CS268688B2

CS268688B2 - Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production

Info

Publication number: CS268688B2
Application number: CS868022A
Authority: CS
Inventors: Leslie J Dr Browne
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1985-06-18
Filing date: 1986-11-05
Publication date: 1990-04-11
Also published as: CS268686B2; CS802286A2; CS802086A2

Description

Vynález popisuje substituované imidazopyrrolové, -pyridinové a -azepinové deriváty obecného vzorce I

ve kterém n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3 a .

R-^ znamená kyanoskupinu, alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo formylovou skupinu, stereoisomery shora uvedených sloučenin, směsi těchto stereoisomerů nebo soli shora zmíněných látek, způsob výroby těchto sloučenin a jejich použití jako inhibitorů aromatasy.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku a mohou se vyskytovat jako R- nebo S-enantiomery, jakož i jako směsi enantiomerů, například jako racemáty. Vynález zahrnuje všechny tyto formy, stejně jako i další isomery a směsi nejméně dvou isomerů, například směsi diastereomerů nebo enantiomerů, pokud mohou tyto isomery existovat vzhledem к případné přítomnosti dalšího nebo dalších center asymetrie v molekule.

Shora uvedenými alkylovými skupinami jsou například skupina n-propylová, isopropylová, n-bu tylová, i sobu tylová, sek. butylová a terč .butylová, 8 výhodou skupina ethylová a zejména pak skupina methylová. .

Halogenem^Je například brom nebo jod, s výhodou fluor a ^ejméná pak'chlór.

Sloučeniny podle vynálezu tvoří adiční soli s kyselinami, zejména farmaceuticky upotřebitelné soli β obvyklými kyselinami, například в minerálními kyselinami, Jako в kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo s organickými kyselinami, například 8 alifatickými nebo aromatickými karboxylovými či sulfonovými kyselinami, jako s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyaelinóu jantarovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou askorhovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou hydroxymaleinovou, kyselinou pyrohro žňovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou benzoovou, kyselinou 4-aminobenzoovou, kyselinou anthranilovou, kyselinou 4-hydroxybenzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 4-aminosalicylovou, kyselinou pamovou, kyselinou glukonovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethaneulfonovou, kyselinou halogenbenzensulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou eulfanilovou nebo kyselinou cyklohexylsulfanovou. Soli se mohou tvořit rovněž s aminokyselinami, jako s argininem a lysinem.

CS 268668 В2

V případě přítomnosti několika solitvoraých skupin mohou vznikat mono- nebo póly-soli. Výhodné jsou shora zmíněné farmaceuticky upotřebitelné soli· К izolaci nebo čištění je možno použít rovněž jiné soli než soli terapeuticky upotřebitelné, například pikrátfr·

Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické vlastnosti, například inhibici aromatasy u savců, včetně člověka· Tak například tyto sloučeniny inhibují metabolickou konverzi androgenů na eetrogeny· Sloučeniny obecného vzorce X jsou tedy užiв tečné při léčbě gynekomaatie, tj· vývoje mléčné žlázy u mužů tím, že inhibují aromatizaci eteroidů u těch mužů, u nichž může tento stav vzniknout· Mimoto jsou sloučeniny obecného vzorce X užitečné například při léčbě chorob závislých na tvorbě estrogenu včetně nádoru mléčné žlázy závislého na estrogenu, zejména v postmenopauze tím, že inhibují syntézu estrogenu. Tyto účinky 12e doložit testy in vitro nebo testy in vivo na pokusných zvířatech, s výhodou za použití savců, například morčat, myší, krya, koček, psů nebo opic jako pokusných zvířat·

Inhibici aktivity aromatasy in vitro je možno doložit například za použití metody popsané v J· Biol. Chem· 249, 5364 (1974)· Dále je možno z kinetických enzymatických studií týkajících se inhibice přeměny 4- C-androstendionu na 4-^x^C-estron v lidských placentárních mikrosomech získat hodnoty IC^q pro inhibici aromatasy· Hodnoty ^pro sloučeniny podle vynálezu se pohybují zhruba od 10*^ do 10“^ mol/litr·

Konkrétní hodnoty naměřených minimálních koncentrací při inhibici aromatasy jsou uvedeny v následující tabulce:

sloučenina z příkladu č.	minimální inhibiční koncentrace (nmol/litr)
1, 2, 3, 4 a 9 7 8	2 1 18

Inhibici aromatasy in vivo je možno doložit například snížením obsahu ovariálního estrogenu u krysích samic, jimž byl nejprve injekčně podán sérový gonadotropin březích klisen a po dvou dnech pak lidský choriový gonadotropin, následující den potom orálně sloučenina podle vynálezu a po jedné hodině adrostendion. Minimální účinná dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje zhruba mezi 0,01 a 10 mg/kg nebo je ještě nižší. Protinádorovou aktivitu, zejména pokud jde o nádory závisející na tvorbě estrogenu, je možno doložit In vivo, například na krysích samicích-*-(Spřague-Dawley) g nádorem mléčné žlázy vyvolaným ΓΜΒΑ· Sloučeniny podle vynálezu způsobují téměř úplnou regresi a potlačení vzniku nových nádorů při orální aplikaci denních dávek pohybujících se zhruba od 1 do 20 mg/kg nebo dávek ještě nižších.

S překvapením bylo zjištěno, že i když sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory aromatasy in vitro a in vivo, nevykazují zřejmě in vivo inhibiční účinnost na štěpení cholesterolového postranního řetězce, protože nevyvolávají hypertrofii nadledvinek, jak bylo ověřeno vyhodnocením endokrinních orgánů.

Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem (inhibitory aromatasy) se sloučeniny podle vynálezu mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků, к léčbě hormonálních chorob, například nádorů závisejících na tvorbě estrogenu, zejména karcinomu mléčné žlázy, a různých anomálií, například gynekomastie, u teplokrevných živočichů včetně člověka. Popisované nové sloučeniny jsou ovšem rovněž cennými meziprodukty pro výrobu jiných farmaceuticky účinných sloučenin.

CS 268688 В 2

Zvlášť výhodnými látkami spadajícími do rozsahu vynálezu Jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ představuje kyanoskupinu nebo atom halogenu, zejména kyanoεkupinu.

Zvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce Ib

(Ib) kde

R^ znamená kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů a solí shora uvedených sloučenin;

5,6,7,8-tetrahydroderiváty obecného vzorce Ib obsahují v poloze 5 chirální atom uhlíku. Do rozsahu vynálezu spadají jak příslušné 5R- a 5S-enantiomery, tak 5(R,S) racemát.

Obecné výrazy používané u popisu sloučenin obecného vzorce Ib mají s výhodou následující významy.

Alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu Je například skupina ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová nebo terč.butylová a s výhodou skupina methylová.

Vynález ae zejména týká těch sloučenin obecného vzorce Ib, v němž znamená kyanoskupinu a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin obecného vzorce Ib s kyselinami.

Úplně nejvýhodnější jsou sloučeniny podle vynálezu popsané v příkladech provedení a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, přičemž nejvýhodnější Jsou rovněž farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny. Zmíněné sloučeniny se také nejlépe hodí к použití jako farmaceutická činidla nebo pro výrobu farmaceutických prostředků.

V souladu 8 vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů a farmaceuticky upotřebitelné soli těchto látek vyrábějí tak, že se dekarboxyluje sloučenina obecného vzorce I*

*1 ve kterém

Ry a n mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená karbamoylovou nebo shora definovanou alkylkarbamoylovou skupinu, dehydratací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ry znamená atom halogenu, reakcí se solí kyanovodíkové kyseliny, nebo získaná sloučenina obecného vzorce X, ve kterém Ry znamená formylovou skupinu, oxidací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená aminoskupinu, reakcí s dusitanem alkalického kovu a se solí kyanovodíkové kyseliny, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce X, ve kterém R^ znamená kyanoskupinu, nebo/a se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina převede na sůl, nebo/a se získaná směs isomerů nebo racemátů rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemáty, nebo/a se směs enantiomerů, jako ra- . cemát, rozštěpí na optické isomery.

Sloučeniny obecného vzorce Ib se vyrábějí analogicky, tj. dekarboxylací sloučeniny analogické sloučenině obecného vzorce Ib,která však navíc obsahuje karboxylovou skupinu v poloze 3, ve výsledném produktu se popřípadě obmění jednotlivé substituenty shora popsaným způsobem, nebo/a se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina obsahující solitvomou skupinu převede na sůl, nebo/a se získaná racemické směs rozštěpí na individuální enantiomery.

Dekarboxylsční reekci podle vynálezu je možno uskutečnit běžnými dekarboxylačními postupy a prostředky, například kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, s výhodou při zvýšené teplotě.

Výchozí látky pro práci způsobem podle vynálezu, obsahující karboxylovou skupinu v poloze 3 bicyklického kruhového systému, lze získat například reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII kde

CS 268668 В 2

»1 (VXII)

má význam jako v obecném vzorci I, a nižším alkylesterhalogenidem šlavelové kyseliny, jako s ethylchloridem kyseliny šlavelové, nebo в derivátem kyseliny mravenčí, například se smíšeným anhydridem kyseliny mravenčí a octové, a následujícím uzavřením kruhu působením Lewisovy kyseliny, například oxychloridu fosforečného.

' Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známé nebo, pokud jsou nové, lze je připravit známými metodami, například hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce XV

»1 (XV) kde má význam uvedený u obecného vzorce I

Hydrogenace se 8 výhodou provádí v přítomnosti katalyzátoru, například platiny nebo paladia na uhlí, a v přítomnosti minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. *

Sloučeniny obecného vzorce XV je možno připravit například tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI

*1 působením oxidačního činidla, například peroctové kyseliny, převede na N-oxid, na tento N-oxid se působí methylačním činidlem, například dime thy lsulf á tem, a do polohy 6 ee zavede kyanoskupina, například použitím kyanidu draselného·

Pokud některý z výše uvedených meziproduktů obsahuje reaktivní skupiny, které by byly při dané reakci na závadu, například hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, je možno tyto skupiny 8 výhodou přechodně chránit v kterémkoli reakčním stupni snadno odštěpí telnými chránícími skupinami· Volba chránících skupin pro příslušnou reakci závisí na několika faktorech, například na povaze chráněné funkční skupiny, na struktuře a stabilitě molekuly obsahující funkční skupinu jako substituent, a na reakč•ních podmínkách· Chránící skupiny vyhovující těmto podmínkám, stejně jako jejich zavádění a odštěpování jsou v daném oboru známé a jsou popsány například v publikaci J. F, W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, Londýn, New York 1973· Chránícími skupinami aminových a hydroxylových funkcí, které lze odštěpit za mírných podmínek, jsou například acylové zbytky, jako nižší alkanoylový zbytek popřípadě substituovaný halogenem, například formylový nebo trichlorвсеtylový zbytek, nebo organický silylový zbytek, například tri(nižší)alkylsilylový zbytek, jako zbytek trimethylsilylový·

Soli sloučenin podle vynálezu lze vyrábět o sobě známým způsobem· Tak je možno tyto soli připravovat například metodami popsanými v příkladech provedení· Adiční soli sloučenin podle vynálezu 8 kyselinami se získávají běžným způsobem, například působením kyseliny nebo vhodného anexu na volnou sloučeninu· Soli lze převádět ob- vyklýtf způTdbřém^a. volné sloučeniny, například reakcí adiční soli s kyselinou в vhodným bázickým činidlem, například в alkoxidem, jako s terc.butoxidem draselným· Naproti tomu pak ty sloučeniny podle vynálezu, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylovou skupinu, je možno o sobě známým způsobem převádět na soli působením báze, například hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu, soli alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydrogenuhličitanu sodného, působením amoniaku nebo vhodného organického aminu· Volné sloučeniny lze získat působením kyseliny na tyto soli. Vzhledem к úzké příbuznosti mezi volnými sloučeninami a sloučeninami ve formě solí se při každé zmínce o určité sloučenině míní v tomto textu i odpovídající sůl, pokud za daných okolností může existovat nebo je vhodná·

V závislosti na volbě výchozích látek a metod mohou existovat nové sloučeniny ve formě některého z možných isomerů nebo ve formě směsí těchto isomerů, «a to například v závislosti na přítomnosti chirálních atomů uhlíku jako optické isomery, například antipody, nebo jako směsi optických isomerů, například jako racemáty, nebo jako směsi diastereoisomerů.

CS 268688 в2

Získané směsi diastereoisomerů je možno dělit na základě odlišných fyzikálně chemických vlastností jednotlivých složek směsi, a to například chromatografií nebo/a frakční kryβtáližací,

Získané raeemáty je možno štěpit známými metodami na optické antipody, například chromatografií za použití opticky aktivní Btacionámí fáze, překryštelováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí kyselého meziproduktu nebo finálního produktu в opticky aktivní bází tvořící a rac©mickou kyselinou soli a oddělením těchto solí, například na základě jejich odlišné rozpustnosti, čímž se získají individuální diastereoisomery, z nichž lze působením vhodných činidel uvolnit příslušné antipódy· Bázické racemické produkty>je možno štěpit na antipody analogickým způsobem, například separací jejich diastereoisomerních solí, jako frakční krystalizací d- nebo l-tartrátů.

Shora zmíněné reakce se provádí standardními metodami, v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidel, s výhodou takových, která jsou vůči reakčním složkám inertní a rozpouštějí je, nebo v přítomnosti či nepřítomnosti katalyzátorů, kondenzačních nebo jiných činidel, nebo/a v inertní atmosféře, při nízkých teplotách, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí od -20 °C do +200 °C, в výhodou za varu použitého rozpouštědla, za atmosférického tlaku nebo za tlaku zvýšeného. Výhodná rozpouštědla, katalyzátory a reakční podmínky jsou uvedeny v následujících příkladech provedení·

Sloučeniny podle vynálezu, včetně jejich solí, lze rovněž získávat ve formě hydrátů nebo eolvátů s jinými rozpouštědly používanými к jejich krystalizaci.

Vynález rovněž zahrnuje všechny varianty shora popsaných postupů, při nichž se jako výchozí materiál používá meziprodukt získaný v libovolném reakčním stupni postupu, s nímž se pak provedou zbývající reakce, nebo při nichž se postup v libovolném stupni přeruší, nebo při nichž se výchozí materiály tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž se reakční složky používají ve formě svých solí nebo opticky čistých antipodů. Při výše zmíněných reakcích se používají zejména ty výchozí materiály, které vedou ke shora uvedeným zvláší výhodným sloučeninám. Vynález rovněž zahrnuje nové výchozí materiály a způsoby jejich výroby.

Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky pro enterální nebo parenterální podání, kteréžto prostředky obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, popřípadě společně s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo směsí nosičů. Jako nosiče se používají pevné nebo kapalné anorganické nebo organické látky. Vhodné jednotkové dávkovači formy, zejména pro orální podánínapřiklad dražé, tablety nebo kapsle, obsahují s výhodou zhruba 5 až 100 mg, nejvýhodněji zhruba 10 až 50 mg sloučeniny podle vynálezu nebo farmaceuticky upotřebitelné soli takové sloučeniny, která soli může tvořit, spolu s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči.

Denní dávky sloučenin podle vynálezu se pohybují zhruba od 0,1 do 100 mg/kg, s výhodou od 0,5 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti savce, a to v závislosti na použité sloučenině, na věku a individuálním stavu pacienta, a na způsobu aplikace. Při parenterální aplikaci, například při aplikaci intramuskulárními nebo subkutánními injekcemi nebo při intravenoení infusi, jsou aplikované dávky obecně nižší než při aplikaci enterální, tj. při orálním nebo rektálním podání. Sloučeniny podle vynálezu se orálně nebo rektálně aplikují 8 výhodou v jednotkových dávkovačích formách, jako v tabletách, dražé, kapslích nebo čípcích, a parenterálně zejména ve formě injekčních roztoků, emulzí či suspenzí, nebo ve formě infusních roztoků.

Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktosa, sacharoва, manitol či sorbitol, preparáty celulosy nebo/a fosforečnan vápenatý, například normální fosforečnan vápenatý nebo dihydrogénfosforečnan vápenatý, a rovněž pojidla,

CS 268688 Β2 jako škrobové pasty* například pasty s kukuřičného* rýžového nebo bramborového Škrobu* želatina* tragant, methyloelulosa nebo/a popřípadě desintegrační Činidla, jako shora zmíněné škroby* jakož i кarboxymethyl škrob * zesítěný polyvinylpyrrolidon* agar* alginové kyselina nebo její soli* jako alginát sodný. Jako přísady se používají zejména kluzné látky* například oxid křemičitý* mastek* kyselina stearová nebo její soli* jako stearát hořečnatý nebo atearét vápenatý* nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které mohou být rezistentní proti žaludečním Slávám, při jejich přípravě se používají mj. koncentrované cukerné roztoky* jež mohou obsahovat arabskou gumu, mastek* polyvinylpyrrolidon* polyethylenglykol nebo/a oxid ti taní čitý, roztoky šelaku ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, pro přípravu povlaků rezistentních proti žaludečním 3 té vám, roztoky vhodných celulosových derivátů* jako ftalátů acetylcelulosy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy. Do povlaků dražé nebo tablet je možno přidávat barviva nebo pigmenty, například к identifikaci nebo к označení různých dávek účinné složky.

Dalěími farmaceutickými prostředky к orální aplikaci jsou kapsle s pevnou náplní, vyrobené ze želatiny* jakož i měkké uzavřené kapsle sestávající ze želatiny a pláštifiká toru, jako glycerolu nebo sorbitolu. Kapsle a pevnou náplní mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako laktosou, pojidly, jako škroby, nebo/a kluznými látkami, jako mastek nebo stearátem hořečnatým, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako v mastných olejích, parafinovém oleji nebo kapalných polyethylenglykolech, к nimž mohou být rovněž přidány stabilizátory.

Vhodnými farmaceutickými prostředky к rektální aplikaci jsou například čípky, které jsou tvořeny kombinací účinné složky se základní čípkovou hmotou. Jako příklady vhodných čípkových základů lze uvést přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafin, polyethylenglykoly a vyěší alkánoly. Je možno rovněž používat Želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základním materiálem. Vhodnými základními materiály jsou například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly a parafiny.

Zvlášl vhodnými lékovými formami pro parenterální podání jsou suspenze účinné složky, jako odpovídající olejové injekční roztoky nebo suspenze, pro jejichž přípravu se používají vhodná lipofilní rozpouštědla nebo nosná prostředí, jako mastné oleje, například sesamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyl-oleát nebo triglyceridy, nebo dále vodné injekční suspenze či roztoky, které obsahují látky zvyšující viskositu, například natrium-karboxymethylcelulosu, sorbitol nebo/a dextran, a popřípadě rovněž stabilizátory.

г y_ar^_aceu^£_c^ prostředky podlez vynálezu se připravují o, sobě známým způsobem, .například běžnými mísícími, granulačními, rozpouštěcími nebo lyofilizačnimi metodami. Tak například farmaceutické prostředky pro orální aplikaci lze získat smísením účinné složky s pevnými nosiči, případným granulováním výsledné směsi a zpracováním granulátu, к němdž se popřípadě přidají vhodné přísady, na tablety nebo jádra dražé.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všemi uváděnými díly se míní díly hmotnostní. Pokud není uvedeno jinak, provádějí se všechna odpařování za sníženého tlaku, s výhodou za tleku zhruba mezi 2,0 a 13 kPa.

Přikladl

5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazolZl,5-a7-pyridin-hydrochlorid

Roztok 1,13 g 5-(p-karbamoylfenyl)-5>6,7,8-tetrahydroimidazoLZÍ,5-a7pyridinu a 1,0 ml oxychloridu fosforečného ve 30 ml chloroformu se 15 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se s toluenem. Olejovitý zbytek se znovu

CS 268683 В 2 rozpustí ve 30 nl methylenchloridu, roztok se ochladí na 0 °C a přidá se к němu 30 ml ledově chladného 50% roztoku hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí, vysuší se a odpaří se na olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek poskytne po přefiltrování přes sloupeček 20 g silikagelu za použití ethylacetátu Jako elučního činidla volnou sloučeninu uvedenou v názvu, která se rozpustí ve 20 ml acetonu а к roztoku se přidá 1,2 ml 3N estherického chlorovodíku. Získá se hydrochlorid ahora uvedené volné sloučeniny, o teplotě tání 209 až 210 °C.

Příklad 2

5-( p-kyanf enyl) -5 , 6,7,8-tetrahydroimÍdazol/l, 5-o7-pyridin

Směa 85 mg 5-(p-bromfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazolZl,5-a7pyridinu a 74 mg kyanidu měrného, v 1 ml Ν,Ν-dimethylformamiduse pod dusíkem 11 hodin zahřívá na 120 °C. Reakční směs se ochladí, zředí se 10 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Olejovitý odparek poskytne po chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu Jako elučního činidla sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °C.

Příklad 3

5-(p-kyanfenyl)-5 »6,7,8-tetrahydroimičazol/Í,5-a7-pyridin

К roztoku 2,01 g 5-(p-formylf enyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazol/l,5-a7pyridinu a 0,96 g dusíkovodíková kyseliny ve 30 ml benzenu se za udržování teploty místnosti vnějším chlazením přikape 0,8 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční smě6 se 2 hodiny míchá a pak se zneutralizuje. Organická fáze ae oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se na olejovitý odparek, který chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu Jako elučního činidla poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °C.

Příklad 4 *(P-ky anf enyl)-5,6,7,8-1 etrahydroimid a zo1/1,5-$7-pyri din

Roztok 2,13 g 5-(p-eminofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazolZl,5-a/pyridinu ve 4 ml koncentrované kyseliny-chlorovodíkové a 10 ml vody se ochladí v ledu a pomalu se к němu přidá roztok 0,78 g dusitanu sodného ve 2 ml vody. Výsledný roztok se za udržování teploty chlazením ledem mezi 30 až 40 °C přikape z přikapávací nálevky к roztoku 3,0 g kyanidu měiného v 10 ml vody. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na parní lázni, pak se ochladí a její pH se upraví na hodnotu 9. Organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu Jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °C.

’ Příklad 5

Následující příklad popisuje složení a přípravu 10 000 tablet obsahujících vždy 10 mg účinné složky.

CS 268668 B2 množství

5-( p-kyanf eny 1) -5 * 6 , 7,8- tetrahydroimidazolZl ,5-aZpyridin laktoea kukuřičný Škrob . *

Složení:

složka ’ polyethylenglykol 6 000 stearát hořečnatý destilovaná voda

100,00 g 2535,00 g

125,00 g

150,00 g

40,00 g podle potřeby

Příprava:

VSechny práškové materiály se prošijí sítem a velikostí ok 0,6 mm. tfčinná látka, laktosa, stearát hořečnatý a polovina Škrobu se smísí ve vhodné míchačce, druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 cl vody a suspenze se přidá к vroucímu roztoku póly e thy lenglykolu ve 260 ml vody. Vzniklá pasta se přidá к práSkové směsi a výsledná směs se granuluje, popřípadě za přídavku dalšího množství vody. Granulát se přes noc suší při teplotě 35 °C, pak se protluče sítem s velikostí ok 1,2 mm a za použití tabletovacího lisu ee z něj vylisují tablety opatřené ryskou к lámání.

Analogickým způsobem se připraví tablety obsahující další sloučeniny popsané výše a uvedené v příkladech provedení.

Příklad 6

Tento příklad popisuje složení a přípravu 1 000 kapslí, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné látky.

Složení:

množství šložka

Příprava:

Všechny práSkové materiály se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm. Účinná látka se vnese dá vhodné míchačky a smísí se nejprve se stearátem hořečnatým a pak s laktosou a škrobem až do vzniku homogenní směsi. Touto směsí se v dávkách po 310 mg na plnicím zařízení plní tvrdé želatinové kapsle č. 2.

Analogickým způsobem se připraví kapsle obsahující další sloučeniny popsané výše a uvedené v příkladech provedení.

Příklad 7

Roztok 1,25 g 5H-5-(4-terc.butylaainokarbonylfenyl)-6,7-dihydropyrrolo/l ,2-ς/ imidazolu v 10 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří. Odparek se při teplotě 0 °C znovu rozpustí v 10 ml chloroformu а к roztoku se pomalu přidá 10 ml ledově chladného koncentrovaného hydroxidu amonného. Vodná vrstva se oddělí, extrahuje se třikrát vždy 20 ml chloroformu, organické extrakty se spojí в vysuší se síranem sodným. Po filtraci, odpaření a chromatografii zbytku na 45 g silikagelu za použití 5% hydroxidu samonného v ethylacetátu

CS 268688 В 2

Jako elučního činidla ae získá olejovitý materiál, který reakcí в 1 molekvivalentem etherického chlorovodíku poskytne 0,5 8 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7-dihydropyrrolo/l,2-ς/ imidazol—hydrochloridu o teplotě tání 227 až 228 °C.

. Příklad 8

Roztok 1,29 g 5H-5-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazol Zl,5-o7azepinu v 10 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří· Zbytek se roztřepá mezi methylenchlorid a ledově chladný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva se oddělí a extrahuje se třikrát vždy 15 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se· Olejovitý odparek se chromatografuje na 26 g silikagelu za použití 5% Λethanolu v methylenchloridu Jako elučního činidla· Získaný produkt poskytne po reakci s 1 molekvivalentem kyseliny fumarové v ethanolu 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazol/l,5-g7azepin-fumarátu o teplotě tání 153 až 155 °C.

Příklad 9

Roztok 1,65 g 5-(p-*yanfenyl)-3-ethoxykarbony 1-5,6,7,8-tetrahydroimidazolZl,5-&7 pyridinu v 10 ml methanolu obsahujícího 0,2 g hydroxidu sodného se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti· Z roztoku se odebere malý vzorek, který se okyselí IN roztokem chloridu amonného. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší. Zbytek je tvořen 5-(p-kyanfenyl)-3-karboxy-5,6,7-8-tetrahydroimidazo-Zl,5-a7pyridinem.IČ: 1695 cm’¹ (CO).

Shora připravený roztok se zahřeje к varu pod zpětným chladičem a přidá se к němu 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Po 1 hodině se reakční směs ochladí a odpaří a zbytek ee roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a po vysušení síranem sodným se odpaří, čímž se získá 5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazol ZI»5-a/pyridin o teplotě tání 117 až 118 °C.

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.

К roztoku 2,0 g 2-aminomethyl-6-(p-kyanfenyl)-pyridinu ve 20 ml methylenchloridu se při teplotě -15 °C pod dusíkem přidá 1,4 g ethylesterchloridu kyseliny šfcavelové. Reakční směs se nechá během dvou hodin ohřát na teplotu místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří. Odparek se rozpustí ve 30 ml oxychloridu fosforečného, reakční směs se 15 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří к suchu. Zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se 7? νλ? -oddělí a po vysušení síranem sodným? se odpaří na olejovitý zbytek, který chromátogra^ n >··. .

fií na 100 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla poskytne (5-(p* kyanfenyl)-3-ethoxykarbonyl-imidazo-Zl,5-a7pyridin.

IČ (KBr-technika): 1720, 2250 cm¹.

Roztok 1,1 g 5-(g-kyanfenyl)-3-ethoxykarbony 1-imidazo 1/1,5-a7pyridinu ve 30 ml ethanolu se v přítomnosti 0,1 g 10 % paladia na uhlí 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 100 kPa, načež se zfiltruje a odpaří se к suchu. Olejovitý zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát, organická fáze se oddělí a po vysušení síranem sodným se odpaří. Zbytek poskytne chromatografií na 40 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla 5-(p-kyanfenyl) -3-ethoxykarbonyl-5 ,6,7,8-tetrahydroimidazo-Zl,5-š7pyridín.

IČ (KBr-technike): 1720, 2240 cm^-1. .

Příklad 10

Racemický 5-(p~kyanfenyl)-5 ,6,7 |8-tetrahydroimidazol/x,,5-a7pyridin-hydrochlorid ae v podílech po 20 mg nanáší na kolonu ailikagelu a navázaným fi -cyklodextrinem (4,6 x 250 mm), za použití směsi vody a methanolu (7:3) jako elučního činidla, při průtoku 0,8 ml/min· Oddělené frakce se odpaří vé vakuu, čímž ae získá (-)-5-(p-kyanfenyl)-5»6,7,8-tetrahydroimidazoZl,5-a7pyridin o optické rotaci -89,2 ⁰ a (+)-5-(p-kyanfenyl)-5_t6,7>8-tetrahydroimidasolZl,5-a7pyridin o optické rotaci = *85,05 ⁰· Obě tyto sloučeniny se separátně rozpustí v acetonu a působením vždy 1 molekvivalentu etherického chlorovodíku se převedou na hydrochloridy tající při 82 až 83 °C (amorfní látka, resp· 218 až 220 °C_e .

Příklad 11

Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech je možno rovněž připravit následující sloučeniny:

5-(p“karbamoylfenyl)-5>6_t7_l8-tetrahydroimidazolZl,5-a7-pyridin o teplotě tání 181 až 183 °C,

5-(p*tolyl)-5,6_>7,8-tetrahydroimidazolZl_>5-a7pyridin_> jehož hydrochlorid taje při 173 až 175 °C,

5-(p-bromfeayl)-5,6,7,8-tetrahydroimlda2olZl,5-fi7pyridin, jehož hydrochlorid taje při 216 °C,

5-(p-formylfenyl)-5>6>7>8-tetrahydroimidazolZl_t5-a7-pyridin, jehož fumarát taje při 131 °c,

5-(p-aminof enyl)-5,6,7 jB-tetrahydroimidazolZl^-aZpyridin,

5H-5-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-6,7-dihydropyrroloZl,2-c7imidazol o teplotě tání 136 až 139 °C,

5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7-dihydropyrroloZl,2-o7imidazol o teplotě tání 227 až 228 °C, 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazolZl,5-fl7*azepin o teplotě tání 153 až 155 °C.

Claims

1* Způsob výroby substituovaných imidazopyrr o lových, -pyridinových a -azepinových derivátů obecného vzorce I * (I) ve kterém n je Číšlo o hodnotě 1, 2 nebo 3 a .

R^ znamená kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo formylovou skupinu, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se dekarboxyluje sloučenina obecného vzorce I* ve kterém '

R^ a n mají 9hora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená karbamoylovou nebo shora definovanou alkylkarbamoylovou skupinu, dehydratací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom halogenu, reakcí se solí kyanovodíkové kyseliny, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená formylovou skupinu, oxidací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená aminoskupinu, reakcí s dusitanem alkalického kovu a se solí kyanovodíkové kyseliny, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená kyanoskupinu, nebo/a ее získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina převede na eůl, nebo/a se získaná směs ieomerů nebo racemátů rozdělí na jednotlivé ieomery nebo racemáty, nebo/a se směs enentiomerů, jako racemát, rozštěpí na optické isomery* ’

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se; použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 5-(p-kyahfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazól/l,5-a/pyridinu vzorce Ic (Ic) jeho stereoisomerů, směsi stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky za vzniku 5-(p-bromf enyl )-5,6,7,8-tetrahydroimidazo 1/1,5-a/pyridinu, jeho stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí·

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7-dihydropyrrolo/l,2-c/imidazolu, jeho stereoisomeru, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí· ‘

5· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazol/l,5-a/azepinu, jeho stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí·