CZ10094A3

CZ10094A3 - Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids

Info

Publication number: CZ10094A3
Application number: CZ94100A
Authority: CZ
Inventors: Stephan Dr Bartel; Andreas Dr Krebs; Franz Dr Kunisch; Uwe Dr Petersen; Thomas Dr Schenke; Klaus Dr Grohe; Michael Dr Schriewer; Klaus-Dieter Dr Bremm; Rainer Dr Endermann; Karl-Georg Dr Metzger
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1993-01-19
Filing date: 1994-01-17
Publication date: 1995-03-15
Also published as: AU5256193A; FI940216A0; RU2114832C1; ZA94332B; AU667757B2; PL301928A1; CA2113513A1; MX9400341A; NO940039D0; KR940018380A; NO940039L; NZ250681A; IL108347A; DE4301246A1; HUT68455A; CN1097423A; SK5394A3; IL108347A0; TW266213B; EP0607825A1

Description

(54) Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové (57) Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a naftyridonkarboxylové, které nesou v poloze 6 vodík, obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifický význam, způsob jejich výroby, jakož i antibakteriální přípravky a přísady ke krmivům, tyto látky obsahující.

(I).

ad -/oKát

- i í v /uu ~ i / • (<

120 CC

-Ý *7 }

Ihč o <= O o

C3

C/x

OC

Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové

Oblast rechnikv

Vynález se týká nových derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové, které nesou v poloze 6 vodík, způsobu jejich výroby, jakož i antibakteriálních přípravků a přísad ke krmivům, tyto látky obsahujících.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že takovéto chinolonkarboxylové kyseliny jsou antibakteriálně účinné. Příklady pro to jsou uvedené v US 4.416.884 a EP-A 393 400 , kyseliny 8-methyl-7-piperazinyl-chinolonkarboxylové jsou popsané v DE-A 3 007 006 a kyseliny 7-(3-aminopyrrolidinyl)-8-fluorchinolonkarboxylové jsou popsané v Journal of Medicinal Chemistry 35 . 198 (1992).

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

X¹

Η

Z A

Ν

COOR'

R^l ω, ve kterém

X¹

Z

X¹

Z značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, atomem halogen;'. n;bc alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cyk.'.. c^lkp lovou skupi;;·.·· ss 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo atomem halogenu, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v každé alkylové části, nebo fenylovou skupinu, popřípadě jednou až třikrát substituovanou atomem halogenu, značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, značí zbytky vzorců

ve kterých a

R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu ft

-NR R , hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu -ch₂-nr⁷r⁸ , přičemž

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substi tuovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

O

R značí vodíkový atom mebo methylovou skupinu ,

R⁴ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,

R⁴ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r5 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo zbytky struktury -CH=CH-COOR^ ,

-CH₂-CH₂-C00R⁵’, -CH₂-CO-CH₃ nebo -CH₂-CH₂-CN, přičemž ť ’

R^J značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

B značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu a o

A značí dusíkový atom mebo skupinu CR přičemž značí vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, vinylovou skupinu, ethinylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, nebo zte-zé. múžs tvořit společně s Rl můstek struktury

-o-ch₂-ch-ch₃ , -o-ch₂-n-ch₃ , s-ch₂-ch-ch₃ nebo -CH₂-CH₂-CH-CH₃ , ve formě racemátů nebo jako enantiomerně čisté sloučeniny, jejich farmaceuticky použitelné hydráty a addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají ve srovnání se známými zástupci tohoto strukturního typu vysoký antibakterální účinek, obzvláště v grampositivní oblasti .

Uvedené látky jsou tedy vhodné jako účinné látky pro

- O humánní a veterinární medicínu, přičemž k veterinární medicíně se počítá také ošetření ryb, pro terapii nebo profylaxi bakterielních infekcí.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém rI značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo atomem fluoru, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, vinylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v každé alkylové části, nebo fenylovou skupinu, popřípadě jednou až dvakrát substituovanou atomem halogenu, o

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlí kovými atomy, popřípadě substituovanou aminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, χΐ značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

Z značí zbytky vzorců

ve kterých značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu -NR⁷R⁸ _t hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu

-ch₂-nr⁷r⁸ , přičemž

R⁷ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substi tuovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acvlovou skupinu s 1 až 3 uhlíko'-y.t terny a

O

R značí vodíkový atom mebo methylovou skupinu, r4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,

R⁵ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

B značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu a g

A značí dusíkový atom mebo skupinu CR , přičemž

R^ značí vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, nebo také může tvořit společně s R^ můstek struktury

-O-CH₂-CH-CH₃ nebo S-CH₂-CH-CH₃ jejich farmaceuticky použitelné hydráty a addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

Rl značí methylovou nebo ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, nebo fenylovou skupinu, popřípadě jednou až dvakrát substituovanou atomem fluoru,

R značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinou,

X¹ značí vodíkový atom, atom fluoru, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

Z značí zbytky vzorců

R³

ve kterých

R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu

R

-NR R , hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu

-ch₂-nr⁷r⁸ , přičemž

R.7 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a r8 značí vodíkcvý atom mebo methylovou skupinu ,

R^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,

R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

B značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu a g

A značí dusíkový atom mebo skupinu CR , přičemž

R^ značí vodíkový atom, atom chloru nebo fluoru, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nebo methoxyskupinu, nebo také může tvořit společně s můstek struktury

-o-ch₂-ch-ch₃ ,

I a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem

Předmětem předloženého vybálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II

(Π),

191 ve kterém mají R , R , X a A výše uvedený význam a

X² značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru.

se sloučeninami obecného vzorce III

Z - Η (III), ve kterém má Z výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti látek vázajících kyseliny.

Když se použije například kyselina l-cyklopropyl-7,8 -dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a 4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol, může se průběh re akce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :

- ιυ -

COOH

NH

CH,

COOH

Sloučeniny obecného vzorce II , použité jako výchoz látky, jsou známé, popřípadě se mohou pomocí známých metod vyrobit. Mohou se použít popřípadě jako racemáty, enantio mery nebo diastereomery.

Jako příklady je možno uvést :

Kyselinu l-cyklopropyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chi nolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-1-cyklopropy1-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-l-ethyl-8-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chino linkarboxylovou, kyselinu 1-ethyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbo xylovou, kyselinu 7-chlor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbo xylovou, kyselinu 1-ethyl-7-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, ethylester kyseliny 7-chlor-l-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-5 -methyl-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové, ethylester kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-5,7-difluor-l , 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, ethylester kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-7,8-difluor-l, 4-dihydro -4-oxo-3-chinolinkarboxylové , ethylester kyseliny 1-cyklopropyl-5,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, kyselinu l-cyklopropyl-7-fluor -1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo- 3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 1-cyklopropyl-7,8-dif luor-1,4-dihydró-5-methy1-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 5-brom-l-cyklopropyl-7,8-difluor-l, 4-dihydro-4- oxo-3 -chinolinkarboxylovou, kyselinu 5-chlor-l-cyklopropyl-7,8-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 1 -cyklopropyl-7-f luor-1,4-dihydro - 8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7,8-difluor-l - (2,4-dif luorf enyl) -1,4-dihydro-4-oxo -3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 8 - chlor-7-f luor-1- (2,4-dif luorf enyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-fluor-1- (2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 10-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-d , e] [1,4]benzoxazin-6-karboxylovou, kyselinu 10-chlor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrid o[ 1,2,3-d,e][1,4]benzoxazin-6-karboxylovou, kyselinu 10-chlor-8-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e][1,4]benzoxazin-6-karboxylovou, kyselinu 10-chlor-2,3-dihydro-3-methyl-8-nitro-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-d,e][1,4]benzoxazin-6-karboxylovou, kyselinu 10-chlor-2,3-dihydro-3,8 -dimethyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-d,e][1,4]benzoxazin-6-karboxylovou, kyselinu 8- chlor-6,7-dihydro - 1-oxo - 1H, 5H-benzo [ ij ] chinolizin-6-karboxylovou, kyselinu 8-chlor-l-cyklopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7,8-difluor-1-(2-fluorcyklopropyl) -1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 8-chlor-7-fluor-1-(2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 1-cyklopropy1-7,8-difluor-5-trifluormethyl-1,4-di -hydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-5,7 - ffluor- 8 -trifluormethyl -1,4 - di hydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naLthyridin-3-karboxylovou a kyselinu 7-chlor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylovou.

Aminy obecného vzorce III , použité jako výchozí látky, jsou zčásti známé. Chirální aminy se mohou použít jak jako racemáty, tak také jako enantiomerné nebo diastereomerně čisté sloučeniny.

Jako příklady je možno uvést :

2.7- diazabicyklo[3.3.O]oktan ,

2.8- diazabicyklo[4.3.0]nonan,

2-methy1-2,8-diazabicyklo[4.3.O]nonan,

2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan,

5-methyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.O]nonan,

4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

4- methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

5- methyl-4-methylaraino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

7-methyl-4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 7a-methyl-4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

6,7-dimethyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol 4-dimethylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

- ethy lamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol,

4-aminoethyl-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol,

4-methylaminomethyl-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol,

4-hydroxy-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol,

7-isopropy1-4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol,

4-amino - 7 - isopropyl -1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol, 4-hydroxymethyl-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol a 4-amino-7-cyklopropyl-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol.

Substituované 1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindoly jsou převážně nové. Mohou se získat Diels-Adlerovou reakcí dienů obecného vzorce 1

RiO

R⁴ ve kterém má R⁴ výše uvedený význam a

R je buď identický se substituentem R~^> , nebo značí a

funkční skupinu, která se může na přeměnit, s dienofily obecného vzorce 2

(2),

1-+ ve kterém

R-ϋ značí vodíkový atom nebo ochrannou skupinu, jako je například trimethylsilylová skupina, benzylová skupina, alkylfenylmethylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, methoxybenzylová skupina nebo benzhydrylová skupina, a následující redukcí karbonvlových skupin, jakož i popřípadě odštěpením ochranné skupiny.

Pro Diels-Adlerovy reakce přicházejí v úvahu jako zřeďovací činidla všechna inertní organická rozpouštědla.

K těmto patří obzvláště ethery, jako je například diisopropylether, di-n-butylether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran a anisol, uhlovodíky, jako je například hexan, methylcyklohexan, toluen, xylen a mesitylen, a halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, 1,2-dichlorethan a chlorbenzen. Diels-Adlerovy reakce se však mohou také provádět bez rozpouštědla.

Reakční teploty se zde mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí -20 °C až 200 °C , výhodně -20 °C až 150 °C . Diels-Adlerovy reakce se obvykle provádějí za normálního tlaku, k urychlení reakce se ale mohou také použít tlaky až 1,5 GPa .

Redukce karbonylových skupin se může provádět pomocí komplexních hydridů. Jako takovéto hydridy přicházejí například v úvahu lithiumaluminiumhydrid, lithiumborhydrid, lithiumtriethylborhydrid , natrium-bis- [2-methoxyethoxy ] -aluminiumhydrid nebo natriumborhydrid, za přítomnosti katalysátorů na basi Lewisových kyselin, jako je například chlortrimethylsilan, bortrifluorid-etherát nebo chlorid hlinitý.

Jako zřeďovací činidla se zde mohou použít ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan, nebo uhlovodíky, jako je například hexan, methylcyklohexan a toluen, nebo také směsi uvedených látek.

Reakční teploty se mohou pohybovat v rozmezí -40 °C až 180 °C , výhodně v rozmezí 0 °C až 140 °C . Redukce se všeobecně provádí za normálního tlaku, může se ale také pracovat za tlaku sníženého nebo zvýšeného.

Doporučuje se použití tlaků v rc;:;;;.; 100 až 1000 kPa, aby se s lehkovroucími rozpouštědly caro dosáhnout vyšších reakčních teplot.

Komplexní hydridy se používají alespoň v množství, které odpovídá stechiometrii redukce. Všeobecně se ale používá přebytek redukčního činidla, a sice výhodně 30 až 300 % .

Odštěpování eventuelní ochranné skupiny se provádí pomocí obecně známých metod z chemie ochranných skupin (viz například Τ. V. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis , John Viley & Sons, New York 1981).

Výchozí látky obecných vzorců 1 a 2 jsou známé, nebo se mohou vyrobit pomocí o sobě známých metod organické chemie (viz například J. Am. Chem. Soc. 100. 5179 /1978/; J. Org. Chem. 43, 2164 /1978/ ; DE 39 27 115 ; J. Org. Chem.

40, 24 /1975/).

ι υ

Když se například použiji 1-(rerc.-butyloxykarbonylamino)-1, 3-butadien a maleinimid jako výchozí materiály a lithiumaluminiumhydrid jako redukční činidlo, potom je možno průběh reakce znázornit pomocí schéma:

následujícího reakčního

O

o

HN-C-O —C(CH₃)₃II o

NHCH₃

Při obzvláštní formě provedení způsobu se mohou provádět všechny stupně při použití vhodného rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, bez isolace meziproduktů. Když se například použijí 1-(terč.-butyloxykarbonylamino)-1,3-pentadien a N-trimethylsilyl-maleinamid jako výchozí látky, potom je možno průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :

CH₃

HN-C-0 - C(CH₃)₃ii

O

N-SiMe,

THF

2. L1A1H4

3. H₂O

Pomocí NMR-spektroskopie je možno v tomto případě prokázat, že všechny substituenty cyklohexenového kruhu se navzájem nacházejí v cis-uspořádání.

Reakce sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce III , při které se sloučeniny vzorce III mohou použít také ve formě svých solí, jako jsou například hydrochloridy, se výhodně provádí ve zřeďovacím činidle, jako je například dimethylsulf oxid , Ν,Ν-dimethylformamid , N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril, voda a alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol, glykolraonomethylether nebo v pyridinu. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených zředbvacích činidel.

Jako látky vázající kyseliny se mohou použít obvyklé anorganické nebo organické látky, vázající kyseliny. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, organické aminy nebo amidiny. Jako obzvláště vhodný je možno uvést triethylamin, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo přebytečný amin vzorce III .

Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 20 °C až 200 °C , výhodně v rozmezí 80 °C až 180 °C .

Reakce se může provádět za normálního tlaku, může se však pracovat také za zvýšeného tlaku. Všeobecně se pracuje za tlaku v rozmezí 0,1 až 10 MPa , výhodně v rozmezí 0,1 až 1,0 MPa .

Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se na jeden mol sloučeniny vzorce II používá jeden až 15 mol, výhodně jeden až 6 mol, sloučeniny vzorce III .

Volné aminoskupiny se mohou během reakce chránit pomocí vhodných ochranných skupin aminoskupin, například terč.-butoxykarbonylovým zbytkem, a po ukončení reakce se zpracováním vhodnou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková nebo ky. ? na trifluoroctová, opět uvolní (viz Houben-Veyl, Metnoden der Organischen Chemie, band E4, str. 144 /1983/ ; J. F. V. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry /1973, str. 43).

Estery podle předloženého vynálezu se získaj i reakcí soli odpovídající karboxylové kyseliny s alkalickým kovem, která může být popřípadě na dusíkovém atomu chráněna ochrannou skupinou, jako je například terč.-butoxykarbonylový zbytek, s vhodným halogenalkylovým derivátem v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo tetramethylmočovina, při teplotě v rozmezí asi 0 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až 50 °C .

Výroba addičních solí sloučenin podle vynálezu s kyselinami se provádí obvyklými způsoby, například rozpouštěním betainu v dostatečném množství vodné kyseliny a vysrážením soli s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, aceton nebo acetonitril. Může se také zahřívat odpovídající množství betainu a kyseliny ve vodě nebo v alkoholu, jako je například glykolmonomethylether a potom odpařit do sucha, nebo vysráženou sůl odsát. Jako farmaceuticky použitelné soli se rozumí například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukonovou, kyselinou embonovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou.

Soli karboxylových kyselin podle předloženého vynálezu s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin se vyrobí například rozpuštěním betainu v podstechiometrickém množství hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, filtrací nerozpuštěného betainu a odpařením filtrátu do sucha. Farmaceuticky vhodné jsou soli sodné, draselné a vá penaté. Reakcí soli alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s vhodnou stříbrnou solí. jako je například duiíčru?. stříbrný, se získají odpovídající stříbrné soli.

Kromě sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou uváděné v příkladech provedení, se mohou vyrobit také sloučeniny, uvedené v následující tabulce, které se mohou vyskytovat jak v racemické formě, tak také v enantiomerně nebo diastereomerně čisté formě.

Tabulka

R¹

Cyclopropyl	H	H	CC- nh₂	C-H
Cyclopropyl	Ethyl	H	cc- NH₂	C-H
Cyclopropyl	H	H	“’τςο- nh₂	C-Cl
Cyclopropyl	H	H	cc- ^nh₂	C-Cl
Cyclopropyl	Ethyl	H	QC- nh₂	C-Cl
Cyclopropyl	-CH₂-CH₂-NH₂	H	cc- nh₂	C-Cl
Cyclopropyl	-ch₂-ch₂-och₃	H	CC-	C-Cl
			NH2
Cyclopropyl	H	H	nh₂	C-F
Cyclopropyl	H	H	oc-	C-F

NH.

a (pokračování)

R¹

Cyclopropyl

Ethyl

H

- Z2.

Tabulka (pokračování)

R¹	R²	X¹	Z	A
Ethyl	Ethyl	H	o>- NHj	C-Cl
2,4-Difluorphenyl	H	H	1 H	C-Cl
2,4-Difluorphenyl	Ethyl	H	nh₂	C-Cl
Ethyl	H	H	ζΧ> 1 H	C-F
Ethyl	H	H	nh₂	C-F
Ethyl	Ethyl	H	QO nk₂	C-F
2,4- Difluorphenyl	H	H	σ>- 1 H	C-F
2,4-Difluorphenyl	H	H	QO nh₂	C-F
2,4-Difluorphenyl	E±yl	H		C-F

a b u 1 k a (pokračování)

R¹

A

Cyclopropyl	H	H	cc- 1 H	c-ch₃
Cyclopropyl	H	H
			nh₂
Cyclopropyl	H	H	H	N
Cyclopropyl	H	H	QO	N
			nh₂
Cyclopropyl	Ethyl	H		N
			nh₂
2,4-Difíuorphenyi	H	H	CX>	N

H

2,4-Difluorphenyi	H	H		N
			nh₂
2,4-Difluorphenyi	Ethyl	H	¢0-	N
			nh₂
A N	H	H	o>	viz R¹

I

H

Tabulka (pokračování!

R¹	R²	X¹	Z	A
A N o	H	H	CC-	viz R¹

A N	Ethyl	H	nh₂	viz R^l
Cyclopropyl	H	Br		C-F
			nh₂
Cyclopropyl	H	Cl	Q> nh₂	C-F
Cyclopropyl	Ethyl	Br	nh₂	C-Cl
Cyclopropyl	H	Cl	CC-	C-Cl
Cyclopropyl	H	H	nh₂ CC- nh₂	c-ch=ch₂
Cyclopropyl	H	H	CC-	C-C=CH
			nh₂ oo-	C-Cl
Cyclopropyl	H	H	COOEt

Cyclopropyl	H	H	00-	C-Cl

ch₃

4°

Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě široké antimikrobiální spektrum proti grampositivním a gramnegativním zárodkům, obzvláště proti enterobakteriím ; především ale také proti takovým, které jsou resistentní vůči různým antibiotikům, jako jsou například peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy a tetracykliny.

Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v medicíně, jakož i pro konservování anorganických a organických materiálů, obzvláště organických materiálů všech druhů, jako jsou například polymery, mazadla, barvy, vlákna, kůže, papír, dřevo, potraviny a voda.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné proti širokému spektru mikroorganismů. Jejich pomocí je možno potírat gramnegativní a grampositivní bakterie a bakteriím podobné mikroorganismy, jakož i potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit onemocnění, vyvolávaná těmito původci.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují zesíleným účinkem na klidové a resistentní zárodky. U klidových bakterií, tedy bakterií, které nevykazují žádný prokazatelný růst, působí tyto sloučeniny hluboko pod koncentrací dosud známých substancí. Toto se týká nejen použitého množství, ale také rychlosti usmrcování. Takovéto výsledky bylo možno pozorovat u grampositivních a graranegativních bakterií, obzvláště u Staphylococcus aureus ,

Pseudomonas aeruginosa , Enterococcus faecalis a Escherichia coli .

Obzvláště proti bakteriím, které jsou vůči srovnatelným substancím zařazovány jako málo citlivé, obzvláště — v resistentní kmeny Staphylococcus aureus , Escherichia coli , Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus faecalis, vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu překvapivý vzestup účinku.

Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu proti bakteriím a bakteriím podobným·mikroorganismům . Jsou tedy obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které jsou vyvolávány těmito původci.

Uvedené sloučeniny jsou také vhodné pro potírání protozoonos a helmintos.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v různých farmaceutických přípravcích. Jako výhodné farmaceutické přípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspense, emulse, pasty, masti, želé, krémy, pleťové přípravky, pudry a sprej e.

Minimální inhibiční koncentrace (MIK) se provádí postupem řadového zředění na Iso-Sensitest agaru (Oxoid). Pro každou zkoušenou látku se připraví řada agarových ploten, které vždy mají koncentraci účinné látky, snižující se dvojnásobným zředěním. Agarové plotny se zaočkuji pomocí Multipoint-inokulátoru (Denley). Pro zaočkování se použijí kultury původců, pěstované přes noc, které byly předtím tak zředěny, že každý očkovací bod obsahuje asi 10^ částic, tvořících kolonie. Zaočkované agarové plotny se inkubují při teplotě 37 °C a růst zárodků se vyhodnocuje po 20 hodinách. Hodnota MIK (pg/ml) představuje nejnižší koncentraci účinné látky, při které není prostým okem pozorován žádný růst.

V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty MIK některých sloučenin podle vynálezu ve srovnání s kyselinou 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl) - l-cyklopropyl-8-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou (Journal of Medicinal Chemistry 35. 198 /1992/) jako referenční sloučeninou.

Tabulka : Hodnoty minimální inhibiční koncentrace

Species	kmen	příklad 7 \| 8	č. 20	21	kontrole.
E. coli	Neumann	0,0078	0,015	0,03	0,015	0,031
455/7	0,5	0,5	1	0,5	1
Klebsiella pneumoniae	8085	0,015	0,03	0,03	0,3	0,062
63	0,015	0,03	0,03	0,3	0,062
Providencia sp.	12012	0,015	0,06	0,06	0,06	0,06
12052	1	1	1	1	2
Mirococcus luteus	9341	0,03	0,06	0,06	0,125	0,5
Staphylococcus auře us	ICB 25701	0,06	0,06	0,25	0,25	4
1756	0,0039	0,0078	0,015	0,015	0,125
133	0,0039	0,0078	0,03	0,015	0,125
25768	2	2	4	2	16
Enterococcus faecalis	27101	0,015	0,06	0,06	0,06	0,25
9790	0,03	0,06	0,06	0,06	0,25
Acinetobacter caloaceticus	14068	0,015	0,03	0,06	0,03	0,25

Příklady provedení vynálezu

Výroba meziproduktů

Příklad A

4-methylamino-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol

NHCH₃

I ΛΉ

Metoda I :

K předloženým 10,1 g (60 mmol) N-trimethylsilylmaleinimidu (J. Org. Chem. 40, 24 /1975/) ve 30 ml absolut ního tetrahydrofuranu se přikape 14,4 g (60 mmol) 70%

1-(terč .-butoxykarbonylamino)-1,3-butadienu (J . Org. Chem. 43. 2164 /1978/) jako roztok ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po odeznění exotermní reakce se reakční směs vaří ještě po dobu jedné hodiny za chlazení zpětným chladičem .

Ochlazená reakční směs se potom pod dusíkovou atmosfé rou přikape k předloženým 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu, načež se potom vaří po dobu 14 hodin pod zpětným chladičem. K ochlazené reakční směsi se potom postupně přikape 7,6 g vody ve 23 ml tetrahydrofuranu, 7,6 g 10% hydroxidu sodného a 22,8 g vody. Soli se odfiltrují a získaný filtrát se ve vakuu zahustí Získaný zbytek (10,3 g) se destiluje při teplotě 87 °C/0,8 mbar.

- JU Destilát se vyjme do 80 ml absolutního pentanu, přefiltruje se a produkt se krystalisuje po ochlazení na teplotu -70 °C .

Výtěžek : 3,3 g teplota tání : 72 - 82 °C .

Zpracováním s ekvimolárním množstvím 2n kyseliny chlorovodíkové se získá dihydrochlorid 4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindolu o teplotě tání 265 - 268 °C (methylalkohol).

Metoda II :

a) 4-(terč.-butyloxykarbonylamino)-1,3-dioxo-l,3,3a,4,7,

7a-hexahydroisoindol

Předloží se 48,8 g (0,5 mol) maleinimidu, rozpuštěných ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu a přikape se 120 g (0,5 mol) asi 70% 1-(terč.-butyloxy-karbonylamino) -1,3-butadienu jako roztok v 500 ml absolutního tetrahydrof uranu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje v rozmezí 20 až 30 °C . Tato směs se nechá potom míchat přes noc při teplotě místnosti, načež se zahustí a překrystalisuje se z ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 57 g produktu o teplotě tání 177 až 182 °C . Z matečného louhu se získá dalších 13 g produktu s teplotou tání 158 až 160 °C .

b) 4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol

Pod dusíkovou atmosférou se předloží 27,1 g (0,71 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 300 ml absolutního tetrahydrofuranu a přikape se roztok 57 g (0,21 mol) 4-(terč.butyloxykarbonylamino)-1,3-dioxo-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro31 isoindolu ve 570 ml absolutního tetrahydrofuranu. Potom se reakční směs nechá vařit přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení se postupně ke vsázce přikape 27,1 g vody v 82 ml tetrahydrofuranu, 27,1 g 10% hydroxidu sodného a 81,3 g vody. Soli se odsají, promyjí se tetrahydrofuranem a filtrát se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se destiluje za vysokého vakua.

Výtěžek : 19,1 g .

Příklad B

4-amino -1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol nh₂

NH

13,3 g (50 mmol) 4-terc.-butyloxykarbonylamino-l,3-dioxo-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindolu (z příkladu A, metoda II) se ve 166 ml kyseliny trifluoroctové míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se kyselina trifluoroctová za vakua oddestiluje a získaný zbytek se při teplotě 50 °C za vysokého vakua zbaví esterů. Nakonec se vyjme do absolutního tetrahydrofuranu a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se přikape k roztoku 11,3 g (0,3 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 300 ml absolutního tetrahydrofuranu, načež se vaří po dobu 16 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se k reakční směsi přikape postupně 11,3 g vody ve 34 ml tetrahydrofuranu, 11,3 ml 10% hydroxidu sodného a 34 ml vody. Vytvořená sraženina se odsaje a promyje se tetrahydrofuranem. Filtrát se zahustí a získaný zbytek se destiluje.

Výtěžek : 2,2 g ; obsah : 92 % (stanoveno chromatograf icky) teplota varu : 70 °C/0,2 mbar .

Příklad C

2-me thy 1-4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol

HNCH₃

Analogicky jako je popsáno v příkladě A , metoda I , se nechá reagovat 21,9 g (0,12 mol) 1-(terč.-butyloxykarbonylamino)-1,3-pentadienu se 20,3 g (0,12 mol) N-trimethylsilyl-maleinamidu a potom se redukuje 15,2 g (0,4 mol) lithiumaluminiumhydridu. Surový produkt se překrystalisuje z tetrahydrofuranu.

Výtěžek : 6,2 g teplota tání : 106 - 108 °C .

Příklad D

7-isopropyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol

hnch₃ g (0,24 mol) 1-(terč.-butyloxykarbonylamino)-5-methyl-1, 3-hexadienu se společné se 23 g (0,24 mol) maleinimidu míchá v 75 ml ethylalkoholu a 75 ml vody po dobu 24 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odsaje, promyje se vodou a po vysušení se získá 56,3 g (76 % teorie) pevné' > produktu s teplotou tání 19'* až 195 °C . 15 g (0,049 této létky ee raíthá sp eleór;

s 11 g (0,29 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 300 ml tetrahydrofuranu po dobu 10 hodin za varu pod zpětným chladičem, načež se po ochlazení hydrolysuje 10 ml vody. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se tetrahydrofuranem a spojené filtráty se odpaří do sucha. Získá se takto

8,7 g pevné látky, která se čistí krystalisací ze směsi petroletheru a ethylesteru kyseliny octové (1:5).

Výtěžek : 43,5 g (51 % teorie) teplota tání : 76 - 81 °C .

Příklad E

4-amino - 7- isopropyl-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol

Postupuje se stejně, jako je popsáno v příkladě B.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ = 0,95 (6H) ; 2,3 - 2,7 (m, 7H) 5,75 (2H) .

MS : m/e (% rel. int.) : 180 [M⁺] (7) ; 163 (45) ; 120 (100) 67 (100) .

PříkladF

4-hydroxymethy1-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol

g (0,22 mol) methylesteru kyseliny 2,4-pentadienkarboxylové se ve 100 ml dioxanu míchá za varu pod zpětným chladičem se 20 g (0,21 mol) imidu kyseliny maleinové po dobu 40 hodin. Olejovitá látka, získaná po zahuštění (51 g) , se míchá potom za varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin ve 350 ml tetrahydrofuranu se 20 g (0,52 mol) lithiumaluminiumhydridu. Po ochlazení se hydrolysuje 63 ml vody, 63 ml 10% hydroxidu sodného a na konec 60 ml vody, odsaje se od vytvořené sraženiny a tato se ještě několikrát promyje tetrahydrofuranem. Spojené filtráty se potom zahustí a získaný zbytek se za vysokého vakua se destiluje.

Výtěžek : 10 g (30 % teorie) teplota varu : 96 - 115 °C/0,07 mbar.

Příklad G

4-methylaminomethyl-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol

a) 1-terc.-butoxykarbonylamino-2,4-penradien

Reakcí l-amino-2,4-pentadienu ^,z-'. a. Grieco a kol. ,

Tetrahedron 42, 2847 /1986/) s di-rč~c.-tutyikarbenáxem v dioxanu při teplotě místnosti se během 12 hodin při pH 8 až 10 získá 1-terc.-butyloxykarbonylamino-2,4-pentadien ve formě světlé olejovité látky v kvantitativním výtěžku.

^-H-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ = 1,45 (9H) ; 3,78 (2H) ; 4,65 (br, IH) ; 5,05-5,21 (m, 2H) ; 5,60-5,75 (m, IH) ; 6,08-6,42 ppm (m, 2H) .

b) 4-terc.-butyloxykarbonylaminomethyl-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol g (0,16 mol) 1-terc.-butyloxykarbonylamino-2,4-pentadienu se míchá společně se 16 g (0,16 mol) maleinimidu ve 120 ml dioxanu po dobu 12 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zahustí na polovinu a pevná látka se odsaje.

Výtěžek : 35,3 g (76 %) teplota tání : 197,5 - 198,5 °C .

c) 4-methylaminomethy1-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol

Redukuje se 4-terc.-butyloxykarbonylaminomethyl-l,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol pomocí lithiumaluminiumhydridu analogicky, jako je popsáno v příkladě A , metoda lib , přičemž se získá produkt ve formě žluté olejovité látky.

Teplota varu : 78 °C/0,05 mbar.

Příklad H

4-aminomethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol

Nechá se reagovat 4-terc.-butyloxykarbonylaminomethyl-1,3-dioxo-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol analogicky, jako je popsáno v příkladě B .

Teplota varu : 135 - 140 °C/0,1 mbar.

Příklad I

6-methyl-4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol

NH

a) 4-(rerc.-butyloxykarbonylamino) -1,3-dioxo-6-methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol

Analogicky jako je popsáno v příkladě A , metoda Ila, se nechá reagovat s 1-terč.-butyloxykarbonylamino-3-methyl-1,3-butadienem.

Teplota tání : 135 °C .

b) 6-methyl-4-methylamino-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol

Analogicky jako je popsáno v příkladě B se zahřívá

5,6 g (20 mmol) produktu z příkladu Ma se 2,2 g (60 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 60 ml tetrrrparoír ;:aru. po dobu 15 hodin za varu pod zpět r.j ~i chladičem. Při cos r tivním zpracování se získá 1,2 g produktu s teplotou varu 68 - 71 °C/0,2-0,3 mbar.

Příklad J

4-amino-7-methyl-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol

NH₂

NH ch₃

a) 4-(rerc.-butyloxykarbonylamino)-1,3 -dioxo-7-methy1-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol

Analogicky jako je popsáno v příkladě A , metoda Ila, se nechá reagovat s 1-terč.-butyloxykarbonylamino-1,3-pen38 tadienem a reakční produkt se vykrystalisuje z dioxanuVýtěžek : 79 % teplota tání : 198 - 211 °C .

b) 4-amino-7-methyl -1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol

Analogicky jako je popsáno v · íkládě B se nechá reagobat produkt z příkladu Na a získá se volný ami ve formě olej ovité kapaliny s teplotou varu 83 - 92 °C/0,1 mbar, který při stání krystalisuje.

Obsah M 90 % (podle plynové chromatografie).

Příklad K

4-amino-7-cyklopropy 1-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol

a) 4 - (terč . - buty loxy kar bony lamino) -7-.cykl opr opyl -1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol

1-terč.-butoxykarbonylamino-4-cyklopropyl-1,3-butadien (vyrobený analogickou metodou, jaká je popsaná v J. Org. Chem. 43, 2164 /1978/ IR (CC1₄): 330, 1720, 1604 cm'¹) se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě A , metoda II .

Teplota tání : 195,5 - 196,5 °C .

b) 4-amino-7-cyklopropyl-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol

Produkt z příkladu Oa se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkaldě B s lithiumalumniumhydridem na viskosní olej ovitou látku.

FAB-MS (glycerol/DMSO) : m/e 179 [M+H]⁺).

Příklad L

Kyselina 1-cyklopropyl-7-fluor-1, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

a) Diethylester kyseliny (2,4-difluorbenzoyl)-malonové

Předloží se 13,47 g (0,14 mol) chloridu hořečnatého při teplotě 0 °C ve 140 ml absolutního acetonitrilu a za chlazení ledem se přikape 23,5 g (0,14 mol) diethylesteru kyseliny malonové. Potom se při teplotě 0 °C přikape 28,17 g (0,28 mol) triethylaminu, po třicetiminutovém míchání se při teplotě 0 °C přikape 22,4 g (0,14 mol) fluoridu kyseliny 2,4-dif luorbenzoové (US 4.847.442) a reakční směs se míchá za zahřátí na teplotu místnosti přes noc. Potom se smísí s 90 ml 18% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem. Potom se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.

Surový výtěžek : 41,4 g

b) Ethylester kyseliny 2,4-difluorbenzoyl)-octové

41,4 g surového diethylesteru kyseliny (2,4-difluorbenzoyl)-malonové se zahřívá po dobu 8,5 hodin ve 130 ml vody se 170 mg kyseliny p-toluensulf onové k varu pod zpětným chladičem. Potom se extrahuje methylenchloridem, extrakt se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.

Surový výtěžek : 29,0 g .

c) Ethylester kyseliny 2-(2,4-difluorbenzoyl)-3-ethoxyakrylové

29,0 g (0,127 mol) produktu z příkladu Ib se zahřívá ve 29,98 g (0,20 mol) ethylesteru kyseliny orthomravenčí a (0,34 mol) anhydridu kyseliny octové po dobu 2 hodin na teplotu v rozmezí 150 - 160 °C . Všechny lehce těkavé součásti se za vysokého vakua při teplotě lázně až 100 °C oddestilují a surový produkt se může nechat přímo dále reagovat.

Surový výtěžek : 28,4 g .

d) Ethylester kyseliny 3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluorbenzoyl)-akrylové

Ke 28,4 g produktu z příkladu lc ve 220 ml ethylalkoholu se při teplotě 0 °C přikape 6,27 g (0,11 mol) cyklopropylaminu a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Potom se smísí se 220 ml vody a vy krystalisovaný produkt se isoluje.

Výtěžek : 22,2 g (54 % teorie) teplota tání : 71 °C .

e) Ethylester kyseliny l-cyklopropyl-7-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylové

2,95 g (0,01 mol) produktu, získaného podle příkladu Id , se zahřívá ve 33 ml dimethylformamidu s 0,63 g (0,015 mol) fluoridu sodného po dobu šesti hodin na teplotu 140 °C . Po ochlazení se reakční směs smísí s vodou a vykrystalisovaný produkt se isoluje a usuší se při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 2,1 g (76 % teorie) teplota tání : 190 - 192 °C .

f) Kyselina l-cyklopropyl-7-fluor-1,< - dihvdro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

2,75 g (0,01 mol) ethylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-7-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 12 ml kyseliny octové, 12 ml vody a 1,2 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se vlije do ledové vody, vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a v sušárně se usuší při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 2,2 g (89 % teorie) teplota tání : 291 °C (rozklad).

Příklad Μ

Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo - 3-chinolinkarboxylová

a) Kyselina 3-chlor-2,4-difluorbenzoová

Ke 400 ml koncentrované kyseliny sírové se přidá 200 g (0,92 mol) 3-chlor-2,4-difluorbenzotrifluoridu a reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin za míchání na teplotu 118 °C . Po ochlazení se vnese na 500 g ledu, bílá pevná látka se odsaje a usuší se ve vakuu při teplotě 60 °C . Výtěžek : 172 g (97 % teorie) teplota tání : 173 - 175 °C .

b) Chlorid kyseliny 3-chlor-2,4-difluor-benzoové

K suspensi 235 g (1,22 mol) kyseliny 3-chlor-2,4difluorbenzoové v 800 ml toluenu a 3 ml dimethylformamidu se při teplotě 70 °C dávkuje tak dlouho thionylchlorid, dokud nevznikne čirý roztok a dokud již není pozorován vývin plynu. Potom se toluen a přebytečný thionylchlorid oddestiluje a produkt se získá destilací.

Výtěžek : 256 g (99 % teorie) teplota varu : 108 - 110 °C/22 mbar .

c) Diethylester kyseliny (3-chlor-2,4-difluorbenzoyl)malonové

3.9 g (0,16 mol) hořčíku se předloží do 8,6 ml ethylalkoholu a reakce se startuje pomocí tetrachlormethanu. Při vnitřní teplotě v rozmezí 50 až 60 °C se přikape roztok 23,1 g (0,144 mol) diethylesteru kyseliny malonové v 16,3 ml ethylalkoholu tak, aby uvedená teplota zůstala zachována. Potom se reakční směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C . Dále se při teplotě v rozmezí -10 °C až -5 °C přikape roztok 31,3 g (0,148 mol) chloridu kyseliny 3-chlor-2,4-difluorbenzoové v 16 ml toluenu a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom přes noc pří teplotě místnosti. Reakční směs se potom vlije do ledové vody, okyselí se 10 ml koncentrované kyseliny sírové a extrahuje se toluenem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se rozpouštědlo ve vakuu odstraní.

Surový výtěžek : 49,9 g .

d) Ethylester kyseliny (3-chlor-2,4-difluorbenzoyl)octové

49.9 g surového produktu, získaného podle příkladu líc se v 60 ml vody zahřívá po dobu 4,5 hodin s 1,83 g kyseliny p-toluensulfonové k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená vsázka se potom extrahuje methylenchloridem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.

Surový výtěžek : 37,3 g .

e) Ethylester kyseliny 2-(3-chlor-2,4-difluorbenzoyl)- 3-ethoxyakrylové předcházej ícím

33,4 g (0,226

37,2 g (0,365

150 až 160 °C .

vakua a potom za

37,3 g surového produktu, získaného v příkladě, se zahřívá po dobu dvou hodin se mol) ethylesteru kyseliny orthomravenčí a mol) anhydridu kyseliny octové na teplotu Přebytečné reagencie se odstraní nejprve za vysokého vakua při teplotě lázně až 100 °C Surový výtěžek : 40,2 g .

f) Ethylester kyseliny 2-(3-chlor-2,4-difluorbenzoyl) - 3-cyklopropylaminoakrylové

40,2 g surového produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se rozpustí ve 100 ml ethylalkoholu a za chlazení ledovou lázní se přikape 9,6 g (0,168 mol) cyklopropylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se smísí se 100 ml ledové vody. Vysrážený produkt se isoluje, promyje se vodou a při teplotě 100 °C se usuší.

Výtěžek : 30,8 g (63 % teorie, vztaženo na (c)) teplota tání : 101 - 104 °C .

g) Ethylester kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy lové g (0,046 mol) surového produktu, získaného v předcházej ícím příkladě, se v 90 ml dimethylformamidu zahřívá se 7,2 g (0,052 mol) uhličitanu draselného po dobu dvou hodin na teplotu 140 - 150 °C . Ochlazená vsázka se vlije do vody, vysrážený produkt se isoluje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 13,5 g (95 % teorie) teplota tání : 149 - 153 °C .

h) Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

13,5 g (0,044 mol) esteru, získaného v předcházejícím příkladě, se zahřívá ve směsi 52 ml kyseliny octové, 52 ml vody a 5,2 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu čtyř hodin k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená vsázka se vlije do ledové vody, vysrážený produkt se isoluje, důkladně se promyje vodou a usuší se při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 11,6 g (94 % teorie) teplota tání : 192 - 193 °C .

Příklad N

Kyselina 1-cyklopropyl-5,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

36,7 g (0,118 mol) ethylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-5,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (JP 1308281) se zahřívá ve směsi 285 ml kyseliny octové, 190 ml vody a 30 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu dvou hodin k varu pod zpětným chladičem. Vsázka se potom vlije na led, vysrážený produkt se isoluje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 100 °C .

ru

Výtěžek : 31,6 g (94 % teorie) teplota tání : 218 - 220 °C .

Příklad 0

Kyselina 1-ethyl-7,8-difluor-l, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

a) Chlorid kyseliny 2,3,4-trifluorbenzoové

Ke 1300 ml thionylchloridu a 5 ml dimethylformamidu se při teplotě 50 °C přidá po částech pomocí dávkovacího šneku 1000 g (5,68 mol) kyseliny 2,3,4-trifluorbenzoové. Po ukončení dávkování se reakční směs tak dlouho zahřívá pod zpětným chladičem, dokud není ukončeno vyvíjení plynu. Potom se přebytečný thionylchlorid oddělí destilací a produkt se destiluje ve vakuu.

Výtěžek : 1027 g (93 % teorie) teplota varu : 65 °C/10 mbar.

b) Diethylester kyseliny (2,3,4-trifluorbenzoyl)malonové

3,6 g (0,148 mol) hořčíkových hoblin se předloží do

8,1 ml ethylalkoholu, reakce se nastartuje několika kapkami tetrachlormethanu a potom se přikapává roztok 21,8 g (0,136 mol) diethylesteru kyseliny malonové v 15 ml ethylalkoholu tak, aby vnitřní teplota byla v rozmezí 50 až 60 °C . Potom se reakční směs míchá ještě jednu hodinu při teplotě 60 °C . Při teplotě v rozmezí -10 až -5 °C se přikape roztok 27,6 g (0,15 mol) chloridu kyseliny 2,3,4-trifluorbenzoové v 15,4 ml toluenu, míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom za zahřátí na teplotu místnosti ještě přes noc. Vsázka se potom vlije do 60 ml ledové vody, smísí se s 9,7 ml koncentrované kyseliny sírové a extrahuje se toluenem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se potom za vakua odstraní.

Surový výtěžek : 45,2 g .

c) Ethylester kyseliny (2,3,4-trifluorbenzoyl)octové

45,2 g surového produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se v 57 ml vody zahřívá po dobu 4,5 hodin k varu pod zpětným chladičem s 1,66 g kyseliny p-toluensulfonové. Ochlazená vsázka se potom extrahuje methylenchloridem, extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Surový výtěžek : 33 g .

d) Ethylester kyseliny 3-ethoxy-2-(2,3,4-trifluorbenzoyl) akrylové g produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se zahřívá se 31,5 g (0,213 mol) ethylesteru kyseliny orthomravenčí a 31,5 g (0,344 mol) anhydridu kyseliny octové po dobu 2 hodin na teplotu v rozmezí 150 až 160 °C . Přebytečné reagencie se odstraní nejprve za vakua a potom za vysokého vakua při teplotě lázně až 100 °C .

Surový výtěžek : 34,5 g

e) Ethylester kyseliny 3-ethylamin-2-(2,3,4-trifluorbenzoy1)akrylové

9,06 g (0,03 mol) produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se při teplotě 0 °C předloží do 60 ml ethylalkoholu a přikape se 2,12 ml (0,033 mol) 70% roztoku ethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti, potom se přikape 60 ml vody a vysrážený produkt se isoluje, načež se promyje vodou a usuší se při teplotě asi 100 °C .

Výtěžek : 5,0 g (55 % teorie) teplota tání : 106 - 108 °C .

f) Ethylester kyseliny l-ethyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

5,0 g (0,017 mol) produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se po dobu 4 hodin zahřívá se 2,6 g (0,019 mol) uhličitanu draselného ve 30 ml dimethylformamidu. Ochlazená vsázka se potom vlije do ledové vody, vysrážený produkt se isoluje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 3,6 g (77 % teorie) teplota tání : 164 - 166 °C .

g) Kyselina l-ethyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolinkarboxylová

3,5 g produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se zahřívá ve směsi 16 ml kyseliny octové, 16 ml vody a

1,6 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 4 hodin na

Teplotu 140 °C . Ochlazená vsázka se potom vlije do ledové vody, vysrážený produkt se isoluje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 3,0 g (99 % teorie) teplota tání : 237 - 239 °C .

PříkladP

Kyselina 7,8-dif luor-1- (2,4-dif luorf enyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

O

COOH

F

a) Ethylester kyseliny 2-(2,3,4-trifluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)akrylové

9,06 g produktu, získaného v příkladě Od) , se nechá reagovat se 4,26 g (0,33 mol) 2,4-difluoranilinu analogicky, jako je popsáno v příkladě Oe) .

Výtěžek : 7,3 g (63 % teorie) teplota tání : 123 - 125 °C .

b) Ethylester kyseliny 7,8-difluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

7,3 g (0,019 mol) produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se nechá reagovat se 2,96 g (0,021 moTj uhličitanu draselného analogicky, jako je popsáno v příkladě Of) .

Výtěžek : 5,8 g (83 % teorie) teplota tání ; 159 - 160 °C .

c) Kyselina 7,8-difluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro

-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

5,7 g (0,016 mol) produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se nechá reagovat analogicky, jako je popsáno v příkladě Og) .

