CS271347B2 - Method of 4-androstene-3,17-dione and 1,4-androstadiene-3,17-diene production - Google Patents
Method of 4-androstene-3,17-dione and 1,4-androstadiene-3,17-diene production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271347B2 CS271347B2 CS869282A CS928286A CS271347B2 CS 271347 B2 CS271347 B2 CS 271347B2 CS 869282 A CS869282 A CS 869282A CS 928286 A CS928286 A CS 928286A CS 271347 B2 CS271347 B2 CS 271347B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dione
- androstadiene
- nrrl
- androstene
- mycobacterium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/005—Degradation of the lateral chains at position 17
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
Způsob výroby 4-androsten-3,17-dionu a 1,4-androstadien-3,17-dionu
Způsob výroby 4-androsten-3,17-dionu a 1,4-androstadien-3,17-dionu obecného vzorce I, ve kterém ..... znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu, vyznačující se tím, že se -sitosterol vzorce II fermentuje kulturou kmene mikroorganismů schopných odbourávat postranní řetězce sterolů. Vyráběné sloučeniny se používají jako meziprodukty к syntéze farmakologicky účinných steroidů.
| 271 | 347 |
| (11) | |
| (13) | B2 |
| (51) | Int. Cl. c 07 a í/oo |
Vynález se týká způsobu výroby 4-androsten-3,17-dionu a 1,4-androstadien-3,17-dionu. Tyto sloučeniny se používají к syntéze farmakologicky účinných steroidů.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby 4-androsten-3,17-dionu a 1,4-androstaďien-3,17-dionu obecného vzorce I
ve kterém , , , , , znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, který spočívá v tom, vzorce II že se -sitosterol
fermentuje kulturou kmene mikroorganismů, který je schopen odbourávat postranní řetězce sterilů.
Výhodně se postup podle vynálezu provádí tak, že se oč-sitosterol vzorce II fermen- <
tuje kmenem mikroorganismu, které jsou schopny odbourávat postranní řetězce sterolů rodu Mycobacterium nebo Norcardia.
Výhodné provedení postupu podle vynálezu spočívá dále v tom, že se -si tosterol vzorce II fermentuje pomocí mikroorganismu Mycobacterium spec. NRRL Β-3ΘΟ5, Mycobacterium spec. NRRL B—3683, Mycobacterium phleí NRRL B-8154 nebo Mycobacterium fortuitum NRRL N-8153.
Je známo, že četné mikroorganismy (například mikroorganismy rodů Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Bacillus, Norcardia, Streptomyces a zejména Mycobacterium) mají přirozenou schopnost odbourávat v přírodě se vyskytující
3/З-hydroxy-A5-steroly (jako cholesterol nebo sitosterol) na oxid uhličitý a vodu, přičemž se při tomto odbourávání intermediárně tvoří 4-androsten-3,17-dion a 1,4-androstadien-3,17-dion.
Oále je známo, že pomocí přísad inhibitorů nebo mutantů mikroorganismů je možno řídit odbourávání sterolu tak, že se zamezí odbourávání vzniklého 4-androsten-3,17-dionu nebo 1,4-androstadien-3,17-dionu (srov. německé zveřejněné spisy 15 43 269 a 15 93 327, jakož i americký patentový spis 3 684 657).
Pro odborníka je tudíž překvapující, že se za známých podmínek odbourává také postraní řetězec -sitosterolu, vzhledem к tomu, že je známo, že odbourávání postranních řetězců sterolů způsobuje velmi komplexní fermentační systém a nebylo tudíž možno očekávat, že všechny enzymy spolupůsobící při odbourávání postranních řetězců přírodních steroidů mají schopnost způsobit také odbourání postranních řetězců této sloučeniny. Kromě toho nebylo možno předpokládat, že se při tomto odbourávání hydrogenuje Δ^-dvojná vazba cL-sitosterolu a že se odštěpuje methylová skupina v poloze 4 Z*.
Nehledě na použití jiných výchozích látek se postup podle vynálezu provádí za stejných fermentačních podmínek, které se používají také při známých mikrobiologických reak* cích sterolů к odbourání postranních řetězců.
Podle tohoto vynálezu se fermentace provádí za použití kultury mikroorganismu, která se obvykle používá к odbourávání postranních řetězců sterolů. Vhodnými kulturami jsou například kultury bakterií rodů Arhtrobacter, Bervibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Streptomyces nebo zejména rodů Mycobacterium, schopné odbourávání postranních řetězců sterolů. Jako vhodné mikroorganismy lze uvést například: Mycrobacterium lactum IAM-1640, Protaminobacter alboflavus IAM-1040, Bacillus roseus IAM-1257, Bacillus spharicus ATTC-7055, Norcardia gardneri IAM-105, Norcardia minima IAM-374, Norcardia cirallina IFO-3338, Streptomyces rubescens IAM-74 nebo zejména mikroorganismy Mycobacterium avium IF0-3082, Mycobacterium phlei IFO-3158, Mycobacterium phlei (Institut fiir Gesundheitswesen, Budapest Č. 29), Mycobacterium phlei ATCC-354, Mycobacterium smegmatis IFO-3084, Mycobacterium smegmatis ATTC-20, Mycobacterium smegmatis (Institut fur Gesundheitswesen, Budapest č. 27), Mycobacterium smegmatis ATCC-19979 a Mycobacterium fortuitum CBS-49566.
Zvláště vhodné jsou mikroorganismy Mycobacterium spec. NRRL B-3805, Mycobacterium spec. NRRL-3683, Mycobacterium phlei NRRL B-8154 a Mycobacterium fortuitum NRRL Β-Θ153, pomocí kterých je možno provádět fermantaci -sitosterolu bez použití přídavných inhibitorů inhibujících 9«C-hydroxylaci.
Kultivace se provádí za podmínek obvykle používaných pro kultivaci těchto mikroorganismů ve vhodných živných půdách za provzdušňování. Poté se ke kulturám přidá substrát (rozpuštěný nebo výhodně emulgovaný ve vhodném rozpouštědle) a provádí se fermentace až se dosáhne maximální přeměny substrátu.
Vhodnými rozpouštědly pro substrát jsou například methanol, ethanol, glykolmonomethylether, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Emulgace substrátu lze dosáhnout například tím, že se tento substrát v mikronisované formě nebo (rozpuštěn) v rozpouštědle mísitelném ί s vodou (jako v methanolu, ethanolu, acetonu, glykolmonomethyletheru, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu) vstřikuje pomocí trysky za silné turbulence do vody (výhodně zbavené vápníku), která obsahuje obvyklé pomocné emulgátory. Vhodnými pomocnými emulgátory ’ jsou neionogenní emulgátory, jako například adukty ethylenoxidu nebo esterů mastných kyselin polyglykolů. Jako vhodné emulgátory lze uvést například na trhu obvyklá smáčedla Tegin Tween^R) a Spán
Optimální koncentrace substrátu, doba přidávání substrátu a doba trvání fermentace závisí na struktuře použitého eubstnátu a na druhu použitého mikroorganismu. Tyto veličiny se musí, jak je to u mikrobiologických přeměn steroidů obecně zapotřebí, zjistit v jednotlivém případě předběžnými pokusy, které jsou odborníkovi běžné.
Deriváty 4-androsten-3,17-dionu obecného vzorce I, které lze vyrobit postupem podle vynálezu jsou jak známo cennými meziprodukty používanými к syntéze farmakologicky účinných steroidů.
Následující příklady slouží к bližšímu objasnění postupu podle vynálezu.
Příklad 1
Obsah Elenmeyerovy baňky o obsahu 2 litrů s 500 ml sterilní živné půdy obsahující % extraktu z kvasnic
0,45 % dinatriumhydrogenfosfátu
0,34 % kaliumdihydrogenfosfátu a
0,20 % emulgátoru Tween^) 80 a upravené na pH 6,7 se naočkuje suspenzí suché kultury Mycobacterium spec. NRRL B-3805 a protřepává se po dobu 3 dnů při teplotě 30 °C a 190 otáčkách za minutu.
Erlenmeyerových baněk (500 ml) vždy se 100 ml sterilní živné půdy obsahující
2,5 % kukuřičného výluhu
0,3 % dinamoniumhydrogenfosfátu
0,25 % sojové moučky
0,25 % emulgátoru Tween ^) 80 a upravené na pH 7,0 se naočkuje vždy 5 ml kultury Mycobacterium spec, a obsah baněk se protřepává 24 hodin při teplotě 30 °C a 220 otáčkách za minutu. Potom se ke každé kultuře přidá roztok 100 mg aC -sitosterolu v 3,0 ml dimethylformamidu a fermantace se provádí dalších 96 hodin při teplotě 30 °C.
Spojené kultury se extrahují ethylenchloridem, extrakt se zahustí ve vakuu, zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu a po překrystalování z diisopropyletheru se získá 160 mg 4-androsten-3,17-dionu.
Kromě toho se získá zpět 385 mg nezreagovaného eč-sitosterolu.
Příklad 2
Za podmínek popsaných v příkladu 1, avšak zapoužití Mycobacterium spec. NRRL B-3683 se nechá zreagovat celkem 1 000 mg -sitosterolu. Po obvyklém zpracování se získá vedle 630 mg nezreagovaného «č -sitosterolu 140 mg 1,4-androstadien-3,17-dionu.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (3)
1. Způsob výroby 4-androsten-3,17-dionu a 1,4-androstadien-3,17-dionu obecného vzor- ce w
(I) ve kterém
..... znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu, vyznačující ge tím, že se Z* -gitosterol vzorce II fermentuje kulturou kmene mikroorganismů schopných odbourávat postranní řotčzcu sterolu.
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě 4-androaten-3,17-dionu a l,4-androstadien-3,I7-dionu, vyznačující se tím, že se oč -gitosterol fermentuje kmenem mikroorganismu rodu Mycobacterium nebo Norcardia, který je schopen odbourávat postranní řetězce sterolů.
3. Způuob padlo bodu 1 a 2, к výrobě ά-andron tou-3 ,1 7-d I onu π I , ά-nmiron Ind l.nn-5, I 7 *· -dionu, vyznačující ge tím, že se oL -gitosterol fermentuje mikroorganismem druhu Mycobacterlum gpec. NRRL Β-3ΘΟ5, Myaobacterium spec. NRRL B-36B3, Mycohactorlum phlel NRRL B-8154 nebo Mycoabcterium fortuitum NRRL Β-Θ153.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853544662 DE3544662A1 (de) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | Verfahren zur herstellung von 4-androsten-3,17-dion und 1,4-androstadien-3,17-dion |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS928286A2 CS928286A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271347B2 true CS271347B2 (en) | 1990-09-12 |
Family
ID=6288680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS869282A CS271347B2 (en) | 1985-12-13 | 1986-12-12 | Method of 4-androstene-3,17-dione and 1,4-androstadiene-3,17-diene production |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0227588B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0720439B2 (cs) |
| AT (1) | ATE69268T1 (cs) |
| AU (1) | AU6772887A (cs) |
| BG (1) | BG50613A3 (cs) |
| CA (1) | CA1302923C (cs) |
| CS (1) | CS271347B2 (cs) |
| DD (1) | DD254025A5 (cs) |
| DE (2) | DE3544662A1 (cs) |
| DK (1) | DK419587A (cs) |
| ES (1) | ES2038601T3 (cs) |
| FI (1) | FI873489A0 (cs) |
| GR (1) | GR3003640T3 (cs) |
| HU (1) | HUT44082A (cs) |
| NO (1) | NO873381D0 (cs) |
| SU (1) | SU1679977A3 (cs) |
| WO (1) | WO1987003620A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6071714A (en) | 1998-03-26 | 2000-06-06 | Forbes Medi-Tech, Inc. | Process for the microbial conversion of phytosterols to androstenedione and androstadienedione |
| KR100422161B1 (ko) | 2001-05-11 | 2004-03-10 | (주)유진사이언스 | 4-안드로스텐-3,17-디온 및안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 제조 방법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4826549B1 (cs) * | 1968-11-14 | 1973-08-11 | ||
| US3684657A (en) * | 1970-05-11 | 1972-08-15 | Searle & Co | Selective microbiological degradation of steroidal 17-alkyls |
| US3759791A (en) * | 1970-12-10 | 1973-09-18 | Searle & Co | Selective microbiological preparation of androst-4-ene-3,17-dione |
| JPS512670Y2 (cs) * | 1971-06-28 | 1976-01-26 | ||
| DE2703645C3 (de) * | 1976-03-01 | 1981-11-12 | The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. | Verfahren zur Herstellung eines Gemischs aus Androsta-1,4-dien-3,17-dion und Androst-4-en-3,17-dion |
| US4293645A (en) * | 1976-03-01 | 1981-10-06 | The Upjohn Company | Process for preparing androsta-1,4-diene-3,17-dione and androst-4-ene-3,17-dione |
| JPS52115548A (en) * | 1976-03-24 | 1977-09-28 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Heat pump type air conditioning system |
-
1985
- 1985-12-13 DE DE19853544662 patent/DE3544662A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-12-09 JP JP62500101A patent/JPH0720439B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-09 AU AU67728/87A patent/AU6772887A/en not_active Abandoned
- 1986-12-09 WO PCT/DE1986/000508 patent/WO1987003620A1/de active Application Filing
- 1986-12-09 ES ES198686730207T patent/ES2038601T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-09 AT AT86730207T patent/ATE69268T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-09 DE DE86730207T patent/DE3682379D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-09 EP EP86730207A patent/EP0227588B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-09 HU HU86458A patent/HUT44082A/hu unknown
- 1986-12-12 CS CS869282A patent/CS271347B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-12 CA CA000525244A patent/CA1302923C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 DD DD86297530A patent/DD254025A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-07 BG BG080473A patent/BG50613A3/xx unknown
- 1987-08-10 SU SU4203113A patent/SU1679977A3/ru active
- 1987-08-11 FI FI873489A patent/FI873489A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-12 NO NO873381A patent/NO873381D0/no unknown
- 1987-08-12 DK DK419587A patent/DK419587A/da not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-01-23 GR GR910402032T patent/GR3003640T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3544662A1 (de) | 1987-06-19 |
| CS928286A2 (en) | 1990-02-12 |
| HUT44082A (en) | 1988-01-28 |
| WO1987003620A1 (en) | 1987-06-18 |
| DD254025A5 (de) | 1988-02-10 |
| SU1679977A3 (ru) | 1991-09-23 |
| JPH0720439B2 (ja) | 1995-03-08 |
| JPS63501922A (ja) | 1988-08-04 |
| GR3003640T3 (cs) | 1993-03-16 |
| FI873489A (fi) | 1987-08-11 |
| DK419587D0 (da) | 1987-08-12 |
| EP0227588B1 (de) | 1991-11-06 |
| BG50613A3 (en) | 1992-09-15 |
| DK419587A (da) | 1987-08-12 |
| NO873381L (no) | 1987-08-12 |
| NO873381D0 (no) | 1987-08-12 |
| CA1302923C (en) | 1992-06-09 |
| ATE69268T1 (de) | 1991-11-15 |
| FI873489A0 (fi) | 1987-08-11 |
| AU6772887A (en) | 1987-06-30 |
| DE3682379D1 (cs) | 1991-12-12 |
| ES2038601T3 (es) | 1993-08-01 |
| EP0227588A1 (de) | 1987-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH627190A5 (cs) | ||
| US5516649A (en) | Process for the production of 4-androstene-3,17-dione and 1,4-androstadiene-3,17-dione from ergosterol with mycobacterium | |
| IE44515B1 (en) | Process for the manufacture of 4-androstene-3,17-dione derivatives | |
| US4839282A (en) | Preparation of 3-oxo-Δ1,4 -steroids | |
| CS271347B2 (en) | Method of 4-androstene-3,17-dione and 1,4-androstadiene-3,17-diene production | |
| US5418145A (en) | Process for the preparation of 4-androstene-3,17-dione and 1,4-androstadiene-3,17-dione | |
| US4431732A (en) | Process for the preparation of 11β,21-dihydroxy-2'-methyl-5'βH-1,4-pregnadieno(16,17-D)-oxazole-3,20-dione | |
| JP3034602B2 (ja) | ４―プレグネン―３，２０―ジオン及びその誘導体の製法 | |
| US3801460A (en) | Simultaneous steroid oxygenation and 1-dehydrogenation with bacillus cereus | |
| US5472854A (en) | Process for the production of 17-oxosteroids via the fermentative oxidation of 17β-hydroxysteroids by Mycobacterium | |
| RU2082762C1 (ru) | Способ получения 17-оксостероидов | |
| US4755463A (en) | Process for preparing steroids | |
| IE47691B1 (en) | Process for the manufacture of 21-hydroxy-20-methylpregnane derivatives | |
| IE44516B1 (en) | Process for the manufacture of 4-androstene-3-,17-dione derivatives | |
| Weber et al. | Preparation of 3-oxo-Δ 1, 4-steroids | |
| WO1987005940A1 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 17aalpha-HYDROXY-D-HOMO-1,4-PREGNADIENE-3,20-DION | |
| CS200518B2 (cs) | Způsob výroby androslanových derivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20011212 |