CS270592B2 - Method of 1,4-dihydropyridines production - Google Patents

Description

(57) Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R je 2-chlorfenyl, 2-trifluormethoxyfenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-kyanfenyl nebo 1,3-benzodioxol-4-yl, R je vodík, С. _д-alKyl, pyridyl, thiazolyl, l-(fenyl)ethyl, 4- nebo 6-methylpyrid-2-yl, 4- nebo 5-methylthiazol-2-yl, 5-methylthiadiazol-2-yl, 5-methyloxadiazol-3-yl, 5-methylisoxazol-3-yl, benzothiazol-2-yl, 5-ethoxybenzothiazol-2-yl nebo l-methylimidazol-2-yl, R^z je vodík nebo С,_да1ку1, X je popřípadě substituovaný pyrióýlový, imidazolový, py- : rimidylový, triazolový, oxazoiový nebo thi- ^: azolový zbytek, Y je 1,4-fenylenový nebo pyridin-2,5-diylový zbytek a Z je C. *-alkoxyl nebo aryl-C, д-alkoxyl, kde arýlem je popřípadě substituovaný fenyl, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznáčující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat 8 aldehydem obecného vzorce RCHO a sloučeninou obeoného vzorce III, nebo s produktem jejich vzájemné reakce, odpovídajícím obecnému vzorci IV, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl. Vyráběné sloučeniny působí jako antagonisty faktoru aktivujícího destičky a lze je používat v medicíně к léčbě alergických a zánětlivých onemocnění.

(XIX) cm

CS 270 592 B2

Vynález se týká dihydropyridinů, zejména určitých 4-aryl-5~karbamoy1-1,4-dihydropyridinů, které je možno používat к léčbě alergických nebo zánětlivých onemocnění v humánní a veterinární medicíně.. í \

Pro řadu 1,4-dihydropyridinů již byly popsán^ ahtiischeeické a antihypertensivní účinky. Tyto sloučeniny jsou ^chopny inhibovat pohyb vápníku do buněk a jsou tedy účinné při léčbě a prevenci různých srdečních chorob nebo jako antihypertensivní‘činidla (viz například evropskou patentovou přihlášku č. 100189). Sloučeniny podle vynálezu však jsou účinnými a selektivními antagonisty faktoru aktivujícího destičky a jako takové mají klinické využití ve zcela odlišné oblasti,* jmenovitě к léčbě alergických a zánětlivých chorob, jako asthmatu resp. arthritidy. ”

Faktor aktivující destičky (platelet activating factor - PAF) je etherový fosfolipid,. jehož struktura byla poprvé objasněna v roce 1979. Jedná se o l-O-alkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-řpsforylcholin. Tento faktor je produkován, uvolňuje se a reaguje s Četnými buňkami podílejícími se na zánětlivé reakci, destičkami a ledvinami. PAF kromě toho, Že silně působí na shlukování destiček, vykazuje široké spektrum biologické účinnosti. Tyto účinky působí buď přímo nebo prostřednictvím uvolňování jiných účinných mediátorů, jako thromboxanu A₂ nebo leukotrienů. In vitro PAF stimuluje pohyb a shlukování neutrofilů a uvolňování neutrofilů a uvolňování tkáň poškozujících enzymů a kyslíkatých radikálů z nich. Tyto aktivity přispívají к účinkům PAF in vivo a jsou v souladu s tím, že PAF hraje významnou roli při zánětlivých a alergických procesech. Tak bylo zjištěno, že intradermální PAF způsobuje zánětlivou odpověď spojenou s bolestivostí, akumulací zánětlivých buněk a zvýšenou vaskulární permeabilitou, srovnatelnou s alergickou reakcí, к níž dochází při vystavení kůže působení alergenu. Obdobně je*možno intratracheální aplikací PAF napodobit jak akutní bronchokonstrikci tak chronické zánětlivé reakce vyvolané alergeny při asthmatu. V souladu s tím tedy látky, které antagonisují účinky PAF a tím rovněž uvolnění mediátoru působením PAF, mají klinické použití při léčbě řady alergických onemocnění, zánětlivých a hypersekretorických stavů, jako Jsou asthma, arthritis, rhinitis, bronchitis a kopřivka.

Kromě případů uvedených výše se PAF podílí na řadě dalších chorobných stavů. Tak je možno infusí PAF napodobit oběhový Sok, který Je charakterizován systemickou hypotensí, pulmonální hypertensí a zvýšenou propustností plichích cév. Tato skutečnost spolu s průkazem toho, že se při infusi endotoxinů zvyšuje hladina PAF v oběhu svědčí o tom, že PAF je u některých forem Soku hlavním mediátorem. Intravenosní iníuse PAF krysám v dávkách 20 až 200 pmol/kg.min má za následek rozsáhlé hemorrhagické erose žaludeční sliznice, takže PAF je nejúčinnější dosud popsanou látkou vyvolávající žaludeční vředy, jejíž endogenní uvolňování může podmínit nebo přispívat к vzniku některých forem vředového onemocnění * žaludku. Psoriasa je zánětlivou a proliferativní chorobou, při níž jsou charakteristické kožní lese. PAF přispívá к vzniku zánětu a byl isolován z poškozených oblastí pacientů trpících psoriasou což svědčí o tom, že PAF hraje určitou roli při onemocnění psoriasou. Mimoto ještě Je PAF patrně potenciální patofysiologickou příčinou vzniku srdečních a cévnlcn chorob. Tak poslední studie pacientů trpících angínou pectoris dokládají, že se PAF uvolňuje při řízení srdeční frekvence v předsíních. Intrakoronární injekce PAF vyvolává u vepřů dlouhodobé snížení průtoku krve cévami a u morSecích srdcí způsobuje regionální zkrat a ischemii. Kromě toho bylo zjištěno, že PAF u preparátu arteria mesenterica iniciuje vznik thrombů, a to. Jak při podávání exogenním tak při endogenním uvolňování. V nejposlednější době bylo prokázáno, že PAF hraje určitou roli i při ischemii mozku vyvolané na zvířecích modelech mozkové mrtvice.

Vzhledem к tomu, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopny antagonisovat účinky PAF,.

lze je používat к léčbě shora popsaných chorobných stavů.

CS 270 592 B2 jí

Naše související zveřejněné evropské 4-aryl-5-karbamoyl-l,4-dihydropyridiny patentové přihlášky č. 258033 a 266989 popisujako antagonisty PAF.

Vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce t í

!

CD ve kterém

R znamená 2-chlorfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu nebo 1,3-benzodioxol-4-ylovou skupinu,

R¹ představuje axom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu, jako skupinu pyrid-2-yloyou, thiazolylovou skupinu, jako skupinu thiazol-2-ylovou, l-(fenyl)ethylovou -skupinu, 4- nebo 6-methylpyrid-2-ylovou skupinu, 4- nebo

5-methylthiazol-2‘-ylovou skupinu, 5-methyloXadiazol-3-ylovou skupinu, 5-methylisoxazol-3-ylovou skupinu, benzothiazol-2-ylovou skupinu, 5-ethoxybenzothiazol-2-ylovou skupinu nebo l-methylimidazol-2-ylovou skupinu,

R znamená atom vodíku nebo alkyl з 1 až 4 atomy uhlíku,

X znamená 2-methylimidazo [4,5-c]pyrid-l-ylovou skupinu, imidazol-l-ylovou skupinu, benzimidazol-l-ylovou skupinu, 2-methylbenzimidazol-l-ylovou skupinu, 3,5-dimethyl-l,2,4-triazol-4-ylovou skupinu., 2-trif luorm.ethylimidazo [4,5-c] pyrid-l-ylovou skupinu, 2-butylimidazo 5-c]pyrid-l-ylovou skupinu, 2-methylimidazo |4,5-bJ pyrid-3-ylovou skupinu, 2-methylimidazo[l,2-a] pyrid-3-ylovou skupinu, 2-ethylimidazo [4,5-cJ pyrid-1-ylovou skupinu, 7-methoxy-2-methylimidazo[4,5-d]pyrimid-3-ylovou skupinu, 2-methylimidazof4,5-<3 pyrid-3-ylovou skupinu, 2,4,6-trimethylimidazo[4,5-c] pyrid-l-ylovou skupinu, 2,4-dimethylimidazol-l-ylovou skupinu, 2-methyllmidazol-l-ylovou skupinu, 2,4,5-trimethylimidazol-l^ýlnvou skupinu, 4-methylimidazol-l-ylovou skupinu, 2-methylpyrid-3-ylovou skupinu, 2,6-dimethylpyrid-3-ylovou skupinu, 3,5-dimethyl-l,2,4-triazol-1-ylovou skupinu, 4-methyloxazol-5-ylovou skupinu, 2,4-dimethylthiazol-5-ylovou skupinu, 6-methylimidazoEl,2-b]thiazol-5-ylovou skupinu nebo 4-methylthiazol-5-ylovou skupinu,

Y představuje 1,4-fenylenový zbytek nebo pyridin-2,5-diylový zbytek a

Z představuje alkóxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kde arylovou částí je fenylová skupina popřípadě nesoucí jeden substituent vybraný ze ekupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylová skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aikoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfamoylovou skupinu a kyanoskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

CS 270 592 B2

Shora uvedeným vyřazen halogen se míní fluor, chlor, brom, nebo jod, Alkylové a alkoxylové skupiny se třemi nebo více atomy uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.

1

S výhodou znamená R atom vodíku a R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylový zbytek (nejvýhodněji zbytek 2-pyridylový), thiazolylový zbytek (nejvýhodněji zbytek 2-thiazolylový) nebo l-fenylethylový zbytek.

V souladu s výhodným provedením znamená Z éthoxyskupinu,. methoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu substituovanou na kruhu halogenem.

Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

nechá reagovat s aldehydem obecného vzoroe

RCHO a se sloučeninou obecného vzorce III

(III)

nebo s produktem jejich vzájemné reakce, odpovídajícím obecnému vzorci IV

(IV) v kterýchžto obecných vzorcích mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

Reakce sloučenin obecných vzorců II, III a RCHO představuje běžnou Hantzchovu syntézu probíhající podle následujícího reakčního schématu:

CS 270 592 B2

(II) (III)

Podle typického provedení tohoto postupu se aminokrotonamid (II), ketoester (III) a aldehyd zahřívají ve vhoaném organickém rozpouštědle, například v alkanoiu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako v ethanolu, na teplotu 60 až 130 °C, a výhodou к varu pod zpětným chladičem, až do prakticky úplnénu ukončení reakce, což obvykle trvá 24 hodiny nebo méně. К neutralizaci roztoku je popřípadě možno přidat malé množství nižší alkanové kyseliny, jako kyseliny octové. Výsledný produkt obecného vzorce I je možno izolovat a vyčistit běžným způsobem, například roztřepáním, překrystalováním nebo chromatografií.

Podle alternativního postupu se ketoester obecného vzorce III a aldehyd podrobí vzájemné reakci, jež se obvykle provádí mícháním mírného nadbytku ketoesteru s aldehydem v organickém rozpouštědle, například v isopropylalkoholu obsahujícím piperidin jako katalyzátor. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4Θ hodin. Při reakci vzniká meziprodukt obecného vzorce IV, který je popřípadě možno izolovat, například odpařením reakční směsi na olejovitý zbytek, triturací tohoiu olejovitého materiálu s vodou a vyčištěním produktu filtrací a překrystalováním z ethylacetátu. Sloučeninu obecného vzorce IV pak lze podrobit reakci s aminokrotonamidem obecného vzorce II, která se provádí například záhřevem těchto sloučenin v alkoholickém rozpouštědle na teplotu 60 až 130 °C, s výhodou к varu pod zpětným chladičem. Takto získaný produkt obecného vzorce I je možno izolovat běžným způsobem.

Ketoestery shora uvedeného obecného vzorce III jsou buď známé nebo je lze připravit následujícími metodami.

(I) Ketoestery obecného vzorce III je možno připravit Blaieeho reakcí podle modifikace, kterou popsali S. M. Hannick a Y. Kishi v J. Org. Спет., 1983, 48, 3833, probíhající podle následujícího reakčního schématu:

CN

I Zn

X- —,------C0CH₂C0Z

I

X

I BřCHgCOZ I

X X (III)

CS 270 592 B2

К suspenzi zinkového prachu a příslušného bromacetátu v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, se pod dusíkem přidá kyanosloučenina. Za varu pod zpětným chladičem se přidá další bromacetát a po ochlazení reakční ‘směsi se přidá vodný roztok uhličitanu draselného. Výsledná směs se zfiltruje a filtrát .se hydrolyzuje několikahodinovým varem pod zpětným chladičem se zředěnou kyselinou chlorovddíkovou nebo mícháním s 20 % vodnou trifluoroctovou kyselinou ve vhodném rozpouštědle, jako v dichlormethanu.

