CS268355B1 - Způsob přípravy 2-dlothylamlnoethyloet eru 2-/t st rahydro-2-furfury1/-3-/1-neftyl/-propenové kyseliny - Google Patents

Abstract

Rašeni se týká způsobu přípravy 2-diethylaminoethyÍaateru 2-/t et rahydro-2-furfury1/-3-/1-na ftyl/propěnové kyseliny z 2-dlethyleminoetnylchloridu e/nebo Jeho soli reakcí a kyselinou 2-/t et rahydro-2-furfuryl/-3-/l-naftyl/ propanovou za podmínek katalytického fázového přenosu. ReZultUjíci bézlcký ester Je poeledním a základní· meziprodukte® pro přípravu Jeho hydrogenoxalétu, který ae používá pod generickým názvem na ft ldro furyl Jako léčivo a periferními e cerebrélniml vazodilatečníml účinky e účinky nootropníml.

Description

Vynález ee týká přípravy 2-diethylemlnoethylosteru 2-/tetrehydro-2-fur fury1/-3-/1na ftyl/propanové kyseliny /déle látka I/·.

Látka I a její eoli, zejména hydrogenoxalát, jo známým chemoterapeutlkem generického názvu naf tidrofuryl·. Působí periferní a cerebrálně vazodllatačně. Zároveň vykazuje nootropní účinky /□•Hronek a sp., Cs. psychiatrie 73, 239, 1977, š.Litoměřický a sp., Farm, obzor 51, 309, 1982/. Naftidrofuryl se vyrábí pod řadou komerčních názvů, jako např. Dusodril /Byk-Gulden, Konstance/, Prexiléne /Oberval, Lyon/ a dalších /viz Μ» Negwer, Organiech-chemlsche Arzneimlttel und ihre Synonyma, Cat. No 5323, Akademie Vorlag Berlin 1978/.

Bázlcký ester /látka 1/ ee připravuje řadou metod. Jednou z nich je azeotropické esteriflkace kyseliny 2-/tet rahydro-2-fur fury l/-3-/l-na f tyl/propanové kyseliny /dále látka II/ 2-diethylaminoethanolem v xylenu. Tato reakce však ani za katalýzy p-toluensulfonovou kyselinou neposkytuje vyšší výtěžek než 38%t. látky /E. Szarvesl a ap., Bull. Soc. Chin. Fr. 1966, 1838) LIPHA, Fr. 1,363 948/1964/). A.L.Mndžojan a V.E.Badaljan (Arm. chim. žurnál 22,677,1969) st zmiňují o přípravě látky I reakcí chloridu látky II s 2-dlethylamlnoethanolem. C. Blesioli a A. Heymae (Fr. 2,444 033 /1980/) deeetihodinovým varem bis(2-diethylamlnoethyl)esteru l-(tetrahydro-2-furyl)-3-(1-naftyl)propan-2,2dikarboxylové kyseliny v dimethylformamidu získávají surový produkt látky I, z nějž po komplikovaném čištění získávají 30%t. látky I. Podle jiného patentu (C.Blasloli, A. Heymos, Fr. 244 034 /1980/) se z 2-dlethylaminoethylesteru 3-( totrehydro-2-furyl)propanové kyseliny (látka III) působením butyllithia při -30°C získá lithná sůl látky III, která v roztoku hexamethylfosfortriamidu působením 1-naftylmethylchloridu při -30°C poskytuje látku I. E. Szarvasi a spol. (Bull. Soc. Chim. Fr., 1966,1838) uvádějí možnost syntézy látky I reakcí 2-halogenathyleeteru látky II působením diethylaminu. Esterlfikaci látky II na látku I uskutečnili E. Szarvasi a spol.(Fr. 1,363 948 /1964/) osmihodinovým varem látky II a 2-diethylamlnoethylchloridem v 2-propanolu za přítomnosti uhličitanu sodného. Tutéž reakcí provedli E. Szarvesl a spol.· (8elg. 613,547 /1962/) osmihodinovým varem látky II a hydrochlorldem 2-dlethylamlnoethylchloridu v 2-pro^anolu za přítomnosti uhličitanu draselného. V obou přípedech dosahovali výtěžku 70%t. Takto ziekanou látku I čistili destilací ve vakuu při 190°C a 67 Pa. Látka I je citlivá na záhřev kolem 200°C, kdy tmavne a nad 220°C se rozkládá.

Azeotropickou reesteriflkecí deetHoveného methyleeteru látky II (t.v. 176-180°C/67Pa) 2-dlethyleminoethenolem v toluenu (V.Volente e apol., Coll.Czech.Chem.Commun., 52,2534/ 1987/) se získá po 20 h věru a Izolaci z reakční směal látka I o obsahu 97% ve výtšžku 92%t·. Z tohoto produktu ee bez delší purifikece dá připravit vyhovující hydrogenóxelát látky I t-.t. 109 - 111°C.

Přípravy látky I podle dosud známých metod nejeou příliš výhodné pro technickou aplikaci! bu3 ae doeahuje nízkých výtěžků nebo se provádějí ze technicky náročných podmínek destilací ve vakuu nebo ze nízkých teplot nebo k dosežení dobrých výtěžků je třebe dlouhá reakční doby.

Uvedené nevýhody odstreňuje způeob příprevy 2-dlethyleminoethylesteru 2-(tetrahydro-2-furfuryl)-3-(l-naftyl)propenové kyseliny reekcí 2-diethylaminoethylchlorldu s 2(tetrehydro 2-furfuryl)-3-(l-neftyl)propenovou kyselinou podle vynálezu, jehož podstete spočívá v tom, že sa reakce provádí za podmínek fázového katalytického přenosu.

Způsob podle vynálezu se výhodně provádí ze působení kvsrterníqh emoniových bází a/nebo eoll_t např. benzyltrlethylamonlumchlorldu, Crown etherů, např. 1,4,7,10-tetraoxacyklododekanu, nebo elkylfenylpolyethylenglykolů, e to v systému kepellne-kepellne nebo kepellna - pevná látko.

Způeob podle vynálezu ee provádí tek, že syntézu 2-diethylaminoethylesteru 2-(tetrahydro-2-furfuryl)-3-(1-naftyl)propanové kyaeliny lze uekutečnlt bšhem dvou až čtyř hodin reakce ve výtěžku nejméně 90%t. za podmínek fázového katalytického přenosu reakcí látky II a 2-dlethylamlnoethylchloridem nebo jeho solí za půaobení alkalického činidla,

CS 268 355 Bl s výhodou uhličitanu draselného, za katalytického účinku katalyzátorů fázového přenosu, a výhodou banzyltriethylamoniumchloridu, v množství 0,5 - 10% molových, a výhodou 6% molových, za intenzivního míchání při 30 až 140^flC, a výhodou při 90 až 105°C, v systému kapalina - kapalina, a výhodou toluen - voda, nebo v systému kapalina - pevná látka, s výhodou toluen - alkalický uhličitan. Oako katalyzátory fázového přenosu ao osvědčily např. t rikaprylylmathylamoniumchlorid, tet rabutylamoniumhydrogonsulfát,banzyltriethylamoniumchlorid, dimethyl(27-dimethylamino-2,5,B,11,14,17,20,23,26-nonehydroxyheptaeikosyl) (2-hydroxy-3-chlorpropyl)amonlumchlorid, 1, 4,7,10-tetraoxacyklododekan, 1,4,7,10, 13,16-hexaoxacyklooktadekan, 29-(4~nonylfenoxy)-3,6,9,12,15,18,21,24,27-nonaoxanonaeikoeanol a další. V případě provedení reakce v systému kapalina - kapalina, s výhodou toluen - voda, dochází vlivem postupné kvarternizace 2-diethylarainoethylchlorldu k vytváření kvartami amoniové soli, která už aama katalyzuje reakci. Bez přídavku jiného katalyzátoru je však průběh takto provedené reakce pomalejší. Konverze na 90% se dosáhne až za 8 h. Kinetika reakce byla sledována stanovováním přírůstku ionogenniho chloru ve vodněalkalické vrstvě. Po ukončení reakce byl produkt,tj. látka I, izolován a jeho obsah byl stanoven titračními metodami. Identita látky byla potvrzena pomocí tenkovrstvé a vysokotlaké chromatografis a na základě IR, UV a NMR spekter.

□ako rozpouštědla organické fáze mohou sloužit substituované a/nebo neaubstituované alifatické a/nebo aromatické sloučeniny, např. oktan, děkan, cyklohexan, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen apod.

V následujících příkladech provedení je uvedeno několik možností postupu syntézy bézického esteru I, aniž by tím ovšem byly vyčerpány všechny možnoeti eplikace vynálezu. Příklad 1 ‘ □o roztoku 15,07 g (53 mmol) kyseliny II v 50 ml toluenu se za ostrého míchání při 35°C vnese 12,55 g (70 mmol) hydrochloridu 2-diethylaminoethylchloridu a 1,00 g (3,5 mmol) benzyltriethylamoniumchloridu a míchá 10 min. Do této suspenze ee přilije roztok 55,00 g bezvodého uhličitanu draselného v 50 ml vody. Teplota v reakční směsi se rychlým zahřétím zvýší k varu pod zpětným chladičem (90 - 94°C). Po 3,5 h ostrého míchání ze voru reekční směsi se doeáhne konverze 98 % ( podle měření přírůstku ionogenniho chloru ve vodněelkalické fázi). Po ochlazení ne teplotu místnosti se oddělí orgsnlcká vrstva, promyje 3 x 25 «1 vody, 3 x 25 ml 10 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a znovu 3 x 25 ml destilované vody do neutrálního pH. Při 40°C ee orgenická vretva míchá 10 min. s 0,5 g aktivního uhlí ( Norrit, Ostakol) a přefiltruje přes vrstvu 10 g oxidu hlinitého /Brockmann II-III/. Filtrační vrstva ee promyje jeětě 10 ml toluenu. Spojené toluenové filtráty se odpaří za sníženého tisku /3,3 kPs/ z vodní lázně při teplotě do 80°C. Hmotnost světlého olejovitého odparku činí 20,32 g o obsahu 93 %, tj. 18,89 g /49,25 mmol/ čistého bézického esteru I. Výtěžek činí 93 % t.

Běžným způsobem se reekcí tohoto bézického esteru I se 7,53 g /60 mmol/ dihydrátu kyeellny oxalové v 70 ml bezvodého acetonu získá 18,7 g /39,5 mmol/, tj. 80,1 % t. hydrogenoxslátu bézického esteru I, t.t. 106 - 107°C, o obsehu 100,2% ecidimetricky a 100,22% alkalimotrlcky.

Příklad 2 □o roztoku 13,7 g /48,2 mmol/ kyseliny II v 50 ml xylenu se ze ostrého mícháni při 50°C vnese 12,55 g /70 mmol/ hydrochloridu 2-diethylaminoethylchloridu a 1,4 g /2,5 mmol/ Aliquatu 336-Fluka. Po 15 min. míchání se přilije roztok 55 g bezvodého uhličitanu dra— celného v 50 ml vody. Teplota reakční eměai ee rychlým záhřevem zvýši k varu pod zpětným chladičem (90 - 92°C) a tak se udržuje po dobu 4 h. Zpracováním reakční eměei podle příkladu 1 ee získá světlý olejovitý odparek hmotnosti 18,44 g o obsehu 90 %, tj. 16,6g čietého eeteru I. Výtěžek činí 90 % t.

Příklad 3

Oo roztoku 21,8 g (76,7 mmol) kyseliny II v 90 ml bezvodého xylenu ee za míchání při

CS 268 355 81 3

25°C postupně vnese 11,7 g (84 mmol) bezvodého jemně rozetřeného uhličitanu draselného, 7,9 g (46 mmol) hydrochloridu 2-diethylamlnoethylchloridu a 0,9 g (2,65 mmol) tetrabutylamonlumhydrogensulfátu. Takto vzniklí suspenze se za intenzivního míchání rychle vyhřeje na 100 - 105°C a při této teplotě ee udržuje 1 h. Potom se do reakční směsi vnese opét 11,7 g uhllčitenu draselného, 7,9 g hydrochloridu 2-diethylemlnoethylchloridu a 0,9 g totrabutylamonlumhydrogeneulfátu. Reakční směs se intenzivně míchá při 100 - 105°C ještě 2 h. Po ochlazení na 25°C se odsaje pevná látko o promyje 50 ml e 2 x 20 ml xylenu. Spojené xylenové filtráty se promyjí 50 ml vody o produkt se extrohuje do 50 ml a ježtě 2 x do 20 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové. Spojené vodněkyselá extrakty ee po převrstvení 50 ml xylenu ze míchání e chlezení do 25°C zelkallzují pevným hydroxidem draselným. Po oddálení vodněslkelické vretvy se tato extrahuje jeětě 2 krát 50 ml xylenu. Spojené orgenické vretvy se promyjí 3 x 3Ó ml destilované vody a zahustí v rotační vakuové odparce při 2,5 až 3,3 kPa na vodní lázni do teploty 80-90°C. Hmotnost žlutého olejovitého odparku je 30,6 g o obsahu 87,6 %· Výtěžek čistého bázického esteru I činí 26,8 g, tj. 91,1 % t.(69,9 mmol).

Příklad 4 ’

Do roztoku 21,8 g (76,7 mmol) kyseliny II ve 100 ml bezvodého toluenu se zo míchání při 20 až 25°C postupně vnese 11,70 g (84mmol) bezvodého jemné rozetřeného uhličitanu draselného, 13,25 g (77 mmol) hydrochloridu 2-diethylaminoethylchloridu a 1,4 g (5 mmol) bonzyltriethylamoniumchloridu. Vzniklé euepenze se rychle ze intenzivního míchání zahřeje na teplotu 100-105°C a pod zpátným chladičem ee takto udržuje 2 h. Po této době se do reakční směsi vnose jožtě 10 g (72 mmol) bezvodého uhličitonu dreselného a 3,44 g (20 mmol) hydrochloridu 2-dlethylamlnoethylchloridu. Reakční směs se intenzivně míchá ze voru pod zpětným chladičem jeitS 1,5 h, ochladí ee no teplotu místnosti, pevná látka se odsaje o promyje 50 ml o 2 x 25 ml toluenu. Spojené toluenové filtráty se zprecují bu3 způsobem popsaným v přikladu 1 nebo v příkladu 3. Po zehuětění získané organické vrstvy v rotační vakuové odparce (3,3 kPo, při t.eplotě lázně do 80°C) zůstone žlutý olejovltý odparek o hmotnosti 29,1 g e obsahu 93,4 %, tj. 27,2 g (70,92 mmol) čistého bázického esteru I. Výtěžek reakce je 92,46 % t.

Přiklad 5 i

Provedení tohoto příkledu je stojné jako u předchozího příkladu 4 s tím rozdílem, že jako katalyzátoru fázového přenoeu bylo použito 1,32 g (5 mmol) 18-Crown-6. Zpracování reakční eměsl bylo provedeno podle příkladu 3. Po odpaření rozpouátědel v roteční vekuová odparce (3,3 kPe, do teploty vodní lázně 80°) zůstono žlutý olejovltý odparek o hmotnosti 28,8 g a obsahu 92,8 %,tj. 26,72 g (69,69 mmol) čistého bázického esteru I. Výtěžek reakce je 90,86 % t. .

Claims (6)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob přípravy 2-diethylaminoethyleeteru 2-(tetrahydro-2-furfuryl)-3-(1-naftyl) propanové kyseliny roakcí 2-diathylamlnoethylchloridu a kyselinou 2-(tetrahydro-2furfuryl(-3-(1-naftyl)propanovou, vyznačující se tím, že ee reakce provádí ze podmínek fázového katalytického přenosu.
2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako katalyzátorů fázového přenosu použije kvarterních amoniových bází a/nebo jejich solí, například benzyltriethylamoniumchlorldu. '
3. 3. Způsob podle bodu 1 vyznsčující ee tím,.že se jako katalyzátorů fázového přenosu použije Crown etherů, například 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekanu.
4. 4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako katalyzátorů fázového přenosu použije elkylfenylpolyethylenglykolů, napříklsd 29-(4-nonylfenoxy)-3,6,9,12, 15,1Θ, 21, 24,27-nonaoxanonaeikosanolu.
5. 5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že reakce probíhá v systému kapalina - kapalina.
6. 6. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že reskce probíhá v systému kspalina - pevná látko.