CS274497B2

CS274497B2 - Method of 10-dihydro-10-deoxi-11-azaerythronolides a preparation

Info

Publication number: CS274497B2
Application number: CS181689A
Authority: CS
Inventors: Slobodan Djokic; Nevenka Lopotar; Gabrijela Kobrehel; Hrvoje Krnjevic; Olga Carevic
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1988-01-18
Filing date: 1989-03-23
Publication date: 1991-04-11
Also published as: CS181689A2

Description

Tento vynález se týká způsobu přípravy biologicky aktivních sloučenin, 10-dihydrolO-dcOKn-ll-azaerythronolidů A a jejich farmaceuticky vhodných solí s kyselinami.

□e známo, že četná antibiotika navic ke svému základnímu antiblotickému účinku vykazuji také protizánětlivé vlastnosti. Této vlastnosti se však obvykla nevyužívá při ošetřováni zánětlivých procesů, které nejsou vyvolány patogenními mikroorganismy, aby se předešlo příliš rychlé resistenci mikroorganismů a možné vzniklé přecitlivělosti lidského organismu vůči nim. Je proto třeba nacházet látky s protizánětlivým účinkem, které by současně neměly antibiotické vlastnosti. Osou to nsjčastěji sloučeniny, jejichž chemická struktura neni podobná struktuře antibiotik nebo je lze výjimečně připravit z antibiotik chemickými transformacemi. Tak je znám D-penicilamin odvozený od penicilinu /Abraham aj.. Nátuře, 151, 107 (1943) a Ruiz-Torres, Arzneimittel-Forsch., 24, 914 (1974)/.

P_odle známého stavu techniky byl syntetizován lO-dihydro-lO-deoxo-ll-azaerythromycin Beckmannovým přesmykem oximu erythromycinu A s následující redukci získaného iminoetheru erythromycinu A (US patent č. 4 328 334, 5/1982, Djokic aj., 3. Chem. Soc. Perkin Trans.

1, 1986, 1881). Reduktivni methylaci získaného aminu podle modifikovaného Eschweiler-Clarkova způsobu formaldehydem v přítomnosti kyseliny mravenči se připraví N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (GB patent č. 094 293, Kobrehel a Djokic), nové polosyntetické makrolidové antibiotikum 15-členného azalaktonového kruhu, které bylo podrobeno klinickým testům pod obecným názvem azithromycin. US patent č. 4 464 527 (8/1984) popisuje způsob přípravy N-ethyl- a N-(n-propyl)derivátů 10-dihydro-lO-deoxo-ll-azaerythromycinu A, které jsou také účinnými antibakteriálními prostředky.

Studiem dosavadního stavu techniky zjistili autoři tohoto vynálezu, že 10-dihydro-10-deoxo-ll-azaorythronolidy A a zejména jejich N-alkylderiváty, jejich soli nebo/a O- nobo/a Ν,Ο-substituované alkanoylderiváty nebyly dosud popsány.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy 10-dihydro-10~deoxo-ll-azaerythronolidů A obecného vzorce I

kde

R^ je alkylová nebo alkanoylová skupina obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku,

R^, Rg a R4 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nabo alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a popřípadě jejich farmaceuticky vhodných soli s kyselinami, vyznačený tim, že se 10-dihydro-lO-deoxo-ll-azaerythronolid A vzorce III

CS 274 497 B2

Η

CH

3.

OH

CH (III) podrobi reduktivni alkylaci

Αχ) formaldehydem v přítomnosti kyseliny mravenči, nebo Ag) alifatickým aldehydem obecného vzorce IV

R, '5

CHO ( IV ) kde R₅ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhliku, v přítomnosti vodíku a katalyzátoru na bázi vzácného kovu, a potom látka získaná postupem Αχ) nebo A₂) se popřípadě podrobí acyláci působením anhydridů nitšich alifatických kyselin, a popřípadě se převedou získané produkty na farmaceuticky vhodné soli s kyselinami.

Metoda podle předloženého vynálezu spočívající v reduktivni alkylaci sloučeniny vzor ce III lze tedy provádět buď

Αχ) s formaldehydem v přítomnosti kyseliny mravenčí v inertním rozpouštědle nebo

A₂) s aldehydem obecného vzorce IV v přítomnosti vodíku a katalyzátoru ze vzácného kovu v inertním rozpouštědle.

Podle metody Αχ) podle předloženého vynálezu se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III s 1- až 3-násobným ekvimolárnim nadbytkem formaldehydu v přítomnosti alespoň identického množství kyseliny mravenči v inertním rozpouštědle, jako je aceton, halogenované uhlovodíky, s výhodou chloroform, při teplotě varu reakčni směsi po dobu 2 až 8 hodin, přičemž ee získá sloučenina obecného vzorce I, kde R^ je methyl a R₂, R₃ a R₄ jsou atomy vodiku.

Metoda A₂) zahrnuje reduktivni alkylaci sloučeniny vzorce III aldehydem obecného vzorce IV v přítomnosti katalyzátoru ze vzácného kovu v inertním rozpouštědle, například v nižšim alkoholu, jako je methanol nebo ethanol (95 % hmot./hmot.). Prakticky se reakce provádí s 1- až 2-násobným ekvimolárnim nadbytkem aldehydu a s 0,5 ekvl· olárnim množstvím katalyzátoru ze vzácného kovu, s výhodou Pd/C (palladium na uhli) (5 % hmot./hmot.). Reduktivni alkylace se provádí při mirné teplotě, například 18 až 25 °C, v atmosféře vodiku při výchozím tlaku 1 až 3 MPa po dobu 2 až 10 hodin. Po skončeni reakce se katalyzátor odfiltruje a produkt se izoluje obvyklým způsobem, nejvýhodnější je odpaření alkoholu při sníženém tlaku a izolace získaného produktu obecného vzorce I, kde R^ je nižší alkyl a R₂, Rg a R₄ jsou atomy vodiku, extrakci vodné suspenze inertním organickým rozpouštědlem, jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý.

Specifickou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou nové 10-dihydro-lO-deoxo-ll-azaerythronolidy A obecného vzorce ΙΛ

CS 274 497 B2

kde znamená totéž co R^ a f?₂i ^R3 a ^4 máji výše uvedené významy, a jejich farmaceuticky vhodné aoli s kyselinami.

Jo třeba uvést, že sloučenina obecného vzorce I, kde R^ je atom vodíku, jako taková patři do známého stavu techniky /viz výše citovaný Djokic aj., J. Cgem., Soc., Perkin Trans. 1, 1081 (1906)/. Autoři tohoto vynálezu však objevili nový, značně zlepšený způsob její přípravy podle výše uvedeného postupu, jakož i jeji mediciální využiti, které až dosud nebylo známo. Farmaceuticky vhodné soli s kyselinami sloučenin vzorce I, 10-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolidů A, které jsou také zahrnuty do rozsahu vynálezu, lze připravit reakcí lO-dihydro-lO-deoxo-ll-azaerythronolidů A obecného vzorce I s alespoň ekvimolárním množstvím vhodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, bromovodikové, sirové, fosforečné, octové, propionové, citrónové, jantarové, benzoové atd., popřípadě v přítomnosti rozpouštědla inertního za reakčnich podmínek. Soli se izoluji filtrací za předpokladu, že nejsou rozpustné v použitém inertním rozpouštědle, nebo vysráženim, a to přidáním nerozpouštědla pro odpovídající sůl, nebo odpařením rozpouštědla, nejčastěji lyofilizaci.

Testy in vitro a in vivo bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují silný protizánětlivý účinek. Jejich protizánětlivý účinek byl zkoušen in vitro ve srovnáni s diclofenacom (DICL) a s D-penicilaminem (D-PEN), které j9ou známými protizánětlivými činidly, na modelu extracelulárniho uvolněni lysosomatických enzymů lidskými polymorfonukleárními leukocyty /Welssman aj., J. Exp. Med., 134, 149 (1971), Carevic, Agents and Actions 16, 407 (1985)/ a výsledky jsou uvedeny v diagramech.

Na připojených obr. 1, 2 a 3 jsou znázorněny diagramy aktivity a to in vitro (obr.

a 2) a in vivo (obr. 3). Na všech diagramech je na ose x znázorněna koncentrace a na ose y je vynesena enzymatická aktivita, vyjádřená jako % z. celkové aktivity.

Na obr. 1 mají použité symboly tento vyznám:

Il< = imunokomplex

AZER = 10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A (I)

DESAZa 6-0-desosaminyl-10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythromycin A (III)

DICL a diclofenac

D o D-penicilamin

A = laktát dehydrogenása

B a (I-glukoronidása

C a-N-acetylglukosaminidása

CS 274 497 B2

Na obr. 2 máji použité symboly tento význam:

IK e BSA/anti-BSA imunokomplex

DE a lO-dihydro-lO-deoxo-ll-azaerythronolid A

AE = 10-dihydro-10-deoxo-ll-ethyl-ll-azaerythronolid A

APR = 10-dihydro-10-deoxo-ll~(n-propyl)-ll-azaerythronolid A

ALA-3 a 4,6,l3-0-triacetyl-10-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolid A

A a laktát dihydrogenása (LDH)

B = p-glukuronidása ( β-Gluc)

C a p-N-acetylglukosaminidása ( p-Glm).

Na obr. 3 mají použitě symboly tento význam:

FCA a Freundovo kompletní adjuvans

AZER a 10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A (I)

DESAZa 6-0-desosaminyl-10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythromycin A (III)

DICL a diclofenac

D-PEN= D-penicilamin

A a laktát dehydrogenása (LDH)

B a p-glukuronidása ( β-Gluc)

C = β-N-acetylglukosaminidása ( β-Glm)

Z diagramu na obr. 1 je zřejmé, že hydrolýzou azithromycinu a přípravou odpovidajicího 6-0-desosaminylderivátu (DESAZ) se získá produkt s dobrou protizánětlivou účinností.

V koncentraci 10 mg/kg DESAZ vykazuje přibližně stejnou účinnost jako D-PEN v koncentraci 10“⁷ mg/kg. Eliminaci obou cukerných skupin a syntézou 10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-11-azaerythronolidu A (AZER) se získá sloučenina, která silně inhibujo extracolulární uvolňováni lysosomálnich enzymů z polymorfonukleárnich leukocytů se stejným účinkem jako D-PEN nebo - v koncentraci ÍO^-7 mg/kg - se silnějším účinkem.

Při testech in vitro DICL neovlivňuje extracelulárni uvolňování enzymů. Účinnost in vitro N-ethyl-(AE) nebo N-(n-propyl)derivátů (APR) je poněkud nižší ve srovnání s AZER (ciz diagram na obr. 2). Ani acylaci AZER acetanhydridem a přípravou 4,G,13-triacetyl-10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolidu A (ALA-3) se nedosáhne podstatné změny v účinnosti in vitro.

Byly také provedeny testy in vivo na modelu adjuvantem indukované artritidy u krys /Perason aj., Arthritis Rheum., 2, 440 (1959)j Carevic, Publ. Yug. Acad. of Sci., 7, 415 (1965)/. Z diagramu na obr. 3 je vidět, že AZER signifikantně snižuje extracelulárni uvolňováni lysosomálnich enzymů do synoviálniho moku u krys s adjuvantem vyvolanou artritidou a že má stejnou hladinu účinnosti jako D-PEN a značně vyšší účinnost než má DICL. DESAZ vykazuje poněkud nižši účinnost než D-PEN a DICL.

Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že metoda in vivo je srovnatelná s testy in vitro. V těchto testech in vitro a in vivo zkoušené látky neovlivňuji zřetelně uvolňováni enzymu laktát-dehydrogenásy (A), což dokazuje, že celulárni membrána není zřetelně zasažena.

Protizánětlivá účinnost byla též měřena na otoku tlapky vyvolaném karrageninem u krys /Crunkhorn aj., Br. 0. Pharm., 42, 392 (1971)/.

Ziskané výsledky u sloučenin obecného vzorce I (tabulka 1) nepřevyšuji zřetelně výR sledky dosažené u D-PEN a kyseliny antylsalicylové (Acisal ). Protizánětlivým účinek N-ethyl- (AE) a N-(n-propyl)derivátů (APR) je na úrovni účinnosti AZER. O- a N,O-substituovaná deriváty obecného vzorce I, jako 4,6,13-triacetyl-10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolidu A (ALA-3) nebo hydrochloridu lO-dihydro-lO-deoxo-ll-methyl-azaorythro nolidu A (AZER.HC1) vykazuje vyšší účinnost ve srovnáni s D-PEN a skoro stejnou účinnost jako kyselina acetylsalicylová.

CS 274 497 B2

Tabulka 1

Protizánětlivý účinek nových azaerythronolidů podle tohoto vynálezu

Sloučenina	n	Otok tlapky vyvolaný Dávka (mg/kg) p.o.	karrageninem u krys % inhibice
DE	4	50	29
AZER	6	50	29
AE	4	50	32
APR	5	50	25
ALA-3	5	50	34
AZER.HC1	5	50	38
D-PEN	4	50	28
Kyselina acetylsalicylová	22	50	40

n a počet skupin (5 krys v každé skupině)

DE - 10-dihydro-lO-deoxo-ll-azaerythronolid A

AZER - 10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A

AE - lO-dihydro-lO-deoxo-ll-ethyl-ll-azaerythronolid A

APR - 10-dihydro-lO-deoxo-l1-(n-propylj-li-azacrythro-uůliú A

ALA-3 -4,6,13-triacetyl-lO-dihydro-lO-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A

AZER.HC1 - hydrochlorid lO-dihydro-lO-dsoxo-ll-methyl-ll-azasrythronolidu A

Tento vynález je bliže objasněn, nikoliv však jakkoli omezen, následujícími příklady.

Příklad 1

10-Dihydro-lO-deoxo-ll-azaerythronolid A

Směs lO-dihydro-lO-deoxo-ll-azaerythromycinu A (100 g, 136,05 mmol), 6M HC1 (750 ml) a CHC1₃ (380 ml) se udržuje ve varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazeni na teplotu místnosti se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (2 x 100 ml) Přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH vodného roztoku upraví na 5,0 a reestrahuje se chloroformem (3 x 100 ml). Stejný postup se opakuje při pH 8,5 (3 x 250 ml). Chloroformové extrakty o pH 8,5 se vysuš! uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku, získá se 53,77 g (94,2 %) surového I0-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolidu A. Po krystalizaci z diethyletheru (300 ml) se získá 34,45 g hommogenniho produktu (chromatografie na tenké vrstvě, CgHg : CHCl^ : CH^OH 40 : 55 : 5, NH₃, R^ 0,233), který má fyzikálně-chemické konstanty popsané v □. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1881, (1986).

Příklad 2

10-Dihydro-lO-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A

Do roztoku 10-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolidu A (1 g, 2,38 mmol) v CHC1₃ (20 ml) se přidá 0,184 ml (2,38 mmol) formaldehydu (36 %) a 0,183 ml (4,77 mmol) kyseliny mravenčí (98 - 100 ;j) a reakční směs se zahřívá k varu za míchání po dobu 8 hodin. Potom se reakčni směs ochladí na teplotu místnosti a nechá se stát 24 hodiny, načež se vysrážené krystaly odfiltruji, promyjí chloroformem a vysuší. Získá se 1,0 g (96,5 %) surového 10-diCS 274 497 B2 hydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolidu A. Produkt se popřípadě překrystaluje z chloroformu (chromatografia na tenké vrstvě, 0,306). Teplota táni ja 208 až 210 °C. ^XH-NMR (CDgOD): 2,351 ppm (N-CH₃).

Přiklad 3

10-Dihydro-10-deoxo-ll-ethyl-ll-azaerythronolid A

Do roztoku 10-dihydro-l0-deoxo-ll-azaerythronolidu A (5 g, 11,92 mmol) v ethanolu (96 %) (50 ml) se přidá acetaldehyd (7 ml, 120,5 mmol) a paladium na uhli (5 %) 2,5 g), načež se reakčni směs hydrogenuje za micháni 10 hodin při 2 MPa. Katalyzátor se odfilrruje, promyjeethanolem (20 ml) a spojené kapalné fáze se zahusti odpařením za sníženého tlaku na objem asi 30 ml. K reakčni směsi se přidá voda (100 ml) a CHCl₃ (50 ml) a přidáním 2M HC1 se pH upraví na 4,5, vrstvy se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje chloroformem (2 x 50 ml). Reakčni stupeň extrakce chloroformem se opakuje po zalkalizováni na hodnotu pH 8,5 vodným roztokem hydroxidu sodného (3 x 50 ml), spojené chloroformové extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 4,65 g (87,2 %) surového lO-dihydro-lO-dsoxo-ll-ethyl-ll-azaerythronolidu A. Získaný produkt se suspenduje v diethyletheru (10 ml), míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti, přefiltruje ee, sraženina se promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 3,2 g chromatograficky homogenniho produktu (chromatografie na tenké vrstvě, R^ 0,390). Teplota táni je 204 až 206 °C.

Přiklad 4

10-Dihydro-10-deoxo-ll-(n-propyl)-ll-azaerythornolid A

Do roztoku lO-dihydro-lO-donxo-ll-azeethronolidu A (6 g, 14,30 mmol) v ethanolu (96 %) (60 ml) se přidá propionaldehyd (11,4 ml, 157,31 mmol) a paladium na uhli (5 %) (3,0 g), načež se reakčni směs hydrogenuje za mícháni 10 hodin při 2,2 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahusti odpařováním za sníženého tlaku na hustý sirup, načež se produkt izoluje pH gradientovou extrakci. Do reakčni směsi se přidá voda (100 ml) a dichlormethan (50 ml), pH se upravi 2M HC1 na 4,5, vrstvy se oddělí a vodná vrstva so znovu extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Vodný roztok se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného a reakčni stupeň extrakce dichlormethanem se opakuje při hodnotě pH 8,5 (1 x 150 ml, 2 x 50 ml). Spojené organické extrakty o pH 8,5 se přefiltruji, filtrát se zahustí odpařováním za sníženého tlaku na hustotu suspenzi,vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí dichlormethanem a vysušením se získá chromatograficky homogenní produkt (chromatografie na tenké vretvě, R^ 0,415). Výtěžek 4,3 g (65,2 %). Teplota táni je 212 až 216 °C.

Přiklad 5

4-0-Acetyl-10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A

Do roztoku 10-dihydro-10-deoxo-ll-me hyl-ll-azaerythronolidu A (5 g, 11,53 mmol) v pyridinu (30 ml) se přidá acetanhydrid (30 ml) a reakčni směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti. Acylačni stupeň se zastaví přidáním ledu a produkt se izoluje extrakci chloroformem při pH 9,0 (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpařením se ziská 3,4 g surového produktu. Sraženina se suspenduje v diethyletheru (10 ml), suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a filtraci se ziská 1,75 g (53,2 %) produktu uvedeného v názvu, teploty tání 187 až 189 °C (chromatografie na tenké vrstvě, R^ 0,564).

IČ (KBr): 1725 (CaO lakton a ester) a 1235 cm^-^ (OAc), ^H-NMR (CD₃0S): 2,343 (s, 3H, N-CH₃), 2,052 (s, 3H, 4-OAc) a 5,227 ppm (d, 1H, 4-H).

Stejným postupem kromě toho, že se místo acetanhydridu použije propionanhydrid, se připrav! odpovídající 4-0-propionylderivát.

CS 274 497 82

Přiklad 6

4,6,13-Triacetyl-10-dlhydro-lO-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A

Oo roztoku 10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolidu A (5 g, 11,53 mmol) v pyridinu (50 ml) sa přidá acetanhydrid (50 ml) a reakčni směs ss nschá etát 7 dni při teplotě místnosti. Reakce se zastavi přidánim ledu a produkt se izoluje extrakci chloroformem tak, jak je popsána v příkladu 5. Spojené organické extrakty se vysuší uhličitanem draselným, odpaří se k suchu a chromatografuji se na koloně silikagelu se systémem CH₂Cl₂/CH₃0H/NH^0H (90 : 9 : 1,5). Spojením frakcí méně mobilních látek, odpařením rozpouštědla a vysušením získaného amorfního produktu se získá 4,6,13-0-triacetylderivát, toplota tání 180 až 182 °C (R^ 0,337).

IČ (KBr): 1740 (C=0, ester), 1715 (CnO, lakton) a 1240 cm^-1 (OAc), ^XN-NMR (CDC1₃): 43,1 (q, N-CH₃), 173,5 (s, C=0 lakton) a 170,2, 170,1 a 169,1 ppm (s,

CnO acetáty).

Přiklad 7

11-N,4,6-O-Triacetyl-lO-dihydro-lO-deoxo-ll-azaerythronolid A

Z 10-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolidu A (5,0 g, 11,9 mmol) a acotanhydridu (50 ml) v pyridinu (50 ml) se ziská acetylaci postupem podle příkladu S surový 11-N,4,6-0-triacetyl-10-dihydro-lO-deoxo-ll-azaerythronolid A. Acetylačni reakce se zastavi po 24 hodinách, produkt se izoluje obvyklými metodami extrakci chloroformem a získaná surová sraženina se čisti převedením do suspenze v diethyletheru (50 ml). Suspenze se míchá 1 ho dinu při teplotě místnosti a filtraci se ziská nerozpustný produkt uvedený v názvu. Výtěžek 4,08 g (68,3 %). Teplota táni je 220 až 223 °C.

R_f 0,417

IČ (KBr): 1715 (CnO, lakton a ester), 1605 (NAc) a 1240 cm^-1 (OAc), ¹H-NMR (CD₃0D): 2,115 (s, 3H, N-Ac), 2,053 (s, 3H, 4-OAc) a 2,040 ppm (s, 3H, 6-OAc). Přiklad 8

10-Dihydro-lO-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A-hydrochlorid

10-Dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A (4,34 g, 10 mmol) se suspenduje ve 25 ml vody a za míchání se 1 hodinu přikapává 0,25N HC1, čímž se pH upraví na hodnotu 5,8. Čirá reakční směs se míchá dalši hodinu při teplotě místnosti, přefiltruje ee ;> lyofilizuje. Ziská se 4,48 g (95,5 %) 10-dihydro-lO-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A-hydrochlorid .

¹H-NMR (CD₃0D): 3,03 ppm (s, 3H, N-CH₃).

Analýza: vypočteno 7,54 % Cl, nalezeno 6,97 % Cl.

Analogickým způsobem, ale záměnou kyseliny chlorovodíkové za kyselinu bromovodíkovou octovou, sirovou, fosforečnou, citrónovou, benzoovou atd., se připřavi odpovidajici soli 10-»dihydro-10-deoxo-ll-alkyl-ll-azaerythronolidu A a jeho N- nebo/a N,O-substituovaných derivátů.

Příklad 9

10-0ihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaorythornolid A

Provede se postup podle přikladu 2, přičemž se vychází z 10-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolidu A (1 g, 2,38 mmol), formaldehydu (36 %) (0,184 ml, 2,38 mmol) a kyseliny mravenči (98 - 100%) 0,183 ml, 4,77 mmol) a reakce se provede v acetonu (20 ml). Tim se ziská 0,93 g (89,8 %) produktu uvedeného v názvu.

Claims

Způsob přípravy lO-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolidů A obecného vzorce I kde je alkylová nebo alkanoylová skupina obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku, í?₂, Rg a R4 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a popřípadě jejich farmaceuticky vhodných solí s kyselinami, vyznačený tim, že se 10-dihydro-lO-deoxo-ll-azaerythronolid A vzorce III

H podrobí reduktivni alkylaci

Α^) formaldehydem v přítomnosti kyseliny mravenči, nebo

Ag) alifatickým aldehydem obecného vzorce IV

R₅ - CHO (IV) kde Rg je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti vodíku a katalyzátoru na bázi vzácného kovu, a potom látka získaná postupem AjP nebo A₂) se popřípadě podrobí acylaci působením anhydridů nižších alifatických kyselin, a popřípadě se převedou získané produkty na farmaceuticky vhodné soli s kyselinami.