Reakční směs se zneutralizuje a výsledný ketoester obecného vzorce III se izoluje a čistí běžnými postupy, například roztřepáním, překrystalováním nebo chromatografií.

Používané kyanosloučeniny jsou buď známé nebo je lze připravit známými metodami popsanými v literatuře, například ve shora citované práci.

(II) Alternativní způsob přípravy určitých ketoesterů obecného vzorce III spočívá v Gold-; bergově a Claisenově esterové kondenzaci probíhající podle následujícího reakčního schématu : ' ' ·

KaH z₂co

(III)

Výchozí p-bromacetofenon je možno nahradit odpovídajícím fluor-, chlor- nebo jodderivátem a první reakční stupeň shora uvedeného sledu reakcí je možno provádět v přítomnosti mědi a bromidu měďnáho jako katalyzátoru.

V souladu s typickým provedením se směs sloučeniny obecného vzorce XH, p-bromacetofenonu, měděné bronzi, bromidu měrného a bezvodého uhličitanu draselného v rozpouštědle, jako v suchém N-methylpyrrolidinonu, až 6 hodin zahřívá v atmosféře inertního plynu. Rozpouštědlo se pak odpaří a intermediární keton se izoluje a vyčistí běžným způsobem.

Ketonický meziprodukt se pod dusíkem přidá к suspenzi natriumhydridu. v suchém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, pak se přidá příslušný dialkylkarbonát a reakční směs se zhruba 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Alternativně je možno dialkylkarbonát používat i jako rozpouštědlo. Vzniklý ketoester obecného vzorce III se izoluje a vyčistí obvyklým způsobem.

CS 270 592 B2

Aminokrotonamidy obecného vzorce II jsou buď známé nebo je lze připravit obvyklým způsobem, například z ketoamidu reakcí s amoniakem.

Podobně i aldehydy obecného vzorce RCHO jsoiZ buď známé nebo je lze připravit známými metodami popsanými v literatuře. . - . ‘

Účinnost sloučenin podle vynálezu se projevuje jejich schopností inhibovat in vitro aktivitu PAF na shlukování krevních destiček. Test tohoto účinku se provádí následujícím způsobem.

Od králíka neob člověka se odeberou krevní vzorky, které se smísí s 0,1 objemu pufru na bázi dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny a pak se 15 minut odstřeďují к získání plasmatu obohaceného destičkami. Toto plasma se dále odstřeďuje, čímž se získá sraženina destiček, která se promyje roztokem pufru (4mM К^РОд, 6 mM Na₂HP0^, 100 mM NaCl, 0,1 % glukosy a 0,1 % albuminu hovězího séra, pH 7,25) a potom se suspenduje v roz-í toku pufru v koncentraci 2 χ 10θ destiček/ml. Vzorek této suspenze (0,5 ml) se 2 minuty preinkubuje při teplotě 37 °C za míchání v Patonově agregometru, a to buď se samotným nosným prostředím nebo s nosným prostředím obsahujícím testovanou sloučeninu. Přidá se PAF v koncentraci mající za následek maximální agregaci v nepřítomnosti testované slouče-8 -9 niny (10 M až₄10 M) a sledováním stoupající optické transmise roztoku se měří agregace destiček. Pokus se opakuje v přítomnosti testované sloučeniny v různých koncentracích a koncentrace této látky potřebná к snížení odpovědi na 50 % maximální hodnoty se označuje jako hodnota ΙΟ^θ.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I lze rovněž prokázat in vivo jejich schopností ochránit myš před smrtícím účinkem injekce PAF. Myši se do ocasní žíly injikuje 0,2 ml směsi PAF (50 ^ug/kg) a DL-propranololu (5 mg/kg) v 0,9 % (hmotnost/objem) roztoku chloridu sodného. Testovaná sloučenina se buď aplikuje injekčně do ocasní žíly bezprostředně před injekcí kombinace PAF a propranololu, nebo se podává orálně 2 hodiny před touto injekcí pomocí žaludeční sondy. Účinné látky se testují v několika dávkách na skupinách vždy 5 myší a dávka, která snižuje mortalitu na 50 %, se zaznamenává jako hodnota ΡΟ^θ.

Sloučeniny podle vynálezu se rovněž testují co do schopnosti zmírňovat nebo potlačovat bronchokonstrikci vyvolanou PAF u anestetizovaných morčat. Při tomto testu se vypočítává odpor dýchacích cest a dynamický výkon plic ze záznamů průchodu vzduchu a transpleurálního tlaku a z výpočtu zbytkového objemu. Zjiští se bronchokonstrikce vyvolaná aplikací PAF v dávce 100 ng/kg. Za 1 hodinu po podání počáteční dávky PAF se aplikuje testovaná sloučenina a test se opakuje. Schopnost testované látky snižovat bronchokonstrikční účinek PAF se vypočítává a zaznamenává jako poměr.

Pro terapeutické použití se sloučeniny obecného vzorce I obecně aplikují ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím к zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto látky podávat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosné látky škrob nebo laktosu, nebo ve formě kapslí či ovulí, v nichž jsou obsaženy buď samotné nebo ve směsi s nosnými či pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahujících aromatické přísady nebo barviva. Popisované sloučeniny lze rovněž aplikovat parenterálními injekcemi, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. К parenterálnímu podání se účinné látky nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další přísady, jako například soli či glukosu к isotonické úpravě roztoku s krví.

Pro podávání ke kurativní nebo profylaktické léčbě alergických bronchiálních onemocnění a arthritidy v humánní medicíně se sloučeniny podle vynálezu orálně podávají v dávkách pohybujících se obvykle v rozmezí od 2 do 1000 mg denně, počítáno na průměrného dospělého pacienta (70 kg). Tableta nebo kapsle určená pro typického dospělého pacienta obspCS 270 592 B2 huje od 1 do 500 mg účinné látky ve vhodném farmaceuticky přijatelném nosiči nebo ředidlo. Dávkování pro intravenoaní aplikaci ae v případě jednotkové dávky obvykle pohybuje v rozmezí cd 1 do 10 mg. Pro léčbu alergických chorob a chorob způsobených hyperreaktivitou průdušek může být výhodnou aplikační cestou inhalaoe za použití inhalátoru nebo aerosolových preparátů. Dávkování při tomto způsobu podávání se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 50 mg na jednotlivou dávku. V praxi stanovuje ošetřující lékař konkrétní dávku, která bude pro toho kterého pacienta néjvhodnější, a které se bude měnit v záviélosti na věku, hmotnosti a odpovědi páoiafita ha preparát. Shora uvedené dávkování je uvedeno pouze jako příkled přo přůmérrid případy, za určitýoh okolností však může být třeba aplikovat dávky vyšší nebo nižší. I tyto případy ovšem spadají do rozsahu vynálezu.

Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.

Oále vynález popisuje použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí v medicíně, zejména к léčbě alergických a zánětlivých chorob v humánní medicíně.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž ae však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

4-(2-chlorfenyl) 1,4-dihydro-3-ethoxykarbony1-6-methy1-2-[4-(2-methylimidazo[4,5-c pyrid-l-yl)fenylJ-5- [N-(2-pyridyl)karbamoylJ pyridin . Směs 475 mg (1,47 mmol) ethyi-4*-(2-methylimidazo[4,5rc]pyrld-l-yl)benzoylacetátu, • 260 mg (1,47 mmol) N-(2-pyridyl)-3-aminokrotonamidu a 207 mg 2-chlorbenzaldehydu (1,47 mmol) v absolutním ethanolu se pod dusíkem 8 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se nechá zchladnout a rozpouštědlo ae odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití gradientově eluce 5 % diethylaminem v ethylacetátu a methanolem. Frakce obsahující produkt se zahustí a pevný materiál se dále čistí triturací se směsí diethylesteru a ethylacetátu. Po odfiltrování a vysušení ve vakuu se získá 280 mg (31 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky o teplotě tání 226 až 22Θ °C.

Analýza: pro hemihydrát » vypočteno 66,50 % C, 4,92 % H, 13,68 % Nj nalezeno 66,86 % C, 4,76 % H, 13,72 % N.

Příklady 2 až 28 .

V následující tabulce 1 Jšou shrnuty další sloučeniny připravený.postupem podle.přír kladu 1 za použití vždy příslušného aldehydu, esteru 4'-substituované benzoyloctové kyseliny a N-substituovaného krotonamidu, Tyto produkty odpovídají obecnému vzorci Ia

O R1 II	R	И 3 ' co2rj
К 1			(Ia)
	1	|l .
CH3	sr i· H	OL

< X (rozklad) (59,53 4,65 11,96)

к

CS 270 592 B2

pří- _Ί о ·» teplota výtěžek Analýza (%) klad R R^x R* R^J X ~ nalezeno

CS 270 592 B2

сх «*·σ • н» >* φ Нч Ck. )

Η»

ί »

w «♦ u>

w	Η	<♦	С*
οχ	00	flb	φ
Η	00	3	•d
I	1	Нч	Η
Η	Η		ο
Ch	00	z-ч	<♦
го	\Ο	ο	φ

04	04	ОХ	ох
		>>
4·	ч*	ч·	ч*
οχ	00	*»	го
00	-и	н	ХО
CA	04	чл	чл
*·	ч·	ч·	ч·
to	о	го	о
CJ	-4		о
Η*	н»	н	н*
го	го	>>	чК
<*			w
VI	04	'· чл	н
-4	о	чК	чК

CS 270 592 B2

OD

СХ ΙΤΌ

СО Нч a i

О О

го О по

I по о н СО чл

I н со оо

н

-ч

С* ах ь*

z-ч	Cs	z-ч.
σ>	сл	а	<
->4	-4	0)	Н·
	*·	со.	N
VI	<л	ф i
чл	оо	В Нч Ы<
ЧЛ	\л		Ф
м		•4_z
-0	чл	со	&
н»	σ>	•^х	ф а
н»	н		ф
по	по		о
ЧЛ Ν)	4J н		Фч

CS 270 592 B2

pří- , o -ϊ teplota výtěžek Analýza (%) klad R Ir- R^J X _л nalezeno

CS 270 592 В2

ОМе

pří- <ι о teplota výtěžek Analýza (%) klad R R^x R* R^J X nalezeno

č. tání (°C) (%) (vypočteno):

bd

ГО u> чл

I го Си со

4»

04 го го * *

4* 04

U>

о* чл чл со

А* К)

40

CS 270 592 B2

Cx

04

СО со

-4 04

СО 4*>

чл чл ь> о ·

СО

pří- . _{9 ч} teplota výtěžek Analýza (%).

klad R R^x R^Z R^J X _Λ nalezeno

CS 270 592 B2

(66,40 5,42 12,91)

pří- , p -> teplota výtěžek Analýza (%)

CS 270 592 B2

— 1 pří- _Ί о -> teplota výtěžek Analýza (%) klad R R^x R^Z R^J X _л nalezeno

CS 270 592 B2

Os Os *4 -Ч

W Μ os σ> o чл * чл U> Μ ГО Η

OS

Η* ro * řo

LJ *

GJ to o

pří- _Ί ? teplota výtěžek Analýza (%) klad R R^x a « X o nalezeno

1Б

CS 270 592 B2

ГО ГО

ГО cx

pří- η o teplota výtěžek Analýza (%) klad R R^x R^ R^J X _л nalezeno

CS 270 592 B2

1?

