CZ11094A3

CZ11094A3 - Preparations from alkyl benzenes comprised in film-forming materials for gastrointestinal tract visual representation

Info

Publication number: CZ11094A3
Application number: CZ94110A
Authority: CZ
Inventors: Kurt A Josef; Edward R Bacon; Kimberley G Estep; Carl R Illig; Brent D Douty
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1993-02-04
Filing date: 1994-01-18
Publication date: 1994-08-17
Also published as: AU5047093A; AU665278B2; HU9400320D0; SK12094A3; NO934770L; JPH06234664A; FI940007A0; EP0609589A2; CA2109443A1; US5334370A; EP0609589A3; MX9400570A; NO934770D0; IL108122A0; KR940019303A; FI940007A

Description

Prostředky z alkylbenzenů ve filmotvomých materiálech pro vizualizaci gastrointestinálniho traktu

Oblast techniky

Tento vynález se týká kontrastních prostředků pro rentgenové záření, které obsahují alkylbenzeny jako kontrastní činidla a způsobů jejich použití v diagnostické radiologii gastrointestinálniho traktu.

Dosavadní stav techniky

Rentgenografické vyšetření, využívající rentgenového záření a snímání počítačovou tomografií, zlomenin a jiných stavů spojených s kosterním systémem se běžně provádí bez použití kontrastních činidel. Vizualizace orgánů obsahujících měkké tkáně, jako gastrointestinálniho traktu, působením rentgenového záření, vyžaduje použití kontrastních činidel, které zmírňují radiaci vlivem rentgenového záření. D. P. Swanson a kol. v Pharmaceuticals in Medical Imaging,

MacMillan Publishing Company /1990/, navrhuje vynikající pozadí pro vytvoření obrazu v medicíně, při kterém se používají kontrastní činidla a prostředky, které je obsahují.

Rentgenograf ické vyšetření gastrointestinálniho traktu se používá při chorobných stavech zažívacího ústrojí, změnách v chování střev, podbřišní bolesti, gastrointestinálním krvácení a podobně. Před radiologickým vyšetřením je nezbytné podáním radiograficky opaktního kontrastního činidla dovolit přiměřené zobrazení příslušeného povrchu lumenu nebo sliznice, na rozc.il od okolních měkkých tkání. Proto se kontrastní prostředí podává orálně, k dosažení vizualizace ústní dutiny, hrtanu, jícnu, žaludku, dvanáctníku a proxiálního tenkého střeva. Kontrastní prostředí se podává rektálně k vyšetření distálního tenkého střeva a tračníku.

Nejrozšířeněji používanými kontrastními činidly pro vizualizaci gastrointestinálního traktu je síran barnatý, který se podává jako suspenze orálně nebo jako střevní nálev rektálně (viz například US patenty č. 2 659 690, 2 680 089,

216 900, 3 235 462, 4 038 379 a 4 120 946). Nehledě na jeho relativně dobré kontrastní charakteristiky, zanedbatelnou absorpci z gastrointestinálního traktu po orálním nebo rektálním podání a rychlé vylučování z těla, síran barnatý má však také určité nevýhody. V přítomnosti intestinálních kapalin porušuje homogenitu a nastává obtížné přilnutí ke slizu pokrývajícímu blány, což může mít za výsledek špatné zobrazení rentgenovým zářením. V tračníku, pokud se podává jako střevní nálev, dochází k flokulaci a vytvářejí se nepravidelné shluky se stolicí.

Jodované organické sloučeniny se také používají jako kontrastní činidla, protože atom jodu je účinným absorberem rentgenová záření. Tyto sloučeniny jsou víceúčelové a používají se při velmi široce proměnných způsobech. Tyto sloučeniny velmi dobře absorbují rentgenové záření., přičemž dochází k vzájemnému působení s jodem a vzniká takzvaný fotoelektrický efekt, který značně zvyšuje kontrast v důsledku zastavení fotonů v prostředí obsahujícím jod. Zvýšení kontrastu přesahuje úroveň, kterou by bylo možné očekávat z relativní změny hustoty. Protože nastává toto zvýšení, může se použít relativně nízkých koncentrací kontrastního činidla (jodovaná činidla jsou například popsána v US patentech č. 2 786 055, 3 795 698, 2 820 814,

360 436, 3 574 718, 3 733 397, 4 735 795 a 5 047 228.)

Požadavky na ideální gastrointestinální kontrastní činidla zahrnují dobrý toxikologický profil, schopnost naplnit vnitřek střev nebo lumenu a rovnoměrně povlékat dobré sliznice, takže se dá zjistit přítomnost střeva pokud není rozšířen lumen, dále nedráždivost pro vnitřní sliznice a průchod gastrointestinálním traktem bez vyvolání uměle vzniké nebo pozměněné struktury buněk nebo stumulace intenzivní intestinální peristaltiky.

Tyto požadavky vzala za své řada vynálezců a jejich úsilí mělo za výsledek velká zlepšení během několika let. Požadavek na rovnoměrné povlékání dobré sliznice povlakem, který je k ní dostatečně přilnavý, se dosahuje příliš obtížně. Bez splnění těchto požadavků však není možné dosáhnout obrazu o vysoké přesnosti, způsobeného rentgenovým zářením.

Z tohoto hlediska bylo navrženo používat určité polymerní přísady, jak je ilustrováno dále.

US patent č. 4 069 306 navrhuje kontrastní prostředek pro rentgenové záření, který přilne ke stěnám tělových dutin. Prostředek obsahuje jemně rozmělněné anorganické kontrastní činidlo pro rentgenové záření nerozpustné ve vodě a drobné částice hydrofilního polymeru, který je nerozpustný ve vodě, avšak při styku s vodou botná. Tělové dutiny se plní takovým prostředkem suspendovaným ve vodě. Kontrastní činidlo pro rentgenové záření je přítomno ve směsi s drobnými částicemi polymeru a/nebo je těmito částicemi obklopeno a/nebo k těmto částicím přilnulo.

US patent č. 4 120 946 uvádí farmaceutický prostředek na bázi baria pro vytvoření opáktního obrazu zažívacího traktu, který zahrnuje koloidní síran bamatý a polyakrylamid ve vodě jako pomocné látce. Polyakrylamid tvoří viskózní roztok při nízkých koncentracích, s kterým je možné udržet síran barnatý v suspenzi a současně umožňuje dobrou přilnavost prostředku ke stěnám orgánu, který má být vyšetřen rengenovým zářením.

US patent č. 5 019 370 popisuje biologicky degradova4 telné radiografické kontrastní prostředí, které obsahuje biologicky degradovatelné kuličky polymeru, jenž je nosičem prvku vytvářejícího radiografický opaktní obraz, jakým je jod, brom, samarium nebo erbium. Kontrastní prostředí se získává bud' v suchém nebo kapalném stavu a může se podávat intravenosně, orálně a intraarteriálně.

I když tyto polymerní látky výrazně zvyšují ulpívání použitého kontrastního činidla na stěnách orgánů pro jejich lepší vizualizaci, neposkytují rovnoměrný povlak na těchto orgánech. A tak stále trvá potřeba zlepšit prostředí vytvářející obraz působením rengenového záření, které rovnoměrně povléká měkké tkáně určené k diagnostickému vyšetření rentgenovým zářením.

Podstata vynálezu

Předmět tohoto vynálezu se týká prostředků pro povlékání gastrointestinálního traktu savců za vzniku účinného radiograficky opaktního povlaku tohoto traktu, kterým se může dosáhnout diagnostického vyšetření gastrointestinálního traktu. Z tohoto hlediska se tenký povlak tvoří na vnitřním povrchu gastrointestinálního traktu přijetím filmotvoraého polymeru, před vizualizaci na zařízení vyzařujícím rentgenové záření, přičemž filmotvorný polymer se vpravuje do kontrastního činidla pro rentgenové záření, které je schopné povlékat gastrointestinální trakt. Odstranění povlaku nastane jako výsledek normální obměny buněk, to znamená během 24 až 48 hodin. Takové prostředky musí splňovat několik požadavků. Jak kontrastní činidlo pro rentgenovo záření, tak filmotvorný polymer musejí být netoxické, nesmi být obsaženy vyluhovatelné nebo stravitelné složky, které by měly nepříznivý vliv na pacienta a prostředek musí být schopen vytvořit film v rozmezí hodnoty pH od přibližně 5 do zhruba 8.

Předmětu tohoto vynálezu se dosahuje prostředkem, který zahrnuje kontrastní činidlo pro rentgenové záření, polymerní látku, která je alespoň částečně rozpustná ve vodě a obsahuje polarizovatelné nebo ionizovatelné skupiny a dvojmocný ion kovu, zvolený ze souboru zahrnujícího Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺ a Ba⁺⁺ a jejich směsi, který zesiluje účinek polymerní látky, jako filmotvorného polymeru na sliznici gastrointestinálního traktu.

Kontrastní činidlo, filmotvorný polymer a ion dvojmocného kovu se zavádějí do pevného nebo kapalného prostředí pro podání savcům, určeného k vizualizaci gastrointestinálního traktu působením rentgenového záření.

Tento vynález proto poskytuje kontrastní prostředek pro rentgenové záření k orálnímu nebo retrogradnímu vyšetření, který obsahuje:

polymerní látku schopnou tvořit povlak v gastrointestinálním traktu, přičemž polymerní látka má atomy obsahující polarizovatelné elektrony, v kombinaci s dvojmocným kationěm, a činidlo vytvářející kontrast působením rentgenového záření, obecného vzorce

ve kterém

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 25 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, nenasycenou allylovou skupinu nebo halogen-nižší alkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, fluor-nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupinou, nebo (CR₁R₂)p-(CR₃=CR₄)_mQ nebo (CR₁R₂)p-Csc-Q, kde Rj, R₂, R₃ a R₄ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, n představuje číslo 1 až 5, m představuje číslo 1 až 5 a p představuje číslo 1 až 10 a

Q znamená atom vodíku, nižší alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší alkylenovou, arylovou nebo aryl-nižší alkylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou súl, ve farmaceuticky přijatelné nosné látce.

Pokud se zde používá výrazu atom lialogenu (nebo halogen), jde o atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Jestliže se zde používá výrazu cykloalkylová skupina, tento výraz znamená karbocyklické kruhy obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku v kruhu, včetně cklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu a cyklooktylu, které mohou být substituovány na svém libovolném atomu uhlíku v kruhu jedním nebo větším počtem nižších alkylových skupin, nižších alkoxyskupin nebo atomů halogenu.

Když se zde používají výrazy nižší alkylová skupina a nižší alkoxyskupina, znamenají monovalentní alifatické skupiny, včetně skupin s rozvětveným řetězcem, které obsahují od 1 do 10 atomů uhlíku. Tak nižší alkylová část takových skupin zahrnuje například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.-butyl, n-pentyl, 2-methyl-3-butyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 1-methylpěntyl, 3-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1,1,3,3-tetramethylpentyl,

1.1- dimethyloktyl a podobně.

Pokud se zde používá výrazu nižší alkenylová a nižší alkinylová skupina, znamenají monovalentní nenasycené skupiny včetně skupin s rozvětveným řetězcem, o 3 až 10 atomech uhlíku a zahrnují 1-ethenyl, 1-(2-propenyl), l-(2-butenyl),

1-(l-methyl-2-propenyl), 1-(4-methyl-2-pentenyl), 4,4,6-trimethyl-2-heptenyl, 1-ethinyl, 1-(2-propinyl), 1-(2-butinyl), 1-(1-methy1-2-propinyl), l-(4-methyl-2-pentinyl) a podobně.

Když se zde používá výrazu alky lenová skupina, tento výraz znamená divalentní nasycené skupiny včetně skupin s rozvětveným řetězcem, které obsahují své volné valence na rozdílných atomech uhlíku a tak tento výraz zahrnuje

1.2- ethylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, l-methyl-l,2-ethylen, 1,8-oktylen a podobně.

Jestliže se zde používá výrazu arylová skupina, tento výraz znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku. Výhodnými arylovými skupinami jsou fenyl, substituovaný fenyl a naftyl, substituované 1 až 3 stejnými nebo rozdílnými členy ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxy-nižsí alkylovou skupinu, alkoxy-nižší alkylovou skupinu a hydroxyskupinu.

Kontrastní sloučenina pro rentgenové záření může obsahovat jeden, dva, tři nebo větší počet atomů jodu na molekulu. Výhodné druhy obsahují alespoň dva a výhodněji nejméně tři atomy jodu na molekulu.

Tuhá kontrastní činidla pro rentgenové záření v částicové formě, vhodná při provádění tohoto vynálezu, se mohou vyrobit způsoby známými v oboru. Tuhá činidla se rozmělňují na požadovanou velikost za použití obvyklých způsobů mletí, jako za použití vzduchové trysky nebo fragmantačního mletí. Původci tohoto vynálezu zjistili, že účinná průměrná velikost částic menší než přibližně 100 um skýtá dobrou distribuci a povlečení gastrointestinálního traktu. Velikost částic, která se zde používá, se vztahuje k průměrné velikosti částic, měřené obvyklým technickým způsobem, jako sedimentační frakcionací tokem v poli a diskovým odstředováním. Účinná průměrná velikost částic menší než přibližně 100 um znamená, že alespoň přibližně 90 % částic má průměrnou velikost menší než zhruba 100 u^mz při změření známým technickým postupem.

Polymery, které byly shledány jako vhodné pro tvorbu tenkých povlaků v gastrointestinálním traktu, se mohou ohodnotit jako anionové, kationové nebo.neutrální polymery, jak zde bude popsáno dále. US patent č. 4 623 539 se vztahuje k takovým polymerům.

Kontaktní činidlo se vpravuje do polymemí látky společně s dvojmocným kationem libovolným technickým postupem, jako míšením, mícháním, srážením nebo uzavřením kontrastního činidla do malých částic polymeru.

Směs kontrastního činidla, polymerní látky a dvojmocného kationu se potom zpracovává pro podání za použití fyziologicky přijatelných nosných látek nebo excipientů, způsobem známým odborníkům v oboru. Kontrastní činidlo s přídavkem farmaceuticky přijatelných pomocných látek (jako povrchově aktivních látek a emulgátorú) a excipientů se může suspendovat nebo částečně rozpustit ve vodném prostředí za vzniku disperze, roztoku, suspenze nebo emulze. Při jiném provedení se kontrastní činidlo, polymerní látka a dvojmocný kation mohou zpracovat do formy tuhé látky, jako jsou tablety nebo kapsle.

Způsobu vyšetřování gastrointestinálniho traktu pacienta působením rentgenového záření spočívá v tom, že se pacientovi orálně nebo rektálně podá prostředek kontrastní pro rentgenové záření, jaký zde již byl popsán, v množství účinném pro vytvoření kontrastu. Po podání se alespoň část gastrointestinálniho traktu vystaví působení rentgenového záření, k vytvoření obrazu způsobeného rentgenovým zářením, který odpovídá na přítomnost kontrastního činidla, a potom se obraz způsobený rentgenovým zářením vizualizuje a vyhodnotí za použití technického postupu známého v oboru.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se dají snadno vyrobit podle schematicky znázorněného způsobu nebo jiným způsobem, za použití komerčně dostupných výchozích sloučenin, meziproduktů a reakčních činidel. Výchozí sloučeniny, reakčni činidla a rozpouštědla se mohou získat z dodávek chemikálií od firem jako je Aldrich, Baker a Eastman Chemical Companies, nebo se mohou vyrobit technickými způsoby známými v oboru.

Schéma

kde

R má význam uvedený výše a

NiCl₂(dppm) označuje chlorid [1,3-bis(difenylfosfino)propan ]nikelnatý.

Kontrastní činidla se mohou zpracovávat pro podání za použití fyziologicky přijatelných nosných látek nebo excipientů způsobem známým odborníkovi v oboru. Sloučeniny s přídavkem farmaceuticky přijatelných pomocných látek (jako povrchově aktivních látek a emulgátorů) a excipientů se mohou suspendovat nebo částečně rozpustit ve vodném prostředí za vzniku disperze, roztoku nebo suspenze. Olejivitá kontrastní činidla se však s výhodou zpracovávají na emulze.

Prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují tyto farmaceuticky přijatelné složky, které se uvádějí v % hmotnostně objemových?

nevodná fáze	1 až 50
polymerní látka	0,001 až 15
dvojmocný kation	0,001 až 15
kontrastní činidlo	0,001 až 75
excipient	0 až 20

pomocné prostředky (povrchově aktivní látka nebo emulgační Činidlo) 0,01 až 15 podle potřeby do 100 voda

Nevodná fáze obsahuje rostlinné oleje, jako je saflorový olej, nemetabolizující mastné substance, jako je Simplesse, fluorované uhlovodíky, jako je perfluordekalin, minerální oleje a simethikon.

Pomocné látky výhodně používané v prostředcích zahrnuji činidla upravující a stabilizující viskozitu, jako je mikrokrystalická celulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a arabská guma. Mohou se také přidávat fyziologicky přijatelné látky, jako je citrát sodný, chlorid sodný, terapeutické substance, činidla působící proti kyselinám a ochucovadla. Zahrnutí antimikrobiálních a/nebo antiseptických prostředků, jako je methyl-p-hydroxybenzoát, ethyl-p-hydroxybenzoát, propyl-p-hydroxybenzoát, kyselina benzoová nebo kyselina sorbová, může být v některých prostředcích také vhodné.

Jak je známo odborníkovi v oboru, povrchově aktivní látky nebo emulgační činidla mohou snižovat mezifázové napětí mezi dvěma nemísitelnými fázemi, to znamená v prostředí olej ve vodě. Tyto látky nebo činidla se mohou používat bud samotné nebo v kombinaci s jinými emulgačními činidly a povrchově aktivními látkami. Například emulze Dow Corning Medical Antifoam AF, která sestává z 30 % hmotnostně objemových polydimethylsiloxanu (simethikonu) a aerogelu oxidu křemičitého (silica aerogel),.14 % hmotnostně objemových emulgátorů na bázi stearátu a 0,075 % hmotnostně objemových kyseliny sorbové, přičemž zbývající část je tvořena vodou, se může používat samotné. Intralipid, který je emulzí mastných kyselin, vyžaduje přítomnost suspendačního činidla, aby vznikla přijatelná emulze s kontrastními činidly podle tohoto vynálezu. Množství takových povrchově aktivních látek může být v rozmezí od 0,01 do přibližně 15 % hmotnostně objemových, vztaženo na vodné prostředky, ačkoliv obecně se používá množství těchto povrchově aktivních látek jak nejmenší je možné, výhodně v rozmezí od 0,05 do 5 % hmotnostně objemových. Povrchově aktivní látky mohou být kationické, anionické, neionové, s obojetnými iony (zwitteriony) nebo jde o směsi dvou nebo většího počtu takových látek.

Vhodné kationové povrchově aktivní látky zahrnují cetyltrimethylamoniumbromid a dodecyldimethylamoniumbromid. Vhodné anionové prostředky zahrnují laurylsulfát sodný, heptadecylsulfát sodný, kyseliny alkylbenzensulfonové a jejich soli, butylnaftalensulfonát sodný a sulfosukcináty. Povrchově aktivní látky obsahující obojetné iony jsou sloučeniny, které pokud jsou rozpuštěné ve vodě, chovají se jako diprotické kyseliny a které pokud jsou ionizovány, chovají se jak jako slabé báze, tak jako slabé kyseliny. Protože obě změny v rovnováze molekuly působí navzájem, chovají se jako neutrální molekuly. Hodnota pH, při kterém je koncentrace obojetných iontů maximální, je známa jako isoelektrický bod. Sloučeniny, jako určité aminokyseliny mající isoelektrický bod při požadavané hodnotě pH prostředků podle tohoto vynálezu, jsou vhodné při jeho provedení.

Při výrobě prostředků podle tohoto vynálezu se však s výhodou používají neionová emulgační činidla nebo povrchově aktivní látky, které podobně jako neionová kontrastní činidla, mají vynikající toxikologický profil, v porovnání k anionovým prostředkům, kationovým prostředkům nebo prostředkům s obojetnými iony. V neionových emulgačních činidlech je poměr hydrofilních a hydrofobních skupin zhruba případně vyrovnán. Tato činidla se liší od anionových a kationových povrchově aktivních látek nepřítomností náboje v molekule a z tohoto důvodu jsou obecně méně dráždivě než kationové nebo anionové povrchově aktivní látky. Neionové povrchově aktivní látky zahrnují estery karboxylových kyselin, amidy karboxylových kyselin, ethoxylované alkylfenoly a ethoxylované alifatické alkoholy.

Jedním zvláštním typem neionových povrchově aktivních látek na bázi esterů karboxylových kyselin jsou parciární estery, například monoestery, které se tvoří reakcí mastných kyselin a pryskyřičných kyselin, například s přibližně 8 až zhruba 18 atomy uhlíku, s vícemocnými alkoholy, například glycerolem, glykoly, jako mono-, di-, tetra- a hexaethylenglykolem, sorbitanem a podobnými látkami. Stejné sloučeniny se tvoří přímou adicí měnících se molárních poměrů ethylenoxidu na hydroxyskupinu mastných kyselin.

Jiný typ esterů karboxylových kyselin představují kondenzační produkty mastných kyselin a pryskyřičných parciámích kyselin, například monoestery ethylenoxidu, jako estery mastných nebo pryskyřičných kyselin odvozené od polyoxyethylensorbitanu a sorbitolu, například polyoxyethylensorbitan a monoestery talového oleje. Tyto látky obsahují například od přibližně 3 do zhruba 80 oxyethylenových jednotek na molekulu a skupiny odvozené od mastných nebo pryskyřičných kyselin s přibližně 8 až zhruba 18 atomy uhlíku. Příklady v přírodě se vyskytujících směsí mastných kyselin, které se mohou používat, jsou kyseliny z kokosového oleje a loje, zatímco příkladem jednotlivé mastné kyseliny je kyselina dodekanová a kyselina olejová.

Neionové povrchově aktivní látky na bázi amidů karboxylových kyselin jsou amidy vzniklé z mastných kyselin, které obsahují acylový řetězec s přibližně 8 až zhruba 18 atomy uhlíku, a amoniaku, monoethylenaminu nebo a diethylami nu.

Ethoxylované alkylfenolové neionové povrchově aktivní látky zahrnují různé kondenzační produkty alkylfenolů ε polyethylenoxidem, zvláště kondenzační produkty monoalkylfenolů nebo dialkylfenolů, ve kterých alkylová skupina obsahuje přibližně 6 až zhruba 12 atomů uhlíku bud v rozvětveném řetězci nebo zvláště v uspořádání s přímým řetězcem, například oktylkresolu, oktylfenolu nebo nonylfenolu, s ethylenoxidem, přičemž ethylenoxid je přítomen v množství od přibližně 5 do zhruba 25 mol ethylenoxidu na mol alkylfenolu.

Neionové povrchově aktivní látky na bázi ethoxylovaných alifatických alkoholů zahrnují kondenzační produkty alifatických alkoholů s přibližně 8 až zhruba 18 atomy uhlíku bud s uspořádáním s přímým řetězcem nebo řetězcem rozvětveným, jako například oleylalkoholu nebo cetylalkoholu, s ethylenoxidem, přičemž ethylenoxid je přítomen v množství odpovídajícím přibližně 30 až asi 60 mol ethylenoxidu na mol alkoholu.

Výhodné neionové povrchově aktivní látky zahrnují:

Estery sorbitanu (prodávané pod ochranou známkou Spán), které mají obecný vzorec

CH ve kterém = r₂ = OH, R₃ - R pro sorbitanmonoestery, R₁ = OH, R₂ = R₃ - R pro sorbitandiestery a r = r₂ = r₃ = r pro sorbitantriestery, kde R = (C.|jH23)COO pro laurát, (C₁₇H₂₃)COO pro oleát, (C₁₇H₃₁)C00 pro palmitát a (C₁₇H₃₅)COO pro stearát.

Polyoxyethylenalkylethery (to je Brijs) obecného vzorce ch₃(ch₂)_x(o-ch₂-ch₂)_yOH ve kterém (x + 1) znamená počet obvykle :

atomů uhlíků v alkylovém řetězci, lauryl 14 myristyl 16 cetyl 18 stearyl (dodecyl), (tetradecyl), (hexadecyl), (oktadecyl) a y představuje počet ethylenoxidových skupin v hydrofilním řetězci, obvykle 10 až 60.

Estery mastných kyselin s polyethylensorbitanem, prodávané na trhu pod ochranými známkami Polysorbitate 20, 40, 60, 65, 80 a 85.

Polyethylenstearáty, jako je póly (oxy-1,2-ethandiyl )-a-hydro-a>-hydroxyoktadekanoát, polyethylenglykolmonostearát a póly (oxy-1,2-ethandiyl)-a- (1-oxooktadecyl )-»-hydroxypolyethylenglykolmonostearát.

Filmotvomé polymemí materiály používané podle tohoto vynálezu zahrnují anionové, kationové a neutrální polymery.

I. Anionové polymery

Anionové polymery nesou záporné náboje v ionizované formě a jsou schopné se vázat na povrchu buněk hlavně elektrostatickými silami. Vhodné anionové polymery zahrnují látky obecných vzorců ⁰⁰ θ

R-O-S— 0—M⁺⁺ R-C—0—M⁺⁺ R— o—R-C 0 M⁺⁺

II o

ve kterém

R znamená polymerní řetězec,

znamenají anionové ligandy a

M⁺⁺ představuje dvojmocný kation.

Zvláštní anionové polymery vhodné k provedení tohoto vynálezu zahrnují:

1) sulfatované polysacharidy obecného vzorce

II

R—0-S—0—M⁺⁺

II ve kterém

R znamená 3,6-anhydro-D-galaktózu vázanou přes atom uhlíku v poloze 4 k D-galaktóze, (kappa karagenan) vázané α-D-galaktózové jednotky (1 až 3),

D-galaktózu

3.6- anhydro-D-galaktózu, D-galaktózu

3.6- anhydro-L-galaktózu, D-galaktózu

3.6- anhydro-D-galaktózu, D-glukopyranózu, glaktan a galaktosamino-glukuronany a

(lambda karagenan) (iota karagenan) (Agar-Agar) (Furcellaren) (laminarin-sulfát) (galaktan-sulfát) (chondroitin-sulfáty)

M⁺⁺ znamená Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ nebo jejich směsi,

2) karboxylované polysacharidy obecného vzorce

O

II

R— C—O—M⁴ve kterém

R znamená D-galakturonoglykan a (Pektin) zbytky kyseliny anhydro-D-mannuronové a kyseliny anhydro-L-guluronové (Algin) a

M⁺⁺ znamená Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zrí^, Ba⁺⁺ nebo jejich směsi,

3) celulózové deriváty obecných vzorců

O 0 0

II II II

R'—O—R—O-S—O—M** R‘—O—C—R—O—S—O—a

II ’ II

O

II

R’—C—R— C—O—M+ve kterých

R znamená zbytek anhydroglukózy,

R’ znamená CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R” znamená CH₃ nebo C₂H₅ a

M⁴⁴ znamená Mg⁴⁴, Ca⁴⁴, Zn⁴⁴, Ba⁺⁺ nebo jejich směsi, přičemž příklady celulózových derivátů zahrnují sulfát natriumetylcelulózy, acetátsulfát natriumcelulózy a natriumkar boxyméthylcelulózu,

4) sulfátované, sulfonátované nebo karboxylátované syntetické polymery obecných vzorců

O

II

R— s—o—M++

II o

o

R—o—S—O—M++ a II o ve kterých

R znamená zbytek alifatického nebo aromatického uhlovo díku, jako polystyrenu, poly(sulfonovové) pryskyřice nebo karboxylováného (póly)vinylu a

M⁴⁴ znamená Mg⁴⁴, Ca⁴⁴, Zn⁴⁴, Ba⁴⁴ nebo jejich směsi.

II. Kationové polymery

Kationové polymery nesou kladné náboje v ionizované formě. Vhodné polymery k provedení tohoto vynálezu zahrnují dermatansulfát, keratosulfát, kyselinu hyaluronovou, heparin a chitin.

III. Neutrální polymery

Neutrální polymery obsahující polarizovatelné elektro ny, jako atom kyslíku, dusíku, síry, fluoru, chloru, bromu a jodu, jsou také vhodné k provedení tohoto vynálezu.

V přítomnosti kationů, jako je Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺ nebo Ba⁺⁺, jsou polymery částečně polarizovány, co umožňuje mezimolekulárním interakci mezi polymerem a stěnou střeva. Příklady těchto polymerů zahrnují:

a) polysacharidy, jako je škrob, glykogen, glukan, fruktany, mannany, galaktomannany, glukomannany, galaktany, xylany, glykuranany, dextran a škrob amylózu,

b) deriváty celulózy, jako je methylcelulóza, hydroxy ethylcelulóza, ethylhydroxyethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a bydroxypropylcelulóza a

c) syntetické polymery, jako je polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol a polymery ethylenoxidu.

Dávky kontrastního činidla používaného způsobem podle tohoto vynálezu se budou měnit podle přesné povahy použitého kontrastního činidla. Výhodně by se však dávky měly udržovat jak nejmenší jsou možné, pro dosažení kontrast ně zlepšeného obrazu. Při používání tak malého množství kontrastního činidla jak jen je možné, se případná toxicita snižuje na minimum. Pro většinu konstrastních činidel podle tohoto vynálezu bude dávkování v rozmezí od přibližně 0,1 do zhruba 16,0 g jodu na kilogram tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí od přibližně 0,5 do zhruba 6,0 g jodu na kilogram tělesné hmotnosti a nejvýhodněji v rozmezí od přibližně od 1,2 do zhruba 2,0 g jodu na kilogram tělesné hmotnosti, pro obvyklou vizualizaci gastrointestinálního traktu rentgenovým zářením. Pro snímání počítačovou tomografií, kontrastní činidla podle tohoto vynálezu budou dávkována v rozmezí od přibližně 1 do zhruba 600 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí od přibližně 20 do zhruba 200 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti a nejvýhodněji v rozmezí od přibližně 40 do zhruba 80 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti.

Koncentrace kontrastního činidla by měla být v rozmezí od přibližně 0,001 do zhruba 75 % hmotnostně objemových prostředku, s výhodou od přibližně 0,05 do zhruba 50 % hmotnostně objemových a nejvýhodněji od přibližně 0,1 do zhruba 20 % hmotnostně objemových.

Koncentrace filmotvoraého polymemího materiálu závisí na jednotlivém použitém polymeru, avšak by měla být v rozmezí od 0,001 do přibližně 15 % hmotnostně objemových nebo vyšší, v kombinaci se sloučeninou dvojmocného kovu, jako je laktát vápenatý, o koncentraci v rozmezí od 0,001 do 15 % hmotnostně objemových. Úroveň dávky polymemího látky může být v rozmezí od zhruba 2 do přibližně 15 g na kilogram tělesné hmotnosti nebo vyšší.

Prostředky podle tohoto vynálezu mají velmi dobrou přilnavost ke stěnám gastrointestinálního traktu tím, že na těchto stěnách tvoří v podstatě rovnoměrný povlak.

Příklady provedeni vynálezu

Vynález nyní bude podrobněji popsán v souvislosti s následujícími příklady, které však žádným způsobem tento vynález neomezují.

Příklad 1

Způsob výroby 1,3,5-tri-N-hexyl-2,4,6-trijodbenzenu

ml l-bromhexanu se přidá k míchané směsi 5,88 g (242 mmol) hořčíkových třísek v 25 ml suchého etheru pod dusíkovou atmosférou za teploty místnosti. Poté se přidá krystal jodu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem až do ztráty barvy. Rychlostí umožňující udržet var pod zpětným chladičem se přidá 33 ml (234,8 mmol) l-bromhexanu ve 100 ml etheru. Vše se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, roztok se přenese trubičkou do roztoku 14,2 g (77,4 mmol) brichlorbenzenu ve 200 ml etheru s obsahem 0,32 g (0,25 % molámích) chloridu [l,3-bis(difenylfosfino)propan]nikelnatého (NiCl₂,dppp). Roztok se opatrně vaří několik hodinnačež z roztoku začne vypadávat tuhá látka.

Reakční směs se vylije do 2000 ml studené 1-normální vodné kyseliny chlorovodíkové a vrtvy se oddělí. Vodný roztok se extrahuje přidaným etherem a etherové extrakty se spojí. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Dostane se 23 g hnědého oleje, který se potom filtruje přes vrstvu silikagelu (při vymytí hexany). Surová látka se poté udržuje za vysokého vakua při zahřívání.

Dostane se 19,3 g 1,3,5-trihexylbenzenu ve formě pohyblivého oleje. Výtěžek odpovídá 75 % teorie. ¹H-NMR (300 MHz) spektrální údaje jsou v souladu s požadovanou sloučeninou.

Látka se použije v následujícím stupni bez dalšího čistění.

Směs 19,3 g (58,5 mmol) 1,3,5-trihexylbenzenu, 22,3 g (87,8 mmol) jodu a 40,3 g (93,6 mmol) [bis(trifluoracetoxy)jod]benzenu ve 200 ml chloridu uhličitého se míchá za teploty místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a k odparku se přidá 200 ml 10% vodného roztoku thiosíranu sodného. Poté se přidá dichlormethan a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpařením se dostane zbytková směs oleje a tuhé látky, která se potom podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu (při eluování hexany). Surová látka se rozpustí v hexanech a rychle ochladí. Vysrážená tuhá látka (1,4-dijodbenzen) se odstraní. Tento krystalizační postup se několikrát opakuje a poté se chromatografii olejovitého zbytku na silikagelu (při eluování heptany) dostane 4,5 g požadované sloučeniny jako pohyblivého oleje, po odpaření a zahřívání za vysokého vakua. Výtěžek odpovídá 11 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a I^c-nmR (75 MHz) spektrální údaje v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro ^4^9^3¹vypočteno: 40,70 % C, nalezeno: 40,88 % C,

Příklad 2

5,55 % H, 53,75 % I, 5,33 % H, 53,78 % I.

Způsob výroby 1,3,5-triethyl-2,4,6-trijodbenzenu

C₂H_s-I(OCOCF₃)₂ i₂, cci₄

Za použití způsobu popsaného pro výrobu 1,3,5-tri-N-hexyl-2,4,6-trijodbenzenu se vyrobí 1,3,5-triethyl-2,4,6-trijodbenzen ve výtěžku 56 % teorie z 5,0 g (31,4 mmol) triethylbenzenu, 21,2 g (49,2 mmol) [bis(trifluoracetoxy)jod]benzenu a 12,5 g (47,2 mmol) jodu v 50 ml chloridu uhličitého. Rekrystalizací z cyklohexanu se dostane 9,5 g čisté sloučeniny. U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrální údaje v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro ^ci2^H15^I3^: vypočteno: 26,69 % C, 2,80 % H, 70,51 % I, nalezeno: 26,84 % C, 2,54 % H, 70,39 % I.

Příklad 3

Způsob výroby 1,3,5-tri-N-butyl-2,4,6-tri jodbenzenu

Ve výtěžku 92 % teorie se vyrobí 1,3,5-tri-N-butylbenzen z 15 ml (140 mmol) n-butylbromidu, 3,35 g (140 mmol) hořčíku, 8,11 g (44,8 mmol) trichlorbenzenu a 0,2 g chloridu [l,3-bis(difenylfosfino)propan]nikélnatého ve 200 ml etheru, jak je popsáno pro výrobu 1,3,5-tri-N-hexylbenzenu. Sloučenina o hmotnosti 10,1 g ve formě oleje se použije přímo při následující reakci bez dalšího čistění. ^H-NMR (300 MHz) spektrální údaje jsou v souladu s žádoucí strukturou sloučeniny.

Za použití postupu popsaného pro výrobu tr i-N-heptyltr i jodbenzenu uvedeného dále se vyrobí 0,2 g tri-N-butylového derivátu ve výtěžku 8 % teorie, z 1 g (4,1 mmol) tri-N-butylbenzenu, 3,5 g (8,2 mmol) [bis(trifluoracetoxy)jod]benzenu a 1,9 g (7,38 mmol) jodu v 10 ml chloridu uhličitého. Rekrystalizací z ethanolu se dostane analyticky čistá sloučenina o teplotě tání 92 až 93 ”C. U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrální údaje v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro vypočteno: 34,64 % C, 4,36 % H, 61,00 % I, nalezeno: 34,67 % C, 4,35 % H, 60,80 % I.

Příklad 4

Způsob výroby 1,3,5-tri-(4-methylpentyl )-2,4,6-tri jodbenzenu Cl (CH₂)₃OH(CH₃)₂

Za použití postupu popsaného pro výrobu 1,3,5-tri-N-hexyl-2,4,6-benzenu se vyrobí 1,3,5-tri-(4-methylpentyl)benzen ve výtěžku 28 % teorie, reakcí 10 g (6,06 mmol) isohexylbromidu, 1,5 g (6,06 mmol) hořčíku, 3,52 g (1,9 mmol) trichlorbenzenu a 0,1 g chloridu [1,3-bis(difenylfosfino)pro25 pan]nikelnatého ve 150 ml etheru. ¹H-NMR (300 MHz) spektrální údaje u olejovité látky o hmotnosti 5,5 g jsou v souladu s žádoucí strukturou sloučeniny, která se použije přímo v následujícím stupni.

Za použiti postupu popsaného pro výrobu l,3,5-tri-N-butyl-2,4,6-jodbenzenu se vyrobí triisohexylový derivát ve výtěžku 31 % teorie, jako krystalická tuhá látka, po rekrystalizaci z ethanolu a vysušení za vysokého vakua. Sloučenina má teplotu tání 87 až 89 'C.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ³H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrální údaje v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro ^C24^H39^I3^: vypočteno: 40,70 % C, 5,55 % H, 53,75 % I, nalezeno: 40,81 % C, 5,42 % H, 53,69 % I.

Příklad 5

Způsob výroby 1,3,5-tri-N-pentyl-2,4,6-trijodbenzenu

Za použití postupu popsaného pro výrobu 1,3,5-tri-N-hexylbenzenu se vyrobí 1,3,5-tri-N-pentylbenzen ve výtěžku 94 % teorie, z 20 ml (161 mmol) n-brompentanu,

3,9 g (161 mmol) hořčíku, 9,37 g (51,5 mmol) trichlorbenzenu a 0,25 g chloridu [l,3-bis(difenylfosfino)propan]nikelnatého ve 200 ml etheru. Látka o hmotnosti 13,8 g tvořená olejem se použije přímo v následujícím stupni. ^H-NMR (300 MHz) spektrální údaje jsou v souladu s žádoucí strukturou sloučeniny.

Směs 5 g (17,4 mmol) tri-N-pentylbenzenu, 14,9 g (34,8 mmol) [bis(trifluoracetoxy)jod]benzenu a 7,9 g (31,3 mmol) jodu ve 100 ml chloridu uhličitého se míchá za teploty místnosti přes noc v baňce chráněné před světlem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyjme dichlormethanem a promyje 10% vodným roztokem thiosíranu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a poté filtruje přes krátký sloupec silikagelu. Tuhý zbytek se trituruje acetonitrilem a získaná tuhá látka se zachytí. Zachycená tuhá látka obsahující požadovanou sloučeninu se poté čistí sloupcovou chromatografii (při eluováni hexany). Dostane se 4,7 g požadované sloučeniny, která má teplotu tání 71 až 72 ‘C. Výtěžek odpovídá 40 % teorie.

η

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrální údaje v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro C₂₁H₃₃I₃:

vypočteno:> 37,86 % C, 4,99 % H, 57,15 % I, nalezeno: 37,91 % C, 5,00 % H, 56,90 % I.

Přiklad 6

Způsob výroby 1,3,5-tri-(3-methylbutyl)-2,4,6-trijodbenzenu (CH₂)₂CH(CH₃)₂ (CHa)₂CH(CH Mg, I^NiCl^dppp)

Cl Etp

(CH₂)₂CH(CH₃)₂ (CH₃)₂CH(CH₂)₂

Za použití postupu popsaného pro výrobu 1,3,5-tri-N-hexylbenzenu se vyrobí 1,3,5-tri(3-methylbutylový) derivát, z 20 ml (167 mmol) isopentylbromidu, 4,0 g (167 mmol) hořčíku, 9,7 g (53,4 mmol) trichlorbenzenu a 0,3 g (0,25 % molárních) NiCl₂ ve 200 ml etheru. Požadovaná látka o hmotnosti 10,5 g se dostane ve výtěžku 22 % teorie ve formě oleje, po chromatografii na silikagelu (při eluování hexany) ^H-NMR (300 MHz) spektrální údaje jsou v souladu s žádoucí strukturou sloučeniny.

Za použití postupu popsaného pro výrobu 1,3,5-tri-N-butyl-2,4,6-jodbenzenu se vyrobí triisopentyltrijodový derivát ve výtěžku 1 % teorie, jako krystalická tuhá látka, která po rerystalizaci z ethanolu má teplotu tání 86 až 87 ’C.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ^³C-NMR (75 MHz) spektrální údaje v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro ^1^3^3¹vypočteno: 37,86 % C, nalezeno: 38,05 % C,

4,99 % H, 57,15 % I, 5,03 % H, 57,10 % I.

Příklad 7

Způsob výroby 1,3,5-tri-N-propyl-2,4,6-tri jodbenzenu

I

5,78 g (výtěžek 81 % teorie) 1,3,5-tri-n-propylbenzenu se vyrobí jak je popsáno výše pro tri-N-hexylbenzen, z 1 ml (110,1 mmol) propylbromidu, 2,67 g (110,1 mrnol) hořčíku, 6,39 g (35,2 mmol) trichlorbenzenu a 0,15 g chloridu [l,3-bis(difenylfosfino)propan]nikelnatého v 50 ml suchého etheru. ^H-NMR (300 MHz) spektrální údaje jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny. Vyrobená sloučenina ve formě oleje se použije přímo bez dalšího čistění.

Za použití postupu popsaného pro výrobu 1,3,5-tri-N-hexyltri jodbenzenu se vyrobí požadovaná látka ve výtěžku 1 % teorie, z 4,1 g (20,1 mmol) tri-n-propylbenzenu, 10,2 g (40,2 mmol) jodu a 18,2 g (42,3 mmol) [bis(trifluoracetoxy)jod]benzenu ve 20 ml chloridu uhličitého. Rekrystalizací surové látky z cyklohexanu a poté ethanolu se dostane analyticky čistá sloučenina o teplotě tání 95 až 96 ’C.

TJ sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrální údaje v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro ^ci5^H21^I3^: vypočteno: 30,95 % C, 3,63 % H, 65,41 % I, nalezeno: 31,03 % C, 3,52 % H, 65,24 % I.

Příklad 8

Způsob výroby l,3,5-tri-N-heptyl-2,4,6-trijodbenzenu

Cl

Ο,Η,^Βγ

Ij, NiC^(dppp) Cl B₂0

Za použití postupu popsaného pro výrobu 1,3,5-trihexylbenzenu se vyrobí 14 g 1,3,5-tri-N-heptylbenzenu ve výtěžku 93 % teorie, ve formě čirého oleje. Přitom se vychází z 20 ml (127 mmol) 1-bromheptanu a 0,25 g chloridu [1,3-bis(difenylfosfino)propan]nikelnatého ve 150 ml suchého etheru. ^H-NMR (300 MHz) spektrální údaje jsou v souladu s žádoucí strukturou připravované sloučeniny, která se použije bez dalšího čistění.

K míchanému roztoku 7,0 g (18,8 mmol) 1,3,5-triheptylbenzenu v 50 ml chloridu uhličitého se postupně přidá 8,6 g (33,8 mmol) jodu a 16,2 g (37,6 mmol) [bis(trifluoracetoxy ) joů] benzenu a směs se míchá za teploty místnosti přes noc (reakční baňka se pokryje hliníkovou folií). Rozpouštědlo se odpaří a odparek se výjme dichlormethanem. Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem thiosíranu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpařením se dostane olej. Tento olej se rozpustí v hexanech a promyje acetonitrilem, k odstranění převážné části 1,4-dijodbenzenu přítomného v surové látce. Tato látka se potom podrobí chromatograf i i na silikagelu (při eluování hexany) a dostane se 4,5 g (výtěžek 32 % teorie) čistého tri-N-heptyltrijodbenzenu a dalších 5 g nečisté látky. Popsaná reakce se opakuje znovu s 6,32 g (16,9 mmol) triheptylbenzenu, 7,7 g (30,4 mmol) jodu a 14,6 g (33,8 mmol) [bis(trifluoracetoxy)jod]benzenu v 50 ml chloridu uhličitého a surová látka se izoluje jako je popsáno výše. Dostane se olej, který se spojí s látkou získanou při předcházejícím pokusu. Opakovanou chromatografii na silikagelu (při eluování hexany) a zahřátím zbytku za vysokého vakua se dostane 9,5 g požadované sloučeniny. Výtěžek odpovídá 35 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrální údaje v souladu s žádoucí strukturou.

Analýza pro ¢^27^45^3^:vypočteno: 43,22 % C, nalezeno: 43,54 % C,

6,04 % H, 50,74 % I, 6,08 % H, 50,38 % I.

Příklad 9

EtgSiH, TFA

Suspenze 30,09 g (68,2 mmol) N-heptyltrifenylfosfoniumbromidu v 68 ml suchého tetrahydrofuranu se umístí pod dusíkovou atmosféru. Suspenze se ochladí na teplotu 0 °C a injekční stříkačkou se přikape roztok 27,7 ml 2,38-moláraího roztoku (65,9 mmol) n-butyllithia v hexanu. Výsledný tmano červený roztok se míchá za teploty 0 C po dobu 30 minut a poté se přikape roztok 12,00 g (45,5 mmol)

4-jodačetofenonu ve 45 ml suchého tetrahydrof uranu. Výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti, při které se vytvoří oranžová suspenze. Suspenze se míchá za teploty místnosti po dobu 72 hodin a poté ochladí na teplotu 0 “C.

K suspenzi se přidává nasycený vodný roztok chloridu amonného dokud se suspenze neodbarví. Směs se rozdělí mezi 300 ml vody a 250 ml ethylacetátu. Ethylacetétová vrstva se poté promyje 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na hnědě zbarvenou tuhou látku olejovitého charakteru. Tuhá látka se promyje 200 ml hexanu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 12,26 g žlutého oleje, který se čistí velmi rychlou chromatografií na 367 g silikagelu při eluování 2,5% ethylacetátem v hexanu jako elučním činidlem. Nejprve se eluuje 525 ml eluátu bez obsahu zajímavých látek, přičemž čistá sloučenina se eluuje následujícími 500 ml elučního činidla. Odpařením za sníženého tlaku se dostane 9,98 g vyrobených isomerů, jako slabě žlutě zbarveného oleje. Výtěžek odpovídá 67 % teorie. ^H-NMR (300 MHz) spektrální údaje jsou v souladu s očekávanou strukturou.

Směs 12,50 g (38,08 mrnol) 2-(4-jodfenyl)nonenu a 6,42 g (55,2 mmol) triethylsilanu se ochladí na teplotu 0 C a poté se přikape 13,03 g (114,2 mmol) kyseliny trifluoroctové. Výsledná směs se míchá za -teploty místnosti po dobu 22 hodin a poté se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Směs se ochladí a rozdělí mezi 200 ml hexanů a 100 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného. Hexanová vrstva se promyje 50 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Bezbarvý roztok se odpaří za sníženého tlaku na 12,31 g bezbarvého oleje. Olej se čistí velmi rychlou chromatografií na 370 g silikagelu s hexanem jako elučním činidlem. Odpařením rozpouštědla se dostane 11,45 g požadované sloučeniny jako pohyblivého bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 91 % teorie.

U sloučeniny pojmenované v nadpise jsou ¹H-NMR (300

MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrální údaje v souladu s žádoucí strukturou. MS (technika FAB): M⁺ 330.

Analýza pro C₁₅H₂3l:

vypočteno: 54,55 % C, 7,02 % H, nalezeno: 55,00 % C, 7,02 % H.

Příklady 10 a 11

Způsob výroby ethylesteru kyseliny 9-(p-jodfenyl)-10-undecenové (A) a ethylesteru kyseliny (E)-ll-(p-jodfenyl)-9-undecenové (B)

1) Zn/THF

2) CuCN- 2LiCI -20°C-0°C

Baňka s kulatým dnem o objemu 50ml se naplní 213 mg (30,7 mmol) čersvtě nakrájeného lithiového drátu a 3,99 g (31,1 mmol) naftalenu. Poté se přidá 15 ml tetrahydrofuranu a výsledná tmavo zelená směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Potom se přidá roztok 2,09 g (15,3 mmol) chloridu zinečnatého v 15 ml tetrahydrofuranu během 15 minut a výsledná suspenze aktivního zinku se míchá dalších 15 minut. Poté se najednou přidá 3,37 g (10,2 mmol) p-dijodbenzenu a směs se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Míchání se ukončí a poté co se přebytek zinku nechal usadit, přenese se tmavo hnědý roztok supematantu trubičkou do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml a ochladí na teplotu -20 °C. Během 3 minut se přidá roztok 910 mg (21,4 mmol) chloridu lithného a 950 mg (10,6 mmol) kyanidu mědného v 15 ml tetrahydrofuranu a vše se míchá dalších 5 minut. Směs se ohřívá na teplotu 0 “C po dobu 20 minut a znovu ochladí na -20 ‘ C. K reakční směsi se přikape 2,33 g (8,01 mmol) ethyl-[ll-brom-9-undecenoátu] a po míchání během 20 minut se reakční směs umístí na ledovou lázeň a nechá ohřát na teplotu místnosti, přičemž v míchání se pokračuje během 18 hodin. Reakční směs se poté vylije na 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a přidá se 50 ml etheru. Vrstvy se oddělí, vodná fáze se extrahuje etherem a organické vrstvy se dekantují od hnědého zbytku, který vzniká. Ke spojeným organickým fázím se přidá 100 ml vody a po odstranění bílé sraženiny filtrací se vrstvy oddělí a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na žlutý olej. Surová látka se chromátografuje na silikagelu, za použití hexanů k eluování naftalenu, a poté 10% ethylacetátem v hexanech. Dostane se 2,70 g (výtěžek odpovídá 81 % teorie) světle žlutého oleje, který jak ukazuje plynová chromatografie a NMR spektrální analýza, je tvořen směsí látek A a B v poměru 3:2 a nestanoveným množstvím (výtěžek 40 %) desjodových sloučenin. Tyto desjodované sloučeniny se odstraní destilací (teplota varu 80 až 145 °C za tlaku 33 Pa). Analytické vzorky A a B se dostanou chromatograf ováním části zbytku, zbylého ve spodní části zařízení, na silikagelu napuštěném 10% dusičnanem sodným, za použití gradientově eluce (2% až 5% ethylacetát v hexanech).

U sloučeniny A jsou ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrální údaje v souladu s žádoucí strukturou. MS:

MH⁺ 415.

Analýza pro C_igH₂₇I02 vypočteno: 55,08 % C, 6,57 % H, 30,63 % I, nalezeno: 55,16 % C, 6,43 % H, 30,25 % I.

U sloučeniny B jsou ^XH-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrální údaje v souladu s žádoucí strukturou, avšak sloučenina není stabilní a rozkládá se v průběhu 30 dní. MH⁺415.

Analýza pro ^cig^H27^IO2^: vypočteno: 55,08 % C, 6,57 % H, 30,63 % I, nalezeno: 54,14 % C, 6,48 % H, 28,45 % I.

Příklad 12

1,3,5-tri-N-hexy1-2,4,6-trijodbenzen 23,7 saflorový olej 20,0 kappa karagenan 2,0 laktát vápenatý 2,0 Tween 21 2,5 hydroxypropylmethy1celuló za (4000 mPa.s) 0,5 voda podle potřeby do a vše se pro třepe.

Příklad 13

1,3,5-tri-N-ethyl-2,4,6-trijodbenzen 55,3 emulze Dow Corning Medical Antifoam AF 40,0 pektin 4,0 laktát vápenatý 2,0 voda podle potřeby do a vše se protřepe.

% hm./obj. % hm./obj. % hm./obj. % hm./obj. % hm./obj.

% hm./obj. 100 % obj.

% hm./obj.

% hm./obj. % hm./obj. % hm./obj. 100 % obj.

Příklad 14

1,3,5-tri-N-butyl-2,4,6-trijodbenzen 25,9

Simplesse^R (dietní tuková náhražka) 30,0 heparin 1,0 uhličitan hořečnatý 1,0 hydroxypropylmethylcelulóza (4000 mPa.s) 0,5 voda podle potřeby do a vše se protřepe.

% hni./obj % hm./obj % hm./obj % hm./obj % hm./obj 100 % obj

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kontrastní prostředek pro rentgenové záření k orálnímu nebo retrogradnímu vyšetření, vyznačující se t i m, že obsahuje polymerní látku schopnou tvořit povlak v gastrointestinálním traktu, přičemž polymerní látka má atomy obsahující polarizovatelné elektrony, v kombinaci s dvojmocným kationem, a ----,— činidlo vytvářející kontrast působením rentgenovéhoi:

R, m

ve kterém

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 25 atomy uhlíku, _cykloalkylovou skupinu, nenasycenou allylovou skupinu nebo halogen-nižší alkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, fluor-nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou,^;. hydroxyskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupinou, nebo (CR^R₂)p~(CR₃=CR₄ )_mQ nebo (CR₁R₂)p-C=C-Q, kde Rj, R₂, R₃ a R₄ představuji nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, n představuje číslo 1 až 5, m představuje číslo 1 až 5 a p představuje číslo 1 až 10 a

Q znamená atom vodíku, nižší alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší alkylenovou, arylovou nebo aryl-nižší alkylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, ve farmaceuticky přijatelné nosné látce.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že kontrastní činidlo je zvoleno ze souboru zahrnujícího

1.3.5- tri-N-hexyl-2,4,6-trijodbenzen ,

1.3.5- triethyl-2,4,6-trijodbenzen a

1.3.5- tri-N-butyl-2,4,6-tri jodbenzen.
3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že kontrastní činidlo pro rentgenové záření je zvoleno ze souboru zahrnujícího

1.3.5- tri-(4-methylpentyl)-2,4,6-tri jodbenzen ,

1.3.5- tri-N-pentyl-2,4,6-tri jodbenzen a

1.3.5- tri- ( 3-methylbutyl )-2,4,6-tri jodbenzen.
4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že kontrastní činidlo je zvoleno ze souboru zahrnujícího

1.3.5- tri-N-propyl-2,4,6-tri jodbenzen,

1.3.5- tri-N-heptyl-2,4,6-trijodbenzen,

2-(4-jodfenylJnonan, ethylester kyseliny 9-(p-jodfenyl)-10-undecenové a ethylester kyseliny (E)-11-(p-jodfenyl)-9-undecenové.
5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že dvojmocný kation je zvolen ze souboru zahrnujícího Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ a jejich směsi.
6. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že polymerní látka je anionická a má některý z obecných vzorců

O O ii II

R-O-S—O—M** R— C—O—M·

O

I!

_r_O — R—C—O—M ve kterých

R znamená polymerní řetězec,

O O ¹¹ —o-s—o— a ^c—⁰—

II o

znamenají anionové ligandy a

M⁺⁺ . představuje dvojmocný kation.
7. Prostředek podle nároku 6, vyznačující se t i m, že polymerní látkou je sulfatovaný polysacharid obecného vzorce

II

R—0-S—0—M*⁴II o ve kterém znamená 3,6-anhydro-D-galaktózu vázanou přes atom uhlíku v poloze 4 k D-galaktóze, (kappa karagenan) vázané α-D-galaktózové jednotky (1 až 3),

D-galaktózu

3.6- anhydro-D-galaktózu, D-galaktózu

3.6- anhydro-L-galaktózu, D-galaktózu

3.6- anhydro-D-galaktózu, D-glukopyranózu, glaktan a galaktosamino-glukuronany a

(lambda karagenan) (iota karagenan) (Agar-Agar) (Furcellaren) (laminarin-sulfát) (galaktan-sulfát) (chondroitin-sulfáty)

M⁺⁺ znamená Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, Ba⁺⁺ nebo jejich směsi.
8. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že polymerní látka je kationového charakteru a je zvolena ze souboru zahrnujícího dermatansulfát, keratosulfát, kyselinu hyaluronovou, heparin a chitin.
9. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že polymerní látkou je polysacharid.
10. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že polymerní látkou je derivát celulózy.
11. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že polymerní látkou je polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol nebo polymer ethylenoxidu.
12. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že farmaceutická nosná látka jednu povrchově aktivní látku.
13. Prostředek podle nároku 12, v se t í m, že povrchové aktivní látka ji
14. Prostředek podle nároku 12, v se t í m, že povrchově aktivní látka ji
15. Prostředek podle nároku 12, v se t í m, že povrchově aktivní látka ji
16. Prostředek podle nároku 12, v se t i m, že povrchově aktivní látka ji obsahuje alespoň yznačuj ící kationická.

yznačuj ící : anionické.

yznačuj ící i zwitterionová.

yznačující : neionová.