CS268686B2

CS268686B2 - Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production

Info

Publication number: CS268686B2
Application number: CS868020A
Authority: CS
Inventors: Leslie J Dr Browne
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1985-06-18
Filing date: 1986-11-05
Publication date: 1990-04-11
Also published as: CS268688B2; CS802286A2; CS802086A2

Description

Vynález popisuje substituované imidazopyrrolové, -pyridinové a -azepinové deriváty obecného vzorce I

(I) ve které® n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3 a R₁ snesená ky ano skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo formylovou skupinu, stereo!soraery shora uvedených sloučenin, směsi těchto stereo! somerů nebo soli shora zmíněných látek, způsob výroby těchto sloučenin a jejich použití jako inhibitorů aromatasy.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku a mohou se vyskytovat jako R- nebo S-enantionery, jakož i Jako směsi enantiomerů, například jako racemáty. Vynález zahrnuje všechny tyto formy, stejně Jako i další isomery a směsi nejméně dvou isomerů, například směsi diastereomerů nebo enantiomerů, pokud mohou tyto isomery existovat vzhledem к případné přítomnosti dalšího nebo dalších center asymetrie v molekule.

Shora uvedenými alkylovými skupinami Jsou například skupina n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.butylová a terč.butylová, s výhodou skupina ethylová a zejména pak skupina methylová.

Halogenem je například brom nebo jod, s výhodou fluor a zejména pak chlor.

Sloučeniny podle vynálezu tvoří adiční soli s kyselinami, zejména farmaceuticky upotřebitelné soli a obvyklými kyselinami, například s minerálními kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo s organickými kyselinami, například s alifatickými nebo aromatickými karboxylovými či sulfonovými kyselinami, jako s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou jantarovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou askorbovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fůra arovou, kyselinou hydroxymaleinovou, kyselinou pyrohrosnovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou benzoovou, kyselinou 4-arainobenzoovou, kyselinou anthr anilovou, kyselinou 4-hydroxybenzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 4-arainosallcylovou, kyselinou pamovou, kyselinou glukonovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou methan sul fonovou, kyselinou ethan sul fonovou, kyselinou halogenbenzenaulfonovou, kyselinou toluen sul fonovou, kyselinou naft alen sul fonovou, kyselinou sulf anilovou nebo kyselinou cyklohexyl sul faraovou. Soli se mohou tvořit rovněž s aminokyselinami, jako s argininera a lysinem.

V případě přítomnosti několika solitvorných skupin mohou vznikat mono-, nebo poly-so- li. Výhodné jsou shora zmíněné farmaceuticky upotřebitelné soli. К izolaci nebo čištění je možno použít rovněž jiné soli než soli terapeuticky upotřebitelné, například pikráty.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné faraekologické vlastnosti, například inhibici aromatasy u savců, včetně člověka. Tak například tyto sloučeniny inhibují metabolickou

CS 268 686 B2 konverzi androgenů na estrogeny. Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy užitečné při léčbě gynekomastie, tj· -vývoje mléčné žlázy u mužů tím, že inhibují aromatizaci stereidů u těch mužů, u nichž může tento stav vzniknout· Mimoto jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné například při léčbě chorob závislých na tvorbě estrogenu včetně nádoru mléčné žlázy závislého na estrogenu, zejména v postmenopauze tím, že inhibují syntézu estrogenu. Tyto účinky lze doložit testy in vitro nebo testy in vivo na pokusných zvířatech, s výhodou za použití savců, například morčat, myší, krys, koček, psů nebo opic jako pokusných zvířat.

Inhibici aktivity aromatasy in vitro je možno doložit například za použití metody popsané v J. Biol. Chem. 2^9, 5364 (1974). Dále je možno z kinetických enzymatických studií týkajících se inhibice přeměny 4-¹ ^C-androstendionu na 4-^C-estron v lidských placentárních mikrosomech získat hodnoty ΙΟ^θ pro inhibici aromatasy. Hodnoty IC^_Q pro sloučeniny podle vynálezu se pohybují zhruba od 10^ do 10$ mol/litr.

Konkrétní hodnoty naměřených minimálních koncentrací při inhibici aromatasy Jsu uvedeny v následující tabulce: * sloučenina minimální inhibiční koncentrace z příkladu č. (nmol/litr)

1, 2, 3, 4 a 9

Inhibici aromatasy in vivo je možno doložit například snížením obsahu ovariálního estrogenu u krysích samic, Jimž byl nejprve injekčně podán sérový gonadotropin březích klisen a po dvou dnech pak lidský choriový gonadotropin, následující den potom orálně sloučenina podle vynálezu a po Jedné hodině adrostendion. Minimální účinná dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje zhruba mezi 0,01 a 10 mg/kg nebo je Ještě nižší. Protinádorovou aktivitu, zejména pokud Jde o nádory závisející na tvorbě estrogenu, Je možno doložit in vivo, například na krysích samicích (Sprague-Dawley) s nádorem mléčné žlázy vyvolaným ΙΜΒλ. Sloučeniny podle vynálezu způsobují téměř úplnou regresi a potlačení vzniku nových nádorů při orální aplikaci denních dávek pohybujících se zhruba od 1 do 20 mg/kg nebo dávek Ještě nižších.

S překvapením bylo zjištěno, že i když sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory aromatasy in vitro a in vivo, nevykazují zřejmě in vivo inhibiční účinnost na Štěpení cholesterolového postranního řetězce, protože nevyvolávají hypertrofii nadledvinek, jak bylo ověřeno vyhodnocením endokrinních orgánů.

Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem (inhibitory aromatasy) se sloučeniny podle vynálezu mohou používat Jako léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků, к léčbě hormonálních chorob, například nádorů závisejících na tvorbě estrogenu, zejména karcinomu mléčné žlázy, a různých anomálií, například gynekomastie, u teplokrevných živočichů včetně člověka. Popisované nové sloučeniny jsou ovšem rovněž cennými meziprodukty pro výrobu jiných farmaceuticky účinných sloučenin.

Zvlášt výhodnými látkami spadajícími do rozsahu vynálezu jsou sloučeniny obechého vzorce I, ve kterém R₁ představuje kyanoskupinu nebo atom halogenu, zejména kyanoskupinu.

Zvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce Ib

CS 268 686 B2

^R1 (Ib) kde

Rj znamená kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Jejich stereo!eomerů, směsí těchto stereo!somerů a solí shora uvedených sloučenin.

5,6,7,8-tetrahydroderiváty obecného vzorce Ib obsahují v poloze 5 chirální atom uhlíku. Do rozsahu vynálezu spadají jak příslušné 5R- a 5S-enantiomery, tak 5(R,S)racemát.

Obecné výrazy používané u popisu sloučenin obecného vzorce Xb mají s výhodou následující významy.

Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu Rj je například skupina ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová nebo terc.butylová a s výhodou skupina methylová.

Vynález se zejména týká všech sloučenin obecného vzorce Ib, v němž 1Ц znamená kyanoskupinu a farmaceuticky upotřebitelných edičních solí sloučenin obecného vzorce Ib s kyselinami.

Úplně nejvýhodnější Jsou sloučeniny podle vynálezu popsané v příkladech provedení a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, přičemž nejvýhodnější jsou rovněž farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny. Zmíněné sloučeniny se také nejlépe hodí к použití Jako farmaceutická činidla nebo pro výrobu farmaceutických prostředků.

V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce X, jejich stereo! somery, směsi stereo!somerů a farmaceuticky upotřebitelné soli těchto látek vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce IX

ve kterém

Rj a n mají shora uvedený význam, nechá za reduktivních podmínek reagovat s cyklizačním činidlem, ' načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R_T znamená karbamoylovou nebo shora definovanou alkylkarbamoylovou skupinu, dehydratací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R_T znamená atom halogenu, reakcí se aolí kyanovodíkové

kyseliny, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém 1Ц znamená foxmylovou skupinu, oxidací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterén Rj znamená aminoskupinu, reakcí в dusitanem alkalického kovu a se solí kyanovodíkové kyseliny, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterén R| znamená kyanoskupinu, nebo/a se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo na Jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina převede na sůl, nebo/a se získaná sněs isomerů nebo racenátů rozdělí na Jednotlivé isomery nebo racenáty, nebo/a se směs enantionerů, jako racemát, ros Štěpí na optické isonery.

Sloučeniny obecného vzorce Ib se vyrábějí analogicky, tj. tak, že se sa reduktivních podmínek cyklizuje sloučenina obecného vzorce IXb

(IXb) načež se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina obsahující solitvomou skupinu převede na sůl, nebo/a se získaná racemická směs rozfttěpí na individuální enantiomery.

Reduktivní aminace podle vynálezu se například provádí působením vodíku v přítomnosti obvyklého hydrogenačního katalyzátoru, jako Raney-niklu, platiny nebo paladia na uhlí, nebo za použití činidla poskytujícího vodík, například natriumkyanborohydridu.

Výchozí látky obecných vzorců IX a IXb lze připravit například následujícím sledem reakcí.

Oxidací sloučeniny obecného vzorce XIX nebo XlXa

(XIX) (XlXa) v nichž n má ahora uvedený význam a

R_o a R*_o znamenají obvyklé chránící skupiny zbytku NH,

CS 268 686 B2 za použití běžných oxidačních postupů a činidel, například manganistanu draselného, se získá odpovídající kyselina, kterou pak lze převést na odpovídající nižší alkyle ster. Reakcí tohoto alkyle steru nebo volné kyseliny se sloučeninou obecného vzorce XX

Li

ve kterém .

R^ má význam Jako v obecném vzorci I nebo Ib, nebo vhodným organokovovýn ekvivalentem této sloučeniny, a odštěpením chránicí skupiny zbytku № se získají sloučeniny obecných vzorců IXb а IX.

Pokud některý z výše uvedených meziproduktů obsahuje reaktivní skupiny, které by byly při dané reakci na závadu, například karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, je možno tyto skupiny s výhodou přechodně chránit v kterémkoli reakčním stupni snadno odštěpitelnými chránícími skupinami. Volba chránících skupin pro příslušnou reakci závisí na několika faktorech, například na povaze chráněné funkční skupiny, na struktuře a stabilitě molekuly obsahující funkční skupinu jako substituent, a na reakčních podmínkách. Chránicí skupiny vyhovující těmto podmínkám, stejně jako jejich zavádění a odštěpování Jsou v daném oboru známé a Jsou popsány například v publikaci J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemisty**. Plenům Press, Londýn, New York 1973· Chránícími skupinami aminových a hydroxylových funkcí, které lze odštěpit za mírných podmínek, jsou například acylové zbytky, jako nižší alkanoylový zbytek popřípadě substituovaný halogenem, například formylový nebo tri chlor асе tylový zbytek, nebo organický silylový zbytek, například tri(nižší)alkyleilylový zbytek, jako zbytek trimethylsilylový.

Soli sloučenin podle vynálezu lze vyrábět o sobě známým způsobenu Tak je možno tyto soli připravovat například metodami popsanými v příkladech provedení. Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami se získávají běžným způsobem, například působením kyseliny nebo vhodného anexu na volnou sloučeninu. Soli lze převádět obvyklým způsobem na volné sloučeniny, například reakcí adiční soli s kyselinou s vhodným bázickým činidlem, například s alkoxidem, jako s terč.butoxidem draselným. Vzhledem к úzké příbuznosti mezi volnými sloučeninami a sloučeninami ve formě solí se při každé zmínce o určité sloučenině míní v tomto textu i odpovídající sůl, pokud za daných okolností může existovat nebo je vhodná.

V závislosti na volbě výchozích látek a metod mohou existovat nové sloučeniny ve formě některého z možných isomerů ve formě směsí těchto isomerů, а Ло například v závislosti na přítomnosti chirálních atomů uhlíku jako optické isomery, například antipody, nebo jako směsi optických isomerů, například jako racemáty, nebo jako směsi diastereoisomerů.

Získané směsi diastereoisomerů Je možno dělit na základě odlišných fyzikálně chemických vlastností jednotlivých složek směsi, a to například chromatografií nebo/a frakční krystalizací.

Získané racemáty je možno Štěpit známými metodami na optické antipody, například chromatografií za použití opticky aktivní stacionární fáze, překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí kyselého meziproduktu nebo finálního produktu s opticky aktivní bází tvořící s racemickou kyselinou soli s oddělením těchto solí, například na základě jejich odlišné rozpustnosti, čímž se získají individuální diastereoisomery, z nichž lze působením vhodných činidel uvolnit příslušné antipody. Bázické rccemické produkty je možno štěpit na antipody analogickým způsobem, například separací

CS 268 686 В2

Jejich diastereoisomemích solí, jako trakční krystalizací d- nebo 1-tartrátů.

Shora zmíněné reakce se provádějí standardními metodami, v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidel, s výhodou takových, která Jsou vůči reakčním složkám Inertní a rozpouštějí je, nebo v přítomnosti či nepřítomnosti katalyzátorů, kondenzačních nebo jiných činidel, nebo/a v inertní atmosféře, při nízkých teplotách, při teplotě místnosti nebo při zvýSené teplotě, například při teplotě v rozmezí od -20 °C do *200 °C, a výhodou za varu použitého rozpouštědla, za atmosférického tlaku nebo za tlaku zvýšeného. Výhodná rozpouštědla, katalyzátory a reakční podmínky jaou uvedeny v následujících příkladech provedení.

Sloučeniny podle vynálezu, včetně jejich solí, lze rovněž získávat ve formě hydrátů nebo aolvátů s Jinými rozpouštědly používanými к jejich krystalizaci.

Vynález rovněž zahrnuje vSechny varianty ahora popsaných postupů, při nichž ae jako výchozí materiál používá meziprodukt získaný v libovolném reakčním atupni,postupu,, a nímž ae pak provedou zbývající reakce, nebo při nichž ee postup v libovolném stupni přeruSÍ, nebo při nichž ae výchozí materiály tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž ae reakční složky používají ve formě svých solí nebo opticky čistých antipodů. Při výSe zmíněných reakcích ae používají zejména ty výchozí materiály, které vedou к shora uvedeným zvlášt výhodným sloučeninám. Vynález rovněž zahrnuje nové výchozí materiály a způsoby jejich výroby.

Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky pro enterální nebo parenterální podání, kteréžto prostředky obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, popřípadě společně a farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo směaí nosičů. Jako nosiče se používají pevné nebo kapalné anorganické nebo organické látky. Vhodné jednotkové dávkovači formy, zejména pro orální podání, například dražé, tablety nebo kapsle, obsahují s výhodou zhruba 5 al 100 mg, nejvýhodněji zhruba 10 až 50 mg sloučeniny podle vynálezu nebo farmaceuticky upotřebitelné soli takové sloučeniny, která soli může tvořit, spolu s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči.

Denní dávky sloučenin podle vynálezu se pohybují zhruba od 0,1 do 100 mg/kg, a výhodou od 0,5 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti savce, a to v závislosti na použité sloučenině, na věku a individuálním stavu pacienta, a na způsobu aplikace. Při parenterální aplikaci, například při aplikaci intramuskulámími nebo subkutánními injekcemi nebo při intravenosní infusi, jsou aplikované dávky obecně nižěí než pri aplikaci enterální, tj. při orálním nebo rektálním podání. Sloučeniny podle vynálezu se orálně nebo rektálně aplikují 3 výhodou v jednotkových dávkovačích formách, jako v tabletách, dražé, kapslích nebo čípcích, a parenterálně zejména ve formě injekčních roztoků, emulzí Či suspenzí, nebo ve formě infusních roztoků.

Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktosa, sacharosa, manitol či sorbitol, preparáty celulosy nebo/a fosforečnan vápenatý, například normální fosforečnan vápenatý nebo dihydrogenfosforečnan vápenatý, a rovněž pojidla, jako Škrobové pasty z kukuřičného, rýžového nebo bramborového Škrobu, želatina, tragant, methylcelulosa nebo/a popřípadě desintegrační činidla, Jako shora zmíněné Škroby, jakož i karboxymethylSkrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, alginová kyselina nebo její soli, jako alginát sodný. Jako přísady se používají zejména kluzné látky, například oxid křemičitý, mastek,kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které mohou být rezistentní proti žaludečním Stávám, při Jejichž přípravě se používají mj. koncentrované cukerné roztoky, Jež mohou obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylen^fkol nebo/a oxid titáni čitý, roztoky Selaku ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, pro přípravu povlaků rezistentních proti žaludečním Stávám, roztoky vhodných celulosových derivátů, jako ftalátu acetylcelulosy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy. Do povlaků dražé nebo tablet je možno přidávat barviva nebo pigmenty, například к identifikaci nebo к označení různých dávek účinné složky.

CS 268 686 B2

Dalšími farmaceutickými prostředky к orální aplikaci jsou kapsle s pevnou náplní, vyrobené ze želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle sestávající ze želatiny a plášti fiká toru, jako glycerolu nebo sorbitolu· Kapsle s pevnou náplní mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako laktosou, pojidly, jako Škroby, nebo/a kluznými látkami, jako mastkem nebo stearáten hořečnatým, a popřípadě stabilizátory· V měkkých kapslích je účinná látka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako v mastných olejích, parafinovém oleji nebo kapalných polyethylenglykolech, к nimž mohou být rovněž přidány stabilizátory·

Vhodnými farmaceutickými prostředky к rektální aplikaci jsou například čípky, které jsou tvořeny kombinací účinné složky se základní šípkovou hmotou· Jako příklady vhodných šípkových základů lze uvést přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafin, polyethylenglykoly a vyšší alkanoly. Je možno rovněž používat želatinové rektální kapsle, které obsahují .kombinaci účinné látky se základním materiálem· Vhodnými základními materiály jsou například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly a parafiny.

Zvlášt vhodnými lékovými formami pro parenterální podání jsou suspenze účinné složky, jako odpovídající olejové injekční roztoky nebo suspenze, pro jejichž přípravu se používají vhodná lipofilní rozpouštědla nebo nosná prostředí, jako mastné oleje, například sesamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyl-oleát nebo triglyceridy, nebo dále vodné injekční suspenze či roztoky, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natrium-karboxymethylcelulosu, sorbitol nebo/a dextran, a popřípadě rovněž stabilizátory.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známým způsobem, například běžnými mísícími, granulačními, rozpouštěcími nebo lyofilizačními metodami. Tak například farmaceutické prostředky pro orální aplikaci lze získat smísením účinné složky s pevnými nosiči, případným granulováním výsledné směsi a zpracováním granulátu, к němuž se popřípadě přidají vhodné přísady, na tablety nebo jádra dražé.

Vynález ilustrují následující p'říklady provedení, Jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všemi uváděnými díly se míní díly hmotnostní· Pokud není uvedeno jinak, provádějí se všechna odpařování za sníženého tlaku, s výhodou za tlaku zhruba mezi 2,0 a 13 kPa.

Příklad 1

5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-ajpyridin-hydLrochlorid

Roztok 1,13 g 5-(p-karbamoylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridinu a 1,0 al oxychloridu fosforečného ve 30 ml chloroformu se 15 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se s toluenem. Olejovitý zbytek se znovu rozpustí ve 30 ml methylenchloridu, roztok se ochladí na 0 °C a přidá se к němu 30 ml ledově chladného 50% roztoku hydroxidu amonného· Organická fáze se oddělí, vysuší se a odpaří se na olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek poskytne po přefiltrování přes sloupeček 20 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla volnou sloučeninu uvedenou v názvu, které se rozpustí ve 20 ml acetonu а к roztoku se přidá 1,2 ml 3N etherického chlorovodíku. Získá se hydrochlorid shora uvedené volné sloučeniny, o teplotě tání 209 až 2Ю °C.

Příklad 2

5-(p-kyanfenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-aJpyridL

Směs 85 mg 5-(p-bromfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-ajpyridinu a 74- mg kyanidu měůného v 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod dusíkem 11 hodin zahřívá na 120 °C. Reakční směs se ochladí, zředí se 10 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Olejovitý odparek poskytne po chromatograf i i na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °C.

Příklad 3

CS 268 686 B2

5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin

К roztoku 2,01 g 5-(p-formylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridinu a 0,96 g dusí ко vodíkové kyseliny ve 30 ml benzenu se za udržování teploty místnosti vnějším chlazením přikape 0,8 ml koncentrované kyseliny sírové· Reakční směs se 2 hodiny míchá a pak se ^neutralizuje· Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se na olejovitý odparek, který chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla poskytne sloučeninuuredenou v názvu o teplotě tání 117 až 118 °C.

Přikladl 5-(p-kyanfenyl)-5,6_f7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin

Roztok 2,13 ε 5-(p-aminofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridinu ve 4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml vody se ochladí v ledu a pomalu se к němu přidá roztok 0,78 g dusitanu sodného ve 2 ml vody· Výsledný roztok se za udržování teploty chlazením ledem mezi 30 až 40 °C přikape z přikapávací nálevky к roztoku 3,0 g kyaniduj měďného v 10 ml vody· Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na parní- lázni, pak se ochladí a její pH se upraví na hodnotu 9· Organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °C.

Příklad 5

Následující příklad popisuje složení a přípravu 10 000 tablet obsahujících vždy 10 mg účinné složky. * .Složení:

složka množství

5-(p-kyanfenyl)-5|6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin laktosa kukuřičný škrob polyethylenglykol 6 000 stearát horečnatý destilovaná voda

100,00 g 2535,00 g

125,00 g

150,00 g

40,00 g podle potřeby

Příprava:

Všechny práškové materiály se prošijí sítem s velikostí ok 0,6 mm. Účinná látka, laktosa, stearát hořečnatý a polovina škrobu se smísí ve vhodné míchačce, druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a suspenze se přidá к vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody. Vzniklá pasta se přidá к práškové směsi a výsledná směs se granuluje, popřípadě za přídavku dalšího množství vody. Granulát se přes noc suší při teplotě 35 °C, pak se protluče sítem β velikostí ok 1 ,2 mm a za použití tábletovacího lisu se z něj vylisují tablety opatřené ryskou к lámání.

Analogickým způsobem se připraví tablety obsahující další sloučeniny popsané výše a uvedené v příkladech provedení.

Příklad 6

Tento příklad popisuje složení a přípravu 1 000 kapslí, z nichž každá obsahuje 20 mg

Příprava:

účinné látky.

Složení:

složka množství

5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin · 20,0 g laktosa 207,0 g modifikovaný škrob 80,0 g stearát hořečnatý 3,0 g

CS 268 686 B2 9

Všechny práškové materiály ae prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm. Účinná látka se vnese do vhodné míchačky a smísí se nejprve se stearátem hořečnatým a pak s 1 akt o sou a škrobem až do vzniku homogenní směsi· Touto směsí se v dávkách po 310 mg na plnicím zařízení plní tvrdé želatinové kapsle č. 2.

Analogickým způsobem se připraví kapsle obsahující další sloučeniny popsané výše a uvedené v příkladech provedení· ’

Příklad? .

Roztok 1,25 g 5H-5-(4-terc.butyleminokarbonylfenyl)-6,7-dihydropyrrolo [i ,2-c]imidazolu v 10 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří. Odparek se při teplotě 0 °C znovu rozpustí v 10 ml chloroformu а к roztoku se pomalu přidá 10 ml ledově chladného koncentrovaného hydroxidu amonného· Vodná vrstva se oddělí, extrahuje, se třikrát vždy 20 mXchloroformu, organické extrakty se spojí a vysuší se síranem sodným. Po filtraci, odpaření a chromatografii zbytku na 45 g silikagelu za použití 5% hydroxidu amonného v ethylacetátu jako elučního činidla se získá olejovitý materiál, který reakcí s 1 mol ekvivalentem etherického chlorovodíku poskytne 0,5 g 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7-dihydropyrrolo [i ,2-c]imidazol-hydrochloridu o teplotě tání 227 až 228 °C.

Příklad 8

Roztok 1,29 g 5H-5-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo (i ,5-a]azepinu v 10 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, palc se ochladí a odpaří. Zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a ledově chladný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva se oddělí a extrahuje se třikrát vždy 15 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se. Olejovitý odparek se chromatografuje na 26 g silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla. Získaný produkt poskytne po reakci s 1 mol ekvivalentem kyseliny funí arové v ethanolu 5H-5-(4-kyanfenyl(-6,7,8,9-tetrahydroimidazo [i ,5-a] azepin-fumarátu o teplotě tání 153 až 155 °C.

Příklad 9

К roztoku 0,24 g 1-(p-kyBnfenyl)-4-(4-imidazolyl)-1-butanonu ve 20 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 0,2 g natriumkyanborohydridu. Hodnota pH se upraví a udržuje přidáváním koncentrované kyseliny chlorovodíkové na hodnotě 5,5 až 6,0. Reakční směs se 2 hodiny míchá, pak se okyselí na pH 2 a odpaří se к suchu. Zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se 5-(p-kyanf enyl )-5,6,7,8-tetrahy droimidazo[l ,5- a] pyridin o teplotě tání 117 aŽ 118 °C.

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.

6,95 g N-terc.butyl-p-brombenzamidu se pod dusíkem při teplotě -70 °C rozpustí ve

175 ml tetrahydrofuranu а к roztoku se přikape 20,1 ml 2,7M n-butyllithia. Po 30 minutách se pomalu přidá roztok 5,35 g 4-( 1-trityl-4-imidazolyl)butanové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a přidá se к ní 20 ml vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí a po vysušení síranem sodným se odpaří, čímž se získá 1-(p-N-terc.butylaminokarbonylfenyl)-4-(1-trityl-4-imidazolyl)-1-butanon.

IČ (KBr-technika): 1660, 1690 cm~4

Roztok 0,5 g 1-(p-N-terc.butylaminokarbonylfenyl)-4-(1-trityl-4-imidazolyl)-l-butanonu ve 20 ml thionylchloridu se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se vylije do 100 ml vody s ledem. Vodná váze se extrahuje třikrát vždy 20 ml etheru, její pH se upraví na hodnotu 10 a provede se nová extrakce methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a odpaří, čímž se získá 1-(p-kyanfenyl)-4-(4-imidazolyl)-1-butanon.

IČ (KBr-technika): 1690, 2230 cm“’.

CS 268 686 B2

v podílech po 20 mg nanáší na kolonu silikagelu a navázaným β-cyklodextrinem (4,6 x 250 mm), za použití směsi vody a methanolu [7:3 J jako elučního Činidla, při průtoku 0,8 ml/ min. Oddělená frakce se odpaří ve vakuu, Čímž se získá (-)-5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [t ,5-a]pyridin o optické rotaci [oů]^ ^s -39,2 ⁰ a (+)-5-(p-kyanfenyl)-5,6,7, 8-tetrahydroimidazo 1,5-a pyridin o optické rotaci [<^]p * *85,02 °. Obě tyto sloučeniny se separátně rozpustí v acetonu a působením vždy 1 molekvivalentu etherického chlorovodíku se převedou na hydrochloridy tající při 82 až 83 °C (amorfní látka) resp. 218 až

220 °C.

Příklad 11

Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech je možno rovněž připravit následující sloučeniny:

5-(p-karbamoylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin o teplotě tání 181 až 183 °C, 5-(p-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin, jehož hydrochlorid taje při 173 až

jehož hydrochlorid taje při 216

5-(p-formylfenyl)-5_l6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-aJpyridin, jehož fuaarát taje při 13\°C, 5-(p-aminofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin, 5-H-5-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-6,7-dihydropyrrolo [i ,2-c] imidazol o teplotě tání 136 až 139 °C,

5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7-dihydropyrrolo [i ,2-c]imidazol o teplotě tání 227 až 228 °C, 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7>8,9-tetrahydroimidazo [i ,5-a]azepin o teplotě tání 153 až 155 °C·

CS 268 686 B2

Claims

1 · Způsob výroby substituovaných imidazopyrrolových, -pyridinových a -azepinových derivátů obecného vzorce I ve kterém n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3 a

R| znamená kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo f omylovou skupinu, * jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo Jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IX ve kterém

R^n mají shora uvedený význam, nechá za redukčních podmínek reagovat s cyklizačním činidlem, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená karbymoylovou nebo shora definovanou alkylkarbamoylovou skupinu, dehydratací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R_r znamená atom halogenu, reakcí se solí kyanovodíkové kyseliny, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená fermylovou skupinu, oxidací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená апНпааУ-мpinu, reakcí s dusitanem alkalického kovu a se solí kyanovodíkové kyseliny, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená kyanoskupinu, nebo/a se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina převede na sůl, nebo/a se získaná směs isomerů nebo racemátů rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemáty, nebo/a se směs enantiomerů, Jako racemát, rozštěpí na optické isomery. .

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 5-(p-kyanfenyl)-5,6_l7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridinu vzorce Ic

CS 268 686 B2 (Ic) nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.

3* Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky za vzniku 5-(p-bromfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridinu, jeho stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7-dihydropyrrolo [i ,2-c]imidazolu, Jeho stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí.

5· Způsob podle bodu 1, vyznačující ee tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7 ,8,9-tetrahydroimidazo [i ,5-a] azepinu, jeho stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí.