CS272939B1 - Method of n2, 9-diacetyl guanine production - Google Patents
Method of n2, 9-diacetyl guanine production Download PDFInfo
- Publication number
- CS272939B1 CS272939B1 CS94289A CS94289A CS272939B1 CS 272939 B1 CS272939 B1 CS 272939B1 CS 94289 A CS94289 A CS 94289A CS 94289 A CS94289 A CS 94289A CS 272939 B1 CS272939 B1 CS 272939B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- reaction
- guanine
- production
- formula
- acetic anhydride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- GILZZWCROUGLIS-UHFFFAOYSA-N n-(9-acetyl-6-oxo-3h-purin-2-yl)acetamide Chemical compound N1C(NC(=O)C)=NC(=O)C2=C1N(C(C)=O)C=N2 GILZZWCROUGLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 3
- IBAOFQIOOBQLHE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,9-dihydropurin-9-ium-6-one;chloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N=CN2 IBAOFQIOOBQLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RXLQFFCJFDDUET-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 RXLQFFCJFDDUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Způsob výroby N ?9-diacetylguaninu i®Řešení se týká způsobu výroby N2,9-diacetylguaninu vzorce I, který je důležitým meziproduktem pro výrobu farmaceuticky důležitých derivátů guaninu pro terapii virových onemocnění. Látka se'přípravuje tak, že reaguje guanin hydrochlorid vzorce II, kde n = 0 až 3, s acetanhydridem při teplotě 50 až 200 °C, s výhodou při 110 až 140 C. Při výrobě podle řešení se zkrátí potřebná reakční doba na 4 až 5 hodin a čistota produktu je vyšší než 98 %.
| (n) , | |
| (13) | Bl |
| (51) | Int. Cl.5 C. 07 D 473/18 |
O
CS 272 939 B1
Vynález se týká způsobu přípravy N2,9-diacetylguaninu vzorce I
Tato látka je důležitým meziproduktem pro výrobu farmaceuticky důležitých derivátů guaninu, využívaných zejména pro terapii virových onemocnění. Typickým příkladem takových látek je acyklovir /9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin/, účinný proti herpetickým virům. K jejich přípravě se N2,9-diacetylguanin využívá buď jako izolovaná látka, nebo se bez izolace převádí na Ng-monoacetylguanin hydrolýzou acetylové skupiny v poloze 9 vodou nebo jiným protickým rozpouštědlem.
Stávající způsob přípravy N2,9-diacetylguaninu popsaný v literatuře (Ishiďo Y. et al.: Bull. Chem. Soc. Japan 37, 1389 /1964/) spočívá v zahřívání volné báze guaninu s acetanhydridem. Při varu acetanhydridu je potřebná reakčni doba delší než 10 hodin. Navíc reakce většinou probíhá v heterogenním systému (výchozí látka i produkt reakce jsou v acetanhydridu jen velmi omezeně rozpustné), proto nepřesahuje konverze a tedy i čistota vyrobeného produktu 80 % a šarži od šarže silně kolísá v závislosti na míchání a velikosti krystalů guaninu.
Uvedené nedostatky odstraňuje způsob podstata spočívá v tom, že reaguje guanín výroby N2,9-diacetylguaninu podle vynálezu. Jeho hydrochlorid vzorce II
kde ji = 0 až 3, s acetanhydridem při teplotě 50 až 200 °C, s výhodou při 110 až 140 °C.
Dále bylo zjištěno, že je výhodné provádět reakci za použiti nadbytku acetanhydridu, optimálně v takovém množství, aby reakčni směs měla po celou dobu reakce vzhled husté, ale přitom dobře míchatelné suspenze. Protože při reakci vznikají další těkavé produkty, jako jsou acetylchlorid a kyselina octová, a tím se teplota varu reakčni směsi postupně snižuje, je výhodné tyto těkavé produkty během reakce odstraňovat destilací.
Po skončení reakce se reakčni směs ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se odsaje, promyje vhodným aprotickým rozpuštědlem a vysuší. Odsátý acetanhydrid nebo inertním rozpouštědle se s výhodou může použít do další šarže.
Při výrobě N2,9-diacetylguaninu podle vynálezu se zkrátí potřebná reakčni doba na 4 až 5 hodin a čistota produktu je vyšší než 98 %. I když reakce probíhá v heterogenním systému, jsou výtěžky a kvalita produktu zcela reprodukovatelné.
Způsob podle vynálezu blíže objasňují příklady:
Příklad 1
Do 21itrové tříhrdlé skleněné baňky opatřené míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem a vyhřívané olejovou lázní se předloží 50 g guanin hydrochloridu monohydrátu (0,24 mol) a 1 000 ml acetanhydridu. Směs se zahřívá k varu po dobu 4 hodin za intenzivního míchání. Po této době se reakčni směs ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se odsaje a promyje su*1
CS 272 939 Bl chým acetonem. Suší se do konstantní hmotnosti při teplotě do 60 °C.
Výtěžek: 49 g N2,9-diacetylguaninu (86,5 % teorie) s obsahem účinné látky 98 % (^H NMR). Příklad 2
Do 201itrového skleněného kotlíku opatřeného míchadlem, teploměrem a destilačním chladičem a vyhřívaného olejovou lázní se předloží 875 g guanin hydrochloridu monohydrátu (4,26 mol) a 14 litrů acetanhydridu. Směs se vyhřívá za míchání k varu po dobu 4 hodin, přičemž se z reakční směsi oddestilovávají těkavé produkty takovou rychlostí, aby do ukončení reakce bylo oddestilováno minimálně 1 500 ml kapaliny. Po 4 hodinách varu se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se odsaje a promyje suchým acetonem. Suší se do konstantní hmotnosti při teplotě do 60 °C.
Výtěžek: 890 g N2,9-diacetylguaninu (89 % teorie), obsah účinné látky vyšší než 98 % (1H NMR).
Claims (2)
- předmEt VYNÁLEZU kde n = 0 až 3 5 acetenhydridem při teplotě 50 až 200 °C, s výhodou při 110 až.140 °C.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě varu reakční směsi, přičemž se z reakční směsi během reakce oddestilují těkavé podíly, obsahující kyselinu octovou a acetylchlorid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS94289A CS272939B1 (en) | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Method of n2, 9-diacetyl guanine production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS94289A CS272939B1 (en) | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Method of n2, 9-diacetyl guanine production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS94289A1 CS94289A1 (en) | 1990-06-13 |
| CS272939B1 true CS272939B1 (en) | 1991-02-12 |
Family
ID=5342554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS94289A CS272939B1 (en) | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Method of n2, 9-diacetyl guanine production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS272939B1 (cs) |
-
1989
- 1989-02-14 CS CS94289A patent/CS272939B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS94289A1 (en) | 1990-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292253B6 (cs) | Způsob výroby N-[3-(3-kyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-ethylacetamidu | |
| KR100232619B1 (ko) | 사이클로프로판 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CN1019301B (zh) | 唾液糖神经酰胺的生产方法 | |
| JP2618578B2 (ja) | 医 薬 | |
| IE63654B1 (en) | Process for the preparation of quinolonecarboxylic acids | |
| RU2125570C1 (ru) | Способ получения 9-(2-гидрокси)-этоксиметилгуанина | |
| SU1454253A3 (ru) | Способ получени 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина | |
| CA2299364A1 (en) | Process for the preparation of l-ascorbic acid | |
| CS272939B1 (en) | Method of n2, 9-diacetyl guanine production | |
| JPH01216976A (ja) | １―ヒドロキシアルキル―５―ニトロイミダゾールの製造方法 | |
| JPH04210688A (ja) | Ｒ−（−）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンおよびその製造方法 | |
| JPH0625240A (ja) | ２，３‐不飽和‐１‐シクロペンタニルプリノンからの３，４‐ジヒドロキシ‐１‐シクロペンタニルプリノンの合成法 | |
| DE69818084T2 (de) | Verfahren zur herstellung von chloropurin zwischenprodukte | |
| US3180887A (en) | N-sec lower alkyl 2-(3, 5-diacetoxyphenyl) ethanolamine | |
| ES8202008A1 (es) | Un procedimiento de preparacion de un nuevo derivado de es- ter de hexahidroindolquinolisinio | |
| EP0196943B1 (fr) | Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels | |
| JPH0676347B2 (ja) | アルカリ金属アルコラートの製造法 | |
| FI77648B (fi) | Foerfaranden foer framstaellning av citrat, maleat, fumarat och pamoat av 2-dietylamino-1-metyletyl-cis-1- hydroxi(bicyklohexyl)-2-karboxylat samt vid foerfarandena anvaent fosfatsalt. | |
| US20050143400A1 (en) | Process for preparing famciclovir | |
| FR2681323A1 (fr) | Nouveau derive de l'amino-2 imidazole, sa preparation et son emploi. | |
| SE8205563D0 (sv) | Process for the preparation of vincaminic acid esters | |
| US3812115A (en) | Process for the preparation of 1,8-naphthaldehydic acid | |
| SU667546A1 (ru) | Способ получени 3,3 -дихлор-4,4 диаминодифенилметана | |
| SU1089085A1 (ru) | Способ получени аллиламина | |
| KR800001634B1 (ko) | 옥사졸류의 제조방법 |