CS272416B1 - Hydrochlorid 2-oximinomalonamidamidinu a způsob jeho výroby - Google Patents

Abstract

Řešení se týká hydrochloridu 2-oximinomalonamidamidinu a způsobu jeho přípravy. Tato látka, využitelná v humánní medicíně při výrobě cytostatik doposud nebyla v literatuře popsána. Podle vynálezu se hydrochlorid 2-oximinomalonamidamidinu vzorce I vyrábí tak, že na hydrochlorid malonamidamidinu se působí dusitanem sodným v inertním rozpouštědle, například ve vodě, ethanolu, kyselině mravenčí nebo jejich směsích při teplotě 0 až 15 v.

Description

Předmět vynálezu se týká hydrochloridu 2-oximinomalonamidamidinu vzorce I a způsobu jeho přípravy.

Deriváty kyseliny malonové a kyanoctové substituované oximinovou skupinou v poloze 2 jsou důležitými syntetickými meziprodukty. Například 2-oximinokyanoctan ethylnatý je výchozí látkou pro syntézu 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrinidinu. (z něj potom je možné syntetizovat důležité přírodní látky jako je například guanin nebo kyselina listová). Redukce oximinové skupiny je také vhodnou metodou, jak do molekuly derivátu kyseliny malonové nebo kyanoctové zavést aminoškupinu, a£ už volnou nebo blokovanou. Tak například z 2-oximinokyanoctanu ethylnatého vzniká v závislosti na podmínkách redukce bučí alfa, beta-diaminopropionová kyselina, 2-acetamidokyanoctan ethylnatý, nebo 2-formamidomalonamid ethylester.

2-0x5minoderiváty kyseliny malonové a kyanoctové vznikají reakcí odpovídajícího derivátu kyseliny malonové nebo kyanoctové s nitrosačnín činidlem. Jako nitrosační činidlo se používá většinou kyselina dusitá, dále alkylnitrity nebo nitrosylchlorid (viz Houben-ϊ/eylí Methoden der organischen Chemie 10/IV, 4. Aufl./1968/, str. 42-43).

2-Oximinomalonamidamidin. nebyl doposud v literatuře popsán. Nyní bylo zjištěno, že v souhlasu s jinými deriváty kyseliny malonové vzniká reakcí malonamídamidin hydrochloridu vzorce II s obvyklými nitrosačními činidly jako je kyselina dusitá (generovaná in situ z dusitanu sodného silnou kyselinou) nebo isoamylnitrit. Látka byla z reakční směsi izolována ve formě hydrochloridu

NH lí HH -C-C-CONH- . HC1 (I) ² lí ² NOH

NH II NH₂-G-CH₂-C0NH₂ . HC1 (II)

Předmětem vynálezu je hydrochlorid 2-oximinomalonamidamidinu vzorce I. Dále je předmětem vynálezu způsob výroby hydrochloridu 2-oximinomalonamidamidinu, vyznačující se tím, že se na hydrochlorid malonamidamidinu působí dusitanem sodným v inertním rozpouštědle, například ve vodě, ethanolu, kyselině mravenčí nebo jejich směsích při teplotě O až 15 °C. Reakční směs obsahující hydrochlorid 2-oximinomalonamidamidinu se použije pro další syntézy, popřípadě se hydrochlorid 2-oximinomalonamidamidinu izoluje.

Identita hydrochloridu 2-oximinomalonamidamidinu byla potvrzena elementární analýzou, interpretací ^H NMR a IR spektra a chemickými reakcemi typickými pro oximy (tvorba barevných komplexů se solemi mědi nebo niklu). Analytický standard látky byl získán po izolaci z reakční směsi opakovanou rekrystalizací z ethanolu.

2-Oximinomalonamidamidin, respektive jeho hydrochlorid je bílá, na vzduchu zvolna žloutnoucí mikrokrystalická látka dobře rozpustná ve vodě o teplotě tání 142 až 144 °C. Její UV-spektrum ve fosfátovém pufru pH = 7,0 vykazuje intenzivní absorpci při 285 nm (extinkční koeficient £ = 9 730 l.mol“¹.cm“¹).

Hydrochlorid 2-oximinomalonsmidamidinu je možno použít k syntéze 2-formamidomalonamidamidinu, důležitého meziproduktu pro syntézu imidazolů, například při výrobě cytostatika dacarbazinu. K syntéze lze látku používat jak po izolaci z reakční směsi, tak její roztok v kyselině mravenčí. Koncentraci látky v roztoku lze určit jak měřením intenzity absorpce UV- světla charakteristické vlnové délky 285 nm, tak pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HELO) za použití srovnávacího vzorku nebo nejlépe kombinací obou metod, tj. použitím vysokoúčinné kapalinové chromatografie s detekcí pomocí diodového pole (HPLC-diode-array detection).

Způsoby výroby podle vynálezu blíže osvětlují následující příklady.·

I* • CS 272 416 Bl ' 2

Příklad 1

Do 1 000 ml tříhrdlé baňky se předloží 70 g (0,5 mol) hydrochloridu malonamidamidinu, 51,8 g dusitanu sodného (0,75 mol) a 400 ml ethanolu. Za intenzivního míchání se vytvoří dokonalá suspenze. Potom se při maximální teplotě 0 °C během 2 hodin přikapává 28,3 ml (0,75 mol) 100% kyseliny mravenčí. Po skončení přikapávání se směs míchá 2 hodiny při 0 °C a nechá stát při teplotě místnosti 24 hodin. Potom se reakční směs zahřeje za míchání k varu, nerozpuštěná látka se za horka odfiltruje a promyje 100 ml ethanolu. Z ethanolického roztoku se ochlazením na 0 °C vyloučí sraženina, která se odsaje a promy-·''- ·~~ je ethanolem. Získá se 52 g hydrochloridu 2-oximinomalonamidamidinu jako světle Žlutý krystalický prášek.

Elementární analýza: nalezeno 21,54 % C (teorie 21,64 %), 4,30 % H (teorie 4,24 %). 33,56 % N (teorie 33,63 %), 20,90 % Cl (teorie 21,29 %). Teplota tání 140 až 143 °C, po rekrystalizaci z ethanolu 142 až 144 °C. .

Příklad 2 • Ve 250 ml tříhrdlé baňce se rozpustí 27,6 g hydrochloridu malonamidamidinu a 17,2 g dusitanu sodného ve 100 ml vody a během 1 hodiny se za míchání přikape směs 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody při maximální teplotě 15 °C. Potom se 1 hodinu míchá při 5 °C a nechá stát přes noc. Roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a odpaří do sucha za sníženého tlaku. K odparku se přidá 300 ml ethanolu a zahřeje k varu. Nerozpustná látka se za horka odsaje a promyje 50 ml ethanolu. Roztok se ochladí na 0 °C. Vyloučená látka se odsaje a promyje ethanolem. Získá se 18,8 g hydrochloridu 2-oximinomalonamidamidinu jako světle žlutá mikrokrystalická látka, teplota tání 139 až 142 °C.

Příklad 3

Do 1 000 ml tříhrdlé baňky se předloží 69 g hydrochloridu malonamidamidinu a 500 ml 100% kyseliny mravenčí, za míchání se ochladí na 3 °C a během 2 hodin se kape roztok 51,8. g . dusitanu sodného v 85 ml vody při teplotě 0 až 5 °C. Potom se při téže teplotě míchá ještě 2 hodiny a nechá stát přes noc bez míchání. Získá se roztok 63,0 g hydrochloridu 2-oximinomalonamidamidinu (stanoveno HP1C),

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Hydrochlorid 2-oximinomalonamidamidinu vzorce I

   NH₀ - C - C - CONE, . H01 ² u ²

   NOH (I)
2. 2. Způsob výroby hydrochloridu 2-oximinomalonamidamidinu vzorce (I) podle bodu 1, vyznačující se tím, že na malonamidamidin hydrochlorid se působí dusitanem sodným v inertním rozpouštědle, například ve vodě, ethanolu, kyselině mravenčí nebo jejich směsích při teplotě 0 až 15 °C.