ω кл

ΓΌ

w с*

К φ

•*3 ΟΧ О \о

W Μ

Η 00

4* U>

кЛ чл

Н* U) ->J кЛ kO w *·

VO

H* 04

pří- ·. p i teplota výtěžek Analýza (%) klad R R^x R^ R^J X ~ nalezeno

CS 27: 592 82 го -о го о fto • hCD НЧ

CL I

•н»

Н»

Ch по

СЬ 0\ чл чл *·

КО чл

ПО UI <h σ\ КО кО

ЧЛ CU го чл чл ·· > LU 00 по кО ко ЧЛ >►

LO ПО

Z-чЗ > 4® & н® •о Ф ь* О N << X ОФ н <♦ 3 Ф Ф О х-х

О

CS 270 592 B2 to

butylová skupina

o • H· ® Hx Сь I

ro

LJ

Η	<♦	С*
40	ΑΧ	Ο
4Л	2	•ο
1	Нч	Η
Η		Ο
40	ζ-χ	С*
40	ο	0

σ\ σχ чл σχ ч» *·

КО о α> ν’ \л >·

Μ «*

Η 00 <Κ 40

Η Η U> ΓΌ

W «*

Ο чО -4

CS 270 592 B2

Legenda:

počítáno pro solvát obsahující 1/4 mol isopropyl alkoholu s 1/2 mol vody

2Ί ' počítáno pro hemihydrát ³⁾ ^H-NMR (deuterochloroform)i 1,00 (3H, t, 3 7 Hz), 2,31 (3H, e), 3,93 (2H, m),

5,63 (1H, s), 5,99 (1H, s), 7,02 1H, dd, 3 6 a 7 Hz), 7,21 (2H, m), 7,28 - 7,37 (3H, m), 7,51 (2H, d, 3 = 9 Hz), 7,63 (1H, m), 7,66 (2H, d, 3 = 9 Hz), 8,15 (2H, m),

8,28 (1H, m), 8,55 (1H, d, 3 « 7 Hz), 9,31 (1H, δβ) počítáno pro hydrát obsahující 3/4 mol vody ⁵) počítáno pro hydrát

6) ^H-NMR (deuterochloroform; pro směe diastereomerů v poměru 1:1): 0,96 (3H, t, = 7 Hz), 0,97 (3H, t, 3 = 7 Hz), 1,44 (2H, d, 3 = 7 Hz), 1,45 (2H, d, 3 = 7 Hz),

2,26 (3H, <<s), 2,34 (3H, s), 2,61 (6H, s), 3,90 (4H, m), 5,08 (2H, m), 5,45 (1H, s),

5,48 (13, s), 5,74 (1H, s), 5,76 (1H, s), 6,03 (2H, m), 7,03 - 7,69 (32H, komplex),

8,39 (2H, d, 3 = 7 Hz), 9,09 (2H, s) .

počítáno pro solvát obsahující 1/2 mol ethylaoetátu a 1/2 mol vody ^{0) 3}H-NMR (deuterochloroform): 1,00 (3H, t, 3 » 7 Hz), 2,47 (3H, s), 2,61 (3H, s),

3,97 (2H, m), 5,23 (1H, s),6,42 (2H, s), 7,03 (1H, d, 3 = 6 Hz), 7,10 (1H, d, 3 = 5 Hz),

7,42 (2H, d, 3 ’ 7 Hz), 7,60 (2H, d, 3 = 7 Hz), 7,66 (4H, m), 7,90 (1H, s), 8,19 (1H, d, 3 » 7 Hz), 8,24 (1H, d, 3 » 6 Hz), 8,29 (ΊΗ, d, 3 = 5 Hz, 9,04 (1H, s) ' počítáno pro solvát obsahující 1/4 mol ethylaoetátu sloučenina se z Hantzschovy reakce Izoluje jako kovalentní hydrát a záhřevem к varu pod zpětným chladičem v toluenu v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny' se převede na dihydropyridin počítáno pro hydrát obsahující 5/4 mol vody.

Příklad 29

4-(2-chlorfenyl)-l,4-dihydro-2-[4-(3,5-dimethyl-l,2,4-triazol-l-yl)fenyl]-3-ethoxykarbonyl-6-methyl-5-[N-(2-pyridyl)karbamoyf|pyridln .

(a) Ethyl-2- [4 *-(3,5-dimethyl-l,2,4-triazol-l-yl)-benzoyl]-3-(2 *-chlorfenyl)propenoát

Směs 618 mg (2,15 mmol) ethyl-4'-(3,5-dimethyl-l,2,4-triazol-l-yl)benzoylacetátu,

302 mg (2,15 mol) 2-chlorbenzaldehydu a 2 kapek piperidinu se v 10 ml isopropanolu 72 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavé podíly se z reakční směsi’odpaří a zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití ethylaoetátu jako elučního činidla. Získá se 600 mg (výtěžek 68 %) sloučeniny uvedené v názvu.

CS 270 592 B2 (b) 4-(2-chlorfenyl)-l_>4-dihydro-2-f4-(3,5-dimethyl-l,2₁4-triazol-l-yl)fenylJ-3-ethoxykacbony1-6-methy1-5-[N-(2-pyгidyl)karbamoyllpyridin

Směs 566 mg (1,38 mmol) produktu ze stupně (a) a 245 mg (1,38 mmol) N-(2-pyrídyl)-3-aminokrotonamidu v 10 ml ethanolu se pod dusíkem 8 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a odparek .se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití 2 h diethylaminu v ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 50 mg (6 %·) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 130 °C.

Analýza:

vypočteno 63,42 % C, 5,01 % H, 14,32 % N;

nalezeno 63,36 % C, 5,43 % H, 13,96 % N. \

Tímťo způsobem, ale za použití ethyl-4'-(2-methylimidazofy,5-c} pyrid-l-yl)benzoylacetátu namísto ethyl-4 '-(3,5-dimethyl-l,2,4-triazol-l-yl)-benzoylacetátu se získá rovněž sloučenina z příkladu 1. Analytické údaje tohoto produktu jsou shodné s údaji uvedenými v příkladu 1.

Příklad 30 ⁴

4-(2-chlorfenyl)-l,4-dihydro-3-ethoxykarbonyl-6-methyl-2-^4-(4-methyloxazol-5-yl)fenylj -5-[N-(2-pyridyl)karbamoylJ pyridin

Směs 260 mg (1,0 mmol) ethyl-4'-(4-methyloxazol-5-yl)benzoylacetátu, 160 mg (1,1 mmol) N-(2-pyridyl)-3-aminokrotonamidu a 160 mg (1,1 maol) 2-chlorbenzaldehydu se v 10 ml ethanolu obsahujícího 1 kapku kyseliny octov-é pod dusíkem 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se nechá zchladnout a všechny těkavé podíly se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získaný světle žlutý olejovitý materiál poskytne po trituraci s bezvodým diethyletherem sloučeninu uvedenou v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 176 až 17? °C. Výtěžek činí 24 mg (5 4).

Analýza: pro hemietherát

vypočteno	66,90	4	C,	5,42	%	H, 9,46	*	N;
nalezeno	66,56	%	C,	5,22	*	H, 9,29	%	N.
						P ř í к	1	a d у	31	a ž	33

V následující tabulce 2 jsou uvedeny další sloučeniny připravené postupem podle příkladu 30 za použití 2-chlorbenzaldehydu a vždy příslušného 4'-substituovaného benzoylacetátu.

CS 270 592 B2 « W го Η \ /

CS 27c 5=2 82

UJ ro o ΚΌ • h* *d< OD h4 O. I

X

H·

X ro

W ť* x LO

LO

I

ГО o o

H Ch ФI H G\ 04 ►í O N < H Ф RН» ro

H ЧЛ

Z“4		z—ч	Q
σ\	04		04	ОЧ		04	04
чл	ЧЛ		4b			4ь	4ь
			w#	*·		«·			^3 &·
ro	O		00	Lo	z—4	04	oo		< » 0
	ro	х-ч	o	04	3*	40	ro		Ч ню
		er			Ф				•d ® h
		φ			Θ				O N4
		&			H·				O< ® N
4b	4ь	H-	ЧЛ	ЧЛ	sr	ЧЛ	<lb	X	r+3t»
*·	w	X		«·	4	*·	**		• o
	00	4	H	ro	cx	O	00		3
04	co	cx	4ь	Н»	*í	H'	L0		o >A
		4			flb				чх ^z
		фч			<♦
		r*
40	40	s^z	Н»	Н»		40	40
			O	o				X
00	OS		<·	*·		4b	LO
H	ГО		00			Lo	O
			ГО	4*

CS 270 592 B2

Příklad 34

4-(2-chlorfeny1)-1, 4-dihydro-3-ethoxykarbony1-6-mbthy1-2-[2-(2-nethylimidazo [4,5-c]pyrid-l-yl)-pyrid-5-y 1J- 5-[N-(2-pyridyl)karbamoylJpyridin;

Roztok 324 mg (1,0 mmol) ethyl-2-(2-methylimidazo{[4,5-c] pyrid-l-yl )pyrid-5-oylacetátu, 178 mg (1,0 mmol) 3-amino-N-(2-pyridy1)-but-2-enamidu a 140 mg (1,0 mmol) 2-chlorbenzaldehydu ve 4 ml ethanolu se pod dusíkem 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se ochladí, zahustí se za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí nejprve velmi rychlou chromatografií za potlŽití směsi ethylacetátu a methanolu (6 : i; jako elučního činidla a pak ultrazvukovým mícháním suspenze vymytého produktu ve směsi etheru a ethylacetátu (3 : 1) trvajícím 45 minut. Špinavě bílý pevný produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 140 mg (23 4) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 242 až 243 °C.‘

Analýza': pro C^l^gClNyO^. 3/4^0 vypočteno 63,96 % C, 4,79 % H, 15,82 % N;

nalezeno 64,11 % C, 4,56 % H, 15,52 % N.

Přípravu meziproduktů používaných к výrobě sloučenin obecného vzorce I popisují následující přípravy.

Příprava 1 Ethy1-4 '-(2-methylbenzimidazol-l-yl)benzoylacetát

Suspenze 994 mg (15,2 mmol) aktivovaného zinkového prachu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se pod dusíkem 10 minut míchá ultrazvukem, načež se к ní přidají 3 kapky bromoctanu ethylnatého. Směs se 10 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se к ní v jediné dávce přidá 708 mg (3,04 mmol) l-(4-kyanfenyl)-2-methylbenzimidazolu, načež se к ní za varu pod zpětným chladičem během 1 hodiny přikape roztok 1,35 ml (12,1 mmol) bromoctanu ethylnatého ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po dalších 10 minutách se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se 19,5 ml tetrahydrofuranu, přidají se к ní 4 ml 50 % vodného uhličitanu draselného a výsledná směs se 30 minut intenzívně míchá. Organický roztok se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek a filtrační koláč se promyje 90 ml tetrahydrofuranu. Organické roztoky se spojí, přidá se к nim 10 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a vzniklá dvoufázová směs se 14 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se roztřepe mezi roztok chloridu sodného a dichlormethan, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se na žlutý olejovitý zbytek. Tento surový produkt poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií za použití směsi stejných dílů diethyletheru a ethylacetátu jako elučního Činidla 526 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žluté pevné látky.

^XH-NMR (deuterochloroform): 1,33 (3H, t, 3 = 7 Hz, 2,59 (3H, s), 4,1 (2H, s), 4,29 (2H, q, 3 = 7 Hz, 7,15 - 7,35 (3H, m), 7,56 (2H, d, 3 = 9 Hz), 7,79 (1H, d, 3 = 8 Hz), 8,20 (2H, d, J = 9 Hz).

Přípravy 2 až 20

Podle obecného postupu popsaného v přípravě 1 se z odpovídajících nitrilů vyrobí další ketoestery shrnuté do následující tabulky 3. V tomto případě se však hydrolýza provádí tak, že se dvoufázová směs roztoku surového produktu v dichlormethanu a 20 % vodné

CS 270 592 02

7 trifluoroctové kyseliny 15 až 20 minut míchá při teplotě .místnosti, Vzniklé produkty odpovídají obecnému vzorci III (III)

X

CS 270 592 82

(1Н, s)

CD	C-i	H	P	-¼	H
*·		*·	* no	Я»	*·	X
no	И	no		no	GJ	1
no	-4	40	C| - Я P	00	no	g
		z-x	z-x	Z-X	50
no	X	LO	<·	no	go
x	N	X	04	X	X	z^
	x-z	«·	c.			P
			X			Ф
p		c*	N &	x>	c*	0
	-0	*·	w	—	«·	m
			40			φ
c.	no	C	40	C<	c.
	H		* X			o
N		M	O N	H	8	o
	z-x		40
OD	H			©4	Ch	H
X		z*x			o
X		X	H 00	X	X	Ȓ
N		N	X *	N	N	o
x-z	0«	x-z	* ПО	x-z	x^
	*♦	w	GJ	—	*·	o
			CO			2
OD			%-Z Z~X	-Q	no	В
*·		«·	ro		*·	4Z
4Л	«	H	X	H	Ch
40	Ch	H	4·	04	К
/*4		z-x	P	z-x	z*>
H	X	no	·*		GJ
X	N	X		X	X
			C|	*♦	w
Ρ*		co	8	P	•
«·	<1	X-Z		**	xz
	*·	*a	\0		*·
Cl	<h		X	c,
	o	·>
N		*·	N	я	**
	/-s	no	*-z		o
vn	no	<h	*	04	40
	X
X	**	z-x	00	X	Z—4
N		no		N	no
	P	X	>	x-z	X
*			Ch	*·	**
40	Cl	bO	^x		co
4»		—	H
UJ	я		X	4Л	-
4*			-	4Л

CD σ c

CD

GJ

CS 270 592 B2

C-ι	С	> 4»	H . w	00	c	4b *·	*·	o 4·
N	N	ro	u>	4ь	R	O	rv	40
		40	4ь	H		40	40	O
\0	40	<-s	z-ч	Z-Ч	4ь	#*“4	1	z*>
a	a	Г4)	u>	H	a	l\>	u>
N	N	№	a	a	N	a	H	a
		w	*		4^	w	*e
«*	w»				w		4*·
		•o	<*	o-		CB	O	<♦
00	oo	w	W·	«e	-4	4Z		*·
w	w				<·	«·	/—4
	o	C<	c	C|	VI		Ю	C
ЧЛ	Cb				u>		X
		R	R	i		«·	w	R
z-*4	Х“*ч				X“4	I4>
H	H	0\	σχ	4ь	ro	OO	в	04
Я	В				a
«·	4·	«	a	a	w	^4	w	a
		N	N	N		ro		N
о»	pu	Ч-Х	>·✓	чг	0«	a	H
	w	«·	*·	w	w	w	co H	*·
C<	Cl	-4	Г4>	40	C<	•o	H
		w	«*	w
R	Я	CJ	04	H	R		Z*4	u>
		H	>	H		c	h>	ro
*>	-4				*4		a
				Λ4		R	w	Z“\
»	a	H	U>	H	a			u>
Ы	N *—✓	В «·	a w	a 4»	N	04	в	a

(deuterochloroform) ?,S 270 5^е 2 В 2

příprava

Cl	<c			Η	X—X	-μ-	Η	Η
		Η»	44		Г0	4·	44	X
N	1	X	u>	LV	К	r\>	U)	1
		w	ο	4*	44	ЧО	Η*	2
σχ	oo	r*		ζ~χ	Ρ»		χ-χ.	§
X	χ	44	ГО	LJ	4»	го	LJ
N	N		X	X		X	X	χ-χ
		C|	«4	44	Cl	44	44	Ρ·
								φ
		и	•α	C*	Μ	jO	C*	e
	00		—			44	44	<*
	w	σχ			00			φ
	H	Сц	C,		C|	C«	•i
		X			X			ο
		N	II	N	Η	II	R	ο
	X—X				^χ			Ρ*
	ro		-*3	*<3		σχ	σ*	Η
	X					χ'		ο
	*4	-3	X	X		χ
		44	N	N		N	Η	ο
	cx	Ox		X-'		χ«χ	^-χ
		ЧЛ	*	44		44	44	ο
	c.	>>	σχ	ηο		-*3	r\>
		H	44	44		44	44	χ^χ
	1	X	00	ЧЛ		CU	u>
		44	ΓΟ	σ\		чО	Η
	00	Ρ»	Χ**χ	χ*χ
	X	44	Η	ο		ΓΟ	σχ
	N		X	X		X	X
	x-x	Cl	·+	44		44	44
		II	<♦	и		Ρ*	Э
	00		44	XX		44	χ-'
	44	σχ		44			4·
	K)	Cl			C|
	ΓΟ	X		*►			•К
		N	R	*4		N
	χ-X			Ο			ο
	H X 44	—	σχ	00		00	00
	*4	X	Ζ^Χ		X	^χ
		**	N	ΓΌ		N	h0
	P*	σχ	*^χ	Д			X
	44	σχ	·			*	**
		χ-χ	-Q	»		00	(0
		ΓΌ	44	χ_χ			Χ-Χ
		X	ГО	-		Η»	*4
			ЧЛ

Q.

CS 270 592 В2 сю о

příprava

W

W с*

X

Си нэо tu

С.	4к	н W
V	ГО	tu
	чл	tU
00	z-ч	z-ч
X	tu	си
N	X	X
4wZ		м
w	св	<*
00	4.Z	ч»
Μ	W
го		См
го	>
	**	я
Z“4	го
го	00	*0
№
wt		X
	го	N
сь	X	s-z
*	м	W
С|	хэ	го
II		OS
	См	ГО
со	и	z-ч
№		tu
к	-4	X
Ч-*		ч»
«·	X
	N	0
00	S-Z	Ч-/
м	«·	ш
чл
tU	*4	4ь
	W	ч*
z-ч	с*	о
н	Н	00
X
*·	>-ч	z-ч
	го	го
св	X	X
	w	Ч»
	сь	со V-Z

См	Сц	Сч	ГО Ч·	н ч·	н X
1	П	N	*4	н	1
			4*	σ\	X
-*4	оо	•0			в
			z-ч	д—ч	я
X	X	X	го	CU
N	N	N	X	X	Z-S
	Ч·^		ч·	ч·	сх
ч·	ч·	Ч·			ф
			хэ	с*	0
со	00	σ\	*	W	г*
*·	*·	м			ф
\О	н	\о	См	с.
4^	н	\0			о
			9	9	о
Z-Ч	z—ч	^ч			X
н	го	н	-О	•*4	н
X	и	X			о
*·	ч·	ч·	№	X	►1
			н	н	о
со	сх	Р>
	ч·	*	ш	Ч·	о
	См	См	tu	н	в
			ч»	ч·
	9	II	МО	ГО
			оо	00
	00	*0
			z-ч	z-ч
	X	X	го	tu
	н	н	№	X
	^ζ	Чш*	ч·	**
	W	W
			0	с*
	00	*0	4-Z	м
	W	ч·	W
	го	4*		Сч
	tu	ЧЛ	4*
			W	9
	z-ч	**Ч	н
	н	го	tu	*4
	X	X
	*·	Ч·	z-ч	X
			к	N
	Р»	Ри	й	ч—z
	Ч·	*·	ч·	ч·
			X)
			ч·

CS 270 592 02

W г*

W с*

OD		ro	H	Cl	z-ч		H
4·	*·	w	40		ro	40	40
ro	чл	40	lu	«	X	ro	LU
Η	чл	O	04	04	40	40	O
/*>	z·^		/*·>		&	Z*4	Z**4
Η	ro	LU	LU	X	40	ro	LU
X	X	я	X	N		X	X
v	w				Ci	40	«0
				40
	СЬ	ta		00	R	X)	<♦
</	w	</	40		40	w
		40		40	00
	Cl		Cl	04	C<	c<
		4*		O	X
	n	40	N		N	N	tt
		O		z-ч	4—z
	40	40	04	H	40		-4
			X
	X	z-ч	X	40	00	X	X
	H	ro	ta		w	N	N
		X	*—z	01	ro	4Z	4Z
	40	40	40		ЧЛ	40	40
	-4	CO	ro			*4	ro
	40	SmZ	40		ro	40	40
	40	40	ЧЛ		X		04
	-4	4*	40		40		ro
	z—4 *	40	/->		О»	Z-^ч	Z-x
	ro	H	LU		40		LU
	X	40	X			X	X
	w	z-4	40		C|	w	40
	Ob	ro	Cl		N	(X	01
	40	X	4^z			40	4-Z
		w	40		00		40
	c.				C«
		•o	ro		X		4*
	N	40	40		H	N	40
			04				H
	40	C<	ro		40	04	H
	X	n	Z-4		00	X	z\
	N		LU		··	H	ro
		o\	X		ЧЛ		X
	40	X	«0		ro	40	40
		N	CD				01
		V-Z	Ч-Х		H	40	4Z
		*	-		X	40	<0

* ч0 ο* příprava

OS 270 592 B2

-4		H	-*4	4^	H
Re		44 „	. *·	*·	44
	ΓΌ	U)	4»	O	Ca)
	V)	o	4*	ЧЛ	O
	z-4.	z-x	00	z->	Z*X
	ro	Ca)		ГО	LJ
a>	X	X	00	X	X
че	w	44	44	«4	w
H*			H
H*	x>	<+	o	0)	<+
	4»	«·		V»**	44
			Z“4
<	C,	Ci	<		<c
ř*			W<	Ф>
	»	n	p.	**	N
			<<	ro
	σ\	04		КЛ	04
			no
X	X	X	X	z-s	X
44	H	N	44	N>	N
				X	'4—z
Ob	4»	*	P·	*♦	44
**	-4	ro	44	•o	rv
C,	w		Сч	*4	44
	o	4*			ho
R	od	U>	n	c,	**4
40			40	N
	ro	u>
X	X	X	X	04	ΓΌ
N	*·	w	M		44
>»-z				X	4*>
	Ob	01		N	H1
	*			4.z
		44		*4	✓—s
	c.				-4
		4*		04	b*
	в			44	P-
		o		00	4
	hJ	04		o	CJ
	X	z-4		>—X	X
	N	K>		H	»· -
	S—'	X		X
	*	*e		w	0»
					X—'
		01		0»	se

(deuterochloroform)

CS 270 592 B2

»

w

w r*

LJ

03	ф>	н	/**ч	ф»	н	h №
44	44	м		44	44
o	ro	и>	WC	о	и>	1
00	ЧЛ	о	QМ	ЧЛ	о	S
	z-ч	z-ч	<-ч		я
ro	ro	UI	ГО	го	и>
w	к	к	к	д		«z-ч
44	че	44	*4	44	44	cl
						э
CL	Λ	с+	CL	со	<+	£
44	44	44	ч4		44	с*
				W		(D
Cl	Сц	С|	С«		С,	П
				ф>		О
R	N	я	я	м	я	О
				го		У
40	σ\	σ\	\О	чл	σ\	н
					о
w	w	W	к		№	»í
N	N	N	N	го	н	о
		V—*	Ч-/	ж	ч—z	ь*
44	44	44		44	*·	о
00	-4	го		40	н	в
44	44	44		44	44	>*✓
O\	ГО	чл			40
•*4	чл	Ф>		С|	*4
					44
х—ч	<*ч	/•S		я
H	н	и>			го
w	S	№		Ch	44
v	*♦	44			ГО
				W	о
в	в	«		N
		*^z		S—«*	ф
	W	44		44	го
	-4	«к		*4	ч.
	44	44		44	го
	*»	О		LU	чл
	ЧЛ	σ\		-Ф
		z—ч		®	◄
	и>	ГО			ьк
				00	CL
	44	**		44	ч
				н
	в	со		и>	CJ
	>»ζ				к

CS 2 70 59 2 В 2

ro u> -О го го и» Ж ж в в

-4 го *· *· чл чл и> го ф ф го

W «·

О -3 н» *>

мс

о.

м с» в

со №

N

LJ ж

о го со

W

04	4* *·	H ЧЙ
W	O	u>
N	ЧЛ	o
	x*“>	z—*.
	ro	LJ
-o	ж	«
w		w
4* ЧЛ	co	C*
		4*
x—s	w
u>		C-<
ж	4*
	w	В
в	ro ЧЛ	04
	z—s	«
	ro	N
co		Х-/
	w	**
o 00		ro
	*·	«·
Z—4		ЧЛ
ro	€-·	ro
ж *·	В	Ф
	04	ro
*·		w
		O\
C-i	N	ro
в	w	x-4
40	-o	< WC
	4»	сь
w	H·	M
N	H4
x_x		Ы
	z-ч	W
	Н»	*·
	JE	Ф

сь

(deut erochloroform) i

С5 270 592 В2

W с*

W г*

Сч		н	Сч
	*·	*·		ЧЙ	4·
R	го	tu	R	ro	tu
	-4	го		00	ro
00
		z-x		z-x	z-x
ж	ГО	tu	X	ro	tu
N	X	X	N	ж	X
	*·	**	x^z	**	4·
*·			4·
	•о	с*		•o	c*
00	w	ч*	-чЗ	*·	*
			w
•чЗ	Сч	с·	ЧЛ	Сч	C4
-4			00
	R	R		i	N
/—к			Ф
н	-4	-4		-*4	•4
X	*·	ч*	00	w	w
	ЧЛ	чл	ч·	ЧЛ	ЧЛ
			o
с»	ж	X	tO	X	X
	N	к		N	N
	Z	x-z	ZS		X-z
	W	ч·		4·	4·
			t*
	-ч4	го	cx	04	ro
	*·	ч·	4	*·	*·
	σ>	04		\o	ЧЛ
	н	tu	ro		ro
			X
	ф	Z-Ч	>·	Ф	Z—4
		tu			tu
	00	ж	<x	—4	X
	ч»	«·	*·	*·	4»
	о			tu
	4*	Φ	Сч	LU	o
		χ_χ·			x-z
	Х-ч	«·	R	ZX	«·
	t*	•к	to	t*	-K
	ГХ		ЧЙ	(X
	Ч	о	ЧЛ	4	o
		tu			tu
	го		X
	X	ζ·χ	N	X	Z-4
		го	X/		ro
		X			X
	(X	*·		cx	*
	W			**
		0»			«
		χζ

(deuterochloroform)

CS 270 592 B2

о d *

Нч

Ό со <

СО

Со

к* ф

(deuterochloroform)

CS 270 592 B2

Příprava 21

Ethy1-4-(4-methylimidazol-1-у1)benzoylacetát j j !

a) 4'- (4-methylimidazol-l-yl)acetofenon

Směs 13,8 g (100 mmol) 4'-fluoracetofanonu, 8,2 g (100 mmol) 4-methylimidazolu a 20,7 g (150 mmol) uhličitanu draselného se ve 190 ml suchého dimethylformamidu 23 hodiny zahřívá na 150 °C. Většina rozpouštědla se-odpaří za sníženého tlaku a odparek se roztřepe mezi ethylacetát a vodný roztok chloridu sodného. Organická vrstva se třikrát promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na lepivý pevný zbytek, který se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití 5 % diethylaminu v ethylacetátu jako elučního činidla. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají 4 g (20 4) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 100 °C. ’

b) Ethyl-4-methylimidazol-l-yl)benzoylacetát

К suspenzi natriumhydridu (0,44 g 60 * disperze v minerálním oleji, promyté suchým hexanem) ve 12 ml diethyl-karbonátu se za varu pod zpětným chladičem pomalu přidají 2 g (10 mmol) produktu připraveného v odstavci (a). Po jednohodinovém zahřívání к varu pod zpětným chladičem se přidá dalších 500 mg natriumhydridu a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje 2 hodiny. Nadbytek natriumhydridu se rozloží přidáním ethanoluca výsledná směs se odpaří к suchu. Zbytek se rozpustí v minimálním objemu 2M kyseliny chlorovodíkové a roztřepe se mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhllčitanu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který po velmi rychlé chromatografii za použití ethylacetátu jako elučního činidla poskytne 400 mg (15 4) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky.