Výtěžek : 4,9 g (94 % teorie) teplota tání : 222 - 224 °C .

Příklad Q

Kyselina 8-chlor-1-ethyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

Me

a) Ethylester kyseliny 2-(3-chlor-2,4-difluorbenzoyl)-3-ethylamino-akrylové

9,55 g (0,03 mol) ethylesteru kyseliny 2-(3-chlor-2,4-difluorbenzoyl)-3-ethoxyakrylové se rozpustí v 66 ml ethylalkoholu. Za chlazení ledem se přikape 2,12 ml (0,033 mol) 70% roztoku ethylaminu a za zahřátí na teplotu místnosti se míchá přes noc. Produkt se potom isoluje po přídavku vody, promyje se vodou a usuší se.

Výtěžek : 6,3 (66 % teorie) teplota tání : 107 - 109 °C .

b) Ethylester kyseliny 8-chlor-l-ethyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylové

3,175 g (0,01 mol) produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se zahřívá s 1,56 g (0,011 mol) uhličitanu draselného ve 20 t 7. dimethylformamidu po dobu čtyř hodin na teplotu 110 °C . /chlazená vsátia se potom vlij.? do ledové vody, vysrážený produkt se isoluje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 2,8 g (94 % teorie) teplota tání : 167 - 169 °C .

c) Kyselina 8-chlor-l-ethyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolinkarboxylová

2,7 g (9,1 mol) produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se zahřívá ve směsi 11 ml kyseliny octové, 11 ml vody a 1,1 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu čtyř hodin k varu pod zpětným chladičem. Vsázka se potom smísí s vodou, vysrážený produkt se isoluje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 2,4 g (98 % teorie) teplota tání : 211 - 212 °C .

Příklad R

Kyselina 8-chlor-7-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

O

COOH

a) Ethylester kyseliny 2-(3-chlor-l,4-difluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)-akrylové

Analogicky jako je popsáno v příkladě Oa) se nechá reagovat 9,55 g (0,03 mol) ethylesteru kyseliny 2-(3-chlor-2,4-dif luorbenzoyl) - 3-ethoxyakrylové a 4,26 g (0,033 mol) 2,4-difluorfenylaminu.

Výtěžek : 9,4 g (78 % teorie) teplota tání : 115 - 116 °C .

b) Exhylester kyseliny 8-chlor-7-fluor-1-(2,4-difluorfenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

4,01 g (0,01 mol) produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se nechá reagovat analogicky, jako je popsáno v příkladě 0b) s 1,56 g (0,011 mol) uhličitanu draselného v dimethylformamidu.

Výtěžek : 3,3 g (86 % teorie) teplota tání : 183 - 185 °C .

c) Kyselina 8-chlor-7-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

3,2 g (8,4 mol) produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se zmýdelní analogicky, jako je* popsáno v příkladě Oc) .

Výtěžek : 2,7 g (91 % teorie) teplota tání : 204 - 206 °C .

Příklad S

Kyselina l-cyklopropyl-7 - í luor -1,4-dihydr t - 0 -tuthyi-4 - oxo-3-chinolinkarboxylová

COOE

a) Ethylester kyseliny 3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluor- 3-methylbenzoyl)-akrylové

K roztoku 10 g (0,034 mol) ethylesteru kyseliny 3-ethoxy-2-(2,4-dif luor-3-methylbenzoxyl) akrylové (DE 3 615 767) , míchajícímu se při teplotě 0 °C , se přikape 2,3 g (0,034 mol) cyklopropylaminu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Vsázka se potom vlije do ledové vody a vysrážený produkt se promyje směsí ethanolu a vody.

Výtěžek : 6,5 g (62 % teorie) teplota tání : 96 - 97 °C .

b) Ethylester kyseliny l-cyklopropyl-7-fluor-1,4-dihydro- 8-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

6.5 g (0,021 mol) produktu, získaného v předcházejí cím příkladě, se zahřívá se 3,4 g (0,025 mol) uhličitanu draselného ve 30 ml dimethylformamidu na teplotu 140 °C . Ochlazená vsázka se potom vlije do ledové vody, vysrážený produkt se isoluje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 5,5 g (90 % teorie) teplota tání : 167 - 168 °C .

c) Kyselina l-cyklopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

4.5 g (0,016 mol) produktu, získaného v předcházejí cím příkladě, se zahřívá ve směsi 18 ml kyseliny octové, ml vody a 1,6 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu dvou hodin k varu pod zpětným chladičem. Vsázka se potom vlije do vody, produkt se isoluje a důkladně se promyje vodou.

Výtěžek : 3,9 g (93 % teorie) teplota tání ; 236 - 238 °C .

Příklad T

Ethylester kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové

a) Diethylester kyseliny (2,6-dichlornikotinoyl)malonové

Do 75 ml absolutního acetonitrilu se při teplotě 0 °C předloží 7,21 g (0,075 mol) chloridu hořečnatého a za chlazení ledovců lázní se přikape '12,12 g (0,0⁷5 mol.) diethylesteru kyseliny malonové. Potom se při teplotě 0 °C přikape 15,34 g (0,150 mol) triethylaminu a po šedesátiminutovém míchání se při teplotě 0 °C přikape 17,0 g (0,075 mol) chloridu kyseliny 2,6-dichlornikotinové (Helvetia Chimica Acta 59, 222, /1976/) . Reakční směs se nechá potom míchat přes noc za zahřátí na teplotu místnosti. Potom se smísí s 80 ml 18% kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se methyl-terc.-butyletherem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.

b) Ethylester kyseliny (2,6-dichlornikotinoyl)octové

Surový diethylester kyseliny (2,6-dichlornikotinoyl)malonové se zahřívá ve 45 ml vody s 90 g kyseliny p-toluensulf onové po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se extrahuje methylenchloridem, extrakt se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se čistí na silikagelu (pohyblivá fáze : dichlormethan).

- 5Ó Výtěžek : 14,2 g (72 % teorie přes dva stupně).

c) Ethylester kyseliny 2-(2,6-dichlornikotinoyl)- 3 -ethoxyakrylové g (0,162 mol) produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se zahřívá ve 38,1 g (0,26 mol) ethylesteru kyseliny orthomravenčí a 42,4 g (0,42 mol) anhydridu kyseliny octové po dobu 2 hodin na teplotu v rozmezí 150 až 160 °C . Všechny lehce těkavé součásti se za vysokého vakua při teplotě lázně až 100 °C oddestilují a surový produkt se nechá přímo dále reagovat.

Surový výtěžek : 50,5 g .

d) Ethylester kyseliny 3-cyklopropylamino-2-(2,6-dichlornikotinoyl) akrylové

K 9,54 g surového produktu z předcházejícího příkladu v 66 ml ethylalkoholu se při teplotě 0 °C přikape 1,88 g (0,33 mol) cyklopropylaminu a reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Potom se smísí s vodou a vykrystalisovaný produkt se isoluje.

Výtěžek : 9,3 g (94 % teorie) teplota tání : 123 - 124 °C .

e) Ethylester kyseliny 1-cyklopropyl-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové

3,29 g (0,01 mol) produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se ve 20 ml dimethylformamidu zahřívá s

1,6 g (0,019 mol) uhličitanu draselného po dobu jedné hodiny na teplotu 100 °C . Po ochlazení se reakční směs smísí s vodou, vykrystalisovaný produkt se isoluje a při teplotě 100 °C se usuší.

Výtěžek : 2,8 g (95 % teorie) teplota tání : 187 - 190 °C .

PříkladU

Ethylester kyseliny 7-chlor-l-(2,4-dif luorfenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové

a) Ethylester kyseliny 2-(2,6-dichlornikotinoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)akrylové

TC 9,54 g surového produktu z příkladu Tc) v 66 ml ethylalkoholu se při teplotě 0 °C přikape 4,26 g (0,33 mol) 2,4-difluorfenylaminu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se smísí s vodou a vykrystalisovaný produkt se isoluje.

Výtěžek : 8,8 g (73 % teorie) teplota tání : 128 - 129 °C .

b) Ethylester kyseliny 7-chlor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové

- oo 40,1 g (0,01 mol) produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se ve 20 ml dimethylformamidu zahřívá s 1,6 g (0,019 mol) uhličitanu draselného po dobu jedné hodiny na teplotu 100 °C . Po ochlazení se reakční směs smísí s vodou, vykrystalisovaný produkt se isoluje a usuší se při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 3,5 g (96 % teorie) teplota tání : 200 - 202 °C .

Příklad V

Kyselina 8-chlor-7-fluor-1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydr o - 4 - oxo- 3 - chinol inkarboxy lová

a) Ethylester kyseliny 2-(3-chlor-2,4-difluorbenzoyl)-3-(cis-2-fluorcyklopropylamino)-akrylové

Při teplotě 0 °C se do směsi 22,5 ml dichlormethanu a 9 ml vody předloží 4,8 g (0,015 mol) ethylesteru kyseliny 2-(3-chlor-2,4-difluorbenzoyl)- 3-ethoxyakrylové a 1,67 g (0,015 mol) cis-2-fluorcyklopropylaminhydrochloridu (JP 3291258) . Při teplotě 0 °C se potom přikape roztok 1,275 g hydrogenuhličitanu sodného v 15 ml vody a za zahřátí na teplotu místnosti se nechá míchat přes noc.

Fáze se potom oddělí, reextrahuje se dichlormethanem, vysuš se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.

Výtěžek : 4,9 g (94 % teorie) olejovité látky.

b) Ethylester kyseliny 8-chlor-7-fluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

4,0 g (0,012 mol) produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se zahřívá s 1,9 g (0,014 mol) uhličitanu draselného ve 25 ml dimethylformamidu po dobu 4 hodin na teplotu 100 °C . Ochlazená vsázka se potom vlije do ledové vody a extrahuje se dichlormethan.-.t. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ros juštéhlc ·. e ve vakuu odstraní, surový produkt se rozmíchá s acetonitrilem a produkt se isoluje.

Výtěžek : 1,9 g (48 % teorie) teplota tání : 179 - 180 °C .

c) Kyselina 8-chlor-7-fluor-(l-cis-2-fluorcyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

1,0 g (3 mmol) produktu,·získaného v předcházejícím příkladě, se zahřívá ve směsi 4 ml kyseliny octové, ml vody a 0,4 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu čtyř hodin k varu pod zpětným chladičem. Vsázka se potom smísí s ledovou vodou, produkt se isoluje, promyje se vodou a při teplotě 100 °C se usuší.

Výtěžek : 0,76 g (85 % teorie) teplota tání ; 178 - 180 °C .

u v

Příklad V

Kyselina 8-chlor-7-fluor-1-(trans-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

a) ethylester kyseliny 2-(3-chlor-2,4-difluorbenzoyl)-3-(trans-2-fluorcyklopropylamino)-akrylové

Při teplotě 0 °C se do směsi 22,5 ml dichlormethanu a 9 ml vody předloží 4,8 g (0,015 mol) ethylesteru kyseliny 2-(3-chlor-2,4-difluorbenzoyl)-3-ethoxyakrylové a 1,67 g (0,015 mol) trans-2-fluorcyklopropylaminhydrochloridu (JP 3291258 A2) . Při teplotě 0 °C se potom při kape roztok 1,275 g hydrogenuhličitanu sodného v 15 ml vody a za zahřátí na teplotu místnosti se nechá míchat přes noc. Fáze se potom oddělí, reextrahuje se dichlormethanem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.

Výtěžek ; 5,0 g (96 % teorie) olejovité látky.

b) Ethylester kyseliny 8-chlor-7-fluor-1-(trans-2-fluorcy kl opropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

4,0 g (0,012 mol) produktu, získaného v předcháze61 jícím příkladě, se zahřívá s 1,9 g (0,014 mol) uhličitanu draselného ve 25 ml dimethylformamidu po dobu 4 hodin na teplotu 100 °C . Ochlazená vsázka se potom vlije do ledové vody a produkt se isoluje.

Výtěžek : 3,0 g (76 % teorie) teplota tání : 184 - 186 °C .

c) Kyselina 8-chlor-7-fluor-(l-trans-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

2,3 g (7 mmol) produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se zahřívá ve směsi 9,2 ml kyseliny octové, 9,2 ml vody a 0,9 ml konce; 'tované k snliny sírové po dobu čtyř hodin k varu pod zpětným chladičů. . Vsázka ss potom smísí s ledovou vodou, produkt se isoluje, promyje se vodou a při teplotě 100 °C se usuší.

Výtěžek : 1,8 g (86 % teorie) teplota tání : 234 - 236 °C .

PříkladX

Kyselina 7,8-difluor-1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydr o-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

a) Ethylester kyseliny 2-(2,3,4-trifluorbenzoyl)-3-(cis-2-fluorcyklopropylamino)akrylové

Při teplotě 0 °C se do směsi 22,5 ml dichlormethanu a 9 ml vody předloží 4,53 g (0,015 mol) ethylesteru kyseliny 2-(2,3,4-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyakrylové a 1,67 g (0,015 mol) cis-2-fluorcyklopropylaminhydrochloridu (JP 3291258 A2) . Při teplotě 0 °C se potom přikape roztok 1,275 g hydrogenuhličitanu sodného v 15 ml vody a za zahřátí na teplotu místnosti se nechá míchat přes noc. Fáze se potom oddělí, reextrahuje se dichlormethanem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.

Výtěžek : 4,7 g (94 % teorie) teplota tání : 78 - 80 °C .

b) Ethylester kyseliny 7,8-difluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

4,5 g (0,0136 mol) produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se zahřívá se 2,12 g (0,015 mol) uhličitanu draselného ve 25 ml dimethylformamidu po dobu 2 hodin na teplotu 100 °C . Ochlazená vsázka se potom vlije do ledové vody a produkt se isoluje.

Výtěžek : 3,1 g (74 % teorie) teplota tání : 189 - 190 °C .

c) Kyselina 7,8-difluor-(l-cis-2-fluorcyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

3,1 g (10 mmol) produktu, získaného v předcházejícím příkladě, se zahřívá ve směsi 13 ml kyseliny octové, ml vody a 1,3 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu dvou hodin k varu pod zpětným chladičem. Vsázka se potom smísí s ledovou vodou, produkt se isoluje, promyje se vodou a při teplotě 100 °C se usuší.

Výtěžek : 2,4 g (85 % teorie) teplota tání : 229 - 230 °C .

Příklad Y

Kyselina l-cyklopropyl-7-fluor-8-trif luormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

a) Kyselina 2,4-difluor-3-trifluormexhylbenzoová

Pod dusíkovou atmosférou se rozpustí 91 g (0,5 mol)

1,3-difluor-2-trifluormethylbenzenu ve směsi 300 ml absolutního tetrahydrofuranu a 300 ml absolutního diethyletheru a při teplotě -70 °C se po kapkách smísí se 220 ml (0,55 mol) 2,5 M roztoku n-butyllixhia v hexanu. Po jednohodinovém míchání se přes roztok vede při teplotě -20 °C 200 g oxidu uhličitého. Po zahřátí na teplotu 5 °C se míchá ještě po dobu jedné hodiny a potom se hydrolysuje pomocí 200 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se oddělí a dvakrát se extrahuje diethyletherem. Spojené organické fáze se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se pomocí síranu horečnatého a zahustí se na rotační odparce .

Výtěžek : 48,6 g (43 % teorie) teplota tání : 70 - 71 °C .

b) Chlorid kyseliny 2,4-difluor-3-trifluormethylbenzoové

Ke 130 ml thionylchloridu se při teplotě místnosti po částech přidá 19,3 g (0,085 mol) kyseliny 2,4-difluor-3-trifluormethylbenzoové. Po ukončení dávkování se reakční směs tak dlouho zahřívá na teplotu 50 °C , dokud neskončí vyvíjení plynu. Potom se přebytečný thionylchlorid destilací oddělí a surový produkt se přímo nechá dále ragovat. Výtěžek : 20,0 g (90 % teorie)

c) Diethylester kyseliny (2,4-difluor-3-trifluormethylbenzoyl)malonové

Předloží se 2,15 g (0,09 mol) hořčíkových hoblin do

4,8 ml ethylalkoholu, reakce se nastartuje pomocí několika kapek tetrachlormethanu a potom se přikape roztok 12,8 g (0,075 mol) diethylesteru kyseliny malonové v 9 ml ethylalkoholu a 35 ml toluenu tak, aby vnitřní teplota reakční směsi byla v rozmezí 50 až 60 °C . Potom se vsázka míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C . Při teplotě v rozmezí -10 až -5 °C se přikape roztok 20,0 g (0,082 mol) chloridu kyseliny 2,4-difluor-3-trifluormethylbenzoové v 9 ml toluenu, míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom přes noc za zahřátí na teplotu místnosti. Dále se vsázka vlije do 35 ml ledové vody, smísí se s 5,7 ml koncentrované kyseliny sírové a extrahuje se toluenem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.

Surový výtěžek : 30,0 g .

d) Ethylester kyseliny (2,4-difluor-3-trifluormethylbenzoyl)octové

30,0 g surového produktu, získaného podle předcházejícího příkladu, se ve 30 ml vody zahřívá s 0,96 g kyselí ny p-toluensulf onové po dobu 4,5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená vsázka se potom extrahuje methylenchloridem, extrakt se pronmyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.

Surový výtěžek : 22 g .

e) Ethylester kyseliny 3-ethoxy-2-(2,4-difluor-3-trifluormethylbenzoyl)akrylové g produktu, získaného podle předcházejícího příkladu, se zahřívá se 17,4 g (0,12 mol) ethylesteru kyseliny orthomravenčí a 19,4 g (0,19 mol) anhydridu kyseliny octové po dobu dvou hodin na teplotu v rozmezí 150 až 160 °C . Přebytečné reagencie se odstraní nejprve za vakua a potom za vysokého vakua při teplotě lázně až 100 °C Surový výtěžek : 23,1 g .

f) Ethylester kyseliny 3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluor

-4-trifluormethyl)akrylové

23,0 g (0,065 mol) produktu, získaného podle předcházejícího příkladu, se předloží při teplotě 0 °C do 140 ml ethylalkoholu a přikape se 4,08 g (0,072 mol) cyklopropylaminu. Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, přikape se 140 ml vody a vysrážený pro6 6 dukt se isoluje při Teplotě asi Výtěžek : 9,4 g (39 % teorie) teplota tání : 104 - 105 °C .

Tento se potom promyje vodou a usuší se 100 °C .

g) Ethylester kyseliny l-cyklopropyl-7-fluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

9,0 g (0,025 mol) produktu, získaného podle předcházejícího příkladu, se zahřívá se 3,9 g (0,028 mol) uhličitanu draselného v 50 ml dimethylformamidu po dobu čtyř hodin na teplotu 100 °C . Ochlazená vsázka se vlije do ledové vody, produkt se isoluje, promyje se vodou a při teplotě 100 °C se usuší.

Výtěžek : 8,1 g (98 % teorie) teplota tání : 154 - 155 °C .

h) Kyselina l-cyklopropyl-7-fluor.8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

8,0 g (0,023 mol) produktu, získaného podle předcházejícího příkladu, se ve směsi 30 ml kyseliny octové, 30 ml vody a 3 ml koncentrované kyseliny sírové zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 140 °C . Ochlazená vsázka se vlije do ledové vody, vysrážený produkt se isoluje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 7,0 g (96 % teorie) teplota tání : 209 - 210 °C .

Příklad Z

Kyselina 1-cyklopropyl-5,7-difluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo - 3-chinolinkarboxylová

a) Kyselina 2,4,6-trif luor-3-trif luormethylbenzoová

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě Ya) při reakci 1,3,5-rrifluor-2-trifluormethylbenzenu.

Teplota tání : 70 - 71 °C .

b) Chlorid kyseliny 2,4,6-trifluor-3-trifluormethylbenzoové

Ke 40 ml thionylchloridu se při teplotě místnosti po částech přidá 5,8 g (0,024 mol) kyseliny 1,4,6-trifluor-3-trifluormethylbenzcové . Po ukončeni dávkování se reakční směs tak dlouho zahřívá na teplotu 50 °C , dokud neskončí vyvíjení plynu. Potom se přebytečný thionylchlorid destilací oddělí a surový produkt se přímo nechá dále ragovat.

Výtěžek : 6,0 g (95 % teorie)

c) Diethylester kyseliny (2,4,6-trifluor-3-trifluormethylbenzoyl)malonové

Předloží se 0,58 g (0,024 mol) hořčíkových hoblin do 1,3 ml ethylalkoholu, reakce se nastartuje pomocí několika kapek tetrachlormethanu a potom se přikape roztok

3,4 g (0,019 mol) diethylesteru kyseliny malonové ve 2,4 ml ethylalkoholu a 9 ml toluenu tak, aby vnitřní teplota reakční směsi byla v rozmezí 50 až 60 °C . Potom se vsázka míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C . Při teplotě v rozmezí -10 až -5 °C se přikape roztok 5,8 g (0,027 mol) chloridu kyseliny 2,4,6-trifluor-3-trifluormethylbenzoové ve 2,5 ml toluenu, míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom za zahřátí na teplotu místnosti. Dále se vsázka vlije do 10 ml ledové vody, smísí se s 1,5 ml koncentrované kyseliny sírové a extrahuje se toluenem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.

Surový výtěžek : 8,6 g .

d) Ethylester kyseliny (2,4,6-trifluor-3-trifluormethylbenzoyl)octové

8,6 g surového produktu, získaného podle předcházejícího příkladu, se v 9 ml vody zahřívá s 0,26 g kyseliny p-toluensulfonové po dobu 4,5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená vsázka se potom extrahuje methylenchloridem, extrakt se pronmyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.

Surový výtěžek ; 5,6 g .

e) Ethylester kyseliny 3-ethoxy-2-(2,4,6-trifluor-3-trifluormethylbenzoyl)akrylové

5,4 g (0,017 mol) produktu, získaného podle předcházejícího příkladu, se zahřívá se 4,0 g (0,027 mol) ethylesteru kyseliny orthomravenčí a 4,45 g (0,043 mol) anhydridu kyseliny octové po dobu dvou hodin na teplotu v rozmezí 150 až 160 °C . Přebytečné reagencie se odstraní nejprve za vakua a potom za vysokého vakua při teplotě lázně až 100 °C.

Surový výtěžek : 3,8 g .

f) Ethylester kyseliny 3-cyklopropylamino-2-(2,4,6-trifluor-4-trifluormethy1)akrylové

3,8 g (0,01 mol) produktu, získaného podle předcházejícího příkladu, se předloží při teplotě 0 °C do 22 ml ethylalkoholu a přikape se 0,63 g (0,011 mol) cyklopropylaminu. Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, přikape se 22 ml vody a vysrážený produkt se isoluje. Tento se potom promyje vodou a usuší se při teplotě asi 100 °C .

Výtěžek : 3,3 g (86 % teorie) teplota tání : 146 - 148 °C .

g) Ethylester kyseliny l-cyklopropyl-5,7-di.f luor-8-tr i f luormethyl -1,4-dihy dro - - .. z □- 3-chinoli nkarbcxyl cV

3,5 g (9,2 mmol) produktu, získaného podle předcházejícího příkladu, se zahřívá s 1,45 g (0,01 mol) uhličitanu draselného v 18 ml dimethylformamidu po dobu jedné hodiny na teplotu 100 °C . Ochlazená vsázka se vlije do ledové vody, produkt se isoluje a promyje se vodou. Čištění produktu se provádí na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a tetrahydrofuranu (7 : 3) jako pohyblivé fáze.

Výtěžek : 1,4 g (42 % teorie) teplota tání : 197 - 198 °C .

h) Kyselina l-cyklopropyl-5,7-difluor.8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

1,4 g (3,9 mmol) produktu, získaného podle předcházejícího příkladu, se ve směsi 5 ml kyseliny octové, 5 ml vody a 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 140 °C . Ochlazená vsázka se vlije do ledové vody, vysrážený produkt se isoluje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 1,1 g (84 % teorie)
teplota tání	: 208 - 210 °C .
Příklad	AA

Kyselina l-cyklopropyl-7,8-difluor-5-trifluormethyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

a) Kyselina 2,3,4-trifluor-6-trifluormethylbenzoová

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě Ya) při reakci 1,2,3-trifluor-2-trifluormethylbenzenu,

Teplota tání : 83 - 84 °C .

b) Chlorid kyseliny 2,3,4-trifluor-6-trifluormethylbenzoové

Ke 40 ml thionylchloridu se při teplotě místnosti po částech přidá 5,8 g (0,024 mol) kyseliny 2,3,4-trifluor-6-trifluormethylbenzoové. Po ukončení dávkování se reakční směs tak dlouho zahřívá na teplotu 50 °C , dokud neskončí vyvíjení plynu. Potom se přebytečný thionylchlorid destilací oďdělí a surový produkt se přímo nechá dále ragovat.

Výtěžek : 5,0 g (79 % teorie)

c) Diethylester kyseliny (2,3,4-trifluor-6-trifluormethylbenzoyl)malonové

Předloží se 0,47 g (0,019 mol) hořčíkových hoblin do 1,0 ml ethylalkoholu, reakce se nastartuje pomocí několika kapek tetrachlormethanu a potom se přikape roztok

2,8 g (0,016 mol) diethylesteru kyseliny malonové ve 2,0 ml ethylalkoholu a 7,5 ml toluenu tak, aby vnitřní teplota reakční směsi byla v rozmezí 50 až 60 °C . Potom se vsázka míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C . Při tsploť v rozmezí -10 až -5 °C se přikape r; ;cř - .3 g (0,C27 mol) chloridu kyseliny 2,3,4-trifluor-6-trifluormethylbenzoové ve 2,0 ml toluenu, míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom za zahřátí na teplotu místnosti. Dále se vsázka vlije do 10 ml ledové vody, smísí se s 1,25 ml koncentrované kyseliny sírové a extrahuje se toluenem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní.

Surový výtěžek : 6,6 g .

d) Ethylester kyseliny (2,3,4-trifluor-6-trifluormethylbenzoyl)octové

6,6 g surového produktu, získaného podle předcházejícího příkladu, se v 7,5 ml vody zahřívá s 0,21 g kyseliny p-toluensulfonové po dobu 4,5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená vsázka se potom extrahuje methylenchloridem, extrakt se pronmyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.

- 72 Surový výtěžek : 4,2 g .

e) Ethylester kyseliny 3-ethoxy-2-(2,3,4-trifluor-6-trifluormethylbenzoyl)akrylové

4,0 g (0,013 mol) produktu, získaného podle předcházejícího příkladu, se zahřívá se 3,5 g (0,024 mol) ethylesteru kyseliny orthomravenčí a 3,4 g (0,033 mol) anhydridu kyseliny octové po dobu dvou hodin na teplotu v rozmezí 150 až 160 °C . Přebytečné reagencie se odstraní nejprve za vakua a potom za vysokého vakua při teplotě lázně až 100 °C.

Surový výtěžek : 2,7 g .

f) Ethylester kyseliny 3-cyklopropylamino-2-(2,3,4-trifluor-6-trifluormethyl)akrylové

2,7 g (7,3 mmol) produktu, získaného podle předcházejícího příkladu, se předloží při teplotě 0 °C do 16 ml ethylalkoholu a přikape se 0,46 g (8,0 mmol) cyklopropylaminu. Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, přikape se 16 ml vody a vysrážený produkt se isoluje. Tento se potom promyje vodou a usuší se při teplotě asi 100 °C .

Výtěžek : 2,1 g (75 % teorie) teplota tání : 165 - 168 °C .

g) Ethylester kyseliny l-cyklopropyl-7,8-difluor-5-trifluormethyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

2,1 g (5,5 mmol) produktu, získaného podle předcházejícího příkladu, se zahřívá s 0,88 g (6,4 mmol) uhličitanu draselného v 11 ml dimethylformamidu po dobu jedné hodiny na teplotu 100 °C . Ochlazená vsázka se vlije do ledové vody, produkt se isoluje a promyje se vodou.

Výtěžek : 1,7 g (85 % teorie) teplota tání : 188 - 190 °C .

h) Kyselina l-cyklopropyl-7,8-difluor-5-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

1,5 g (4,2 mmol) produktu, získaného podle předcházejícího příkladu, se ve směsi 5,5 ml kyseliny octové, 5,5 ml vody a 0,55 ml koncentrované kyseliny sírové zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 140 °C . Ochlazená vsázka se vlije do ledové vody, vysrážený produkt se isoluje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 100 ' C .

Výtěžek : 1,3 g (92 % teorie) teplota tání : 226 - 228 °C .

Výroba účinných látek

Příklad 1

Kyselina 7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0 jnonan- 8-yl)-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

H

7,41 mg (3 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá s 567 mg (4,5 mmol) 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a 672 mg

1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu ve 30 ml N-methylpyrrolidonu po dobu 2 hodin na teplotu 100 °C . Reakční směs se potom za vysokého vakua zahustí, získaný zbytek se důkladně rozmíchá s acetonitrilem a usuší se při teplotě 100 °C . Výtěžek : 820 mg (77 % teorie) .

Příklad 2

Kyselina 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-l,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -4-oxo-3-chinolinkarboxylová

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 1 při reakci se 4-methylamino-1,3,3a , 4 , 7,7a-hexahydroisoindolu.

Teplota tání : 238 - 240 °C .

Příklad 3

Kyselina 7-(2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan-7-yl)-8-chlor-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

650 mg (2,3 mmol) kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá se 315 mg (2,8 mmol) 2,7-diazabicyklo[ 3.3.0 ]oktanu a 510 mg (4,6 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2joktanu ve 23 ml dimethylsulf oxidu po dobu šesti hodin na. teplotu 120 °C . Všechny těkavé součásti se za vysokého vakua odstraní, získaný zbytek se důkladně rozmíchá s acetonitrilem a usuší se při teplotě asi 100 °C .

Výtěžek : 629 mg (72 % teorie).

teplota tání : 202 - 204 °C .

Příklad 4 až 14

Analogicky jako je popsáno v příkladě 3 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce.

O

^C1 λ

Příklad	Z	tepl. tání tC]
4	ά>	250-255
5	CC-· H	255-259
6	HN-CH, CO-	213-217
7	NH, CO-	184-186 rozkl.
8	NH, ¢0- Me	169-171 rozkl.
9	NH, čc- Me^Me	145-147 rozkl.
10	Me-NH to- Me^Me	170-180 rozkl. Acetonitril
11	Me-NH .Co- Me	168-170 rozkl.

Tabulka (pokračování)

COOH

Příklad	Z	tepl. tání' t
12	o> ICH	214-216 rozkl. !
13	CC- ^NHMe	244-246 rozkl.
14	4^ _u_	184-186 rozkl.

3L8

Příklad 15

Hydrochlorid kyseliny 7-(4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl)-8-chlor-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolinkarboxylové

g (5 mmol) kyseliny 7-(4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexa hydroisoindol-2-yl)-3-chlor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se míchají v 60 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 30 minut při teplo tě 60 °C . Přebytečná kyselina chlorovodíková se ve vakuu odstraní a získaný zbytek se rozmíchá s acetonitrilem. Výtěžek : 1,8 g (82 % teorie) teplota tání : 118 - 120 °C (rozklad).

Příklad

Kyselina 7-(2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan-7-yl)-1-cyklopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

620 mg (2,3 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7,8-dif luor-1,3-dihydro-4-oxo-3-chindinkarboxylové se zahřívá se 315 mg (2,8 mmol) 2,7-diazc';: ' lo [ 3.3 . J , ; 'anu a 0.1' g (4,6 mmol) 1,4-diazabicyklo [ 2 . . 2 ] oktanu ve 23 ml dim hylsulfoxidu po dobu 2 hodin na teplotu 120 °C . Všechny těkavé součásti se za vysokého vakua odstraní a získaný zbytek se důkladně rozmíchá s acetonitrilem a usuší se při teplotě asi 100 °C .

Výtěžek : 770 mg (93 % teorie) teplota tání : 249 - 251 °C ( rozklad).

Příklad 17 až 27

Analogicky jako je popsáno v příkladě 16 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce.

Tabulka

O

Z

F

COOH

Á

Příklad	Z	tepl. tání - t C]
17	ÍO	224-228
18	CO H	212-216
19	Me-NH ČO·	204-210
20	NH, čo	158-160 rozkl.
21	NH, CO Me	200-204 rozkl.
22	NH, ČO Me Oe	250-252 rozkl.
23	Me-NH jc- Me Oe	228-230 rozkl.
24	Me-NH CO- Me	191-193 rozkl.

Tabulka (pokračování)

Z

COOH

Příklad	Z	tepl. tání Í°C]
25	CO	248-250 rozkl. ( í )
26	σ> ^ΝΚΜθ	168-170 rozkl.
27	NH,	231-233 rozkl.

i

Příklad 28

Hydrochlorid kyseliny 7-(4-amino-7-methyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -l-cyklopropyl-8-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 15 při reakci kyseliny 7-(4-amino-7-methyl-1, 3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -1-cyklopropyl - 8 - f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové .

Teplota tání : 262 - 264 °C (rozklad).

Příklad 29

Kyselina l-cyklopropyl-5,8-difluor-1,4-dihydro-7-(7-methyl-4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -4-oxo-3-chinolinkarboxylová

NHMe

1,1 g (4 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-5,7,8-trifluor-1 , 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se míchá se 797 mg (4,8 mmol) 7-methyl-4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindolu a 896 mg (8 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2] oktanu ve 40 ml dimethylsulf oxidu po dobu dvou dnů při *

teplotě místnosti. Všechny těkavé součásti se za vysokého vakua odstraní, získaný zbytek se rozmíchá s acetonitrilem a usuší se při teplotě asi 100 °C .

Výtěžek : 1,2 g (70 % teorie) teplota tání : 210 - 212 °C (rozklad) .

Příklad 30

Kyselina 7-(4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-y 1) -l-cyklopropyl-5,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako j popsáno v příkladě 29 při reakci se 4-amino-l,3,3a,4,7,7a -hexahydroisoindolem.

Teplota tání : 272 - 274 °C (rozklad) .

Příklad 31

Kyselina 7- (4-amino-7-methyl -1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -8-chlor-1-ethyl-1, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

270 mg (1 mmol) kyseliny 8-chlor-l-ethyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá se 180 mg (1,2 mmol) 4-amino-7-methyl-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindolu a 224 mg (2 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu v 10 ml dimethylsulf oxidu po dobu tří hodin na teplotu 100 °C . Všechny těkavé součásti se za vysokého vakua odstraní, získaný zbytek se rozmíchá s acetonitrilem a usuší

se při teplotě	100 °C .
Výtěžek	: 340	mg (85 % teorie)
teplota	tání :	164 - 166 °C .
P ř í k	lad	32

Kyselina 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) - 8-chlor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 31 při reakci se 4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindolem.

Teplota tání ; 194 - 196 °C (rozklaď; .

Příklad 33

Kyselina 7- (4-amino-7-methyl-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -8-chlor-1- (2,4-dif luorfenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 31 při reakci 8-chlor-7-fluor-1-(2,4-dif luorf enyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny se 4-amino--7-methyl-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindolem.

Teplota tání : 231 - 233 °C (rozklad) .

Příklad 34

Kyselina 7- (4-amino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -8-chlor-1- (2,4-dif luorfenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 31 při reakci 8-chlor-7-fluor-l-(2,4-dif luorf enyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny se 4-amino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindolem . Teplota tání : 256 - 258 °C (rozklad).

Příklad 35

Hydrochlorid kyseliny 7-(4-amino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3 -karboxylové

a) Ethylester kyseliny 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylová

292 mg (1 mmol) ethylesteru kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-nafthyridin-3-karboxylové se míchá s 0,3 g (2,2 mmol) 4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindolu ve sněsi 3 ml dimethylformamidu a 6 ml acetonitrilu po dobu dvou hodin pod argonovou atmosférou a při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom za vysokého vakua odstraní a získaný zbytek se rozmíchá s acetonitrilem. Výtěžek : 160 mg (40 % teorie) teplota tání : 192 - 193 °C (rozklad).

b) Hydrochlorid kyseliny 7-(4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové

150 mg (0,38 mmol) výše získaného esteru se ve 4,2 ml kyseliny octové a 3,4 ml 18% kyseliny chlorovodíkové zahřívá po dobu deseti hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří na rotační odparce do sucha a získaný zbytek se usuší při teplotě asi 100 °C .

- ŮO Výtěžek : 110 mg (73 % teorie) teplota tání : 268 - 270 °C (rozklad).

Příklad 36

Hydrochlorid kyseliny 7-(4-amino-7-methyl-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -1-cyklopropyl-l, 4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové

a) Ethylester kyseliny 7-(4-amino-7-methyl-l, 3,3a, 4,7,7a -hexahydroisoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako j popsáno v příkladě 35a) při reakci se 4-amino-7-methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindolem.

Teplota tání : 172 - 176 °C .

b) Hydrochlorid kyseliny 7-(4-amino-7-methyl-1,3,3a,4,7, 7a-hexahydroisoindol-2-yl) -1-cyklopropyl-l, 4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako j popsáno v příkladě 35b) při reakci s výše získanou slouče ninou.

Teplota tání : 260 - 262 °C .

Příklad 37

Hydrochlorid kyseliny 7-(4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -2,4-dif luorf enyl-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-nafthyridin-3-karboxylové

a) Ethylester kyseliny 7-(4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl)-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthy ridin-3-karboxylové

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 35a) při reakci ethylesteru kyseliny

7-chlor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové se 4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindolem.

Teplota tání : 178 - 180 °C .

b) Hydrochlorid kyseliny 7-(4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl)-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako j popsáno v příklade 35b) při reakci s výše získanou slouče ninou.

Teplota tání : 254 - 256 °C .

Příklad 38

Hydrochlorid kyseliny 7-(4-amino-7-methyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl)-1-(2,4-difluorfenyl) - l,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové

a) Ethylester kyseliny 7-(4-amino-7-methyl-1,3,3a,4,7,7a

-hexahydroisoindol-2-yl)-1-(2-4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako j popsáno v příkladě 35a) při reakci ethylesteru kyseliny 7-chlor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-nafthyri din-3-karboxylové se 4-amino-7-methyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindolem.

Teplota tání : 143 - 144 °C .

b) Hydrochlorid kyseliny 7-(4-amino-7-methyl-l,3,3a,4,7 ,

7a-hexahydroisoindol-2-yl)-1-(2-4-difluorfenyl)-1,491

-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 35b) při reakci s výše získanou sloučeninou .

Teplota tání : 244 - 245 °C .

Příklad 39

Kyselina 7- (4 - amino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol- 2-yl) -8-chlor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

299 mg (1 mmol) kyseliny 8-chlor-7-fluor-1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se míchá přes noc při teplotě místnosti se 165 mg (1,2 mmol) 4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindolu a 224 mg (2 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu v 10 ml dimethylsulfoxidu. Všechny těkavé součásti se potom za vysokého vakua odstraní, zbytek se rozmíchá s acetonitrilem a usuší se při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 400 mg (95 % teorie) teplota tání : 159 - 161 °C .

Příklad 40

Kyselina 7-(4-amino-7-methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) - 8-chlor-1- (cis-2-f luor cyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

F.

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky, jako je popsáno v příkladě 39 , při reakci kyseliny 8-chlor-7-f luor-1- (cis-2-f luorcyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se 4-amino-7-methyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindolem.

Teplota tání : 168 - 170 °C .

Příklad 41

Kyselina 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -8chlor-l - (trans-2-f luorcyklopropyl) -1 , 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

299 mg (1 mmol) kyseliny 8-chlor-7-fluor-1-(trans-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se míchá přes noc při, veplotě místnosti se 165 mg (1,2 mmol) 4-amino-1,3,3a. <7,7«t-hexahydrcisoindolu a 224 mg (2 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2joktanu v 10 ml dímethylsulfoxidu. Všechny těkavé součásti se potom za vysokého vakua odstraní, zbytek se rozmíchá s acetonitrilem a usuší se při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 400 mg (95 % teorie) teplota tání : 181 - 183 °C .

Příklad 42

Kyselina 7- (4-amino-7-methyl-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -8-chlor-l- (trans-2-f luorcyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky, jako je popsáno v příkladě 41 , při reakci kyseliny 8-chlor-7-fluor-1- (trans-2-fluorcyklopropyl) - l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxvlové se 4-amino-7-methyl-1,3,3a , 4,7,7ahexahydroisoindolem.

Teplota tání : 177 - 179 °C .

Příklad 43

Kyselina 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -8-f luoor-1- (cis-2-f luorcyklopropy1) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

283 mg (1 mmol) kyseliny 7,8-difluor-l-(cis-2-f luor cyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se míchá přes noc při teplotě místnosti se 165 mg (1,2 mmol) 4-amino-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindolu a 224 mg (2 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu v 10 ml dimethylsulf oxidu. Všechny těkavé součásti se potom za vysokého vakua odstraní , zbytek se rozmíchá s ethylalkoholem a usuší se př

teplotě	100 °C .
Výtěžek	: 330 mg (
teplota	tání : 244
P ř i k	lad 44

⁵C (rozklad).

Kyselina 7-(4-amino-7-methyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl)-8-fluor-1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

- yj -

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky, jako je popsáno v příkladě 43 , při reakci kyseliny 7,8-difluor-l- (cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se 4-amino-7-methyI - , 3,3a , 4,7,7a-hexahydroisoindolera.

Teplota tání : 204 - 206 °C (rozklad) .

Příklad 45

Kyselina 7- (4-amino -1,3,3a, 4,7, 7a-hexahydroisoindol-2-yl) -l-cyklopropyl-8-f luor-5-trifluormethyl-l, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

333 mg (1 mmol) kyseliny 1-cyklopropyl-7,8-difluor 5-tr i f luormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkar boxy lové se míchá přes noc při teplotě místnosti se 165 mg (1,2 mmol) 4-amino-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindolu a 224 mg (2 mmol)

1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu v 10 ml dimethylsulfoxidu. Všechny těkavé součásti se potom za vysokého vakua odstraní zbytek se rozmíchá s acetonitrilem a usuší se při teplotě 100 °C .

Výtěžek	: 330 mg (73 % teorie)
teplota	tání :	248 - 249 °C (rozklad)
P ř i k	lad	46

Kyselina 7- (4-amino-7-methy 1-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -l-cyklopropyl-8-f luor-5-trif luormethyl-l, 4-dihydr o - 4 - oxo - 3 - chinolinkar boxy lová

COOH

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky, jako je popsáno v příkladě 45 při reakci kyseliny 1-cyklopropyl-7,8-dif luor- 5- trif luormethyl-l, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se 4-amino-7-methyl-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindolem.

Teplota tání : 242 - 244 °C (rozklad) .

Příklad 47

Kyselina 7- (4-amino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) - 1-cyklopropyl - 5 - fluor - 8-trif luormethy 1-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

F

O

COOH

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky, jako je popsáno v příkladě 45 ;:.ři reakci kyseliny l-cyklct::opyl-5,7 - dif luor- 8- tri fluor methyl -1,4-dihydrc - 4-oxo - 3-c'ni nolinkarboxylové se 4-amino-7-methyl-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindolem.

Teplota tání : 238 - 240 °C (rozklad) .

Příklad 48

Kyselina 7-(4-amino-7-methyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -l-cyklopropyl-5-fluor-8-trifluormethyl-l, 4-dihydro-4-oxo - 3-chinolinkarboxylová

O

H₂ř

COOH

Me

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky, jako je popsáno v příkladě 45 při reakci kyseliny 1-cyklopropyl-5,7-difluor-8-trifluormethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se 4-amino-7-methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindolem.

Teplota tání : 234 - 236 °C (rozklad).

Příklad

Kyselina 7-(4-amino-7-methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -1-cyklopropy 1-8- trif luormethyl -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

315 mg (1 mmol) kyseliny 1-cyklopropy1-7-fluor-8trifluormethyl-l, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se míchá přes noc při teplotě místnosti se 165 mg (1,2 mmol) 4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindolu a 224 mg (2 mmol)

Výtěžek : 280 mg (65 % teorie) teplota tání ; 168 - 170 °C (rozklad).

Příklad 50

Kyselina l-cyklopropyl-5,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl amino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

4,425 g (0,015 mol) kyseliny l-cyklopropyl-5,7,8-trif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se míchá přes noc při teplotě místnosti se 2,736 g (0,018 mol) 3-methylamino-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindolu a 3,36 g

1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu ve 150 ml dimethylsulfoxidu Všechny těkavé komponenty se potom odstraní za vysokého vakua a získaný zbytek se rozmíchá s acetonitrilem.

Výtěžek : 5,5 g (88 % teorie) teplota tání : 238 - 240 °C (rozklad) .

Příklad 51

Kyselina 5-aminol-cyklopropyl-8-fluor-l,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -4-oxo- 3 -chinolinkarboxylová ίου

COOH g (4,8 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-5,8-difluor-1,4-dihydro -7- (4-methylamino -1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se ve 200 ml dimethylsulfoxidu předloží do autoklávu. Po přídavku 5 ml kapalného amoniaku se reakční směs míchá po dobu 9 hodin při teplotě 140 °C a tlaku 0,6 MPa. Všechny těkavé komponenty se potom za vakua odstraní a získaný zbytek se rozmíchá s ethylalkoholem.

Výtěžek : 0,7 g (35,5 % teorie) teplota tání : 156 - 158 °C (rozklad) .

101 !

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové obecného vzorce I (I), ve kterém

R^· značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo atomem halogenu, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlí. kovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 3 ♦ uhlíkovými atomy, dialky laminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v každé alkylové části, nebo fenylovou skupinu, popřípadě jednou až třikrát substituovanou atomem halogenu,

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, χΐ značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

Z značí zbytky vzorců ve kterých a

R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu

7 8

-NR R , hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu -ch₂-nr⁷r⁸ , přičemž

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s

1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

Q

R° značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

103

R⁴’ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r6 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo zbytky struktury -CH=CH-COOR^ ,

-CH₂-CH₂-C00R⁵’ , -CH₂-C0-CH₃ nebo -CH₂-CH₂-CN, přičemž

R° značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

B značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu a

A značí dusíkový atom mebo skupinu CR , přičemž

R^ značí vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, vinylovou skupinu, ethinylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, nebo také může tvořit společně s R¹ můstek struktury

-o-ch₂-ch-ch₃ , -o-ch₂-n-ch₃ , s-ch₂-ch-ch₃