CS276344B6

CS276344B6 - Fodder premix

Info

Publication number: CS276344B6
Application number: CS858169A
Authority: CS
Inventors: Istvan Dr Hutas; Laszlo Dr Nemeseri; Istvan Dr Varga; Maria Homoki
Original assignee: Bcr Muvek
Priority date: 1984-11-13
Filing date: 1985-11-13
Publication date: 1992-05-13
Also published as: HU191576B; FR2572895A1; BG47520A1; GB8527910D0; DE3540105A1; CS816985A3; DD239715A5; GB2166953A; NL8503099A; GB2166953B

Description

(57) Anotace :

Krmivový premix, který spolu s běžnými premixovými složkami jako jsou vitaminy, anorganické látky a mikroprvky obsahuje alespoň 5 mg ionoforního antibiotika, například monensinu, narasinu nebo salinomycinu a 10 až 130 mg alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, kde R. znamená vodík,

C. .alkyl, nitroskupinu,CF,, OCF,, OCF^CF, nebo 0CF_?CHF₂, R_? znamená -CHR,-, -CO- ^ínebo -NH=, Rj znamená vodík něco C, .alkyl a n je rovno^celému číslu 1 až 3, Vztaženo na 1 000 g potravy, ke které se premix přidává. Krmivový premix má zvýšenou antikokcidiální účinnost.

CS 276 344 B6

Předložený vynález se týká krmivových premixů, obsahujících sýnergickou směs ionoforního antibiotika a derivátů chinolinu a majících tak zvýšenou antikokcidální účinnost.

Produktivita :chovu zvířat závisí vedle genetických faktorů na krmení a na veterinárně zdravotních podmínkách. Kokcidioza drůbeže je vážným problémem při chovu brojlerů a králíků. V současné době však ztráty způsobené mortalitou působenou intestinální kokcidiozou, jsou výrazně nižší než ztráty působené kokcidiemi, které působí deprese*růstu a špatné využití potravy u zdánlivě zdravého chovu. Kuřata nebo králíci silně napadení kokcidiemi jsou mnohem méně odolní a nemohou být dostatečně imunizováni vůči nemocem. Z uvedeného vyplývá, že v současné době ztráty působené skrytými subklinickými infekcemi jsou mnohem větší než ztráty způsobené klinickou kokcidiozou.

V chovu brojlerů a králíků vyžadují značné ztráty působené kokcidiozou plánovitý systém preventivních opatření. Pravidelné a kontinuální podávání krmivových směsí obsahujících současné antikokcidální látky je preventivním opatřením běžně užívaným proti kokcidioze. Hlavní kriteria těchto současných antikokcidiálních přípravků jsou následující: vysoká účinnost, široké spektrum při nízké toxicitě a nízkých reziduích, zlepšení využití krmivá a přírůstků hmotnosti. Dále tyto přípravky mají být aplikovatelné vmíšením do krmivá, měly by být stabilní ve směsi vytvořené s krmivém, neměly by být inkompatibilní, měly by být snadno detegovatelné ve směsi, která je obsahuje, neměly by bránit vývoji imunity, neměla by se na tyto látky vyvíjet rezistence, jejich aplikace by měla být ekonomická.

Profylakce kokcidiozy obvykle spočívá v přídavku syntetických antikokcidiálních přípravků nebo jejich kombinací, například ke krmivu pro kuřata.

V současné době se začínají tak zvaná ionoforní antibiotika uplatňovat vedle syntetických antikokcidiálních přípravků. Patří mezi ně například monensin; narasin, salinomycin nebo lasalocid. Nejěastěji užívaný je monensin.

Sodné sůl monensinu je biologicky aktivní sloučenina s polyetherovou strukturou. Byl izolován v roce 1967 ze speciální kultury mikroorganismu Streptomyces cinnamonensis (c.f. Antimicrob. Agents and Chemother., 359, 1967). Jeho chemické vlastnosti byly popsány A. Agtarapem a J.W.Chamberlinem (c.f. Antimicrob. Agents and Chemother., 359, 1967). Jeho výroba a ferméntační postup jsou popsány v maďarském patentu č. 154327.

Obecně antikokcidiální přípravky působí inhibici metabolismu v různých stadiích parazitů nebo inhibují účinek enzymů.

V průběhu.biologického mechanismu ionoforních antibiotik hraje významnou roli tran^ sport určitých iontů alkalických kovů a poruchy jejich rozdělení v buňkách. Základ jejich účinnosti spočívá v tom, že tato antibiotika mohou převádět určité ionty alkalických kovů buněčnou membránou kokcidií,. například monensin a salinomycin může toto uskutečňovat s ionty sodnými a draselnými, lasalocid s ionty vápenatými a horečnatými.'Změna vnitrobuněčného koloidního osmotického tlaku vede k rozkladu kokcidie.

S překvapením bylo nyní zjištěno, že jestliže není podáváno ionoforní antibiotikum samotné, ale je podáváno nejméně s jednou ze sloučenin obecného vzorce I

H

CS 276 344 86 kde R^ znamená vodík, C-^alkyl, nitroskupinu, CF^, OCF^, 0CF₂CF₃ nebo 0CF₂CHF₂,

I³

R_o znamená -CH-, -C- nebo -NH-, £ ir o

R-j znamená vodík, C^_₄alkyl, fenyl a n je libovolné celé číslo mezi 1 až 3, potom je. počet kokcidil detegovatelných v intestinálním traktu zvířat tak snížen, že míra infekce dosahuje až nulových hodnot.

Částečně nové, částečně známé sloučeniny obecného vzorce I lze připravit kondenzací trimethyl-1,2-dihydrochinolinu nebo jeho vhodného derivátu s alifatickým aldehydem podle publikované japonské patentové přihlášky č. 8114516.

Sloučeniny vzorce I jsou směsi polohových izomerů, přisuzovaných uhlíkovým atomům, ke kterým jsou připojeny substituenty R^ a R_2> Tyto izomernl směsi jsou produkty výše uvedeného kondenzačního postupu a obvykle se jednotlivé izomery neoddělují.

Zvýšenou antikokcidiální účinnost zjevnou při současné aplikaci ionoforního antibiotika a kondenzačního produktu vzorce I lze připsat jejich vzájemnému synergnímu efektu. Dále bylo zjištěno, že jsou-li v synergických směsích ionoforní antibiotika v obvyklé dávce 100 mg/1 kg krmivá, je patrná neobyčejně zlepšená antikokcidiální účinnost, ale je také patrný slabý pokles přírůstků hmotnosti. Jestliže se však obvyklá dávka ionoforního antibiotika v krmivu. podstatně sníží a je přimíšena sloučenina obecného vzorce I v dávce 10 až 130 mg/ 1 kg krmivá, zůstane zlepšený antikokcidiální účinek, ale nejsou sníženy přírůstky hmotnosti, dokonce se mírně zvýší.

Synergickou směs ionoforních antibiotik a sloučenin obecného vzorce I lze přidávat přímo ke krmivu nebo alternativně, synergickou směs je možno smísit s nosičem nebo další přídavnou látkou k vytvoření premixu, který je potom přidán k potravě.

Vynález se tedy týká krmivového premixu, který spolu s běžnými premixovými složkami jako jsou vitaminy, anorganické látky a mikroprvky, obsahuje alespoň 5 mg ionoforního antibiotika, výhodně monensinu, narasinu nebo salinomycinu a 10 až 130 mg alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, kde R^, R₂ a Rj mají výše uvedený, význam, vztaženo na 1 000 g potravy, ke které se premix přidává.

Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce IA

kde R^, R₂ a Rj mají výše uvedený význam. Vztaženo na 1 kg krmivá se použije 5 až 120 mg monensinu, 5 až 70 mg narasinu, 5 až 60 mg salinomycinu, současně se sloučeniny obecného

CS 276 344 B6 vzorce I přimísí v dávce 10 až 130 mg.

Vynález je blíže objasněn následujícími příklady, které jej však nikterak neomezují.

Příklad 1

K 1 kg potravy pro kuřata se přidá 100 mg monensinu a 120 mg sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená vodík, R₂ skupinu -CH-, Rj methyl a n = 2.

^R3

Toto krmivo bylo použito pro hybridní kohouty.

Příklad 2

K 1 kg krmivá pro kuřata se přidá 100 mg monensinu a 120 mg sloučeniny vzorce I, kde R| znamená nitroskupinu, R₂ znamená skupinu -CH-, R-j znamená vodík a n = 2.

^R3

Příklad 3

Postupuje se jako v příkladu 2, ale použije se místo 100 mg monensinu 50 mg, a přimísí se sloučenina vzorce I, kde R^ znamená -CF^, R₂ skupinu -CH-, R_? ethyl a n = 2.

^R3

Příklad 4

Postupuje se jako v příkladu 2, ale použije se 70 mg narasinu místo 100 mg monensinu a přimísí se sloučenina vzorce I, kde R^ znamená -OCF^, R₂ skupinu -CH-, Rj vodík a n = 1.

^R3

Příklad 5 ' ³

Postupuje se jako v příkladu 2, ale použije se 40 mg narasinu místo.100 mg monensinu a přimísí se směs sloučenin vzorce I, kde R^ znamená ethyl, R₂ -CH-, Rj vodík a n = 2 a R^ znamená 0CF₂CFj, R₂ -CH-, R^ vodík a π = 1, v poměru 1:1.

^R3

Příklad 6

Postupuje se jako v přikladu 2, ale použije se 40 mg salinomycinu místo 100 mg monensinu a přimísí se 10 mg sloučeniny vzorce I, kde R^ znamená -0CF₂CHF₂, R₂ skupinu >CH-,

Rj znamená methyl a n = 2.

Příklad 7

Postupuje se podle příkladu 3, ale 120 mg sloučeniny I, se nahradí směsí sloučenin vzorce I definovaných v příkladech 1 a 3 v poměru 1:1.·

Příklad 8

Postupuje se podle příkladu 2, ale použije se sloučenina vzorce I, kde R^ znamená vodík, R_o znamená skupinu -C- a n = 2.

II o

Příklad 9

Postupuje se podle příkladu 2, ale použije se sloučenina vzorce I, kde R^ znamená vodík, R₂ znamená skupinu -NH- a n = 2.

Příklad 10

Vzájemně se smísí následující sloučeniny: sodná sůl narasinu (20 %) 50,00 g sloučenina vzorce I definovaná v příkladu 1 (98 % čistoty) 24,50 g nosič (mleté zrní) do 100,00 g

CS 276 344 B6

Tento přípravek se použije v takovém množství, aby celková přidaná dávka ve smíšeném krmivu pro drůbež činila 0,5 % hmot.

Příklad 11

Vzájemně se smísí následující složky:

vitamin A	1	000	000	m. j.
vitamin D-3			260	000	m. j,
Vitamin E			1	000.	m. j.
vitamin K-3				150	mg
vitamin 8-1				200	mg
vitamin B-2				460	mg
vitamin B-3			. 1	200	mg
vitamin 8-6				150	mg
vitamín B-12				1	mg
kyselina nikotinová			3	500	mg
kyselina listová				100	mg
antioxidant BHT			8	000	mg
cholinchlorid			30	000	mg
narasin (20 %)			20	000	mg
směs sloučenin vzorce I definovaná v	příkladu 6		12	000	mg
síran zinečnatý			28	000	mg
jodičnan vápenatý				100	mg
seleniSítan sodný				20	mg
síran měďnatý			2	000	mg
síran železa			10	000	mg
nosič (mleté zrní)		do	1	000	5·
Tento přípravek se použije tak, aby	celková dávka	ve	i směsném krmivu pro kuřata broilerů

činila 1 % hmot.

Příklad 12 (testy)

Hybridní kohouti jsou krmeni přípravkem popsaným v příkladu 1. Skupina 11 hybridních kohoutů byla infikována za laboratorních podmínek asi 150 000 oocyst druhuEimeria tenella, která působí kokcidiozu slepého střeva. Kuřata krmená potravou neobsahující žádné antikokcidiální substance, ale mající jinak stejné složení, byla také infikována a slouží jako kontrolní pokus (R), skupina neinfikovaných kuřat (NI) byla užita za účelem srovnání hmotnostních přírůstků.

Test trval 8 dní. Průměr tělesné hmotnosti skupiny NI je uvažován jako 100 %. Dále na skupinách po 11 kuřatech byly vyhodnoceny makroskopické léze na slepém střevu.

studovaná skupina	průměrná tělesná hmotnost	poměr zjevných lézí slepého střeva
NI	100 %	0* 11
krmeno potravou obaahujícílOO mg	monensinu	4
na 1 kg potravy	91,7 %	11
krmeno potravou popsanou v příkladu 1 78,4 %	: 0* 11 '
R	67,2 %	11 11
^xléze nejsou detegovatelné
Z těohto údajů vyplývá,	že průměrná tělesná hmotnost	kuřat krmených krmivém podle vy

nálezu je o malý podíl snížena, ale infekce této populace je snížena na nulu. Z toho vyplývá, že nebezpečí ztrát úhynem je podstatně nižší.

CS 276 344 B6

Příklad 13 (test)

Studie účinnosti popsaná v předcházejícím příkladu je provedena na kuřatech ve skupinách po 11. Výsledky jsou následující:

studované skupiny	průměrná hmotnost	tělesná	poměr zjevných lézí slepého střeva
NI krmeno potravou obsahující 100 mg monensinu	100 % 96,4 81,8	% %	0* 11 7
v 1 kg potravy krmeno potravou popsanou v příkladu 2	11 1
krmeno potravou popsanou v příkladu 3	104,0	%	11 2
krmeno potravou obsahující 70 mg narasinu	83,0 92,7	%	11 8
v 1 kg potravy krmeno potravou popsanou v příkladu 4	%	0* 11
krmeno potravou popsanou v příkladu 5	107,0	%	5
krmeno potravou popsanou v příkladu 6	105,0	%	11 4
krmeno potravou popsanou v příkladu 7	103,5	%	11 2
R	70,0	%	11 11 11

* leze nejsou detegovatelné.

Z výše uvedených údajů je zřejmé, že při použití potravy připravené podle vynálezu se stupeň infekce v každém případě podstatně sníží, průměrná tělesná hmotnost klesá, ale slabě nebo v určitých případech se dokonce zvyšuje. Zároveň je u chovu krmeného potravou připravenou podle tohoto vynálezu nebezpečí ztrát způsobených úhynem sníženo v každém případě.

Příklad 14 (test)

Test popsaný v příkladu 11 se provádí se skupinami 69 až 71 živočichů.

Míra infekce v procentech je dána na základě počtu zvířat, která jsou hostiteli vývojových forem kokcidií v seškrabech ze sliznice slepého střeva.

studované skupiny	průměrná tělesná hmotnost	kurata-hostitelé kokcidií
NI	100 %	0 %
krmeno potravou obsahující 100 mg monensinu
v 1 kg potravy	. 90,3 %	67,1 %
krmeno potravou popsanou v příkladu 3	89,7 %	50,7 %
R	60,8 %	100,0 %

Stupeň infekce a z toho vyplývající riziko úhynu jsou ve skupině krmené potravou podle vynálezu sníženy, přičemž zároveň nejsou tělesné hmotnosti významně změněny ve srovnání se skupinou krmenou potravou obsahující samotný monensin.

Příklad 15

Byl proveden pokus uvedený v příkladu 1, ale ke každému kilogramu krmivá bylo přidáno 50 mg monensinu místo 100 mg a. 00 mg sloučeniny vzorce I, kde R^ znamená vodík, R^ skupinu -CH-, Rj methyl a n = 1.

CS 276 344 66

Příklad 16

Postupuje se jako v příkladu 15, ale ke každému kg krmivá se přidá 50 mg monensinu a 45 mg sloučeniny vzorce I, kde znamená vodík, R₂ skupinu -CH-, methyl a n = 2, a 45 mg sloučeniny vzorce I, kde R^ znamená vodík, RgSkupinu -CH-,

Rj methyl a n = 1. ³

Příklad 17 (test)

Sedmidenní hybridní kohouti byli krmeni krmivém popsaným v příkladu 15 a 16. Tyto skupiny po 35 zvířatech byly infikovány orálně s asi 150 000 oocystami Eimeria tenella za laboratorních podmínek. Pro účely srovnání byla kuřata (R) infikována a krmena stejným krmivém neobsahujícím však antikokcidiální činidlo. Skupina neinfikovaných kuřat (NI) je uvedena pro porovnání hmotnostních přírůstků. Test trval 8 dní. Průměrná tělesná hmotnost neinfikovaných kuřat (NI) je pokládána za 100 %. Oále bylo provedeno mikroskopické vyhodnocení nositelů vývojových stadií kokcidií v seškrabech ze sliznice slepého střeva v každé skupině.

Testované skupiny	průměrná tělesná hmotnost	kuřata-nositelé kokcidií
NI	100 %	0
		35
krmeno' potravou obsahující 100 mg monensinu na	87 %	27
1 kg potravy	35
krmeno potravou obsahující 50 mg monensinu na	72 %	35
1 kg potravy	35
krmeno potravou podle příkladu 15	92 %	20 35
krmeno potravou podle příkladu 16	85 %	32 35
R	65 %	35 35
Ve skupině NI nebyla zjištěna žádná kokcidiální	infekce.

Z tabulky vyplývá, že tělesná hmotnost kuřat krmených potravou podle tohoto vynálezu významně neklesá, infekce je o polovinu snížena ve srovnání s dosud užívaným množstvím ionoforního antikokcidiálního činidla.

Příklad 18

K 1 kg krmivá pro králíky prodávaného pod názvem 54-4 Kornyei v Maďarsku se přidá 10 mg monensinu a 80 mg sloučeniny vzorce I, .kde R^ znamená ethyl, R₂ skupinu -CH-, R^ methyl a n = 2. í ³

Složení uvedeného krmivá pro králíky je následující:

pšenice 20 % otruby 19 % travní moučka 25 % sojové boby 5 % slunečnice 8 % řízky z cukrové řepy 18 % premix 5054-5 5 %

100 % hrubý obsah proteinu 15 % hrubý obsah vlákna 13 %

Příklad 19

K 1 kg krmivá pro králíky popsaného v příkladu 18 se přidá 5 mg salinomycinu a 80 mg sloučeniny vzorce I, kde R^ znamená nitroskupinu, R₂ skupinu -CH-, R^ ethyl a n = 2.

CS 276 344 B6

Příklad 20 '

Postupuje se podle příkladu 18, místo 10 mg monensinu se přidá 7 mg narasinu.

Příklad 21

Postupuje Se podle příkladu 18, místo 80 mg sloučeniny vzorce I definované v příkladu 18 se přidá směs sloučenin vzorce I. Tato směs obsahuje 40 mg sloučeniny vzorce I definované v příkladu 19 a 40 mg sloučeniny vzorce I, kde R^ znamená -CFj, Rg skupinu -CH-, R^ ethyl a n = 1. i ^K3

Příklad 22 (test)

Skupiny králíků odstavených ve stáří 4 týdnů jsou krmeny potravou popsanou v.příkladu 18, Skupina 20 králíků byla přirozeně infikována oocystami kokcidií. Pro účely referenčního pokusu byla skupina králíků (R) krmena potravou neobsahující žádné antikokcidiální činidlo, skupina F byla krmena potravou pro králíky obsahující v 1 kg 100 mg furazolidonu.

Test trval 8 týdnů.

Výsledky testů ukazují, že ve výkalech králíků krmených potravou obsahující ionoforní antibiotikum a sloučeninu vzorce I klesá počet oocyst kokcidií o 90 až 100 %, zatímco u skupin R a F bylo snížení nulové, tj. infekce neklesla.

Ve všech skupinách krmených potravou popsanou v příkladu 18, jejíž složení odpovídá tomuto vynálezu, je využití potravy lepší o 5 až 10 % ve srovnání se skupinami R a F.

U hmotnostních přírůstků nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami.

Příklad 23

Postupuje se podle příkladu 18, ale použije se sloučenina vzorce I, kde R^ znamená fenyl místo methylu.

Příklad 24

Postupuje se podle příkladu 18, ale použije se sloučenina vzorce I, kde Rj znamená místo methylu aminofenylovou skupinu.

Přiklad 25

Postupuje se podle příkladu 18, ale použije se sloučeniny vzorce I, kde R^ místo methylu znamená benzylovou skupinu.

Příklad 26

Postupuje se podle příkladu 18, ale použije se sloučenina vzorce I, kde R^ znamená místo methylu nitroaminofenyl.

Příklad 27

Postupuje se podle příkladu 18, ale použije se sloučenina Vzorce I, kde znamená místo methylu dinitroaminofenyl.

Příklad 28

Postupuje se podle příkladu 18, ale použije se sloučenina vzorce I, kde Rj místo methylu znamená fluoralkoxydinitrofenyl.

Příklad 29

Postupuje se podle příkladu 18, ale použije se sloučenina vzorce I, kde R£ znamená skupinu -C-.

o

CS 276 344 B6

Příklad 30

Postupuje se podle příkladu 18, ale použije se sloučeniny vzorce I, kde R₂ znamená skupinu -NH-.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Krmivový premix, obsahující běžné premixové složky jako jsou vitaminy, anorganické látky a mikroprvky, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň 5 mg ionoforního antibiotika, například monensinu, narasinu nebo salinomycinu a 10 až 130 mg alespoň jedné sloučeniny (I) kde R| znamená vodík, G-^alkyl, nitroskupinu, CF-j, OCF^, OCF^CF-j nebo 0CF₂CHF₂, -C- nebo -NH-,

R_o znamená -CH² 1

R,

Rj znamená vodík nebo C^^alkyl a n je rovno celému číslu 1 až 3, .

vztaženo na 1 000 g potravy, ke které se premix přidává.

2. Krmivový premix podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako sloučeninu obecného vzorce I obsahuje sloučeninu obecného vzorce IA (IA) kde R^, R₂ a R^ mají v bodě 1 uvedený význam.

3. Krmivový premix podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 10 mg ionoforního antibiotika a 10 až 130 mg alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená vodík nebo C^alkyl, R₂ znamená skupinu vzorce -CH-, Rj je vodík nebo methyl a n má hodnotu 1,

2 nebo 3. '

K-z

CS 276 344 B6

4. Krmivový premix podle bodu 3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 10 mg ionoíorního antibiotika a 10 až 130 mg alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, kde R^, R^ a R^ mají v bodě 3 uvedený význam a n má hodnotu 2.