^XH-

NMR (deuterochloroform): 1,30	(3H,	t, 3 = 6 Hz),	2,33	(3H,	s),	4,05	(2H, s),
4,25	(2H,	q, 3 = 6 Hz),	7,11	(1H,	s),	7,52	(2H, d, 3 = 9
7,90	(1H,	s), 8,11 (2H,	d, 3	= 9	Hz).
	P ř	1 p г a v a	22

Hz) ,

Ethy1-4-(3,5-dimethyl-l,2,4-triazol-l-yl)benzoylacetát

Postup popsaný v přípravě 21 se opakuje s tím, že se namísto 4-methylimidazolu použije odpovídající množství 3,5-dimethyl-l,2,4-triazolu. Ve stupni (a) se získá 4'-(3,5-dimethyl-1,2,4-triazol-l-yl)acetofenon ve výtěžku 42 4. Ve stupni (b) se ve výtěžku 63 % získá ethy1-4(3,5-dimethyl-l,2,4-triazol-l-yl)benzoylacetát.

^H-NMR ketoesteru uvedeného v názvu (deuterochloroform):

1,30 (1H, t), 2,47 a 2,60 (vždy 3H, s), 4,04 (2H, s), 4,25 (2H, q), 7,66 a 8,11 (vždy 2H, d, J = 9 Hz).

Příprava 23

Ethy1-4'-(l-benzimidazolyl)benzoylacetát (a) 4 '-(1-benzimidazolyl)acetofenon

CS 270 592 02

Směs 3,98 g (20 mmol) p-bromacetofsnonu, 4,72 g (40 mmol) benzimidazolu, 1,27 g (20 mmol) měděné bronzi, 5,52 g (40 mmol) bazvodého uhličitanu draselného a 290 mg (2 mmol) bromidu měfiného v 60 ml suchého N-methylpyrrolidinonu se pod dusíkem 6 hodin zahřívá na 160 °C. Většina rozpouštědla se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozmíchá s 500 ml dichlormethanu a 200 ml 2N hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje 300 ml vody a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí na tmavě hnědý olejovitý zbytek, který po vyčištění'velmi rychlou chromatografií za použití ethylacetátu jako elučního činidla poskytne 3,085 g 4'-(l-benzimidezolyl)acetořenonu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 133 až 135 °C, , ^-NMR (deuterochloroform)i 2,73 (3H,e), 7,46 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,69 (2H, d, · 8 Hz), 7,94 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,23 (2H, d, 3 » 8 Hz).

. (b) Ethy1-4(l-benzimidazolyl)benzoylacetát ,

Sloučenina uvedená v názvu se připraví příslušnou úpravou postupu popsaného v americkém patentovém spisu b. 4 353 905. 132 mg (4,4 mmol) 60 * disperze natriumhydridu v oleji se promyje suchým pentanem, suspenduje ee pod dusíkem v 10 ml suohého tetrahydrofuranu а к suspenzi ee přikape roztok 944 mg (4,0 mmol) 4'-(l-benzlmidazolyl)acetofenonu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se 1 hodinu míohé při teplotě místnosti, načež se к ní přidá 1,21 ml (10 mmol) diethyl-karbonátu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zfiltruje. Pevný materiál se suspenduje ve vodě, suspenze se okyeelí kyselinou octovou a extrahuje se diohlormethanem. Extrakty se po vysušení síranem hořečnatým zahustí a zbytek se čistí velmi rychlou chromatogrefií za použití směsi ethylacetátu a hexanu (4 : 1) jako elučního činidla. Získá se - .449 mg ethyl-4'-(l-benzimidazolyl)benzoylacetátu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě • tání 69 až 71 °C.

^XH-NMR (deuterochloroform)i 1,32 (3H, t, 3 « 6 Hz), 4,08 (2H,„ a), 4,28 (2H, q, 3 = 6 Hz), 7,41 (2H, m), 7,63 (1H, m), 7,71 (2H, m), 7,94 (1H, m),

- 8,22 (3H, m).

Methyl-4'-(imidazol-l-yl)benzoylacetát se připraví postupem popsaným v americkém patentovém spisu č. 4 353 905.

Příprava 24 ¹ l-(4-kyanfenyl)-2-methylbenzimidazol (a) N-(4-jodfenyl)-2-nitroanilin .

Podle metody, kterou popsali V. P. Chernetskii а А. I. Kuprianov v Zh. Obsch. Khim., 1956, 2.6, 3465, se směs 14,0 g (100 mmol) 2.fluornitrobenzenu, 10,95 g (50 mmol) p-jodanilinu a 13,9 ml (100 mmol) triethylaminu 42 hodiny zahřívá к varu -pod zpětným chladičem. Reakční směs ee ochladí, zředí se 300 ml ethylacetátu a postupně se promyje 100 ml vody, 100 ml 2N hydroxidu sodného a 100 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 10,03 g N-(4-jodfenyl)-2-nitroanilinu ve formě jasně oranžových jehličkovitých krystalů o teplotě tání 171 až 172 °C. ...

(b) N-(4-jodfenyl)-l,2 ďlamlnobenzen .

Podle metody uvedené v Chein. Abe., 1962, £7, 9840a, ee roztok 24,74 g 85 % ďithioní

CS 270 592 B2 čitanu sodného (121 mmol) ve 120 ml vody přidá к suspenzi (4-jodfenyl)-2-nitroanilinu v 500 ml ethanolu. Směs se 45 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, přidá se к ní 300 ml zředěného vodného roztoku amoniaku a výsledná směs se zahustí za sníženého tlaku. К vzniklé bílé suspenzi se přidá'. 200 ml zředěného vodného roztoku amoniaku, směs se zfiltruje a zbytek na filtru se* promyje 200 ml vody. Pevný produkt poskytne po vysušení ve vakuovém exsikátoru -při teplotě místnosti 8,91 g N-(4-jodfenyl) -1-2-diaminobenzenu, který taje při 122 až 123 °C a na světle pomalu tmavne.

^-NMR (deuterochloroform): 3,81 (2H, šs), 5,21 <1H, šs), 6,54 (2H, d, 3 = 8 Hz),

6,82 (2H, tn), 7,09 (2H, m), 7,48 (2H, d, 3 = 8 Hz).

(c) l-(4-jodfenyl)-2-methylbenzimidazol

6,757 g (54,9 mmol) ethylacetimidát-hydrochloridu se při teplotě místnosti přidá · к suspenzi 6,B12 g (22,0 mmol) N-(4-jodfenyl)-l,2-diaminobenzenu ve 30 ml absolutního ethanolu.' Po dvou hodinách se přidá 50 ml ledově chladného 2N vodného hydroxidu sodného a produkt se extrahuje dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí třikrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 6,695 g l-(4-jodfenyl)-2-methylbenzimidazolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 136 a? 137 °C.

^H-NMR (deuterochloroform): 2,55 (3H, s), 7,14 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (2H, d, 3 = 8 Hz), 7.,25 (1H, t, 3 = 8 Hz), 7,31 (1H, t, 3 = 8 Hz), 7,93 (1H, d, 3 = 8 Hz), 7,95 (2H, d, 3 = 8 Hz).

(d) l-(4-kyanfenyl)-2-methylbenzimidazol .

К směsi 5,184 g (15,5 mmol) l-(4-jodfenyl)-2-methylbenzimidazolu a 170 mg octanu paladnatého v 15 ml N,N*-dimethyl-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidonu se přidá 8,323 g (93 mmol) kyanidu měďného a výsledný roztok se pod dusíkem 15 hodin zahřívá na 100 °C. Reakční směs se ochladí, vylije se do 150 ml nasyceného vodného roztoku amoniaku a к rozpuštění solí se protřepe. Výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 150 ml etheru, spojené extrakty se postupně promyjí třikrát vždy 150 ml vody a 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 941 mg l-(4-kyanfenyl)-2-methylbenzimidazolu ve formě bílé pevné látky.

^H-NMR (deuterochloroform): 2,58 (3H, s), 7,17 (1H, d, 3 = 8 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8 Hz), 7,34 (1H, t, 3 = 8 Hz), 7,58 (2H, d, J = Θ Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,95 (2H, d, 3 = 8 Hz).

Příprava 25

4-(4-kyanfenyl)-3,5-dímethyl-l,2,4-triazol

К roztoku 5,43 g (30,9 mmol) p-kyanthioacetanilidu (připraven podle 3. Pharm. Soc. 3pn., 1952, 72, 739) v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přikape 1,64 ml (34 mmol) hydrazinhydrátu. Po 30 minutách se výsledný roztok zahustí za sníženého tlaku а к zbytku se přidá 40 ml triethy1-orthoacetátu. Reakční směs se 30 minut zahřívá na 80 °C, pak se ochladí a nadbytek reakčního činidla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozmíchá se 100 ml ledově chladného zředěného vodného roztoku amoniaku, produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší ve vakuu. Získá se 4,85 g triazolu uvedeného v názvu, ve formě špinavě bílé pevné látky tající nad 230 °C.

CS 270 592 62 ^H-NMR (deuterochloroform): 2,32 (6H, s), 7,42 (2H, d, 3 » 8 Hz), 7,92 (2H, d, 3 ^s 8 Hz).

Příprava 26 l-(4-kyanfenyl)-2-methylimidazo[4,5-cJpyridin· (a) N-(4-kyanfenyl)-4-amino-3-nitropyridin.

Podle metody popsané v 3. C. S, Perkin Trans, I, 1979, 135 se к roztoku 9,26 g <> (58,4 mmol) 4-chlor-3-nitropyridinu ve 200 ml eth.anolu přidá 6,894 g (58,4 mmol)· p-kyananilinu a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledná žlutá suspenze se vylije do 500 ml ledové chladného zředěného amoniaku, pevný materiál se odfiltruje, rozmíchá se se 150 ml vroucího ethanolu a po ochlazení v ledu se znovu odfiltruje. Získá ‘se 12,15 g N-(4-kyanfenyl)-4-amino-3-nitropyridinu ve formě Jasné žlutého práěku tajícího při 210 až 211 °C.

^H-NMR (deuterochloroform): 7,15 (1H, d, 3 « 6 Hz), 7,45 (2H, d, 3 »9 Hz), 7,79 (2H, d, = 9 Hz), 8,43 (1H, d, 3 « 6 Hz), 9,36 (1H, e), 9,80 (1H, še).

(b) 3-amino-4-(4 '-kyanfenyDaminopyridin

V souladu s modifikací metody popsané v Pharm. Helv. Acta, 1975, .50, 188 se к suspenzi 12,0 g (50 mmol) N-(4-kyanfenyl)-4-amino-3-nitropyridinu ve 35 ml 2N vodné kyseliny . chlorovodíkové, 150 ml vody a 75 ml ethanolu přidá 56,4 g (250 mmol) dihydrátu chloridu , cínatého a výsledná směs se v dusíkové atmosféře 10 minut zahřívá к varu pod zpětným chladl čem. Reakční směs se ochladí v ledu, vylije se do 400 ml ledově chladného 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs se zfiltruje. Krémově zbarvený pevný materiál se promyje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou a vysuší se ve vakuovém exsikátoru. Získá se 9,31 g 3-amino-4-(4'-kyanfenyl)aminopyridinu, který na světle a za přístupu vzduchu postupně mění barvu až do červenohnědé.

^lH-NMR (deuterochloroform): 3,52 (2H, šs), 6,04 (1H, še), 7,03 (2H, d, 3 » 9 Hz), 7,59 (2H, d, 3 = 9 Hz), 8,07 (1H, m), 8,20 (1H, s).

(c) l-(4-kyanfenyl)-2-methylimidazo(4,5-cJ pyridin

Směs 9,31 g (44,3 mmol) 3-amino-4-(4'-kyanfenyl)aminopyridinu, 40 ml triethy1-orthoacetátu a 30 ml acetanhydridu se v dusíkové atmosféře 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zahustí se za sníženého tlaku. Hnědý zbytek se rozpustí v 1M kyselině chlorovodíkové a roztok ss promyje 200 ml sthylaoetátu. Vodná vrstva ss zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje ae třikrát vždy 200 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se promyjí vodou a po vyeuěení síranem hořečnatým ae zahustí. Získá se 6,5 g l-(4-kyanfenyl)-2-msthylimidazo [i,5-c)-pyridinu ve formě hnědé pevné látky.

^XH-NMR (deuterochloroform): 2,61 (3H, s), 7,13 (1H, d, 3 = 6 Hz), 7,58 (2H, d, 3 = 9 Hz),

7,98 (2H, d, 3 = 9 Hz), 8,45 (1H, d, 3 « 6 Hz), 8,11 (1H, s).

CS 270 592 B2

Příprava 27

1- (4-kyanfenyl)-2-trifluormethylimidazo[4, 5-c] pyridin

Směs 420 mg (2,0 mmol) shora připraveného 3-amino-4-(4*-kyanfenyl)aminopyridinu, 232 mg (2,0 mmol) hydrátu trifluoracetaldehydu a 475 mg (2,5 mmol) disiřiěitanu sodného v 10 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným ohladičem. Po ochlazení se reakční směs zředí 200 ml ethylacetátu, promyje se 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pětkrát vždy 50 ml vody. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií za použití ethylacetátu jako elučního činidla 337 mg l-(4-kyanfenyl(-2-trifluormethylimidazo [4,5-c]pyridinu.

¹H-NMR (deuterochloroform): 7,17 (1H, d, 3 = 5 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8'Hz), 7,99 (2H, d, 3 = 8 Hz), 8,62 (1H, d, 3 = 5 Hz), 9,35 (1H, e).

Příprava 28

2- butyl-l-(4-kyanfenyl)imidazo [4,5-c] pyridin

Směs 1,26 g (6,0 mmol) 3-amino-4-(4*-kyanfenyl)aminopyridinu [viz příprava 26 (ЬУ) a 10 ml anhydridu kyseliny valerové se v dusíkové atmosféře 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vylije se do 100 ml 2N vodného hydroxidu sodného a nechá se 15 minut stát. Výsledný roztok se extrahuje třikrát vždy 70 ml dichlormethanu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ze sníženého tlaku. Po vyčištění velmi rychlou chromatografií, za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9 : 1) jako elučního činidla, se získá 947 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hnědé pevné látky.

^H-NMR (deuterochloroform): 0,93 (3H, t, J = 8 Hz), 1,4 (2H, p, J = 8 Hz), 1,86 (2H, p, “ J = 8 Hz), 2,Θ4 (2H, t, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 5 Hz),

7,56 (2H, d, J - 8 Hz), 7,97 (2H, d, J « 8 Hz), 8,46 (1H, d, . J 5 Hz), 9,13 (1H> a).

Příprava 29 l-(4-kyanfenyl)-2-ethylimidazo[4,5-o] pyridin

Směs 2,00 g (9,5 mmol) 3-amino-4-(4 '-kyanfenyl)aminopyridinu [viz příprava 26 (b)] a 12,2 ml (95 mmol) anhydridu kyseliny propionové se v dusíkové atmosféře 17 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. К výslednému roztoku se přidá nadbytek vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje třikrát vždy 150 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší síranem hpřečnatým, zahustí se za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití gradientově eluce směsmi ethylacetátu a methanolu. Získá se 510 mg (22 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hnědé pevné látky.

^H-NMR (300'.MHz, deuterochloroform): 1,45	(3H,	t, J =	7	Hz),	2,87	(2H,	q
7,10	(1H,	d, J =	5	Hz),	7,55	(2H,	d
7,96	(2H,	d, J =	8	Hz),	8,44	(1H,	d
9,13	(1H,	s).

- 7 Hz),

J = 8 Hz),

J = 5 Hz),

CS 270 592 B2

Příprava 30

9-(4-kyanfenyl)-6-methoxy-8-methylpurin \ (a) 5-amino-6-chlor-4-(4-kyanferiyDaiiinopyrimrdin * /

Roztok 7,00 g (42,7 mmol) 5-amino-4,6-dichlorpyrimidinu a 5,04 g (42,7 mmol) 4-aminobenzonitrilu ve 130 ml n-butanolu se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se vysrážený pevný materiál odfiltruje a roztřepe se mezi 500 ml dichlormethanu a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá 6,31 g (60 %) sloučeniny uvedené v názvu ¹H-NMR (300 MHz, perdeuteromethanol): 7,72 (2H, d, 3 = 8 Hz), 7,99 (2H, d, 3 = 8 Hz), 8,02 (1H, s).

(b) 4-(acetyl- [4-kyanf enyl)amino] -6-chlor-5-diacetylaminopyrimidin

Směs 6,31 g (25,7 mmol) 5-amino-6-chlor-4-(4-kyanfenyl)aminopyrimidinu a 105 ml acetanhydridu se 6 hodin zahřívá na 120 °C a pak se nechá 16 hodin stát při teplotě 20 °C. Nadbytek reakčního činidla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se 4,62 g (51 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky.

^-NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid): 2,15 (3H, a), 2,38 (6H, s), 7,40 (2H, d, = 8 Hz), 7,80 (2H, d, 3 = 8 Hz), 8,87 (1H, s).

(c) 6-chlor-9-(4-kyanfenyl)-8-methyIpurin

2,50 g (6,73 mmol) 4-(N-acetyl-N-^4-kyanfenyl] amino)-6-chlor-5-(N,N'-diacetylamino)pyrimidinu se 2 hodiny zahřívá za tlaku 6,7 kPa na teplotu 240 °C. Reakční tavenina se ochladí a vyčistí se velmi rychlou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu (3 : 1) jako elučního činidla. Získá se 1,10 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu. .

(d) 9-(4-kyanfenyl)-6-methoxy-8-methyIpurin

160 mg (6,96 mmol) kovového sodíku se v dusíkové atmosféře nechá reagovat s 5 ml suchého methanolu až do ukončení vývoje vodíku, načež se v jediné dávce přidá 1,03 g (3,82 mmol) 6-chlor-9-(4-kyanfenyl)-8-methylpurinu a výsledná suspenze se 90 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, pryskyřičnatý zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, roztok se promyje 20 ml roztoku chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 840 mg (83 %) sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR (300 MHz, deuterochloroform): 2,63 (3H, s), 4,26 (3H, s), 7,63 (2H, d, 3 = 8 Hz),

7,95 (2H, d, 3 = 8 Hz), 8,52 (1H, s).

CS 270 592 B2

Příprava 31

3- (4-kyanfenyl)-2-methylimidazo 4,5-c pyridin J (a) 2-methylimidazo[4,5-c]pyridin * ’

Směs 20,0 g (183 mmol) 3,4-diaminopyridinu a 360 ml acetanhydridu se 16 hodin zahřívá na 100 °C. Nadbytek reakčního činidla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití směsi 'ethylacetátu a methanolu (3 : 1) jako elučního činidla. Získá se 15,5 g (64 %) žádaného produktu ve formě hnědé pevné látky. .

^H-NMR (300 MHz, perdeqteromethanol): 2,68 (3H, s), 7,58 (1H, d, 3 = 6 Hz), 8,31 (1H, d, . 3 = 6 Hz), 8,80 (1H, s). ^:

Λ ‘ (b) 2-methylimidazo [4,5-(^ pyridin-N-oxid

V souladu s postupem popsaným v Chem. Pharm. Bull·., 12. 866 (1964) se roztok 5,65 g (42,5 mmol) 2-methylimidazo [4,5-c] pyridinu v 15 ml 30 % vodného peroxidu vodíku a ledové kyselině octové 6 dnů míchá při teplotě 60 °C. Těkavé podíly se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v ethanolu а к roztoku se přidá pevný bezvodý uhličitan draselný. Pevný materiál se odfiltruje, promyje se ethanolem a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití 10 až 30 % roztoku vody v acetonu. Frakce obsahující žádaný produkt se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí ve 200 ml směsi stejných dílů isopropanolu a toluenu a roztok se odpaří. Získá se 2,94 g (46 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hydroskopické pevné látky.

¹H-NMR (300 MHz, perdeuteromethanol): 2,69 (3H, s), 7,69 (2H, d, 3 = 6 Hz), 8,23 (1H, d,

J = 6 Hz), 8,72 (1H, s).

(c) 3-(4-kyanfenyl)-2-methylimidazo [4,5-c)pyridin

Směs 2,06 g (13,8 mmol) 2-methylimidazo [4,5-cJ pyridin-N-oxidu, 1,67 g (13,8 mmol)

4- fluorbenzonitrilu a 13,8 mmol bezvodého uhličitanu draselného ve 35 ml suchého dimethylformamidu se pod dusíkem 16 hodin zahřívá na 140 °C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá směs 1- a 3-(4-kyanfenyl)-2-methylimidazo[4,5-cJpyridin-N-oxi-dů.

Tato směs se rozpustí ve 40 ml ledové kyseliny octové а к roztoku se přidá 1,16 g (20,7 mmol) práškového železa. Reakční směs se 30 minut zahřívá na 100 °C, pak se ochladí a zfiltruje se přes pomocný filtrační prostředek. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 150 ml dichlormethanu a roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí velmi rychlou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu (9 : 1) jako elučního činidla. Při této chromatografli se odeberou tři frakce. Jako první se.vymyje 415 mg (13 %) 3-(4-kyanfenyl)-2-methylimidazo £4,5-c] pyridinu.

*H-NMR (300 MHz, deuterochloroform)í 2,64 (3H, s), 7,62 (2H, d, 3 = 8 Hz), 7,70 (1H, d, = 5 Hz), 7.,98 (2H, d, 3 = 8 Hz), 8,52 (1H, d, = 5 Hz), 8,59 (1H, s). .

3ako druhá frakce se vymyje 410 mg (13 %) směsi 3- a l-(4-kyanfenyl)-2-methylimidazo 4,5-c -pyridinů a jako třetí se vymyje 350 mg (11 %) čistého l-(4-kyanf enyl)-2-methy.limidazo 4,5-c pyridinu.

CS 270 592 B2

Příprava 32

1-(4-kyanfenyl-2,4,6-triniethylimidazo[4,5-c] pyridin (a) 2,6-dimothyl-3-nitro-4-pyridon

52,56 g (0,427 mmol) 2,6-dimethyl-4-pyridonu Chem. Abs., 84.» 4811x,.(1976) se rozpustí při teplotě 50 °C vs 100 ml vody а к roztoku se přikape 40 ml dýmavé kyseliny dusičné. Směs se 45 minut ohladí v ledu, načež se vyloučené světle žlutohnědé krystaly odfiltrují, promyjí se malým množstvím vody a vysuěí se odsáváním.· Získá se 46,79 g (59 %) soli 2,6-dimethy1-4-pyridonu s kyselinou dusičnou. Tento materiál ee při teplotě místnosti po částech přidá к směsi 23 ml dýmavé kyseliny sírové a 31 ml dýmavé kyseliny dusičné. Směs se zahřeje na 100 °C, na těto teplotě se udržuje 5,5 hodiny, pak se vylije na led a noulrolizuje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného. Vysrážený světle žlutý pevný ma. teriál se odfiltruje, vnese se do Soxhletova extraktoru a extrahuje se vroucím isopropanolem. Po odpaření isopropanolu za sníženého tlaku se získá 26,5 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu.

^XH-NMR (300 MHz, perdeuteromethanol): 2,3B <3H, s), 2,45 (3H, s), 6,39 (1H, 3).

(b) 4-chlor-2,6-dimethyl-3-nltropyridin

11,23 g (66,8 mmol) 2,6-dimethyl-3-nitro-4-pyridonu se spolu s 57 ml. oxychloridu fosforečného 1,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Nadbytek reakčního činidla se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu, к roztoku se přidává zředěný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného tak dlouho, až vodná vrstva má pH 7, pak se organická fáze oddělí a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 9,8 g (79 %) světle žluté pevné látky.

Upozornění: tato, sloučenina silně dráždí kůži.

^XH-NMR (300 MHz, deuterochloroform): 2,58 (3H, 3), 2,61 (3H, s), 7,22 (1H, s).

(c) 4-(4-kyanienyl)amlno-2,6-dimethy1-3-nitropyridin

Roztok 9,82 g (52,5 mmol) 4-chlor-2,6-dimethyl-3-nitropyridinu a 6,20 g (52,5 mmol) 4-aminobenzonitrilu ve 160 ml ethanolu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a roztok se promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku, PryskyŤičnatý zbytek se přivede ke krystalizaci přidáním 100 ml etheru a pětiminutovým mícháním ultrazvukem. ' Po odfiltrování a vysušení ve vakuu se získá 9,80 g (70 %) žlutého pevného produktu o teplotě tání 171 až 172 °C.

^XH-NMR (300 MHz, deuterochloroform): 2,49 (ЗН, з), 2,76 (3H, s), 6,96 (lH,s), 7,35 (2H, d, 0 = 8 Hz), 7,74 (2H, d, 3 - 8 Hz), 8,69 (1H, šs).

(d) 3-amino-4-(4-kyanfenyl)amlno-2,6-dimethylpyridin

Roztok 5,00 g (18,6 mmol) 4-(4-kyanfenyl)amino-2,6-dimethyl-3-nitropyridinu ve směsi 20 ml dichlormethanu a 100 ml ethanolu se v přítomnosti 500 mg 10 % paladia na uhlí 3 hodiny hydrogenuje při teplotě 20 °C za tlaku 138 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 4,20 g (94 %) sloučsniny uvedené v názvu, ve formě hnědé pevné látky,

CS 270 592 B2 ^XH-NMR (300 MHz, perdeuteromethanol): 2,39 (3H, 8), 2,62 (3H, 8), 6,90 (1H, s), 7,11 (2H, d, J * В Hz), 7,62 (2H, d, 3 » 0 Hz Λ (θ) l-(,4-kyanfenyl3-2,4v6-trimethylimidazo £4,5-cJ -pyridin

Sm6s 4,20 kg (17,6 mmol) 3-amino-4-(4-kyanfenyl)amlno-2,6-dimethylpyrldinu, 12,6 ml acetanhydridu a 12,6 ml kyseliny octové se 16 hodin míchá při teplotě 100 °C, načež se nadbytek reakčních činidel odpaří za sníženého tlaku. Pryskyřičnatý zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se zalkalizuje přidáním koncentrovaného vodného amoniaku. VysráŽený bílý pevný produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 4,06 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 260 až 262 °C.

^XH-NMR (300 MHz, deuterochloroform): 2,60.(3H, s), 2,65 (3H, s), 2,90 (3H, s), 6,01 (1H, s), 7,55 (2H, d, 3 = 0 Hz),-7,96 (2H, d, ' 3 = 0 Hz).

Analýza: pro ^C16^H14^N4 vypočteno 73,26 * C, 5,38 % H, 21,36 % N; nalezeno 73,57 % C, 5,37 % H, 21,53 % N.

Příprava 33 (1 S)-N-(l-fenylethyl)-3-aminobut-2-enamid

4,20 g (20,5 mmol) (1*S)-N-(l-fenylethyl)-3-ketobutanamidu (J. Chem. Eng. Data., 1954, 22, 229) se při teplotě místnosti rozpustí ve 20 ml ethanolu a do roztoku se 6 hodin uvádí plynný amoniak. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 4,00 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě zlatohnědého oleje, který je možno používat к Hantzschově reakci přímo bez dalšího čištění.

Příprava 34

4-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)benzonitril

Směs 3 g (25 mmol) 4-fluorbenzonitrilu, 3 g (25 mmol) 2,4-dimethylimidazoliumchloridu a 7,2 g (52 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml dimethylformamidu se 16 hodin zahřívá na 145 °C. Většina rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a roztok chloridu sodného. Organická vrstva se vysuěí síranem hořečnatým a odpaří se na žlutý pevný zbytek, který po krystalizaci ze směsi hexanu a etheru poskytne 2,6 g (57 %) světle žlutého pevného produktu.

^H-NMR (deuterochloroform): mj. 2,25 a 2,41 (vždy 3H, s), 6,78 (1H, s), 7,43 a 7,80 (vždy ·. 2H, d, J = 9 Hz).

Příprava 35

4-(2-methylimidazol-l-yl)benzonitril

Postup popsaný v přípravě 34 se opakuje s tím, že se namísto 2,4-dimethylimidazollumCS 270 592 02 chloridu použije 25 mmol 2-methylimidazoliumchioridu. Ve výtěžku 22 % se získá nitril uvedený v názvu. j' i .i ’ ^XH-NMK (deuterochloroform): mj. 2,44 (3H, s), /,09 a 7,>8 (vždy 2H, d, J = 9 Hz),

7,04 (2H, d, J = 8 Hz). ‘ ¹’ . .-PjPiÍ prreavVua -36

4-(2,4,5-trimethylimidazol-l-yl)benzonitril

Postup popsaný v přípravě 34 se opakuje s tím, že se namísto 2,4-dimethylimidazoliumchloridu použije 25 mmol 2,4,5-trimethylimidazoliumchloridu. Ve výtěžku 7 % se získá nitril uvedený v názvu. * · ^H-NMR (deuterochloroform): mj. 1,96, 2,10 a 2,23 (vždy 3H, s), 7,34 a 7,84 (vždy 2H, d, J = 9 Hz).

Příprava 37

3-(4-kyanfenyl)-2-methylpyridin

К roztoku 2,81 g (15,4 mmol) 4-brombenzonitrilu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře při teplotě -60 - 5 °C přikape za míchání 18,1 ml (32,6 mmol) 1,8M roztoku terc.butyllithia v pentanu. ·

Po dvacetiminutovém míchání při shora uvedené teploté se za pomoci hadičky přidá roztok 4,62 g (33,8 mmol) suchého chloridu zinečnatého v 55 ml tetrahydrofuranu, výsledný roztok se za míchání během 10 minut zahřeje na +10 °C a přidá se к němu 0,5 g (0,43 mmol) tetrakis(trifenylfosfinjpaladia a 3,19 g (18,5 mmol) 3-brom-2-methylpyridinu. Vzniklý čirý červeně zbarvený roztok se pak 5,5 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem.

Pu ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zahustí za sníženého tlaku na objem cca 50 ml a koncentrát se roztřepá mezi 300 ml methylenchloridu a roztok 8 g dvojsodné soli ethylendiamlntetraoctové kyseliny a 10 g uhličitanu sodného v 500 ml vody. Organický extrakt se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku na tmavý olejovitý zbytek.

Shora připravený olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientově eluce 0 % až 100 4 etherem v hexanu. Frakce obsahující produkt se spojí a po zahuštění za sníženého tlaku se z nich získá 0,6 g (20 %) olejovité sloučeniny uvedené v názvu, která stáním ztuhne;

¹H-NMR (deuterochloroform): mj. 2,52 (3H, s), 7,26 (1H, m), 7,48 (2H, d, J = 9 Hz), < 7,53 (1H, m), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz), 8,58 (1H, m).

Příprava 38

Syntéza 3-(4-kyanfenyl)-2,6-dimethylpyridinu

К míchané suspenzi 0,8 g (33 mmol) hořčíkových hoblin a jediného krystalu jodu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře za varu pod zpětným chladičem přidá roztok 5,58 g (30 mmol) 3-brom-2,6-dimethylpyridinu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs sq ještě další 1 hodinu zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem.

CS 270 592 82

Po ochlazení na teplotu místnosti se к směsi za mícháni přidá nejprve pomocí hadičky roztok 4,1 g (30 mmol) suchého chloridu zinečnatého ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu a pak 0,2 g (17 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladia a roztok 2,34 g (13 mmol) 4-brombenzonitrilu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se pak za míchání 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem.

Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs roztřepe mezi 200 ml methylenchloridu a roztok 8 g dvojsodné aoli ethylendiamintetraoctové kyseliny a 10 g uhličitanu sodného v 500 ml vody. Organický extrakt as oddělí, vysuší ae síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku.

Olejovitý zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití směsi etheru, hexanu a diethylaminu (25 : 75 : 2) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí se na objem zhruba 10 ml. Vysrážené krystaly se odfiltrují a po promytí etherem se vysuší na suchu. Získá se 1,2 g (44 %) sloučeniny uvedené v názvu. .

^H-NMR (deuterochloroform): mj. 2,50 a 2,62 (vždy 3H, s), 7,12 a 7,43 (vždy 1H, d, J = ’ « 8 Hz), 7,47 a 7,77 (vždy 2H, d, J « 9 Hz).

Příprava 39

5-(4-kyanfenyl)-4-methyloxazol

Dvoufázová směs 0,6 ml (15 mmol) formamidu a 0,8 kg (3,4 mmol) 4-kl-brom-2-oxopropyl)benzonitrilu se za míchání 2 hodiny zahřívá na 120 °C, pak se ochladí a přidá se к ní 15 ml dichlormethanu a 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhllčitanu sodného. Organická fáze на oddělí, vysuší ae síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, Získ'á se 0,4 g amorfní žluté pevné látky, která po vyčištění chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla poskytne 0,29 g (47 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 120 až 121 °C.

• Příprava 40

5-(4-kyanfenyl)-6-methylimidazo 2,1-b thiazol ,

К horkému (110 °C) roztoku 2-aminothiazolu ve 3 ml n-butanolu se za míchání v jediné dávce přidá roztok 1 g (4 mmol) 4-(l-brom-2-oxopropyl)Tbenzonitrilu ve 3 ml n-butanolu. Po dvouhodinovém varu pod zpětným chladičem se přidá 0,5 ml (4 mmol) triethylaminu a v zahřívání se pokračuje ještě dalěí 2 hodiny. Všechny těkavé podíly ss odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, hexanu a diethylaminu (5 : 14 : 1) jako elučního činidla. Získá se 0,34 g (35 %) špinavě bílého pevného produktu o teplotě tání 88 až 91 °C. ·

Příprava 41 *

5-(4-kyanfenyl)-2,4-dimethy1thiazol

К roztoku 0,9 g (3,83 mmol) 4-(l-brom-2--oxopropyl)benzonltrilu ve 2 ml toluenu se přidá nejprve 0,6 g (8 mmol) thioacetamidu a pak 0,45 ml pyridinu. Směs se 1 hodinu zahřívá na 100 °C a pak se roztřepe mezi ethylacetátu a roztok chloridu sodného. Organická vrstva

CS 270 592 B2 se vysuší síranem hořečnatým a odpaří sa na žlutý olejovitý zbytek, který po chromatograf11 na silikagelu za použití 5 4 etheru v dichlormethenu jako elučního činidla poskytne světle žlutý olejovitý produkt, který krystaluje. Získá se 0,52 g (64 4) žádaného produktu o teplotě tání 108 až 110 °C,

Příprava 42

5-(4-kyanfenyl)-4-methylthiazol (a) 5-(4-kyahfenyl)-4-methylthiszol-2-thiol

К míchané suspenzi 2,2 g (0,02 mmol) dithiokarbsmátu amonného ve 20 ml absolutního ethanolu.es pri teplotě místnosti během 10 minut přidá roztok 4,65. g (0,02 mol) 4-(l-brom. -2-oxopropyl)benzonitrilu ve .20 ml absolutního ethanolu, reakční směs se ještě 24 hodiny míchá, pak se zřadí 50 ml vody, většina ethanolu ss odpaří za sníženého tlaku a produkt ss extrahuje ethylaoetétem. Organický extrakt se vysuší síranem hořsčnatým, zíiltrujs ee a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek poskytne po trituraoi.s ethanolem s odfiltrování 1,2 g (26 *) sloučeniny uvedené v názvu.

(b) 5-t4-kyanřenyl)-4-methylthiazol

К roztoku 1,2 g (5 mmol) produktu z odstevce (a) ve 120 ml absolutního ethanolu se přioá 1 g Raney-niklu, směs ss v autoklávu 18 hodin zahřívá na 80 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, přidá se к ní další 1 g Raney-niklu a výsledná směs se zahřívá dalších 6 hodin v autoklávu na teplotu '80 °JC. Reakční směs se zflltruje přes křemelinu a filtrát .se odpaří к suchu. Odparek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, hexanu a diathylaminu (25 : 75 : 2) jako elučního činidla. Získá se 0,35 g (35 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřičnatého materiálu, který stáním ztuhne a přímo se používá v přípravě 19.

Příprava 43

Ethyl-2-(2-metnylimidaz‘o 4,5-c pyrid-l-yDpyrid-4-oylacetát (a) 4-chlor-l-(5-ethoxykarbonylpyrid-2-yl)-2-methylimid8ZO 4,5-c pyridin

3,34 g (20 mmol) 4-ohlor-2-methylimidazo- 4,5-c pyridinu popsaného v C. A. 79, 105515Z, ale připraveného postupem podle Chem. Pharm. Bull·, 12 (8) 866 - 872 (1964) a 3,71 g (26,2. mmol) ethyl-6-chlornlkotinátu se rozpustí ve 42 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, přidá se 2,76 g (20 mmol) uhličitanu draselného, reakční směs se přes noo zahřívá к va?. ru pod zpětným chladičem, pak se ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se vysuší velmi rychlou chromatografii za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se odpaří a pěnovitý odparek se trituruje s etherem. Pevný materiál ee odfiltruje a po vysušení za sníženého tlaku poskytne 3,2 g (51 %) sloučenin; uvedené v názvu, ve formě žluté pevné látky.

^LH-NMR (300 MHz, deuterochloroform)t 1,47 (3H, t, 3.» 6 Hz), 2,84 (3H, . s), 4,56 (2H, q, = 6 Hz), 7,38 (1H, d, 3 = 4 Hz),

7,59 (1H, d, 3 = 6 Hz), ' 8,25 (1H, d, 3 = 4 Hz), 8,63 (1H, d, 3=6 Hz),

9,36 (1H, s).

CS 270 592 02 (b) l-(5-ethoxykarbonylpyrid-2-yl)-2-methylimidazo- [4,5-čJpyridin

Roztok 4-chlor-l-(5-ethoxykarbonylpyrid-2-yl)2-methylimidazo[4,5-o) pyridinu ve 100 ml ethanolu se v přítomnosti 3 g 30 % paladia na uhlí a 0,8 g oxidu hcřečnatého 30 hodin hydrogenuje za tlaku 345 kPa. Směa se zfiltruje přes křemelinu a filtrační koláč se promyje šestkrát vždy 50 ml vroucího sthanolu. Po zahuštění filtrátu za sníženého tlaku se získá

2,75 g (96 H) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé penovité látky.

^XH-NMR (300 MHz, perdeuteromethanol): 1,51 (3H, t, 3 = 6 Hz), 2,83 (3H, s), 4,53 (2H, q, = 6Hz), 7,70 (1H, d, 3 = 4 Hz), 7,92 (1H, d, 3 = = 6 Hz), 8,43 (1H, d, 3 = 4 Hz), 8,72 (1H, d, 3 = = 6 Hz), 8,97 (1H, s), 9,32 (1H, s).

(c) 6-(2-methylimidazo[4,5-cJpyrid-l-yl pyridin-3-karboxylová kyselina

2,75 g (9,75 mmol) l-(5-ethoxykarbonylpyrid-2-yl)-methyÍlmidazo[4,5-č] pyridinu se rozpustí v 15 ml ethanolu а к roztoku se přidá 5,8 ml 2N vodného hydroxidu sodného. Směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti, psk se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou neutralizuje na pH 6, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 1,70 g (69 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky.

^XH-NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulíoxid)t 2,70 (3H, s), 7,58 (1H, d, 3 « 4 Hz), 7,93

1H, d, 3 » 6 Hz), 8,36 (1H, d, 3 = 4 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6 Hz), 8,96 (1H, s), 9,18 (1H, s).

(d) Ethyl-2-(2-methylimidazo[4,5-<] pyrld-l-yl)pyrid-5-oylacetát mg 6-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)pyridin-3-karboxylové kyseliny se suspenduje v 1 ml suchého dichlormethanu а к suspenzi se přidá 29 mg oxalylchloridu a 1,5 mg Ν,Ν-dlmethylformamidu. Směs se při teplotě místnosti 1 hodinu míchá ultrazvukem, čímž vznikne suspenze 6-(2-methylimidazo-[4,5-cJpyrid-l-yDpyrid-3-oylchloridu v dichlormethanu .

mg kalium-ethylmalonátu se suspenduje v 1 ml suchého tetrahydrofuranu, přidá se 170 /ul 2M roztoku isopropylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu a suspenze se 0,5 hodiny míchá ultrazvukem, přičemž přejde na homogenní roztok, který se.za míchání vnese do suspenze 6-(2-methylimidazo[4,5-c^-pyrid-l-yl)pyrld-3-oylchloridu v dichlormethanu. Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do IN kyseliny chlorovodíkové, 15 minut se míchá, načež ee pH upraví nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 8. Vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 10 ml dichlormethanu, extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 40 mg (63 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle červeného oleje tvořeného směsí stejných dílů tautomerních enol- a ketoforem.

^H-NMR (deuterochloroform): 1,40 (3H, m), 2,78 a 2,80 (3H, 2 x s), 4,10 (1H, s), 4,30 (2H, m), 5,80 (0,5H, s), 7,40 (1H, m), 7,57 (0,5H, d, 3 = = 5 Hz), 7,62 (0,5H, d, 3 » 5 Hz), 8,37 (0,5H, d, 3 = 5Hz),

8,42 (1H, m), 8,57 (0,5H, d, 3 = 5 Hz), 9,10 (1,5H, s),

9,25 (0,5H, s), 12,87 (0,5H, š). ·

CS 270 592 B2

Příprava 44

5-(4-kyanfenyl)-4-methylimidazo£l,2-a] pyridin .

(a) 4-(l-brofn-2-oxopropy 1 )benzonitril . ;

К 4-(2-oxopropyl)benzonitrilu v 85 ml dichlormethanu se při teplotě 25 °C během 1 hodiny přikape 5,28 g bromu v 80 ml dichlormethanu. Po skončeném přidávání se reakční směs 0,5 hodiny míchá, pak se promyje 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo še odpaří za sníženého tlaku. Získá se 7,55 g (96 4) sloučeniny uve-. děné v názvu, ve formě světle červeného oleje.

^H-NMR (deuterochloroform): 2,41 (в, 3H), 5,24 (s, 1H), 7,61 (d, 3 ³ 4 Hz, 2H), 7,73 (d, 3 » 4 Hz, 2H).

^: (b) 5-(4-kyanfenyl)-4-methylimidazo[l,2-a3 pyridin

Směs 178 mg 2-amlnopyrldlnu a 450 mg 4-(l-brom-2-oxopropyl)benzonitrilu se ve 2 ml ethanolu 5 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem, načež se ethanol odpaří za sníženého tlaku. К zbytku ee přidá 15 ml diohlormethanu a 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na eilikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla 1Θ0 mg (41 4) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky.

^H-NMR (deuterochloroform)i 2,47 (β, 3H), 6,84 (t, 3 = 4 Hz, 1H), 7,25 (d, 3 = 4 Hz, 1H), 7,62 (d, 3 « 5 Hz, 2H), 7,86 (d, 3 « 4 Hz, 2H), 8,17 (d, 3 = » 4 Hz, 1H).

Příprava 45

2- čhlorbenzyl-4 '-(2-methylimidazo [4,5-cjpyrid-l-yD-benzoylacetát

Směs 320 kg (1 mmol) ethyl-4-(2-methylimidazo [4,5-cJ| pyrid-l-yl)benzoylacetátu a 710 mg (5 mmol) 2-chlorbenzylalkoholu v 5 ml toluenu ee 20 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se odpaří a zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití 10 4 methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 300 mg (72 4) bezbarvého pánovitého produktu tajícího pod 40 °C.

Analýza: pro hemihydrát vypočteno 64,41 4 C, 4,47 4 H, 9,80 4 N; nalezeno 64,14 4 C, 4,38 4 H, 9,55 4 N.

Příprava 46

3- (4-kyanfenyl)-2-methylimidazo[4,5-b] pyridin , (a) N-(4-kyanfenyl)-2-amino-3-nitropyridin

Směs 2,36 g p-kyananilinu a 3,17 g 2-chlor-3-nitropyridinu v 60 ml ethanolu se 3 dny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Vzniklý pevný produkt se odfiltruje a roztřepe se mezi 50 ml dichlormethanu a 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

CS 270 592 82

Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se, čímž se získá žlutý pevný zbytek, který se překrystalúje z ethylacetátu. Výtěžek produktu činí 2,70 g.

^H-NMR (deuterochloroform) 7,03 (1H, dd, J = 4 a 8 Hz), 7,69 (2H, d, 3 = 9 Hz), 7,92 (2H, d, 3 = 9 Hz), 8,59 (1H, d, 3 = 4 Hz), 8,62 (1H, d, 3 = = 8 Hz), 10,39 (1H, šs).

Tento produkt se analogickým způsobem, jak je popsán výše v částech (b) a (c) přípravy 26 převede na. 3-(4-kyanfenyl)-2-methylimidazo 4,5-b -pyridin.

(b) 3-amono-2-(4-kyanfenyl)aminopyridin .

^H-NMR (perdeuteromethanol)s 6,92 (1H, dd, 3 = 4 a 8 Hz), 7,19 (1H, d, 3 = 8 Hz),

7,45 (2H, d, 3=9 Hz),. 7,58 (2H, d, 3 = 9 Hz), 7,69 (1H, d, 3 « 4 Hz).

(c) 3-(4-kyanfenyl)-2-methylimidazo 4,5-b pyridin ^H-NMR (deuterochloroform): 2,66 (3H, s), 7,31 (1H, dd, 3 » 5 a 8 Hz), 7,66 (2H, d, 3 = = 9 Hz), 7,94 (2H, d, 3 · 9 Hz7, 8,07 (1H, d, 3 = 8 Hz), 8,34 (1H, d, 3 » 5 Hz).

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1.

   Způsob výroby 1,4-dihydropyridinů kterém znamená 2-chlorfenylovou skupinu, 2-trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2,4-dlfluorobecného vzorce I ve

   R fenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu nebo 1,3-benzodloxol-4-ylovou skupinu, R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu, Jako skupinu pyrid-2-ylovou, thiazolylovou skupinu, jako skupinu thiazol-2-ylovou, l-(fenyl)-ethylovou skupinu, 4- nebo 6-methylpyrid-2-ylovou skupinu,

   4- nebo 5-methylthiazol-Z-ylovou skupinu, 5-methylthiadiazol-2-ylovou skupinu,

   5- methyloxadiazol-3-ylovou skupinu, 5-methylisoxazol-3-ylovou skupinu, benzothiazol-2-ylovou skupinu, 5-ethoxybenzothiazol-2-ylovou skupinu nebo 1-methylimidazol-2-ylovou skupinu,

   CS 270 592 82

   R² znamená atom vodíku nebo alkyl a 1 až 4 atomy uhlíku, znamená 2-methylimidazo[4,5-c] pyrid-l-ylovou skupinu, imidazol-l-ylovou skupinu, benzimidezol-l-ylovou skupinu, 2-methylbenzimidszol-l-ylovou skupinu, 3,5-dímethyl-1,2,4-triazol-4-ylovou skupinu, 2-trifluormethylimidazo^,5-c]pyrid-l-ylovou skupinu, 2-butylimidazo|4,5-cjpyrid-l-ylovou skupinu, 2-methylimidazo [4,5-b]pyrid-3-ylovou skupinu, 2-methylimidezo[l,2-aJ pyrid-3-ylovou skupinu, 2-sthylimidazq (4,5-c] pyrid-1-ylovou skupinu, 7-methoxy-2-msthylimidazo[4,5-d]pyrimid-J-ylovou skupinu, 2-methylimidazo [4,5-c] pyrid-3-ylovou skupinu, 2,4,6-trimethylimidazo[4,5-c]pyrid-l-ylovou skupinu, 2,4-dimethyllmidazol-l-ylovou skupinu, Z-methyllmidazol-l*ylovou skupinu, .
2. 2,4,5-trimethylimidazol-l-ylovou skupinu, 4-methylimidazol-l-ylovou skupinu, 2,6-dimethylpyrid-3-ylovou skupinu, 3,5-dimethyl-l,2,4-triazol-l-ylovou ekupinu, 4-methyloxazol-5-ylovou skupinu, 2,4-dimethylthiazol-5-ylovou skupinu, 6-methylimidazo[l,2-b]thiazol-5-ylovou skupinu nebo 4-methylthiazol-5-ylovou skupinu, představuje 1,4-fenylenový zbytek nebo pyridin-2,5-diylový zbytek a představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nsbo arylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kde arylovou částí je fenylová skupina popřípadě nesoucí jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny s laž 4 atomy uhlíku,.alkoxy^arbónylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfamoylovou skupinu a kyanoskupinu, jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ______________________— (П) nechá reagovat a aldehydem obecnáho vzorce a se sloučeninou

   RCHO obeoného vzoroe III (III) nebo s produktem jejich vzájemné reakce, odpovídajícím obecnému vzorci IV

   CS 270 592 B2 v kterýchžto obecných vzorcích mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě přévade na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

   •Г ’ ' 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce RCHO, aloučsnina obecného vzorce II a ketosstsr obecného vzorce III společně zahřívají v or^: ganickém rozpouštědle na teplotu 60 až 130 °C.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce RCHO a katoester obecného vzorce III míchají 8 isopropylalkoholem a piperidindm při teplotě místnosti, reakční směs se odpaří, olejovitý zbytek se trituruje s vodou, pevný materiál se odfiltruje a překrystaluje ee z ethylacetátu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, která se záhřevem na teplotu 60 až 130 °C se sloučeninou obecného vzorce II v organickém rozpouštědle převede na sloučeninu obecného vzorce I, jež se odfiltruje, promyje a vysuáí ve vakuu.