CS270546B1 - Sposob pripravy 3-metyl-l-(5-oxohexyl)- -7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6- -dionu - Google Patents

Description

Vynález sa týká sposobu přípravy 3-metyl-l-(5-oxohexyl)-7-n-propyl-3-,7-dihydrolH-purín-2,6-dionu vzorce I

ch₃ (i) ktorý sa používá v medicine ako periférne vazodilatane a hemoreologlkum propentofylin.

□oposial sa zlúčenina vzerca I připravovala reakciou 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu a 5-oxohexylbromidom vo vodno-akoholickom prostředí za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu /W. Moehlsr, M- Qayme, 3. Komárek: OE OS 2 330 742/, v vepřed pripravenej alkalické] soli 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu a 5-oxohexylhalogenidu v aprotickom rozpúétadle alebo in sítu pripravene] draselné] soli z 3-«etyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu a bezvodého uhličitanu draselného v aprotickom rozpúStadle /W. Moehler, M. Oayme, □ . Komárek: CA 1 075 690/. dalšou známou metodou přípravy zlúčeniny vzroca I je alkylácia alkalické] soli 3,-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu a alkán- reap, arén-aulfonátmi 5-oxohexanolu v dimetylformaaide /Shiratori Seiyaku Co. Ltd.: Ορη. Kokai Tokkyo Koho 80 76 877/, připadne alkylácia 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu a alkán·*, rasp, arénaulfonátmi 5-oxohexánilu v dimetylformaaid/H. Furrer: DE OS 2 929 566/. Saláiu známu metodu přípravy zlúčeniny vzorca I představuje adicia vody na trojitú vazbu 3-inetyl-l-(5~hexinyl)~7-n-propyl-3.7 dihydro-lH-purin-2,6-dionu za katalýzy airanu ortutnatého a kyseliny sirové] /Shiratori Seiyaku Co. Ltd.: Ορη. Kokai Tokkyo Koho 81 45 474/. Poslednými známými metodami přípravy zlúčeniny vzorca I sú alkylácia 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-di·* onu s oxohexylvromodom za podmienok medzifázove] katalýzy v zmesi díchlórmetán - vodný roztok hydroxidu sodného za přítomnosti tetrabutylamonium hydrogénsulfátu /F. Calvo Mon;delo: pát. ES 549 162/, reap, alkylácia 3-metyl-7-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu s oxohexylbromidom za přítomnosti neutrálneho oxida hlinitého posobenim ultrazvuku vo vodno-toleuénovom prostředí /P. Mora Ruedas: pat. ES 549 102/ a alkylácia tetraalkylamóniovej soli 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu s 5-oxohexylhalogenidom v prostředí organického rozpúátadla /A. Rybář a spo.: ČS AO 266 291/

Nevýhodou doposiaX známých eposobov přípravy zlúčeniny vzorca I je ziskanie farebne tmavého propentofylínu, ktorý sa musí náročné čistit, aby sa získala substancia vhodná pre farmaceutické použitie. .

Tieto nevýhody odstraňuje postup podZa vynálezu, založený na tom, že sa 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dion vzorca II

CH3 (II)

CS 270 546 Bl nechá reagovat s n-propylhalogenidom za přítomnosti alkalického uhličitanu v prostředí vody alebo jej zmesi s alifatickým alkoholem s počtom uhlíkov 1 až 3 a vzniká reakčná zmes, ktorá sa za přítomnosti alkalického hydroxidu alebo uhličitanu za podmienok medzifázovej katalýzy nechá následné reagovat s 5-oxohexylhalogenidom.

Postup padla vynálezu sa uskutečňuje tak, že sa 100 mol. dielov zlúčeniny vzorca II rozpustí zahrievanim vo vodnom roztoku 50 až 150 mol. dielov alkalického uhličitanu, k vzniklému roztoku sa přidá 100 až 150 mol. dielov n-propylhalogenidu bud samotného alebo v alifatickém alkohole s počtom uhlíkov 1 až 3, a zmes sa zohrieva na teplotu 50 až 100 °C výhodou na 65 až 80 °C po dobu min. 4 h. Po skončení reakcie sa přidá k reakčnej zmesi 100 až 120 mol. dielov alkalického Uhličitanu alebo alkalického hydroxidu a 100 až 120 mol. dielov 5-oxohexylhalogenidu v aromatickém alebo v chlórovaném uhlovodíku a za přítomnosti 1 až 10 mol. dielov katalyzátora medzifázového přenosu sa zahrieva na teplotu 30 až 120 °C min. 6 h.

Ako alkalický uhličitan alebo hydroxid možno použit uhličitan sodný, alebo draselný, hydroxid sodný, alebo draselný. Ako n-propylhalogenid a 5-oxohexylhalogenid možno použit příslušné chloridy, bromidy alebo jodidy. Namiesto .najreaktivnějších jodidov možno použit menej reaktivně chloridy alebo bromidy za přítomnosti 0,5 až 10 mol. dielov alkalického jodidu alebo bromidu, připadne jódu na 100 ml. dielov zlúčeniny vzorca II. Ako katalyzátory medzifázového přenosu sa použijú anorganické soli tetraalkylamónia, napr. tetrabutylamónia.trietýlběnzylamóniá , tri-n-oktylmethylamónia, dimetylbenzylaikylamónia, v ktorom má alkyl 8 až 18 uhlíkov, připadne sa jedná o zmes týchto alkylov s počtom uhlíkov 8 až 18. Postup možno upravit takým spósobom, že katalyzátor medzifázového přenosu sa přidá už před prldavkom n-propylhalogenidu, tj. v prvej etapa postupu. Ako aromatický alebo chlórovaný uhlovodík možno použit benzén, toluén, xylén, chloroform, dichlórmetán. Reakčnú zmes po reakcii s n-propylhalogenidom možno čistit pomocou sorbentov, napr. aktívneho uhlia.

Zlúčenina vzorce I sa z reakčnej zmesi vyizoluja tak, že sa vrstva aromatického alebo chlórovaného uhlovodíka oddali, premyje vodou, vysuší e rozpúšladlo se oddeatiluje na závěr ze zníženého tleku. Surová zlúčenine vzorce I se prekryštelizuje z vhodného rozpúštadla. Roztok zlúčeniny vzorce I v aromatickou alebo chlórovenom uhlovodíku možno po vysušení čistit pomocou sorbentov.

Hlavnou výhodou postupu podfa vynálezu je zjednodušenie postupu přípravy zlúčeniny vzorca I zo. zlúčeniny vzorce II bez potřeby izolácie a čistenie in situ vznikájúceho 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu, čo se přejev! v skráteni doby přípravy, eliminácii strát a tým vo zvýšeni výte^kov na 70 - 85 % pri zachovaní čistoty zlúčeniny okolo 99 %.

V ňalšom je predmet vynálezu popisaný v příkladech prevedenia bez toho, že by sa na tieto obmedzoval.

Přiklad 1 Suspenzia 16,60 g (0,10 mól) zlúčeniny vzorca II v roztoku 12,18 g (0,115 mól) bezvodého uhličitanu sodného a 100 ml vody za zahřeje na 80 °C a mieša sa do rozpustenia zlúčeniny vzorca II. Vzniklý roztok sa vychladí na cca 30 °C, prileje sa 14,14 g (10,46 ml; 0,115 mól) n-propylbromidu v 60 ml metanolu a za miešania sa zahrieva na teplotu 75 až 80 ⁰ počas 12 h. Po tomto čase sa zmes vychladí na laboratórnu teplotu, za miešania sa po častiach přidá 4,0 g (0,10 mól) hydroxidu sodného, po jeho rozpuštění sa přidá 13,45 g (0,10 mól) 5-oxohexylchloridu v 100 ml toluénu a 3,22 g (0,01 mól) tetrabutylamóniumbromidu. Získaná zmes sa zahrieva za silného miešania a teplote 110 °C počas 7 h. Po ukončení reakcie sa vodná vrstva oddělí, organická fáza sa premyje vodou, vysuší a rozpúštadlo sa odpaří. Získaný sirupovitý zvyšok sa prekryštalizuje z metyl-terc. butyleteru. Získá sa

CS 27C 546 31 3

26,0 g (85 % teorie) zlúčeniny vzorca I, s t.t. 65-70,5 °C.

Příklad 2

Suspenzia 16,60 g (0,10 mol) zlúčeniny vzcrca II v roztoku 15,89 g (0,115 mol) bezvodého uhličitanu draeelného a 100 ml vody sa zahřeje na 80 °C a mieša sa do rozpustenia zlúčeniny vzorca II. Roztok sa vychladí na labor, teplotu, prileje sa 14,14 g (10,46 ml; 0,115 mol) n-propylbromidu v 65 ml n-propylalkoholu a za miešania sa zahrieva na teplotu 75 až 80 °C počas 10 h. Vychladí sa na labor, teplotu, za miešania sa po častiach přidá 5,61 g (0,10 mol) hydroxidu draselného, po rozpuštění sa přidá aktivně uhlie, nechá sa miešat 15 min, aktivně uhlie sa odfiltruje, k filtrátu sa přidá 13,45 g (0,10 mol) 5-oxohexylchloridu v 100 ml toluénu a 4,00 g (0,01 mol) benzyldimetylalkylamónlumbromidu. Získaná zmes sa zahrieva za silného miešania pri 110 °C počas 7 h. Po ukončeni reakcie sa vodná vrstva oddělí a organická vrstva sa spracuje ako v příklade 1. Získaný sirupovitý zvyšok sa prekryštalizuje z benzinu. Získá sa 24,2 g (79 % teorie) zlúčeniny vzorca I, t.t. 68,5-70 °C. .

Příklad 3 '

Suspenzia 16,60 g (0,10 mól) zlúčeniny vzorca II v roztoku 12,18 g (0,115 mol) bezvodého uhličitanu sodného a 100 ml vody sa zahřeje na 80 °C a mieša sa do rozpustenia zlúčenlny vzorca II. Roztok sa vychladí na cca 30 °C, prileje sa 9,03 g (10.13 ml; 0,115 mól) n-propylchloridu v 20 ml etanolu, přidá sa ešte 1,50 g (0,01 mól) jodidu sodného a za miešania sa zahrieva na teplotu 75 až 80 °C počas 10 h. Vychladí sa na labor, teplotu, po častiach sa pridé 10,6 g (0,10 mól) bezvodého uhličitanu sodného, po rozpuštění sa přidá aktivně uhlie, mieša sa 15 min, aktivně uhlie sa odfiltruje a k filtrátu sa přidá 17,90 g (0,10 mól) 5-oxohexylbromidu v 100 ml chloroformu a 4,04 g (0,01 mól) metyl-tri-n-oktylamóniumchloridu. Zmes sa zahrieva za silného niešanla pri 110 °C počas 7 h. Po vychladnuti sa vodné vrstva oddali a organické vrstva sa spracuje ako v příklade 1. Získaný sirupovitý zvyšok sa prekryštalizuje z octanu etylového-cyklohexánu. Získá sa 22,4 g (73 % teorie) zlúčeniny vzorca I, t.t. 68-69,5 °C.

Přiklad 4

Suspenzia 16,60 g (0,10 mól) zlúčeniny vzorca II v roztoku 15,89 g (0,115 mol) bezvodého uhličitanu draselného a 100 ml vody sa zahřeje na 80 °C a mieša sa do rozpustenia zlúčeniny vzorca II. Roztok sa vychladí na labor, teplotu, prileje sa 14,14 g (0,115 mól) n-propylbromidu v 50 ml etanolu, přidá sa 1,66 g (0,01 aól) jodidu draselného a za miešania sa zahrieva na teplotu 75 až 80 °C počas 9 h. Vychladí sa na labor, teplotu, po častiach sa přidá 13,82 g (0,10 mól) bezvodého uhličitanu draselného, po rozpuštění sa přidá aktivně uhlie, po 15 min miešani sa uhlie odfiltruje a k filtrátu sa přidá 13,45 g (0,10 mól) 5-oxohexylchloridu v 100 ml xylénu a 3,40 g (0,01 mol) tetrabutylamoniumhydrogénduslfátu. Zmes sa zahrieva za silného niešanla pri 110 °C počas 7 h. Po vychladnuti sa vodná vrstva oddělí a organická vrstva sa spracuje ako' v příklade 1 Získaný sirupovitý zvyšok sa prekryštalizuje v toluénu-cyklohexanu. Získá sa 23,0 g (75 % teorie) zlú•čeniny vzorca I, t.t. 68-69,5 °C»·

Claims (9)

1. PREDM-T VYNALEZU

   1. Sposob přípravy 3-metyl-l-(5-osohexyl)7-n-propyl-3,7-dlhydro-lh/purin-2,6-dionu vzorca I

   CS 270 546 Bl

   CH₃- C0-(CH₂)₄

   (I) vyznačujúci sa tým, že sa 100 ml. dielov 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu vzorca II

   (II) nechá reagovat so 100 až 150 mol. dielov n-propylhalogenidu za přítomnosti 50 až 150 mol. dielov alkalického uhličitanu v prostředí vody alebo Jej zmesi s alifatickým alkoholem s počtom uhlikov 1 až 3, pri teplote 50 až 100 °C a po skončení reakcie sa k reakčnej zmesi přidá 100 až 120 mol. dielov alkalického uhličitanu alebo alkalického hydroxidu a 100 až 120 mol. dielov 5-oxohexylhalogenidu v aromatickom alebo chlorovanom uhlovodíku a nechá sa reagovat za přítomnosti katalyzátore medzifázového přenosu pri teplote 30 až 120 °C a zlúčenina vzorca I sa izoluje.
2. 2. Sposob přípravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia s n-propylhalogenidom sa nechá prebiebat pri teplote 65 až 80 °C.
3. 3. Sposob přípravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako n-propylhalogenid použije n-propylchlorid, n-propylbromid alebo n-propyljodid.
4. 4. Sposob přípravy podlá bodu 1 a 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije n-propylchlorid alebo n-propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov jodidu sodného alebo draselného, připadne jódu na 100 mol. dielov uvedených n~propylhalogenidov.
5. 5. Sposob přípravy podlá bodu 1 a 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije n-propylchlorid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov bromidu sodného albbo draselného na 100 mol. dielov n-propylchloridu.
6. 6. Sposob přípravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako 5-oxohexylhalogenid použije 5-oxohexylchlorid, 5-oxohexylbromid alebo 5-oxohexyljodid.
7. 7. Sposob přípravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako katalyzátor medzifázového přenosu použije anorganická sol tetraalkylamónia, ako je sol tetrabutylamónia, trietylbenzylamónia, tri-n-oktylmetylamónia, dimetylbenzylalkylamónia s počtom uhlikov 8 až 18 v alkyle, ale ide o zmes týchto akylov s počtom uhlikov 8 až 18.
8. 8. Sposob přípravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako aromatický alebo chlórovaný uhlovodík použije benzén, toluén, xylén, chloroform, dichlórmetán.
9. 9. Sposob přípravy podle bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca I izoluje tak, že sa oddělí vrstva aromatického alebo chlórovaného uhlovodíka obsahujúca zlúčeninu vzorca I, premyje sa vodou, vysuší sa a prchavé zložky sa oddestilujú.