CS381891A3 - Benzodiazepinones - Google Patents
Benzodiazepinones Download PDFInfo
- Publication number
- CS381891A3 CS381891A3 CS913818A CS381891A CS381891A3 CS 381891 A3 CS381891 A3 CS 381891A3 CS 913818 A CS913818 A CS 913818A CS 381891 A CS381891 A CS 381891A CS 381891 A3 CS381891 A3 CS 381891A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hiv
- infections
- hydrogen
- chloro
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
- 1 -ΓΤΓ
TJ
-J
Benzodiazepinony
Oblast techniky i* o ΤΓ ' j
Vynález se týká určitých benzodiazeplnonů Jako takovýcha pro použití Jako teraputicky účinných prostředků, zejménapro léčení a profylaxi virových infekcí, zvláště retroviro-vých infekcí, Jako Jsou infekce HIV 1 a/nebo HIV 2, nebo proochranu buněk proti takovým infekcím, dále způsobu výrobytěchto sloučenin a léčiv, obsahujících Jednu z těchto slou-čenin a popřípadě druhý antivirální prostředek, zvláště in-hibitor reverzní transkrlptázy, Jako Je ddC, AZT nebo ddl,deriváty TIBO, tricyklické diazepinony, inhibitor HlV-prote-ázy, oi-, /2- a/nebo J^interferon, interleukin-2 a/nebo GflR-CSF,a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv zejména pro lé-čení nebo profylaxi virových infekcí, zejména retrovirovýchinfekcí, Jako Jsou infekce HIV 1 a/nebo HIV 2, nebo pro o-chranu buněk proti takovým infekcím.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu Je možno připravovat o soběznámým způsobem, popsaným například v US 3405122, 3398159,3407211 a 3400128, v J. Org. Chem. 41, 1975, 2720; 35, 1970,2455 a 46, 1981, 839, v Acta Chem. Scan. B 31, 1977, 701,v J. Heterocyclic Chem. 12, 1975, 49 a 25, 1988, 1293, v Syn-thesls 1988, 757, v Syn. Commun. 15, 1985, 1271 a J.A.C.S.100, 1978, 4842.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu Jsou benzodiazepinony obecného vzorce
I
kde X a Y představují vodík* skupinu NO^> NR^R^, halogen, CFg,□H, kyanskupinu, nižší alkyl nebo alkoxyskupinu, 1 2 R a R představují vodík, nižší alkyl, aryl nebo aralkyl aZ Je kruh Jednoho ze vzorců
kde Jeden nebo více uhlíkových atomů může být substituovánovodíkem, fluorem, chlorem nebo nižším alkylem,a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery a amidy. Výraz "nižší" se zde vztahuje na přímé nebo rozvětvenéuhlovodíkové řetězce s až 7 uhlíkovými atomy, Jako Je methyl,ethyl, propyl a isopropyl. Příklady "arylových" skupin, sa-motných nebo v kombinaci, například v "aralkylu", Jsou fe- 3 nyl, tolyl a xyiyl. "Acylové" skupiny Jsou odvozeny od alifa-tických nebo aromatických kyselin, například kyseliny octo-vé, sulfonoctové nebo benzoové.
Rozsah vynálezu zahrnuje všechny tautomerní a stereoiso-merní formy sloučenin vzorce I.
Farmaceuticky přijatelné mohou být soli s organickýmikyselinami, například kyselinou mléčnou, octovou, Jablečnounebo ρ-toluensulfonovou, nebo soli s minerálními kyselinami,Jako Je kyselina chlorovodíková nebo sírová. Výhodné sloučeniny představují ty sloučeniny vzorce I,kde X Je Η, Y Je Cl, zejména Cl v poloze 7, a Z Je Zc, Zdnebo zejména Za, Zb nebo Ze.
Sloučeniny podle vynálezu Je možno připravovat cykliza-cí sloučeniny vzorce V 0
Z
kde X* a Y* představují vodík, skupinu NC^, halogen, skupinu CFjnebo nižší alkyl a Z má výše uvedený význam, katalyzovanou kyselinou.
Tuto cyklizaci Je možno provádět zahříváním sloučeninyvzorce V s kyselinou, Jako Je kyselina pivalová, v rozpouš-tědle, Jako Je toluen a THF, nebo v n-butanolu, za teplotydo teploty refluxu. 4
Aminy vzorce V Je možno připravitbromidy vzorce IV přes odpovídající
/IV/
z ketonů vzorce III
/111/ kde X* a Y* mají výše uvedený význam,Z*Je zvoleno ze skupiny zahrnující
/Z'a/
/Z'd/ Z ^NR5 Z^NR5 / /5 \ / N= -N N- — NR3 N ·— N /Z 'e/ /Z >/ /z'g/ - 5 kde 3 4 5 R , R a R představují vodík nebo N-chránící skupinu.
Vhodné N-chránící skupiny zahrnují acyl, trialkylsilyl,alkyldiarylsilyl, ethoxymethyl, /dialkylamino/methyl, terc.-butoxykarbonyl a fenyoxykarbonyl. Výhodný způsob prováděníreakce III IV $> V spočívá v bromacetylaci ketonu III nabromid IV a následující amonolýze na amin V.
Ketony III Je možno připravit reakcí metaloheterocykluvzorce VI RS-Z" /VI/ kde Z” Je stejné Jako Z-*, avšak Jeden nebo více vodíků na C-ato-mech v Z* může být nahrazeno nereaktivní blokující sku-pinou , a r6 je kov nebo skupina halogenidu kovu, například ÍTtgBr, CTgCl, Li, Na nebo Sn,
s aromatickou sloučeninou vzorce VII
/VII/ kde 7 R Je formy1 nebo funkční derivát karboxylové kyseliny, na-oříklad kyan, ester, amid nebo acylchlorid, X” a V mají stejný vznam Jako X* a Y*, avšak X" a Y" nemo-hou být NO2, a g g R a R představují vodík, kyslík, acyl, trialkylsilyl, al- 6 kyldiarylallyl nebo terc.butoxykarbonyl. Výhodné nereaktivní blokující skupiny ve vzorci VI za-hrnují halogen, S-nižší alkyl, S-aryl, trialkylsilyl a alkyl-diarylsllyl. 7
Je-li R formyl, vzniká alkohol vzorce VIII
Z" /VIII/ kde X", Y", Z”, Ρθ a R^ mají výše uvedený význam. 7
Je-li R ve vzorci VII Jiné než formyl, získáme ketonvzorce IX
o g kde X”, Y", Z", R a R mají výše uvedený význam.
Konverzi VIII na IX Je možno provádět oxidací, napří-klad katalytickou oxidací nebo reakcí s aktivním oxidem man-ganičitým.
Sloučenina IX se pak převádí na požadovanou sloučeninuvzorce III běžným způsobem, například tak, Jak Je uvedenov příkladech.
Podobně sloučenina vzorce VI reaguje se sloučeninouvzorce X 7
kde X” a Y" mají výše uvedený význam, za vzniku požadovaného S 9 ketonu IX, kde R Je H a R Je acetyl.
Ketony III, kde Z Je skupina Zb nebo Ze, Je možno při-pravit rovněž dipolární cykloadiční reakcí sloučeniny vzorceXI
zomethanem nebo Jeho derivátem.
Sloučeniny XI Je možno připravit přídavkem kovové ethinyl-sloučeniny ke sloučenině vzorce VII nebo X.
Keton III, kde Z* Je skupina Za, může být rovněž synte-tizován kysele vyvolaným přesmykem isomerní 2-acyl-hetero-cyklické sloučeniny vzorce XII:
/XII/
/XIII/ kde X” a Y" mají výše uvedený význam. ITezi vhodné kyselinypatří kyselina trifluormethansulfonová a kyselina polyfosfo-rečná.
Zavedení substituentů OH, Q-alkyl, NH£ a kyan Jako X aY do benzenového kruhu Je možno provádět běžně známými reak-cemi. Běžně Jsou známy vzájemné přeměny nitroskupiny na kyan 12 12 skupinu nebo na aminy a aminů na skupinu NR R , kde R a Rmají výše uvedený význam, stejně Jako konverze alkoxyskupinyna skupinu OH.
Sloučeniny vzorců III, IV* /tj. IV a V/ a VIII* /tj.VIII a IX/ Jsou známé a Jsou předmětem vynálezu.
/IV*/ /VIII*/
Sloučeniny vzorce I a jejich soli mají výhodnou proti-virovou, zejména antiretrovirální účinnost, zvláště protiHIV, viru spojenému s vývojem AIDS a příbuzných nemocí, JakoJe ARC /komplex příbuzný AIDS/. Tyto sloučeniny také inhibu-Jí důležité virální funkce HIV, Jako Je TAT /transaktivačnítranskripční aktivita/, a tím inhibují replikaci HIV.
Sloučeniny vzorce I byly testovány na anti-HIV-TAT akti v vitu postupem, sestávajícím z těchto stupňů: a/ exprese genu sekretov.ané alkalické fosfatázy /SeAP/i genu virálního transaktivátoru TAT se uvede pod kontrolupromotoru LTR HIV, reagujícího na působení transaktivátoruTAT HIV, 9 b/ provede se transfekce kultivovaných savčích buněkplasmidy, které obsahují genové konstrukce ze stupně a avyvolávají buněčnou produkci transaktivačního faktoru TAT aSeAP, c/ přidá se testovaný prostředek, zde sloučeniny vzorceI, a stanoví se množství produkovaného SeAP měřením enzyma-tické aktivity SeAP, přičemž inhibice produkce SeAP korelujes anti-TAT inhíbiční aktivitou. Při tomto testu inhibice SeAP pozitivně koreluje s anti--TAT aktivitou. Čím větší Je schopnost prostředku inhibovatSeAP, tím větší Je Jeho anti-TAT aktivita.
Konkrétně byl test anti-HIV-TAT prováděn takto: 24 h po transfekci buněk COS dvě- ma plasmidy, z nichž Jeden obsahuje reportéravý gen, kódují-cí SeAP, pod kontrolou HIV-LTR a druhý obsahuje gen HIV-TAT,rovněž pod kontrolou HIV-LTR, bylo do kultivačního média bu-něk přidáno 1, 10, 25 a 50 /UÍT testované sloučeniny vzorce I. Aktivita alkalické fosfatázy v médiu byla zjištována 48 hpo přídavku testované sloučeniny kolorimetricky s použitímp-nitrofenylfosfátu Jako substrátu. Anti-TAT aktivita se měříJako procento inhibice HIV-LTR proti procentu inhibice genuSeAP pod kontrolou RSV-LTR, který nereaguje na TAT. Výsledky, uvedené v tabulce, ukazují, že sloučeninyvzorce I Jsou specifickými Inhibitory genové exprese, regu-lované HIV-TAT, bez nespecifických cytotoxických účinků.
Specificita sloučenin vzorce I Jako Inhibitorů TAT bylademonstrována paralelním pokusem, při němž byla exprese genuSeAP uvedena pod kontrolu viru Rousova sarkomu /RSV/-LTR,který nereaguje na TAT. Tento pokus má eliminovat možnost,aby sloučeniny vzorce I byly buď obecnými cytotoxickými pro-středky nebo inhibovaly aktivitu SeAP.
Anti-HIV-TAT aktivita testovaných sloučenin byla stano-vována měřením množství alkalické fosfatázy v supernatantu 10 - kultivačního média buněk, v nichž byla exprese genu SeAP podkontrolou LTR promotoru HIV. Specifické inhlbiční aktivitytestovaných sloučenin byly vypočteny podle vzorce 100 /“/1-A/B/ - /1-C/D/.7 kde A a B Jsou aktivity alkalické fosfatázy, produkovanéHIV-LTR/SeAP v přítomnosti, resp. v nepřítomnosti testovanésloučeniny, a C a D Jsou aktivity alkalické fosfatázy, pro-dukované RSV-LTR/SeAP v přítomnosti, resp. v nepřítomnostitestované sloučeniny. Testované koncentrace se pohybovaly od1 do 50 yUÍY!. Uvedené výsledky představují průměr alespoň třítestů. Testovaná sloučenina byla přidána 24 h po transfekcibuněk plasmidy, kdy Již byla přítomna SeAP specifická mRNA aprotein a protein byl velmi stabilní. Proto nebyla při tomtotestu pozorována 100% lnhibice.
Tabulka produkt příkladu12 3 4 5 anti-HIV-TAT aktivita střední/vysoká vysoká vysoká střední/vysoká střední/vysoká S ohledem na lidské pacienty, infikované virem HIV, apacienty se symptomatickými nebo asymptomatickými HIV infek-cemi Je antivirálně účinné množství sloučeniny vzorce I nebojejí soli v rozmezí asi 0,5 až 40, výhodně asi 1 až asi 15a přednostně asi 3 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den. V Jednotkové dávkové formě pro 70kg pacienta to představujeasi 35 až 2300 , výhodně asi 210 až 350 mg za den. Tuto dáv-ku Je možno podávat parenterálně nebo orálně v Jednom nebovíce intervalech během dne, výhodně orálně Jednou denně. 11
Sloučeniny Je rovněž možno podávat spolu s dalšími an-tivirálními prostředky a/nebo modifikátory bjtíLogické odezvy.Například Je možno sloučeniny vzorce I podávat spolu se zná-mými HIV-RT inhibitory, Jako Je ddC, AZT, ddl nebo nenukleo-sidové RT inhibitory, Jako Jsou deriváty TIBO nebo tricyklic-ké diazepinony, nebo s dalšími inhibitory, které působí protiJiným proteinům HIV, Jako Je proteáza, integráza a RNAza, arovněž s biologickými modifikátory, Jako Je o<-, β- nebo y~--interferon nebo jejich kombinace, interleukin-2 a Gffl-CSF.Dávkování ddC a AZT, používané u lidských pacientů s AIDSnebo ARC, bylo publikováno. Při použití v kombinované tera-pii mohou být druhé anti-HIV sloučeniny podávány současněse sloučeninou vzorce I nebo Je možno dávkování libovolněčasově rozložit. Obě /nebo všechna/ léčiva Je rovněž možnokombinovat v Jednom přípravku. Při použití v kombinaci můžebýt dávka Jednotlivého léčiva nižší než při samostatném po-užití.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány samotnéve formě roztoku. Je však výhodné účinnou látku podávat veformě farmaceutického prostředku. Tyto prostředky obsahujíalespoň Jednu účinnou látku spolu s Jedním nebo více farma-ceuticky přijatelnými nosiči a excipienty a popřípadě mohourovněž obsahovat další terapeutické prostředky, napříkladinhibitor proteázy. Vhodné nosiče zahrnují nosiče známé proorální, rektální, nasální, topickou, bukální, subllngvální,vaginální nebo parenterální /tj. subkutánní, intramuskulár-ní, intravenozní a intradermální/ aplikaci. Příklady prostředků podle vynálezu Jsou roztoky účinnélátky nebo látek, například ve vodě nebo fyziologickém roz-toku, kapsle, naoříklad měkké želatinové kapsle, sáčky nebotablety, obsahující vždy předem stanovené množství účinnésložky, například ve formě granulí, roztoky nebo suspenze vevodné kapalině nebo emulze typu olej ve vodě nebo voda v o- 12 leji. Tablety mohou obsahovat Jeden nebo více členů skupiny,zahrnující laktózu, mikrokrystalickou celulózu, koloidníoxid křemičitý, sodnou sůl kroskarmelózy, stearát hořečnatý,kyselinu stearovou a další excipienty, barviva a farmakolo-gicky kompatibilní nosiče. Prostředky vhodné pro toplckouaplikaci zahrnují pastilky, obsahující účinnou složku v aro-matickém základu, obvykle sacharoze a akáciové nebo tragan-tové silici, tabletky, obsahující účinnou složku v inertnímzákladu, Jako Je želatina a glycerin nebo sacharóza a akaci-ová silice, a ústní vody, obsahující účinnou látku ve vhod-ném kapalném nosiči. Prostředky pro rektální aplikaci mohoumít formu čípků s vhodným základem, tvořeným kakaovým máslemnebo salicylátem. Prostředky vhodné pro vaginální aplikacimohou být ve formě pesarů, tamponů, krémů, želé, past, pěnnebo sprejů. Prostředky vhodné pro parenterální aplikaci za-hrnují vodné i nevodné isotonické sterilní injekční roztoky,které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatika alátky, zajištující isotonicitu prostředku s krví předpokládá·ného příjemce, a vodné a nevodné sterilní suspenze, kterémohou obsahovat stabilizátory aispenze a zahuštovadla. Pro-středky mohou být dodávány v Jednodávkových nebo více dávko-vých hermeticky uzavřených pouzdrech, například ampulích alahvičkách, a mohou být skladovány v lyofilizovaném stavu,vyžadujícím těsně před použitím pouze přídavek sterilníhokapalného nosiče, například vody pro injekce. Ze sterilníchprášků, granulí a tablet výše uvedeného typu Je možno připravovat magistrallter injekční roztoky a suspenze. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 a/ K roztoku 5,0 g 1-/ethoxymethyl/-1H-pyrazolu /při-praveného podle J.A.C.S. 100, 1978, 3918/ a 200 ml THF sepod argonem za míchání při -78 °C po kapkách přidá 0,039 mol 13 nBuLi. Získaná směs se míchá 3 h pří -78 °C a pak se necháohřát na 0 °C. Po opětném ochlazení no -78 °C se ke směsi přidá roztok 6,0 g 5-chlor-2-nitrobenzaldehydu v 50 mlTHF. Směs se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti a pakse rychle ochladí přídavkem 150 ml nasyceného roztoku NH^Cl.Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc.Organické vrstvy se vysuší, přefiltrují a odpaří. Chromato-grafií s použitím gradientového elučního systému 20 % EtOAc//80 % hexan - 50 % EtOAc/50 % hexan se získá 4,7 g alfa-/5--chlor-2-nitrofenyl/-/T-/ethoxymethyl/-1H-pyrazol-5-yl7-methanolu, ffiS 312 /ffl+H/. b/ Směs 12,2 g produktu stupně a, 300 ml CHClg a 13,5 gItfnQ^ se tři dny zahřívá na 70 °C. Po ochlazení na teplotumístnosti se směs přefiltruje a zbytek se promyje CHCl^. Od-pařením filtrátu se získá 11,7 g /5-chlor-2-nitrofenyl//T--/ethoxymethyl/-1H-pyrazol-5-yl/methanonu, ÍT!S 310 /fTl+H/. c/ Směs 10,0 g produktu stupně b, 300 ml ethanolu a 300ml 4N HC1 se 3,5 h zahřívá na 50 °C. Roztok se ochladí na le-dové lázni a po kapkách se přidá 4N NaOH do slabě zásaditéreakce. Směs se zředí organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje Organické vrstvy se vysu- ší, přefiltrují a odpaří a získá se 7,82 g /5-chlor-2-nitro-fenyl/-/1H-pyrazol-5-yl/methanonu, ITíS vypočteno 252,0176, ÍT!S nalezeno 252,0195» d/ Směs 2,0 g produktu stupně c, 100 ml ethanolu a 25 mgPd na C se 12 h hydrogenuje při 242 kPa. Po přefiltrovánísměsi se filtrát odpaří, zbytek se rozpustí v 50 ml roztoku20 % Et0Ac/80 % hexan a přefiltruje. Po odpaření se získá1,15 g /2-amino-5-chlorfetnyl/-/1H-pyrazal-5-yl/methanonu, (TIS221 /ΙΥί*7. e/ K roztoku 4,12 g produktu stupně d ve 460 ml CI^C^a 50 ml THF se přidá 250 g ledu a 200 ml vody. K míchanésměsi se přikape 45,5 mmol bramacetylbromidu a míchá se dal- 14 ších 30 min. Oddělí se obě fáze a organická vrstva se promy-Je vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,pak vysuší, přefiltruje a odpaří. Produkt se rozpustí ve 100ml THF a přidá ke 150 ml kapalného NH^, ochlazeného na -78 ° C. Mícháním přes noc se odpaří amoniak, načež se zbytek roz-dělí mezi roztok 10 % IYle0H/90 % EtOAc a vodu. Vodná vrstvase extrahuje roztokem 10 % Me0H/90 % EtOAc. Organická vrstvase prámyJe vodou a solným roztokem, pak vysuší, přefiltrujea odoaří do sucha. Tento zbytek se rozpustí v toluenu a THF.Přidá se 500 mg kyseliny pivalové a směs se přes noc zahřívána teplotu refluxu. Odpařením rozpouštědla se získá pevnýzbytek, který se suspenduje v roztoku 5 % (YleOH/96 % Q^C^·Zbylé pevné podíly se shromáždí a získá se 0,64 g požadova-ného produktu. Dalších 0,9 g produktu se izoluje chromato-grafií promývacího roztoku s použitím roztoku 4 % MeOH/96 %CH2CI2 Jako eluentu. Po překrystalování z methanolu na aktiv-ním uhlí se získá 7-chlor-5-/1H-pyrazol-5-yl/-1,3-dihydro--2H-1,4-benzodiazepin-2-on, teplota tání 274-276 °C, MS 260 /rc+/. Příklad 2 a/ 75 ml TFF se probublá acetylenem. Ke směsi THF/acety-len se v průběhu 1 h přidává 2,0 ÍYl EtíYlgQr v THF tak, aby tep-lota reakční směsi nikdy nepřekročila 40 °C. Směs se pak 30min míchá při teplotě místnosti, načež se zastaví přítok a-cetylenu a směs se ochladí na 0 °C. Ke směsi se přikape roz-tok 13,2 g 5-chlor-2-nltrobenzaldehydu v 70 ml THF. Reakčnísměs se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti, pak serychle zchladí nasyceným roztokem NH^Cl a extrahuje EtOAc.
Po vysušení, přefiltrování a odpaření se zbytek přečistívelmi rychlou chromatografií /10 % EtQAc/hexan/ a získá se12,26 g 5-chlor-al-Pa-ethinyl-2.-nitrobenzenmethanolu, IR /KSr/3290, 2120, 1525, 1338 cm“1. 15 b/ Roztok 1,54 g produktu stupně a.v 50 ml ledové kyse-liny octové se zahřeje na 40 °C a přidá se 1,44 g CrO^. Směsse míchá, pak se ochladí na teplotu místnosti a pak extrahu-je CH2^2* 0r9anická frakce se dále extrahuje a nasyce-ným NaHC03, suší, přefiltruje a odpaří. Chromatografií s po-užitím gradientového elučního systému 9 % EtOAc/hexan, 17 %EtOAc/hexan se získá 0,94 g 1-/5-chlor-2-nitrofenyl/-2-pro-pin-1-onu, (TiS vypočteno 200,9880, nalezena 208,9872. c/ 0,03 g produktu stupně b se smísí s 0,02 ml azido-trimethylsilanu a 5 ml CH^CN a směs se 3 h pod argonem za-hřívá na 100 °C. Roztok se pak odpaří a čistí velmi rychlousloupcovou chromatografií s použitím gradientového elučníhosystému 5 % EtOAc/hexan, 20 % EtOAc/hexan, 50 % EtOAc/hexana získá se 0,03 g /5-chlor-2-nitrofenyl/-/1H-1,2,3-triazol--5-yl/methanonu, IYIS 252 /ΡΠ /. d/ Směs 2,53 g produktu stupně c, 100 ml EtQH a 50 mg10 / Pd na C se 15 h hydrogenuje při 276 kPa. Roztok se pakpřefiltruje, odpaří a suspenduje v CHgClg. Pevná látka tvoří1,54 g /2-amino-5-chlorfenyl/-/1H-1,2,3-triazol-5-yl/-metha-nonu. Čištěním matečných louhů sloupcovou chromatografiís použitím gradientového elučního systému 9 % EtOAc/hexan, 20 % EtOAc/hexan, 33 % EtOAc/hexan se získá dalších 0,48produktu, teplota tání 148-150 °C. e/ K roztoku 1 ,0 g produktu stupně d ve 150 ml a 60 ml THF se přidá 50 ml ledové vody a 2,0 g hydrogenuhliči-tanu sodného. K míchané směsi se přidá 0,88 ml bromacetyl-bromidu. Směs se míchá 0,5 h. Oddělí se vrstvy a vodný podílse extrahuje Organické extrakty se promyjí vodou, pak solným roztokem a pak se vysuší a odpaří. Zbytek se přefilt-ruje s použitím ethylacetátu-hexanu Jako eluentu a získá se 1,2 g 2-brom-4*-chlor-2*-/ /1H-1 ,2jS-triazol-S-yl/karbonyiy-acetanilidu, teplota tání 173-175 °C. f/ Ke 100 ml kapalného amoniaku na ledové lázni se při- 16 dá roztok 1 ,2 g produktu stupně e v 25 ml THF. Směs se přesnoc míchá a nechá se odpařit amoniak. Odpaří se zbylý THF azbytekse míchá se směsí 10 % methanol-ethylacetát a vodou.Vodný podíl se extrahuje směsí 10 % methanol-ethylacetát.Organický extrakt se promyje solným roztokem, pak vysuší aodpaří. Zbytek se 16 h zahřívá k refluxu v n-butanolu a ky-selině pivalové. Butanol se odpaří a zbytek se ve vakuu od-paří do sucha. Frakční krystalizací zbytku ze směsi Θ % me-thanol-dichlormethan se získá 705 mg 7-chlor-5-/1H-1,2,3--triazol-5-yl/-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu, tep-lota tání 245-249 °C. Příklad 3 a/ Roztok 1 ,5 g /2-amino-5-chlorfenyl/-/1H-pyrrol-2-yl/-methanonu v 25 ml kyseliny trlflové se 24 h pod argonem mí-chá při 70 °C. Po ochlazení se roztok nalije do směsi 30 %NaQH/led. Směs se extrahuje CH2C12, vysuší, přefiltruje aodpaří. Chromatografií zbytku s použitím gradientového eluč-ního systému 30 % EtOAc/hex,-40 % EtOAc/hex, 50 % EtOAc/hexse získá 0,69 g výchozí látky a 0,53 g /2-amlno-5-chlorfe-nyl/-/1H-pyrrol-3-yl/-methanonu, ÍYIS vypočteno 220,0400, na-lezeno 220,0403. 1 b/ Roztok 290 mg produktu stupně a v 50 ml CH2C12 a 10ml THF, obsahujícího 600 mg hydrogenuhličitanu sodnéhq semíchá s 15 ml vody. Ke směsi se přidá 267 ml bromacetylbro-mldu a pokračuje se v míchání. Oddělí se vrstvy a vodnávrstva se extrahuje CHgdj. Organické extrakty ss promyjívodou a solným roztokem a pak odpaří do sucha. Zbytek se pře-filtruje s použitím směsi 25 % ethylacetát-hexan Jako eluentua získá se 0,45 g 2-brom-4z-chlor-2#-/ /1H-pyrrol-3-yl/kar-bonyl7acetanilidu, teplota tání 141-143 °Cj po překrystalo-vání z EH2C12· c/ K 50 ml kapalného amoniaku na lázni ze suchého ledu 17 se přidá roztok 0,4 g produktu stupně b v 7 ml THF. Směs sepřes noc míchá a nechá se odpařit amoniak. Odpaří se rozpouš-tědla a zbytek se rozdělí mezi 5 ml vody a 25 ml ethylacetá-tu, obsahujícího 2 ml methanolu. Tato směs se míchá. Pak seoddělí vrstvy a vodná vrstva se extrahuje stejnou směsí ethyl·acetát-methanol. Organický extrakt se promyje vodou a solnýmroztokem, pak se suší a ozařuje. Zbytek se zahřívá k refluxuv n-butanolu a kyselině pivalové. Odpaří se rozpouštědlo azbytek se vakuově odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v me-thanolu, uvede na aktivní uhlí, přefiltruje a zahustí a zís-ká se 230 mg 7-chlor-5-/1H-pyrrol-3-yl/-1,3-dihydro-2H-1,4--benzodiazepin-2-onu, teplota tání 2Θ3-2Θ5 OC. Příklad 4 a/ Roztok 11,5 ml 2,0ífi ethylmagnesiumbromidu ve 20 mlTHF se ochladí na 0 °C, přidá se roztok 1,36 g 2-methylpyr-rolu v 7 ml THF a míchá se při teplotě místnosti. Směs se o-chladí na 0 °C a přidá se roztok 2,24 g 2-methyl-6-chlor-4H--3,1-benzoxazin-4-onu ve 30 ml THF. Po ohřátí na teplotumístnosti a promíchání se reakční směs prudce ochladí přídav-kem 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směsse rozdělí mezi ether a vodu a vodná vrstva se extrahuje e-therem. Etherová vrstva se promyje, vysuší a odpaří. Zbytekse spojí se směsí methanolu, 30% hydroxidu sodného a vody a16 h se zahřívá k refluxu. Reakční směs se ochladí na ledovélázni, přidá se voda a 0,5 h se míchá. Vysrážená pevná látkase promyje vodou a vysušením se získá 1,9 g /2-amino-5-chlar-f enyl/-/2-methyl-1H-pyrrol-5-yl/methanonu, teplota tání 149--151 °C, po překrystalování z etheru. b/ K míchanému roztoku 0,9 g produktu stupně a v 25 mlobsahujícímu 1 ,3 g hydragenuhličitanu sodného, se přidá 0,5 ml bromacetylbromidu. Směs se míchá, přidá se vo-da a směs se znovu míchá 0,5 h. Po oddělení vrstev se vodná 18 vrstva extrahuje C^Clg· Organická vrstva se promyje vodou asolným roztokem, pak vysuší a odpaří. Po přefiltrování se od-pařený zbytek překrystaluje z Cř^Clg-hexanu a získá se 1,1 g 2-brom-4 -chlor-2z-/2-methyl-1H-pyrrol-5-yl-karbonyl7acetani-lidu, teplota tání 151-153 °C. c/ K 25 ml kapalného amoniaku na lázni ze suchého leduse přidá roztok 1,1 g sloučeniny 2e stupně b v 10 ml O^Clg·Směs se přes noc míchá a nechá se odpařit amoniak. Zbytek serozdělí mezi 30 ml vody a 100 ml ethylacetátu, obsahujícího10 ml methanolu. Směs se 1,5 h míchá. Pevný produkt poskytu-je 0,42 g 2-amino-4*-chlor-2*-/~/2-methyl-1H-pyrrol-5-yl/-karbonyl7acetanilidu. Filtrát se oddělí a vodná vrstva seextrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou asolným roztokem, pak se vysuší a odpaří a získá se dalších0,45 g produktu, teplota tání 200-202 °C. d/ Suspenze 0,8 g produktu ze stupně c ve 40 ml n-buta-nolu se 16 h zahřívá k refluxu. Rozpouštědlo se odoaří dosucha, zbytek se překrystaluje z dichlormethanu a získá se0,49 g 7-chlor-/2-methyl-1H-pyrrol-5-yl/-1,3-dihydro-2H-1 ,4--benzodiazepin-2-onu, teplota tání 213-215 °C po překrystalo-vání z dichlormethanu. Příklad 5
a/ Roztok 10,0 g 1-/ethoxymethyl/-1H-imidazolu, připra-veného podle J.A.C.S. 100, 1973, 3918, ve 150 ml THF, se o-chladí na -78 °C a přlkape se 0,0375 mol nBuLi. Roztok sepři stejné teplotě míchá 5 h a pak se přidá roztok 13,1 g1 ,1-/dimethylethyl/-dimethylchlorsilanu v 50 ml THF. Po sa-movolném ohřátí na teplotu místnosti se směs rychle zchladípřídavkem 100 ml nasyceného roztoku NH^Cl, extrahuje EtQAc,vysuší, přefiltruje a odpaří. Velmi rychlou sloupcovou chro-matagrafií /20 % EtOAc/hexan/ se 2Íská 6,14 g 1-/ethoxyme-thyl/-2-/”/1 ,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-1H-imldazolu, ITS 19 - 239 /(Γ+Η/. b/ Roztok 0,48 g produktu stupně a a 5 ml THF se ochla-dí na -58 °C a pak se přidá 0,85 ml /2,5 ffi/ nBuLl. Roztok se30 min udržuje na této teplotě a pak se ohřeje na -30 °C. Paopětném ochlazení na -58 °C se ke směsi přidá roztok 0,37 g5-chlor-2-nitrobenzaldehydu ve 3 ml THF. Směs se nechá ohřátna teplotu místnosti a pak se zchladí nasyceným roztokemNH^Cl. Po extrakci EtOAc se provede sušení, filtrace a odpa-ření. Zbytek se přečistí velmi rychlou sloupcovou chromato-grafií /20 % EtOAc/hexan, 40 % EtOAc/hexan/ a získá se 0,35g alfa-/5-chlor-2-nitrofenyl/-/1-/ěthoxymethy1-2-/1 ,1-dime-thylethyl/dimethylsilyl7-1H-imidazol-5-yl/methanolu, ÍT1S vy-počteno 425,1515, nalezeno 426,1501. c/ Směs 1 ,55 g produktu stupně b, 1,25 g ΙΤΪΠΟ2 a 50 mlCHCl^ se 4 h zahřívá na 65 °C. Po ochlazení se reakční směspřefiltruje a odpaří. Zbytek se spojí s EtOH a zředěnou HC1a 5 h se zahřívá na 65 °C. Pak se roztok ochladí a zneutra-lizuje a pevný podíl poskytuje 0,90 g /5-chlor-2-nitrofenyl/-/1H-imidazol-5-yl/methanonu, MS vypočteno 251,0098, naleze-no 251 ,0135. d/ K roztoku 500 mg produktu stupně c v 50 ml směsi me-thanolu, ethanolu a THF v poměru 1:1:3 se přidá 100 mg Rane-yova niklu. Směs se 3 h hydrogenuje za atmosférického tlaku.Pak se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědla odpaří. Zbytekse čistí velmi rychlou chromatografií s použitím 8,5 % ΙΥΐβΟΗ- eluentu. Odpařením se získá 198 mg /2-amino-5--chlorfenyl//1H-imidazol-5-yl/methanonu, ÍTIS 221 /Ul+/ . e/ K roztoku 154 mg produktu stupně d v 10 ml a 10 ml THF, obsahujícímu 400 mg hydrogenuhličltanu sodného, se přidá 10 ml vody. Ke směsi se přidá 91 ml bromacetylbro- midu. Pak se přidá dalších 91 ml bromacetylbromidu a směs se 1 h míchá. Oddělí se vrstvy a k vodné vrstvě se přidá nasy- cený roztok hydrogenuhličltanu sodného a extrahuje se ethyl- 20 acetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysu-ší a odpaří a získá se 230 mg 2-brom-4 -chlor—2 -/ /1H-imida-zol-5-yl/karbonyl7acetanilidu, ITS 341 /tT.+/. f/ K 25 ml kapalného amoniaku na lázni ze suchého leduse přidá roztok 123 mg produktu stupně e v 10 ml THF. Směsse přes noc míchá a nechá se odpařit amoniak. Odpaří se roz-pouštědla a zbytek se rozdělí mezi 10 ml vody a 30 ml ethyl-acetátu, obsahujícího 3 ml methanolu. Vodná vrstva se extra-huje 10 % methanol-ethylacetátem. Organické extrakty se pro-myjí solným roztokem, vysuší a odpaří. Zbytek se zahřejek refluxu v 15 ml n-butanolu, obsahujícího 10 mg kyselinypivalové. Pak se odpaří rozpouštědlo a zbytek se vakuově od-pařuje do sucha, čímž se získá 70 mg7-chlor-5-/1H-ímídazol--5-yl/-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-onu, teplota tání285-290 °C po překrystalování ze směsi 15 % methanolu - di-chlormethan.
Známým způsobem Je možno připravit následující galenicképřípravky, obsahující sloučeninu vzorce I nebo její sůl Jakoúčinnou látku: a/ orální kapalné prostředky: složka účinná složka. methylparaben sacharóza aromatizační přísadacitrátový pufrpřečištěná voda q.s.b/ tablety:složka mg/prostředek 20,0 20,0 q.s. q.s. q.s. 5,0 mg/tabletu účinná složka 20škrob 40Avicel Θ0 21 laktóza stearát horečnatý c/ měkké želatinové kapsle:složka účinná složka ethoxylované mastné kyse-liny PES 4000 rostlinné oleje q.s. do 274_2 41 □ mg mg/kapsli 20 500 100 1 ,0 ml
Claims (9)
- - 22 - PATENTOVÉ NÁROKY Ι,ΙΜΓ ^1? AA3TJ0Y1. Benzodiazeoinony obecného vzorce I ΛΖ3 h ! αν;·ηl 5 (IX 9 l /1/ «IS-C kde ,1r,2 X a Y představují vodík, skupinu NC^, NR R , halogen, skupinuOF2, OH, kyanskuplnu nebo nižší alkyl nebo alkoxyskupi-nu, 1 2 R a R představují vodík, nižší alkyl, aryl nebo aralkyl a Z je kruh jednoho ze vzorců23 kde Jeden nebo více uhlíkových atomů mů^e být substituovánovodíkem, fluorem, chlorem nebo nižším alkylem,a jejich -farmaceuticky přijatelné soli, estery a amidy.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde X Je vodík, Y Jechlor a Z Je Jedna ze skupin Za až Ze.
- 3. Sloučeniny oodle nároku 2, vyznačující se tím, že YJe chlor v poloze 7 a Z Je Za, Zb nebo Ze. 4. 7-chlor-5-/1H-pyrazol-o-yl/-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on. 5. 7-chlor-5-/1H-1,2ř3-rtiazol-5-yl/-1,3-dihydro-2H--1 ,4-benzodiazepin-2-on. 5. 7-chlor-5-/1H-pyrrol-3-yl/-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on. 7. 7-chlor-/2-methyl-1H-pyrrol-o-yl/-1 ,3-dihydro-2H--1 ,,4-benzadlazepin-2-an. 3. 7-cnlor-ó-/1 H-lmidazol-ó-yl/-·}· ,3-dihydro-2H-1 ,4-ben-zodiazepln-2-on.3. Ketony obecného vzorce III 7 kde Xz a Je vodík, skupina NQ9, halogen, skupina Crq nebo 24 nebo nižší alkyl a Z* Je zvoleno ze souboru zahrnujícíhoskupinyNR'/Z'c/ /Z'd/ /Z#a/ /Z b//Z'e/ /Z'f/ /Z'g/ Jsou N-chránící skupiny nebo vodík.
- 10. Sloučenina obecného vzorce IV'/IV 7 kde X* a Y* mají význam uvedený v nároku 3, Z máděný v nároku 1 a L Je brom nebo skupina NH2· význam uve- 25 /VIII*/
- 11. Sloučenina obecného vzorce VIII*kde X” a Y" Jsou vodík, skupina CF^,Q Je /H,OH/ nebo 0, halogen nebo nižší alkyl, 2” má význam 7* Jako v nároku 9, přičemž Jeden nebo více vodikových atomů na uhlíkových atomech 2* může být nahrazeno nereaktivní blokující skupinou, a a R^ Jsou vodík, kyslík, acyl, trialkylsilyl, alkyldia-rylsilyl nebo terč.butoxykarbonyl.
- 12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 propoužití Jako terapeuticky účinný prostředek, zvláště pro léčení nebo profylaxi virových infekcí, zejména retrovirovýchinfekcí, Jako Jsou infekce HIV 1 a/nebo HIV 2, nebo pro o-chranu buněk proti takovým infekcím. vyznaču
- 13. ZpůsobJící se tím, že přípravy sloučeniny podle nárokuse cyklizuje sloučenina vzorce V26 kde X , Y a 2 mají význam uvedený v nároku 1 a 9, působenímkysela katalýzy.
- 14. Léčivo, zvláště pro léčení a profylaxi virových in-fekcí, zejména retrovirových infekcí, Jako Jsou infekce HIV 1 a/nebo HIV 2, nebo pro ochranu buněk proti takovým infek-cím, obsahující Jako účinnou farmaceutickou složku sloučeni-nu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 a popřípadě další proti-virový prostředek, zejména inhibitor reverzní transkriptázy,Jako Je ddC, AZT, inhibitor HlV-proteázy, <χ-, a/nebo f--interferon, interleukin-2 a/nebo GÍT-C3F.
- 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až9 k výrobě léčiva zvláště k léčení nebo profylaxi virovýchinfekcí, zejména retrovirových infekcí, Jako Jsou infekceHIV 1 a/nebo HIV 2, nebo pro ochranu buněk proti takovým in-fekcím.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62855190A | 1990-12-17 | 1990-12-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS381891A3 true CS381891A3 (en) | 1992-07-15 |
Family
ID=24519378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913818A CS381891A3 (en) | 1990-12-17 | 1991-12-16 | Benzodiazepinones |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0491218A1 (cs) |
| JP (1) | JPH04275287A (cs) |
| KR (1) | KR920012070A (cs) |
| CN (1) | CN1062528A (cs) |
| AU (1) | AU8974191A (cs) |
| BR (1) | BR9105406A (cs) |
| CA (1) | CA2057646A1 (cs) |
| CS (1) | CS381891A3 (cs) |
| FI (1) | FI915915A (cs) |
| HU (1) | HUT59920A (cs) |
| IE (1) | IE914369A1 (cs) |
| IL (1) | IL100364A0 (cs) |
| IS (1) | IS3792A7 (cs) |
| MX (1) | MX9102580A (cs) |
| NO (1) | NO914968L (cs) |
| PT (1) | PT99821A (cs) |
| YU (1) | YU194691A (cs) |
| ZA (1) | ZA919850B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW221687B (cs) * | 1992-01-24 | 1994-03-11 | Hoffmann La Roche | |
| AU3497293A (en) * | 1992-02-26 | 1993-09-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzodiazepinones and medicines containing them |
| MXPA93002392A (es) | 1992-03-11 | 2005-02-04 | Narhex Ltd | Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos. |
| US5888992A (en) * | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
| US5679688A (en) * | 1992-03-11 | 1997-10-21 | Narhex Limited | Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons |
| US6071895A (en) * | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
| SI9300288A (sl) * | 1992-06-16 | 1993-12-31 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepini |
| US5663169A (en) * | 1992-08-07 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
| US5939430A (en) * | 1993-02-22 | 1999-08-17 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Combinations of retroviral inhibitors |
| WO1995009160A1 (fr) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive de benzolactame |
| IT1297090B1 (it) * | 1997-12-01 | 1999-08-03 | Barbara Ensoli | Tat di hiv-1 o suoi derivati, da soli od in combinazione, a scopo vaccinale, profilattico e terapeutico, contro l'aids i tumori e le |
| DE19920955C2 (de) * | 1999-05-06 | 2002-11-28 | Wacker Chemie Gmbh | 2-(Benz-)Imidazol-,2-(Benz-)Oxazol- und 2-(Benz-)Thiazol-substituierte Silane und Verfahren zu deren Herstellung |
| JP4719466B2 (ja) | 2002-09-20 | 2011-07-06 | アロー セラピューティクス リミテッド | ベンゾジアゼピン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| AU2004252150B2 (en) * | 2003-06-26 | 2008-11-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzodiazepine CGRP receptor antagonists |
| GB0406280D0 (en) * | 2004-03-19 | 2004-04-21 | Arrow Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB0406282D0 (en) * | 2004-03-19 | 2004-04-21 | Arrow Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
| GB0406279D0 (en) * | 2004-03-19 | 2004-04-21 | Arrow Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
| AU2005336627A1 (en) | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Arrow Therapeutics Limited | Benzodiazepine derivatives for treating hepatitis C infection |
| MX2008012413A (es) | 2006-03-29 | 2008-10-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de piridina y pirimidina como antagonistas del receptor metabotropico de glutamato 2 (mglur2). |
| CU20090172A6 (es) | 2009-10-09 | 2011-10-05 | Facultad De Quimica Universidad De La Habana | Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular |
| MX2016010436A (es) * | 2014-02-14 | 2016-10-31 | Inception 2 Inc | Compuestos de pirazolona y usos de los mismos. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL131733C (cs) * | 1961-06-20 | |||
| IE903879A1 (en) * | 1989-10-30 | 1991-05-08 | Hoffmann La Roche | Use of a benzodiazepine and a phenylpyrrylketone derivative |
-
1991
- 1991-12-03 EP EP91120709A patent/EP0491218A1/en not_active Withdrawn
- 1991-12-13 ZA ZA919850A patent/ZA919850B/xx unknown
- 1991-12-13 BR BR919105406A patent/BR9105406A/pt unknown
- 1991-12-13 IL IL100364A patent/IL100364A0/xx unknown
- 1991-12-13 CA CA002057646A patent/CA2057646A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-16 IS IS3792A patent/IS3792A7/is unknown
- 1991-12-16 JP JP3351723A patent/JPH04275287A/ja active Pending
- 1991-12-16 CN CN91108018A patent/CN1062528A/zh active Pending
- 1991-12-16 AU AU89741/91A patent/AU8974191A/en not_active Abandoned
- 1991-12-16 IE IE436991A patent/IE914369A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-16 KR KR1019910023068A patent/KR920012070A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-12-16 NO NO91914968A patent/NO914968L/no unknown
- 1991-12-16 FI FI915915A patent/FI915915A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-12-16 MX MX9102580A patent/MX9102580A/es unknown
- 1991-12-16 HU HU913960A patent/HUT59920A/hu unknown
- 1991-12-16 CS CS913818A patent/CS381891A3/cs unknown
- 1991-12-16 PT PT99821A patent/PT99821A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-12-17 YU YU194691A patent/YU194691A/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL100364A0 (en) | 1992-09-06 |
| BR9105406A (pt) | 1992-08-25 |
| EP0491218A1 (en) | 1992-06-24 |
| IS3792A7 (is) | 1992-06-18 |
| HUT59920A (en) | 1992-07-28 |
| NO914968D0 (no) | 1991-12-16 |
| AU8974191A (en) | 1992-06-18 |
| ZA919850B (en) | 1992-08-26 |
| YU194691A (sh) | 1994-01-20 |
| CA2057646A1 (en) | 1992-06-18 |
| CN1062528A (zh) | 1992-07-08 |
| JPH04275287A (ja) | 1992-09-30 |
| HU913960D0 (en) | 1992-02-28 |
| MX9102580A (es) | 1992-06-01 |
| IE914369A1 (en) | 1992-06-17 |
| FI915915A0 (fi) | 1991-12-16 |
| PT99821A (pt) | 1992-12-31 |
| FI915915A (fi) | 1992-06-18 |
| NO914968L (no) | 1992-06-18 |
| KR920012070A (ko) | 1992-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS381891A3 (en) | Benzodiazepinones | |
| EA001991B1 (ru) | 4,4-дизамещенные 3,4-дигидро-2(1н)-хиназолиноны, полезные в качестве ингибиторов обратной транскриптазы вич | |
| JP2001505873A (ja) | Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤として有用な４，４―二置換―１，４―ジヒドロ―２ｈ―３，１―ベンゾオキサジン―２―オン類、およびそれらを製造するための中間体および方法 | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| CA3197470A1 (en) | Bicyclic compounds | |
| JPS63295588A (ja) | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 | |
| MXPA04006030A (es) | Antiviricos de piridoquinoxalina. | |
| US5087625A (en) | Pyridodiazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection | |
| JP2011529085A (ja) | 抗ウイルス化合物 | |
| JPH0225486A (ja) | 新規イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用 | |
| JP4231107B2 (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
| EP0475231A1 (en) | Benzodiazepines | |
| US5034531A (en) | Fused polycyclic pyranyl compounds as antiviral agents | |
| SI9500260A (en) | Substituted quinolin derivatives, process for their preparation and use thereof | |
| US4497814A (en) | 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| SK61593A3 (en) | Benzodiazepine derivatives having antiviral activity | |
| HU183733B (en) | Process for preparing triazolo-benzodiazepine derivatives | |
| WO2000078750A1 (en) | New pharmaceutically active compounds | |
| US6140320A (en) | 5,5-disubstituted-1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2 (3H)-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
| AU3497293A (en) | Benzodiazepinones and medicines containing them | |
| CA3136519A1 (en) | Fused heterocycle derivatives as capsid assembly modulators | |
| CZ372792A3 (en) | Pyrrolylbenzodiazepinones, processes of their preparation and medicaments based thereon | |
| JP2989871B2 (ja) | 三環式化合物 | |
| JPS59141580A (ja) | インド−ル誘導体 | |
| JPH06172365A (ja) | １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途 |