CS268286B1

CS268286B1 - Dialkyl esters of 2-chloroethoxymethanephosphonic acid and method of their preparation

Info

Publication number: CS268286B1
Application number: CS875687A
Authority: CS
Inventors: Ivan Ing Rosenberg; Antonin Rndr Drsc Holy
Original assignee: Rosenberg Ivan; Holy Antonin
Priority date: 1987-07-29
Filing date: 1987-07-29
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS568787A1

Description

Předmětem vynálezu jaou dialkylestery kyseliny 2-chlorethoxyraethanfosfonové vzorce I a způsob jejich přípravy.

N-(2-Dialkoxyfosfonylmethoxyethyl)deriváty heterocyklických bází obecného vzorce. b-ch₂ch₂och₂p(o)(OR)₂, kde В je purin-9-yl nebo pyrimidin-l-ylový zbytek, jaou důležité meziprodukty výroby N-(2-fosfonylmethoxyethyl)derivátů purinových a pyrlmidinových baží, které mají význačný protivirový účinek· Tyto látky byly dosud připravovány reakcí sodných aolí příelušné heterocyklické báze s diethyl 2-bromethoxymethanfosfonátem, získávaným in šitu reakcí diesteru kyseliny 2-hydroxyethoxymethanfosfonové s trifenylfoafanem a bromidem uhličitým nebo bromem, resp. diethyl p-toluensulfonyloxyethoxymethanfosfonátem, připraveným reakcí p-toluensulfochloridu 8 tímtéž diethyl 2-hydroxyethoxymethanfosfonátem. Oba tyto postupy využívají diester kyseliny 2-hydroxyethoxymethanfosfonové, který musí být připravován z 1,3-dioxolanu postupně reakcí s acetylchloridem, triethylfosfitem a následující kyselou hydrolýzou. Nadto oba zmíněné synthony nemohou být účinně získány v čistém stavu jednoduchou čisticí operací, jako je kryatalizace nebo destilace, ale je třeba je čistit chromatografií, např. na silikagelu. Tím je významně omezeno měřítko syntézy těchto klíčových syntonů a současně i měřítko možné výroby uvedených virostatik.

Tyto nevýhody odstraňuje předmětný vynález dlalkylesterů kyseliny 2-chlorethoxymethanfosfonové obecného vzorce I cich₂ch₂och₂p(o)(or)₂I , kde Rje methyl nebo ethylakupina, a způsobu jejich přípravy, vyznačeného tím, že se 2-chlorethoxymethylchlorid vzorce IIz ♦ cich₂ch₂och₂ciII uvede do reakce в trialkylesterem fosforité kyseliny obecného vzorce III ^P(0RbIII, kde R je methyl nebo ethylskupina, směs se zahřívá na teplotu 100 °C a látka obecného vzorce I se izoluje frakční destilací ve vakuu.

Výchozí látka vzorce II je snadno přístupná reakcí 2-chlorethanolu в 1,3,5-trioxanem a plynným chlorovodíkem ve vysokám výtěžku (J. W. Farren, H. R. Pife, F. E. Clark, С. E. Garland: J. Amer. Chem. Бос. £1, 2419 (1925)» je destilovatelná ve vakuu a dostatečně stálá, takže může být připravena ve velkém množství.

Principem předmětného vynálezu způsobu přípravy látek obecného vzorce I je význačný rozdíl reaktivity dvou vazeb C-Cl v látce vzorce II vůči trialkylfoefitům v Arbuzovově reakci· Za podmínek reakce dochází к exothermní reakci s triethyl-nebo trimethylfosfitem výhradně na chlormethoxyskupině látky vzorce II, takže produktem může být jedině látka obecného vzorce I. Při reakci se uvolňuje alkyl (methyl-, et‘hyl)chlorid v plynném stavu, který může být·, jímán v hlubokochlazené předloze. Po skončení počáteční exothermní fáze reakce, doprovázené Živým vývojem alkylchloridu, se reakce dokončí zahříváním na teplotu 100 aŽ 130 °C (podle teploty varu použitého trialkylfosfi tu vzorce III) a nakonec frakcionuje, nejvhodněji ve vakuu olejové pumpy. Do reakce mohou být principiálně použity i další třicaterý kyseliny fosforité, které podléhají Árbuzovově reakci, pokud není jejich reaktivita příliš snížen* (aby nedošlo к částečné vedlejší reakci a 2-chlorethoxyskupinou Látky vzorce II). Vzhledem к použití pro syntézu zmíněných virostatik se však jako optimální jeví diethylester vzorce I (R ^s ethyl).

Obdobná reakce by mohla být provedena i s 2-bromethoxyTnethylchloridem místo látky vzorce II, i v tomto případě však hrozí nebezpečí konkurenční reakce trialkylfosfitu я 2-bromethylskupinou. Protože reaktivita sodných solí heterocyklických bází v dinethylformamidu в 2-chlorderivátem vzorce lis jeho 2-bromanalogem je prakticky stejná, jsou látky obecného vzorce I podle vynálezu optinálnín řešením technického problému výroby 2-fosfonylmethoxyethylderivátů heterocyklických bází.

V daláím je vynález vysvětlen na příkladech přípravy látek obecného vzorce I i jejich použití, aniž se tím jakkoliv omezuje.

Příklad 1

Směs 376 g (4,66 mol) 2-chlorethanolu a 140 g (4.66 mol) 1,3,5-trioxanu se sytí při -10 °C plynným chlorovodíkem po dobu 10 hod. Oddělí ве vodná fáze a zbytek se sudí jemně rozetřeným chloridem vápenatým za míchání a probublávání suchého vodíku. Po 2 hod se směs zfiltruje a filtrát rektifikuje ve vakuu. Získá se 432 g látky vzorce II, t. v. 50 «1 55 °C/2kPa (74 %).

Ke 129 g (1 mol) látky vzorce II ее za míchání přikape při 90 °C 162,6 g (1,1 mol) triethylfosfi tu tak rychle, aby se Živě uvolňoval methylchlorid (celkem 90 min). Potom se směs zahřívá ještě 4 hod na 125 °C a rektifikuje ve vakuu. Získá se 209 g (90 %} diethylesteru kyseliny 2-chlorethoxymethanfoslonové, t. v. 110 °C/5 Pa, podle GLC obsah vyšší než 98 %. Pro C_?H₁₆O₄C1P (236,5) vypočteno 36.45 * C. 6,99 % H, 15,37 % Cl, 13,43 %. P; nalezeno 36,75 % C, 7,70 % H, 15,44 % Cl, 13,43 % P.

Příklad 2

X 35,6 g (0,276 mol) 2-chlorethoxymethylchloridu vzorce II připraveného podle příkladu 1 se při 90 °C přikape během 40 mih z*a míchání 33 ml (0,28 mol) trimethylfosfitu. Reakce se provede podle příkladu 1. Získá se 33,4 g (69 %) dimethyleateru kyseliny 2-chlorethoxymethanfosíonové, t. v. 100 °C/5 Pa. Pro C^H^^CIP (202,5) vypočteno 29,64 % C. 5,97 % H, 17,50 % Cl, 15,29 % P; nalezeno 30,23 % C, 6,91 % H, 17,48 % Cl, 15,52 « P.

Příklad 3 . .

К suspenzi 27 g (0,2 mol) adeninu vil dimethylformamidu se přidá 4.8 g (0,2 mol) hydridu sodného a směs se míchá 1 hod při 90 °C za vyloučení přístupu vlhkosti. Pak se při této teplotě přidá 50,7 g (0,22 mol) diethylesteru 2-chlorethoxymethanfosfonové kyseliny a vzniklý čirý roztok se zahřívá 7 hod na 100 °C. Po ochlazení se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát ее odpaří při 50 °C/2 kPa. Zbytek se extrahuje 3 x 500 ml vroucího ethylacetátu a dekantuje od zbylého oleje. Extrakt se zahustí na výsledný objem asi 300 ni při 40 °C/2 kPa a za míchání se postupně přidá 500 ml etheru a 200 ml petroletheru. Vyloučený olejovitý produkt mícháním zkrystaluje, odeaje se, promyje petroletherem a vysuší. Získá se 39 g (65 %) prakticky čistého diethylesteru 9-(2-fosfonylmethoxyethyl)adeninu, t. t. 137 °C. (Ry 0,55 ve směsi chloroform-methanol, 4 : 1 na vrstvě silikagelu). Filtrát ее odpaří ve vakuu, spojí ae zbytkem nerozpuštěným při extrakci ethylacetátu a odpaří při 40 °C/2 kPa. Tento odparek se v 200 ml 0,5 mol.I”¹ hydroxidu sodného zahřívá 8 hod na 60 °C, zneutralizuje přidáním katexu v H*-cyklu (např. Dovex 50^), suspenze se vleje na sloupec 300 ml téhož ionexu a sloupec eluuje vodou. Průběh ae sleduje kontinuálním měřením vodivosti a UV-absorbce. Po odstranění neabsorbujících solí se postupně eluuje frakce ethylesteru 9-(2-fosfonylmethoxyethyl )-adeninu, která se odpaří při 40 °C/2 kPa a krystaluje z vodného ethanolu (ether do zákalu). Zíaká ee 5,5 g (10 %) volné kyseliny ethylesteru 9-(2-fosfonylmethoxyethyl)adeninu, chrom, čisté ve Bměei 2-propanol-konc.amoniak-voda 7:1:2 (R_y » 0.48) a na papírové elektroíoreze (E » 0,47, vxtaž. na uridin-3 -fosfát, při 20 V/cm v 0,05 mol . l“^ tri8thylamnnium hydrogenkarbonátu).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Dialkyleetery kyseliny 2-chlorethoxynethanfoefonové obecného vzorce I cick₂ch₂och₂p(o ) (OR ) ₂ I, kde R je methyl nebo ethylakupina, '2. Způsob přípravy látek obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující ee tín, ie ee 2-chlorethoxyoethylchlorid vzorce II cich₂ch₂óch₂ci II uvede do reakce a trialkyleaterem foeforité kyaeliny obecného vzorce III

P(OR)_3>kde R je methyl nebo ethylakupina, směs ee zahřívá ňa teplotu 100 a£ 130 °C a látka obecného vzorce I ee izoluje frakční destilací ve vakuu.