US5037631A (en) * | 1990-10-29 | 1991-08-06 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Technetium-99M complex for examinating the renal function |
US5104638A (en) * | 1990-10-29 | 1992-04-14 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Method of making a radiopharmaceutical complex from a kit |
GB9028105D0 (en) * | 1990-12-27 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives |
JP2703408B2 (ja) * | 1990-12-28 | 1998-01-26 | 麒麟麦酒株式会社 | 1,4‐ベンゾチアゼピン誘導体 |
DE4107571A1 (de) * | 1991-03-07 | 1992-11-19 | Diagnostikforschung Inst | Amid-chelate, deren metallkomplexe sowie ihre verwendung in diagnostik und therapie |
DE4107570A1 (de) * | 1991-03-07 | 1992-11-19 | Diagnostikforschung Inst | Chelate, deren metallkomplexe sowie ihre verwendung in diagnostik und therapie |
GB9113487D0 (en) * | 1991-06-21 | 1991-08-07 | Amersham Int Plc | Agents for hypoxic cells |
US5385719A (en) * | 1991-09-24 | 1995-01-31 | Unger; Evan C. | Copolymers and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging and in other applications |
IL103353A (en) * | 1991-10-29 | 1999-01-26 | Bracco Int Bv | His metal bracelet ligand is a diagnostic product and processes for its preparation |
JP3953509B2 (ja) * | 1992-10-08 | 2007-08-08 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 放射性薬剤として使用する金属オキシムキレート |
EP0618191A1 (en) * | 1993-04-02 | 1994-10-05 | AMERSHAM INTERNATIONAL plc | Metal chelating compounds |
-
1994
- 1994-05-18 US US08/242,093 patent/US5608110A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-07 IL IL10992594A patent/IL109925A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-10 ES ES94108968T patent/ES2115805T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-10 DK DK94108968T patent/DK0629617T3/da active
- 1994-06-10 EP EP94108968A patent/EP0629617B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-10 AT AT94108968T patent/ATE165598T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-10 DE DE69409870T patent/DE69409870T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-13 CZ CZ19941455A patent/CZ295519B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-13 FI FI942795A patent/FI942795A/fi unknown
- 1994-06-14 NO NO942231A patent/NO305078B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-14 HU HU9401777A patent/HU9401777D0/hu unknown
- 1994-06-14 RU RU94022254/04A patent/RU94022254A/ru unknown
- 1994-06-14 KR KR1019940013318A patent/KR100346795B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-14 AU AU64672/94A patent/AU678001B2/en not_active Ceased
- 1994-06-14 ZA ZA944201A patent/ZA944201B/xx unknown
- 1994-06-15 CN CN94106661A patent/CN1055685C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 CA CA002125895A patent/CA2125895C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-15 PL PL94303843A patent/PL303843A1/xx unknown
- 1994-06-15 JP JP13303794A patent/JP3835831B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-06 US US08/479,076 patent/US5741912A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/480,048 patent/US5665329A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/472,058 patent/US5627286A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/471,590 patent/US5656254A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ145594A3 (en) | Ligands carrying hetero atoms and their metal complexes | |
US5302370A (en) | Chelating agents for forming complexes with radioactive isotopes, metal complexes thereof and use thereof in diagnosis and therapy | |
US9238631B2 (en) | Radiolabeled amino acids for diagnostic imaging | |
KR20200124706A (ko) | 에반스 블루 유도체의 화학적 접합체 및 전립선 암 표적화를 위한 방사선 치료 및 조영제로서의 용도 | |
TW201034690A (en) | Technetium-and rhenium-bis (heteroaryl) complexes and methods of use thereof for inhibiting PSMA | |
JP2011509304A (ja) | 炭酸脱水酵素ixの阻害剤 | |
US20190225589A1 (en) | Triazole conjugated ureas, thioureas, carbamates, and reversed carbamates for psma-targeted imaging agents and uses thereof | |
WO2019151384A1 (ja) | 放射性医薬 | |
CA2199145C (en) | Novel n3s2 chelating ligands optionally radiolabelled with tc or re, useful for diagnostic or therapeutic applications | |
AU2012298567B2 (en) | New ligands for targeting of S1P receptors for in vivo imaging and treatment of diseases | |
AU2019338221B2 (en) | CXCR4-targeted diagnostic and therapeutic agents with reduced species selectivity | |
Gniazdowska et al. | Synthesis, radiochemistry and stability of the conjugates of technetium-99m complexes with Substance P | |
WO1996030054A1 (en) | 99mTc - LABELLED SEROTONIN RECEPTOR BINDING SUBSTANCES | |
US20200276338A1 (en) | Bioreductively-activated compounds, their prodrugs, radiopharmaceuticals, the compositions, and their applications in multimodal theranostic management of hypoxia diseases including cancer | |
US6384232B1 (en) | Methods of synthesizing heteroatom-bearing ligands and intermediate used thereof | |
JP2000219674A (ja) | 新規アラルキルグアニジン化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060613 |