CZ141294A3 - Salts of leukotriene antagonists with amines and process for isolating isomers for a racemic mixture of those antagonists - Google Patents

Salts of leukotriene antagonists with amines and process for isolating isomers for a racemic mixture of those antagonists Download PDF

Info

Publication number
CZ141294A3
CZ141294A3 CZ941412A CZ141294A CZ141294A3 CZ 141294 A3 CZ141294 A3 CZ 141294A3 CZ 941412 A CZ941412 A CZ 941412A CZ 141294 A CZ141294 A CZ 141294A CZ 141294 A3 CZ141294 A3 CZ 141294A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
salt
alkoxy
formula
phenyl
Prior art date
Application number
CZ941412A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert John Mills
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of CZ141294A3 publication Critical patent/CZ141294A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká určitých solí antagonistů leukotrienu s aminy a využití aminu k tvorbě těchto solí jako prostředku k selektivní krystalizací optických isomerů zde uvedených leukotrienových antagonistů.
Dosavadní stav techniky
Pomalu reagující substance anafylaxe (slow reacting substance of anaphylaxis, SRS-A) byla popsána jako velmi účinná bronchokonstrikční substance (zužující průdušky), která se prvotně uvolňuje ze žírných buněk a basofilů na antigenní podnět. SRS-A byla uvažována jako prvotní mediátor lidského astma. Kromě zřetelných účinků na plicní tkáň SRS-A rovněž vyvolává změny propustnosti kůže a může se účastnit akutních kožních alergických reakcí. Dále bylo prokázáno, že SRS-A působí snížení komorového (ventrikulárního) stahu a zesiluje kardiovaskulární účinek histaminu.
Vývoj antagonistů substancí SRS byl uskutečněn ve snaze poskytnout úlevu v podmínkách onemocnění, vznikajícího či vyplývajícího z účinků těchto substancí. Množství vyvinutých sloučenin bylo obvykle připraveno jako racemícká směs, ačkoliv aktivita je prvotně nebo zcela vázána na právě jeden z optických isomerů. Rozdělení těchto směs... je vhodným, pokud ne nezbytným krokem v přípravě užitečných přípravků k léčbě takovýchto onemocnění. Nyní bylo zjištěno, že u jistých sloučenin, které jsou uvedeny níže, může být dělení nejsnáze a nej levněji dosaženo pomocí (S)-a-methylbenzenmethanaminu. Tento amin se jedinečně hodí k takovému rozdělení určitých enantiomerů níže uvedených sloučenin, při němž lze isolovat nejaktivnějsí isomer pro použití k léčbě onemocnění, spojených se SRS.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou (S)-a-methylbenzenmethanaminové sole podle vzorce I vzorec I
kde:
AjelaXjel nebo 2;
R-^ je Cg až C13 alkyl, C7 až C12alkoxyl, C7 až C12 alkylthioskupina, C1Q až C12 1-alkynyl, 10-undecynyloxyskupina, 11-dodecynyl, fenyl-C4 až C10 alkyl, fenyl-C3 až Cg alkoxyl, fenylthio-C3 až Cg alkyl s volitelně mono-substituovaným fenylem prostřednictvím bromu, chloru, trifluoromethylu, až C4 alkoxylu, methylthio nebo trifluoromethylthioskupiny, furyl-C4 až C10 alkylu, trifluoromethyl-C7 až C12 alkylu nebo cyklohexyl-C4 až C1Q alkylu;
q je 0, 1 nebo 2, s výminkou, že není alkylthioskupina nebo fenylthioalkyl, pokud q je 1 nebo 2;
Y je (CH2)mCOR3 nebo (CH2)m-tetrazol-5-yl;
R3 je O“, amino nebo C-^ až Cgalkoxyskupina; m je 0, 1 nebo 2 ;
R je (CH2)nCOR6; n je 0 až 6;
Rg je O-, amino nebo C-^ až Cg alkoxyskupina; s výminkou, že alespoň jeden ze zbytků Y či R musí mít
R3 anebo Rg skupinu, kterou tvoří 0~.
Předkládaný vynález se rovněž týká způsobu oddělení R nebo S isomeru z racemické směsi sloučeniny podle vzorce II (O)qS'R
kde R, Rlř q a Y odpovídají výše uvedené definici s tou výhradou, že R3 a Rg jsou R-ý a Rg1, kde R3‘ a Rg1 tvoří nezávisle -OH, amino nebo C-^ až Cg alkoxyskupina, s další výhradou, že alespoň jeden ze zbytků R3 či Rg1 musí být tvořen skupinou -OH nebo jejími solemi, a tento způsob zahrnuje ovlivnění racemické směsi sloučeniny podle vzorce II pomocí přibližně 0,5 až 1,5 ekvivalentu, v závislosti na počtu skupin karboxylové kyseliny ve vzorci, (S)-a-methylbenzenmethanaminu, získání krystalické soli a přeměnu této soli na kyselinu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl. Přednost se dává použití 0,75 až 1,25 ekvivalentu (1,1 je optimální množství) aminu na skupinu karboxylové kyseliny, přítomné ve vzorci II. Tímto způsobem je z racemické směsi získán v podstatě čistý jednotlivý enantiomer.
Přednost se dává třídě soli podle vzorce IA
t....
kde A j e 1, definici.
X je 1 nebo 2 a R^ a R odpovídají dřívější
Podskupinou těchto solí, které se dává ještě větší přednost, jsou 3-arylpropionáty podle vzorce IB
kde R^ odpovídá výše uvedené definici, zvláště kde R-j_ je fenylalkyl a X je 2. Největší přednost se ze solí této skupiny dává:
bis-(S)-a-methylbenzenmethanaminové soli (S)—b—[(2—
-karboxyethyl)thio]-2-(1-dodecyl)benzenpropanové kyselině; a bis-(S)-a-methylbenzenmethanaminové soli (S)-b-[(2-karboxvethyl)thio]-2-(3-fonyloktyi)benzenpropanové kyselině
Jinou skupinou solí, kterým se dává přednost, arylacetáty podle vzorce IC j sou '3 (CH2)2C(O)O/ s
0(0)0’
ch3 w (IC) kde Rj- odpovídá výše uvedené definici, zejména kde R-j_ je fenylalkyl a X je 2.
Jako příklady solí podle vzorce IC jsou uvedeny následující sloučeniny:
bis-(S)-a-methylbenzenmethanaminová sůl (R)-a-[(2-karboxyethyl) thio]-2-(1-dodecyl Jbenzenoctové kyseliny; a bis-(S)-a-methylbenzenmethanaminová sůl (R)-a-[(2-karboxyethyl)thio]-2-(8-fenylokty1Jbenzenoctové kyseliny.
·»
Při způsobu rozdělení racemátu podle vzorce II se dává přednost následujícímu souboru obecných a speciálních sloučenin.
Souborem racemátů, jimž se dává přednost, jsou sloučeniny podle vzorce IIB, /(CH2)2CQRs’
CH2COR3' zejména pak ty, kde R3 je fenyl-C, až C10~alkyl. Ještě přesněji, racemáty podle vzorce 113 mohou být «v Zd něny (S)-a-methylbenzenmethanaminem k zisku, následně po utiším zpracování, isomeru kyseliny (S)-b-[(2-karboxyethyl)thio]-2-(1-dodecyl)benzenpropanové a isomeru kyseliny (S)-b-[(2-karboxyethyl)-thio]-2-(8-fenyloktyl)benzenpropanové.
Jiným souborem racemátů, jimž se dává přednost, jsou sloučeniny podle vzorce IIC,
zejména pak ty, kde Rx je fenyl-C4 až C1Q-alkyl. Ještě přesněji, racemáty podle vzorce IIC mohou být ovlivněny (S)-a-methylbenzenmethanaminem k zisku, následně po dalším zpracování, isomeru kyseliny (R)-a-[(2-karboxyethyl)thio]-2-(1-dodecyl)benzenoctové a isomeru kyseliny (R) - a-[(2--karboxyethyl)thio]-2-(3-fenylcktyl)benzenoctové.
Racemáty, uváděné tímto vynálezem, mohou být připravovány podle popisu, který je uveden v US patentu číslo 4 820 719, zveřejněném 11. dubna 1989. Tento plný popis je zde obsažený v podobě odkazu namísto celého vypsání.
Amin, (S)-a-methylbenzenmethanamin, lze získat v podobě volného aminu z komerčních zdrojů, jako je Schweizerhall, lne.
Tento amin je zvláště účinným rozkladným činidlem k oddělení konkrétního isomeru z racemické směsi sloučenin podle vzorce II. Sůl se tvoří mezi aminem a karboxylátovým zbytkem. Tato sůl může být frakčně krystalizována za vzniku sole, která obsahuje amin a právě jeden isomer kyseliny. Nejvhodnějším rozpouštědlem pro tuto krystalizaci je 2-propanol v acetonitrilu. Za optimální směs je pokládána směs 30 objemových procent 2-propanolu a 70 objemových procent acetonitrilu. Místo směsi 2-propanolu a acetonitrilu lze použít také isobutylacetát, isopropylacetát a ethylacetát (neředěné).
Tyto sole mohou být přeměněny na odpovídající kyseliny prostřednictvím zředěné kyseliny. Ovlivněním roztoku isolované sole pomocí base mohou být kromě toho přeměněny na jinou sůl, jako sůl alkalického kovu. Sůl lze například přeměněnit na volnou kyselinu ovlivněním roztoku této sole za laboratorní teploty zředěnou minerální kyselinou, například 0,5 N HCl. Směs je potom extrahována vhodným organickým rozpouštědlem, anebo je rozdělena za pomoci jiného vhodného prostředku, a čistý isomer je po odstranění rozpouštědla získán ve formě volné kyseliny.
Následující příklady dokreslují způsob /roby a přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu. Jako příklady nemají být omezením vynálezu, vyjádřeného dále uvedenými nároky.
Příklady provedení vynálezu •I
Příklad 1
Příprava kyseliny (S)-b-[(2-karboxyethyl)-thio]-2-(8-fenyloktyl)benzenpropanové pomocí (S)-a-methylbenzenmethanaminu (1:2).
67,2 g racemické kyseliny b-((2-karboxyethyl)-thio]-2(8-fenyloktylJbenzenpropionové (74,7 %, 113,4 mmol) bylo rozpuštěno ve 203 ml 2-propanolu a 474 ml acetonitrilu a upraveno pomocí 30,5 g (99 %, 249 mmol) (S)-a-methylbenzenmethanaminu. Směs byla pod zpětným chladičem zahřívána v dusíkové atmosféře po dobu 30 minut a poté byla ponechána přibližně 2,5 houiny vychladnout phi laboratorní teplete. Po poklesu teploty na 37 C bylo přidáno 0,5 g zárodečných krystalů čisté (S )-b-[(2-karboxyethyl)-thio]-2-(8-fenyloktyl) benzenpropanové kyseliny, smísené ε (Ξ)-a-methylbenzenmethanaminem (1:2). Směs byla při laboratorní teplotě <: míchána přibližně 38 hodin a pak byla ochlazena na 5°C. Po čtyřhodinovém míchání při této teplotě byla výsledná pevná látka isolována filtrací. Chirální HPLC analysa prokázala přítomnost 97,8 % požadovaného S-enantiomeru. Jeho obsah se po rekrystalizaci z 2-propanolu (30 %) v acetonitrilu (70 %) zvýšil na více než 99,0 %.
Příklad 2
Stanovení a potvrzení úplného uspořádání
Kyselina ( S) -b-[ (2-karbcxyethyi)-thio]-2-(8-fenyloktyl)benzenpropanová reaguje se dvěma molárními ekvivalenty (R)-4-jodo-a-methylbenzenmethanaminu za vzniku vysoce krystalické sole. U této sole bylo jednoznačně stanoveno úplné uspořádání diacidického podílu pomocí X-paprskové (rentgenové) analysy monokrystalu.
Ke zjištění vztahu mezi tímto výsledkem a solí, získané v Příkladu 1, byla sůl upravena vodnou kyselinou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl analysován pomocí HPLC na sloupcové [celulosa Tris-(3,5-dimethylfenylkarbamátové) chirální stacinární fázi, nanesené na silikagelu], a retenční časy byly srovnány s autentickými vzorky racemátů. Bylo zjištěno, že diacidický podíl sole, získané v Příkladu 1, vykazuje S-uspořádání.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sůl antagonistů leukotrienu podle vzorce I /
    A je 1 a X je 1 nebo 2;
    RjL je Cg až C13 alkyl, C7 až C12alkoxyl, C7 až C12 alkylthioskupina, Ο^θ až C^2 1-alkynyl, 10-undecynyloxyskupina, 11-dodecynyl, fenyl-C4 až C1Q alkyl, fenyl-Cg až Cg alkoxyl, fenylthio-Cg až Cg alkyl s volitelně mono-substituovaným fenylem prostřednictvím bromu, chloru, trifluoromethylu, C-^ až C4 alkoxylu, methylthio nebo trifluoromethylthioskupiny, furyl-C4 až C10 alkylu, trifluoromethyl-C7 až C12 alkylu nebo cyklohexyl-C4 až Clo alkylu;
    q je 0, 1 nebo 2, s výminkou, že R1 není alkylthioskupina nebo fenylthioalkyl pokud q je 1 nebo 2;
    Y je (CH2)InCORg nebo (CH2 )m~tetrazol-5-yl;
    Rg je O , amino nebo C-^ až Cgalkoxyskupina; m j e 0, 1 nebo 2;
    R je (CH2)nCOR6; n je 0 až 6 ;
    Rg je 0 , amino nebo až C6 alkoxyskupina; s vými.· kou, že alespoň jeden ze zbytků Y či R -eí
    Rg anebo Rg skupinu, kterou tvoří O-.
  2. 2. Sůl antagonistů leukotrienu podle nároku 1, vyjádřená podle vzorce (IA) kde R-j_ je fenylalkyl.
  3. 3. Sůl antagonistů leukotrienu podle rúroku 2, v y z načující se tím, že R je (CK-. k, -COR.-.
  4. 4. Sůl antagonistů leukotrienu podle nároku 3, vyznačující se tím, že je představována 3-arylpropionátem podle vzorce (IB), kde X je 2
    - JCH2)2C(O)O- + ťH3 f^Y^CHjCíOJO- 7Υ\η3 — _ (1)
  5. 5. Sůl antagonistů leukotrienu podle nároku 4, vyznačující se tím, že R·^ je fenyl-C4 až C1Q alkyl.
  6. 6. Sůl antagonistů leukotrienu podle nároku 5, vyznačující se tím, že je bis-(S)-a-methylbenzenmethanaminovou solí kyseliny (S)-b-[(2-karboxyethyl)thio] -2 - (8-fenylokty1)benzenpropanové.
    (
  7. 7. Způsob isolace jednotlivého isomeru z racemické směsi sloučeniny podle vzorce II kde:
    je Cg až C13 alkyl, C? až C12alkoxyl, Cy až Cj 2 alkylthioskupina, C10 až C12 l_alkynyl, 10-undecyriyloxyskupina, 11-dodecynyl, fenyl-C4 až C]0 alkyl, fenyl-C3 až Cg alkoxyl, fenylthio-C3 až Cg alkyl s volitelně mono-substituovaným fenylem prostřednictvím bromu, chloru, trifluoromethylu, až C4 alkoxylu, methylthio nebo trifluoromethylthioskupiny, furyl-C4 až C1Q alkylu, trifluoromethyl-C7 až C12 alkylu nebo cyklohexyl-C4 až C1Q alkylu;
    q je 0, 1 ·' nebo 2, s výminkou, že R-j_ není alkylthioskupina nebo fenylthioalkyl pokud q je 1 nebo 2;
    Y je (ch2 )mCOR3 nebo (CH2)m-tetrazol-5-yl; R3 je 0, amino nebo C1 až Cgalkoxyskupina; m je 0, 1 nebo 2; R je (CH2 )n c°R6'; n je 0 až 6;
    Rg je O-, amino nebo C4 až Cg alkoxyskupina; s výminkou, že alespoň jeden ze zbytků R3' nebo Rg1 je tvořen skupinou -OH nebo její solí, a tento způsob zahrnuje:
    (i) úpravu racemické směsi podle vzorce II pomocí přibližně 0,5 až 1,5 ekvivalentu, v závislosti na počtu skupin karboxylové kyseliny ve vzorci II, (S)-a-methylbenzenmethanamize;
    (ii) získání krystalické sole; a (iii) přeměnu sole na kyselinu anebo farmaceuticky přijatelnou sůl.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se í m, že oddělený isomer je sloučeninou podle vzorce
    CCRý
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačuj i.cí se i m, že Rx je fenyl-C4 až C1Q alkyl.
  10. 10. Způsob podle nároku 9,vyznačuj ící se í m, že isomer je kyselinou (S)-b-[(2-karboxyethyl)thio]2-(l-dodecyl)benzenpropanovou, nebo kyselinou (S)-b-[(2karboxyethyl)-thio]-2-(8-fenylokty1)benzenpropanovou.
CZ941412A 1991-12-12 1992-12-11 Salts of leukotriene antagonists with amines and process for isolating isomers for a racemic mixture of those antagonists CZ141294A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/806,031 US5214201A (en) 1991-12-12 1991-12-12 Crystallization of optical isomers of leukotriene antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ141294A3 true CZ141294A3 (en) 1995-01-18

Family

ID=25193150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941412A CZ141294A3 (en) 1991-12-12 1992-12-11 Salts of leukotriene antagonists with amines and process for isolating isomers for a racemic mixture of those antagonists

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5214201A (cs)
EP (1) EP0638055A1 (cs)
JP (1) JPH07501823A (cs)
CN (1) CN1074212A (cs)
AP (1) AP371A (cs)
AU (1) AU3243993A (cs)
BG (1) BG98842A (cs)
BR (1) BR9207022A (cs)
CA (1) CA2125495A1 (cs)
CZ (1) CZ141294A3 (cs)
FI (1) FI942746L (cs)
HU (1) HUT70850A (cs)
IL (1) IL104077A0 (cs)
MA (1) MA22742A1 (cs)
MX (1) MX9207252A (cs)
NO (1) NO942187D0 (cs)
OA (1) OA10025A (cs)
SI (1) SI9200386A (cs)
SK (1) SK69094A3 (cs)
WO (1) WO1993012054A1 (cs)
ZA (1) ZA929677B (cs)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845272A (en) * 1987-07-10 1989-07-04 Kuraray Co., Ltd. Process for the optical resolution of (±)-cis or (±)-trans-permethric acid
IT1217988B (it) * 1988-01-28 1990-03-30 Ind Chimica Profarmaco Spa Procedimento per la risoluzione ottica di un pacemo
US4904822A (en) * 1988-02-19 1990-02-27 Kuraray Co., Ltd. Process for the optical resolution of (+)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid
IT1226300B (it) * 1988-07-26 1990-12-27 Zambon Spa Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem.
CA2018437A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 James Simpson Frazee Leukotriene antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HUT70850A (en) 1995-11-28
OA10025A (en) 1996-10-14
SI9200386A (en) 1993-06-30
SK69094A3 (en) 1995-03-08
BG98842A (bg) 1995-05-31
NO942187L (cs) 1994-06-10
HU9401744D0 (en) 1994-09-28
MA22742A1 (fr) 1993-07-01
BR9207022A (pt) 1995-12-12
WO1993012054A1 (en) 1993-06-24
FI942746A0 (fi) 1994-06-10
MX9207252A (es) 1993-07-01
AP9200462A0 (en) 1993-01-31
EP0638055A4 (en) 1994-10-19
US5214201A (en) 1993-05-25
FI942746A7 (fi) 1994-06-10
AP371A (en) 1994-11-10
ZA929677B (en) 1993-10-13
EP0638055A1 (en) 1995-02-15
FI942746L (fi) 1994-06-10
IL104077A0 (en) 1993-05-13
CN1074212A (zh) 1993-07-14
CA2125495A1 (en) 1993-06-24
AU3243993A (en) 1993-07-19
JPH07501823A (ja) 1995-02-23
NO942187D0 (no) 1994-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4721723A (en) Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate
KR100543614B1 (ko) 4-페닐피페리딘 화합물
CS227019B2 (en) Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine
CA1282784C (fr) Derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, les intermediaires de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
EP0702010A1 (fr) Nouveaux dérivés du benzopyrane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0010460B1 (fr) Nouveaux dérivés de pyrrolidine-2-méthanol, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant
WO1995004028A1 (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
JPS6322049A (ja) 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
CZ141294A3 (en) Salts of leukotriene antagonists with amines and process for isolating isomers for a racemic mixture of those antagonists
EP0173597A1 (fr) Nouveaux éther-oxydes dérivés de cyclopropylphénols
JPS60156653A (ja) β−フエネタノ−ルアミン誘導体
CA1212111A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives du bicyclo¬4.2.0|octatrienne-1,3,5
CA1265805A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives du 4- phenylpropyl indole
RU2037494C1 (ru) Производные 2-азабицикло(2,2,1)гепт-5-ен-2-уксусной кислоты
EP0824531A1 (fr) Procede de preparation d&#39;un derive d&#39;acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour preparer l&#39;efaroxan
NZ204816A (en) Quinazolinone derivatives and anti-coccidiosis compositions
CZ20014669A3 (cs) Způsob dělení diastereomerních basí 2-[(dimethylamino)-methyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanolu
NZ229456A (en) Aromatically substituted propanolamine derivatives and pharmaceutical compositions and feedstuffs containing these
US5288900A (en) Crystallization of optical isomers of leukotriene antagonists using (R)-4-nitro-α-methylbenezenemethonamine
US6015925A (en) Antifungal agents
EP0101379A1 (fr) Benzamides, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0005091A1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CZ332195A3 (en) (+)- and (-)-enantiomer of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing thereof
FR2473044A1 (fr) Procede de preparation de la n-(2-((5-((dimethylamino)-methyl)-2-furannylmethyl)-thio)ethyl)-n&#39;-methyl-2-nitro-1,1-ethene-diamine, et produits intermediaires de cette preparation
EP0097546A1 (fr) Benzhydrylsulfinyléthylamines, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique