CS276067B6 - Hydrogel proeteglendinů řady E - Google Patents
Hydrogel proeteglendinů řady E Download PDFInfo
- Publication number
- CS276067B6 CS276067B6 CS902773A CS277390A CS276067B6 CS 276067 B6 CS276067 B6 CS 276067B6 CS 902773 A CS902773 A CS 902773A CS 277390 A CS277390 A CS 277390A CS 276067 B6 CS276067 B6 CS 276067B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- weight
- esters
- hydrogel
- hydrogel according
- items
- Prior art date
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 18
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 n-pentyl- Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940086737 allyl sucrose Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims 1
- WGCXTGBZBFBQPP-ZYONDNFOSA-N methyl (z)-7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC WGCXTGBZBFBQPP-ZYONDNFOSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 abstract description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 abstract 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- ZQBGRMKRXYTFDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxypropyl acetate;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O ZQBGRMKRXYTFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRNKPPAMVATJRK-UHFFFAOYSA-N CCO.CC(O)CO.OCCN(CCO)CCO Chemical compound CCO.CC(O)CO.OCCN(CCO)CCO QRNKPPAMVATJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N Citronensaeure-alpha-aethylester Natural products CCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-UHFFFAOYSA-N Diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)C(O)C(O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035874 Excoriation Diseases 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- TVHTYNUTJAWCOK-UHFFFAOYSA-N OCC(CO)(CO)CO.OCC(O)CO.C(C(C)O)O Chemical compound OCC(CO)(CO)CO.OCC(O)CO.C(C(C)O)O TVHTYNUTJAWCOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061926 Purulence Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- VKNUORWMCINMRB-UHFFFAOYSA-N diethyl malate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)C(=O)OCC VKNUORWMCINMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940057975 ethyl citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical group CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003191 uterotonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
.Hydrogel proetaglandlnů řady E zvláště pro lokální
použiti a obsahem hydroxyalkanů a esterů
polykarboxylových sloučenin obsahuje 1.10“ až
„2
1,10 % hmot, proetaglandlnů řady E obecného
vzorce I,
kde A znáči CH»CH nebo CHgCHg skupinu,
R znáči n-pentyl-,/3-chlorfenoxy/methyl-,
nebo /3-trifluormethylfenoxy/methyl skupinu,
R1 značí vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4
atomy uhlíku popřípadě přerušená jedním
atomem kyslíku,
0,3 až 3 % hmot. baaicky reagujících složek,
0,05 ež 5 % hmot."gelotvorné složky na basi polymernich
sloučenin allylsacharoay a akrylové kyseliny,
0,2 až 5 % hmot. stabilizační přísady na
basi orthoesterů kyselin nebo esterů polykarboxylových
kyselin nebo jejich smšsl, 10 až 60 %
hmot. hydroxy- a polyhydroxyalkánů popřípadě
z části ve formě jejich esterů, přičemž tyto látky
do 100 % hmot. Jaou doplněny eterilní vodou
pro injekce. Hydro l obvykle obeahuje dále
0,05 až 0,5 % hmot. ueslnfekčni látky. Hydrogel
je vhodný při léčbě všech typů vředů, hlubokých
exhoriací, popálenin, hematonů a dalších případů,
kdy je třeba zvýšit lokální prokrveni pokožky,
podkoži a sliznic.
Description
Vynález se týká farmaceuticky účinného stabilizovaného hydrogelu prostaglandinu řady E obecného vzorce I, kde A znáči CH«CH nebo CH2CH2 skupinu
R znač! n-pentyl-, nebo /3-chlorfenoxy/methyl- nebo /3-trifluormethylfenoxy/methyl skupinu
R^ znáči vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku k lokální léčbě.
Známá biologická aktivita prostaglandinů řady E zahrnuje účinky hypotenaivní, vasodilatační, bronchodilateční, inhibici sekrese žaludečních šťáv, inhibici agregace krevních destiček, cytoprotsktivni a uterotonické, kde našly prozatím největšího klinického použití při indukci porodu a jako abortive (D.S.Bindra, R.Bindra v knize: Proetaglandin Synthesis, Academie Press, Inc.New York, 1977» Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Reeearch, Vol. 14: Chemistry of the Proetaglandins and Leukotrienea (Ed. O.E.Pike, D.R. Morton) Raven Prese, New York 1965; Prostaglandins in Clinical Practice (Ed. W.D.Watkins, M.B. Peterson, 3.R. Fletcher), Raven Press, New York 1989). V patentních spisech je chráněno i jejich použiti do opalovacích krémů a emulsí /Eur. Pat. Appl. O 302 147 Al/ a gelů pro lokální léčení vředů a různých teematomů /DOS DE 37 04 825 Al/.
Základní účinná látka prostaglandin řady E obecného vzorce X zvyšuje prokrveni pokožky a podkoží, a tím i výživy tkáni následujícím mechanisme·: umělá vyvoláni časné fáze akutního zánětu má za náeledek dilataci arteriol a prokapilárních sfinkterů, dochází k dlouhodobé vasodilataci arteriol a venul zvýšené permeability, hromadění leukocytů a souČasnáho zvýšení prokrveni kostního svalu v místě aplikace /viz. Karim, S.S.M., a spal. Cardiovasc. Res. 5, 525 /1971/, Ouatig, G.3.,a spol. Progr. cardiovasc. Dig. 21, 405 /1979/; Nielson, P.E., a epol.: Scand. 3.din.Lab.Invest. 36 , 633 /1976/; Ferreira, 5.H., a spol.: Prostaglandins 15, 706 /1978/. Zvýšené prokrveni, které způsobuje zvýšené záeobení tkáně kyslíkem, zvýšenou výživu v dané oblaeti, rychlejší odplavováni katabolických produktů má déle za náeledek zvýšení obrsnyechopnosti organismu v míatě aplikace.
Nevýhodou přípravků je nestabilita účinné složky a nutnost přípravy vždy před použitím. Široké klinická využívání prostaglandinů řady E je značně omezeno jejich malou etáloetí. Při teplotě místnosti ββ reletivně rychle mění a ztrácí tak svoji původní činnost. Přítomnost kyselin nebo basí tento rozklad podstatně urychluje. Mimoto, farmaceutická přípravky obsahující vodu nebo hydrolytické sloučeniny ztrácejí ve většině případů během 24 hodin podetatnou část aktivity. Dobré stabilita tohoto typu prostaglandinů při -20 °C u substanci tak i některých roztoků je z praktického hlediska pro běžný provoz nepřijatelná. Rovněž tak roztoky prostaglandinů řady E v bezvodém alkoholu ee muei skladovat při nízké teplotě /U.S.Pat. No 3 749 800/, což rovněž představuje značnou překážku k jejich širokému využiti v klinické praxi. . .
V nedávné době bylo popeáno několik látek, které podstatným způsobem stabilizují prostaglandiny řady E jako například triethylcitrát /U.S.Pat. No 4 211 793/, hydroxylované deriváty mastných kyselin /U.S.Pat. No 4 431 833/, polyhydroxysilany /Eur. Pat.Appl. No 0 249 194 A 2/, glyceroltriacetát /Eur.Pat.Appl. No 0 183 237 A 2/, terc.-butanol/freony 115 nebo 114 /Ce.pat. No 191 244/, nebo acetaly aldehydů /Eur. Pat. Appl. No. 0 063 367 Al/. U těchto látek bylo prokázáno, že zlepšují stabilitu prostaglandinů řady E i v některých lékových formách.
Vyhovujici stabilitu farmakologicky účinné látky zajišťuje hydrogel proetaglandinů řady E podle vynálezu, který obsahuje 1.104 až 1.10“2 % hmot, prostaglandinu řady E obecného vzorce I
kde A značí CH-CH nebo CH2CH2 skupinu,
R značí n-pentyl, nebo /3-chlorfenoxy/methyl- nebo /3-trifluormethylfenoxy/methyl skupinu,
R^ značí vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, 0,3 až 3 % hmot, basicky reagujících složek, 0,5 až 5 % hmot, gelotvorné složky na basi polymerních sloučenin allylsacharosy a akrylové kyseliny, například carbooxymethylenový derivát, Carbamer, Carbopol, 0,2 až 5 % hmot, stabilizační přísady na bázi ortho esterů kyselin nebo esterů polykarboxylových kyselin nebo Jejich směsi, 10 až 80 % hmot, hydroxy- a polyhydroxyalkánů pro připadá z části ve formě jejich esterů a zbytek do 100 % hmot. Je tvořen vodou pro injekce. Výsledné pH hydrogelu podle vynálezu má hodnotu 6,5 až 7,5 s výhodou 6,9 až 7,1. Z hlediska mikrobielní stability lze gel stabilizovat přídavkem 0,05 až 0,5 % hmot, desinfekčních látek.
Při výrobě gelu se jako basicky reagující složky s výhodou používají aminoalkoholy jako triethanolamin, tris./hydroxymethyl/-methylamin, bis-l,4-/2-hydroxyethyl/-l,4-piperazin nebo l-/2-hydroxyethyl/-l,4-piperazin. Sako stabilizační přísady se osvědčily ortoestery kyselin, zvláště o-triethylacetát, o-tetraethylkarbonát, a dále estery polykarboxylových kyselin Jako citran ethylnatý, Jablečnan ethylnatý, vinan ethylnatý a další. Z hydroxyalkanů představuji významné zástupce ethanol, propanol, isopropylalkohol a z polyhydroxy sloučenin se zvláětě osvědčil glycerol a jeho estery s kyselinou octovou (triacetin), máselnou (tributirin) nebo propylenglykol. Pro případné použití látek e der sinfekčními účinky byly s velmi dobrými výsledky testovány estery kyeeliny p-hydroxybenzoové, a to methylester nebo propylester nebo Jejich směsi.
Při výrobě hydrogelů podle vynálezu se postupuje tak, že se v homogenisačním zařízení při teplotě místnosti postupně přidávají gelotvorné složky do části hydroxyalkanů, polyhydroxyalkánů a vody. Oo vytvořeného hydrogelu se potom pozvolna přidá roztok žádaného množství účinné substance obecného vzorce X, etabilizaSní přísady, případně desinfekčního činidla v hydroxyalkanů. K této směsi se potom pozvolna přidá roztok zbytku polyhydroxyalkanu, basicky reagující složky a vody v takovém množství, aby konečné pH farmaceuticky účinného hydrogelu mělo hodnotu 6,5 až 7,5.
Lokální aplikace hydrogelu podle vynálezu umožňuje přímý vstup účinné látky prostaglandinu řady E do cévního řečiště v oblasti, kde potřebujeme jeho účinek, a to v koncentracích, kterých není možné dosáhnout při intravenosním (i.v.) podání ani při kontinuální infusi. Lokální způsobu podání obchází možnost inaktivace prostaglandinu řady E v plicní tkáni, kde Je po intravenosním podáni po jednom průchodu inaktivována cca 90 % prostaglandinu, takže z celkově podané dávky po jednom průchodu plícemi je k dispozici Jen cca 10 % původní dávky, a to Ještě rozptýlené v celkovém objemu krve. Mimoto nelze do organismu dávkovat neúměrně vysoké Jednorázové dávky, aniž by došlo k řadě vedlejších nežádoucích účinků, jako průjmy, bolesti hlavy, potíže zažívacího traktu, zvracení, nechutenství, hypotenze a flebitida v místě aplikace.
Farmaceuticky účinný hydrogel podle vynálezu se aplikuje 1 až 4krát denně ve slabé vrstvě. Hydrogel je zvláště výhodný při léčení všech typů vředů, hlubokých exkoriaci, po
CS 276067 86 pálenin, hematomů a dalších případů, kdy je potřebné zvýšit lokální prokrveni pokožky, podkoži, sliznic a přilehlých tkání, například při hojení kožních štěpů.
Výhody hydrogelu podle vynálezu při aplikaci představuje: snadná manipulace a nanášení, zabraňuje kontaminaci postiženého místa bakteriální florou, zabraňuje hnisání a tim že je dokonale průhledný, umožňuje sledovat postup hojeni, lokálně nedráždí ošetřená místa. Farmaceuticky účinný hydrogel si uchovává biologickou aktivitu podle podmínek skladováni 1 až 3 roky. Další výhodou je jeho snadná příprava ze snadno dostupných substancí a přídavných látek.
Příklady formulace farmaceuticky účinného stabilizovaného hydrogelu prostaglandinů řady E jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.
Přiklad 1
Do homogenisátoru bylo předloženo 50 hmot, dílů glycerolu, 7 hmot, dílů ethanolu, 7 hmot, dílů vody pro injekce a za sterilních podmínek při teplotě 18 až 22 °C bylo při. dáno 0,5 hmot, dílů gelotvorné složky (Carbepol 940). Po dokonalóm zhomogenizování směsi (cca 2 až 6 hodin) bylo v roztoku 1 hmot, dílu ethanolu přidáno 1.10 hmot, dílů prostaglandinu E2, 0,8 hmot, dílu o-tristhylacetátu. Nakonec byla přidána směs 25 hmot, dílů glycerolu, 0,7 hmct. dílů tristhanolamlnu, 0,1 hmot, dílu methylparabenu a zbytek do 100 hmot, dílů byla voda pro injekce. Po dokonalém zhomogenisování směsi byl získán farmaceu-
| ticky účinný stabilizovaný hydrogel s pH hodnotou 6,95. | ||
| Příklad 2 Bylo postupováno jako v přikladl | u 1, složení hydrogelu | |
| Prostaglandin E2 isopropylalkohol Carbopol 940 triathanolaminu glyceroltriacetát o-triethylacetát glycerol propylanglykol methylpareben zbytek do 100 hmot, dílů je voda | pro | 1.103 hmot, dílů 10,0 hmot, dílů 0,5 hmot, dílů 0,7 hmot, dílů 2,5 hmot, dílů 1,0 hmot, dílů 60 hmot, dílů 5,0 hmot, dílů 0,1 hmot, dílů injekce. |
| Příklad 3 Prostaglandin E^ glycerol glyceroltriacetát propylenglykol o-triethylacetát tristhylcitrát triethanolamin ethanol Carbopol 940 zbytek do 100 hmot, dílů je voda | pro | 2.10 J hmot, dilů 45,0 hmot, dílů 1,5 hmot, dílů 2,5 hmot, dilů 2,0 hmot, dílů 3,5 hmot, dílů 0,6 hmot, dílů 15,0 hmot, dílů 0,7 hmot, dílů injekce. |
| Příklad 4 Prostaglandin obecného vzorce I, * | kde | R /3-chlorfenoxy/methyl-. |
| A-CH-CH skupina a R = OH propylenglykol pentaerytritol glycerol Carbopol 934 isopropylalkohol tristhylcitrát o-tatraethylkarbonát tria-/hydroxymethyl/methylamin | 2,5.10”3 hmot, dílů 1,5 hmot, dílů 3,5 hmot, dílů 55,0 hmot, dílů 1,0 hmot, dílů 10,0 hmot, dilů 1,0 hmot, dílů 0,5 hmot, dílů 0,6 hmot, dílů |
CS 276057 B6 propylparaben zbytek do 100 hmot. dílů je voda pro injekce. Přiklad 5 Prostaglandin E2 Carbopol 940 triethanolamin propylenglykol ethanol o-tristhylacstát zbytek do 100 hmot, dílů je voda pro injekce.
0,1 hmot, dild
1.103 hmot, dílů 0,8 hmot, dílů 0,8 hmot, dílů 10,0 hmot, díla 10,0 hmot, díla 0,2 hmot, díla
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hydrogel proataglandina řady E zvláště pro lokální použití s obsahem hydroxyalkana a esterů polykarboxylových sloučenin, vyznačený tím, že obsahuje 1.10 až 1.10 % hmot, proataglandina řady E obecného vzorce Ikde A značí CH-CH nebo CH2CH2 skupinu,R značí n-pentyl-, /3-chlorfenoxy/methyl-, nebo /3-trifluormethylfenoxy/mathyl skupinu, r| značí vodík a nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě přerušené jedním atomem kyslíku, 0,3 až 3 % hmot, basicky reagujících složek, 0,5 sž 5 % hmot, gelotvorné složky na basi polymerních sloučenin allylsacharosy a akrylové kyseliny, 0,2 až 5 % hmot, stabilizační přísady na basi orthoesterů kyselin nebo estera polykarboxylových kyselin nebo jejich smšsi, 10 až 80 % hmot, hydroxy- a polyhydroxyslkánů popřípadě z části ve formě jejich estera, přičemž jsou tyto látky do 100 % hmot, doplněny sterilní vodou pro injekce.
- 2·. Hydrogel podle bodu 1, vyznačený tím, že obsahuje 0,05.až 0,5 % hmot, desinfekčních látek.
- 3. Hydrogel podle bodč 1 až 2, vyznačený tím, že obsahuje 1.10”3 až 5.103 % hmot, prostaglandinu E2 obecného vzorce I, kde A je CH-CH, R^ je H,a R je n-pentyl.
- 4. Hydrogel podle bodá 1 a 2, vyznačený tím, že obsahuje 5.10-4 až 5.10-3 % hmot, prostaglandinu E^ obecného vzorce I, kde A je CH2CH2, R je n-pentyl a R* je H,
- 5. Hydrogel podle bodá 1 a 2, vyznačený tím, že obsahuje 1.10“3 až 5,10~3 % hmot.methylesteru prostaglandinu E2 obecného vzorce I, kde A je CH-CH, R je n-pentyl, R^ je CH3.
- 6. Hydrogel podle bodá 1 až 5, vyznačený tím, že obsahuje jako basicky reagující složky aminosloučeniny rozpustné v hydrogelu jako například triethanolaain, tris-/hydroxymethy/ methyleain, l,4-/2-hydroxyethyl/-l(4-piperazin.
- 7, Hydrogel podle bodů 1 až 6, vyznačený tím, že se jako gelotvorná složka použije Carboxypolymethylanový derivát v množství 0,5 až 0,9 % hmot.
- 8. Hydrogel podle bodů 1 až 7, vyznačený tím, že použité hydroxyalkány obsahují 2 až4 atomy uhlíku, například ethanol, 2-propanol.
- 9. Hydrogel podle bodů 1 až 8, vyznačený tím, že se Jako polyhydroxyalkany použijí sloučeniny s obsahem 3 až 4 atomů uhlíku a 2 až 4 hydroxylovými skupinami, například glycerol nebo propylenglykol.
- 10, Hydrogel podle bodů 1 až 9, vyznačený tím, že se jako estery polyhydroxyalkanů použiji estery nižších mastných kyselin obsahujících 2 až 4 atomy uhlíku jako například glyceroltriacetát nebo glycaroltributyrát.
- 11. Hydrogel podle bodů 1 až 10, vyznačený tím, že ee jako esterů polykarboxylových kyselin použijí alkyleetery s počtem uhlíků 2 až 4, například od kyseliny citrónové, jablečné nebo vinné. '
- 12. Hydrogel podle bodů 1 až 11, vyznačený tím, že se jako desinfekční látky použijí estery kyseliny p-hydroxybenzoové například methylester, propylester nebo Jejich směsíi
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS902773A CS277390A3 (en) | 1990-06-05 | 1990-06-05 | Hydrogel of e-series prostaglandins |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS902773A CS277390A3 (en) | 1990-06-05 | 1990-06-05 | Hydrogel of e-series prostaglandins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS276067B6 true CS276067B6 (cs) | 1992-03-18 |
| CS277390A3 CS277390A3 (en) | 1992-03-18 |
Family
ID=5365781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS902773A CS277390A3 (en) | 1990-06-05 | 1990-06-05 | Hydrogel of e-series prostaglandins |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS277390A3 (cs) |
-
1990
- 1990-06-05 CS CS902773A patent/CS277390A3/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS277390A3 (en) | 1992-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2515788B2 (ja) | 目の炎症の治療薬 | |
| KR930000861B1 (ko) | 오메프라졸 직장투여 조성물 | |
| US4619913A (en) | Treatments employing drug-containing matrices for introduction into cellular lesion areas | |
| US5214030A (en) | Calcitonin gene-related peptides for treating erectile dysfunctions | |
| US20030211123A1 (en) | Vehicles for delivery of biologically active substances | |
| KR100413202B1 (ko) | 경피흡수제제 | |
| JPS58128325A (ja) | プロスタグランジンｅ類を含む安定な薬剤組成物およびその製造法 | |
| CZ280541B6 (cs) | Farmaceutické směsi florfenikolu | |
| US4855307A (en) | Acetic acid ester of haloperidol | |
| US4310543A (en) | Prostaglandin compositions | |
| JPS59134726A (ja) | 低誘電溶媒を含有する貯蔵安定な局所薬剤組成物 | |
| PL209943B1 (pl) | Zastosowanie moksifloksacyny stanowiącej kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pirolo [3,4-b]pirydyn-6-ylo]-4-okso-3-chinolino-karboksylowy | |
| AU627610B2 (en) | Long active injectable formulations containing triacetin | |
| EP0179808B1 (en) | Pharmaceutical composition suitable for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| UA76415C2 (uk) | Застосування похідних бігуаніду для отримання лікарського препарату з ефектом загоєння ран | |
| US7026337B2 (en) | Antimycotic gel having high active compound release | |
| CS276067B6 (cs) | Hydrogel proeteglendinů řady E | |
| KR940703840A (ko) | 치환 벤즈이미다졸, 그의 제조 방법 및 용도(substituted benzimidazoles, process for their preparation as well as their use) | |
| JP2006522136A (ja) | プロスタグランジン組成物および血管痙攣の治療のためのその使用 | |
| US4241084A (en) | Antibacterial and antifungal compositions | |
| JPH0660097B2 (ja) | 医薬用製剤 | |
| CA2038716A1 (en) | Stabilizer for 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamide-containing preparation, stabilizing method thereof and drug stabilized thereby | |
| IE39679L (en) | Methods and compositions for killing parasites of warm¹blooded animals | |
| JPH01308235A (ja) | ヒト成長ホルモン経鼻剤 | |
| JPS62127B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20051019 |