CS264950B1

CS264950B1 - Způsob přípravy nových 4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methylj- -2-oxopyrido/1,2-a/pyrimidin-5-ium-3-olátů a jejich solí

Info

Publication number: CS264950B1
Application number: CS884417A
Authority: CS
Inventors: Hana Rndr Hulinska; Miroslav Dr Ing Drsc Protiva
Original assignee: Hulinska Hana; Protiva Miroslav
Priority date: 1988-06-23
Filing date: 1988-06-23
Publication date: 1989-09-12
Also published as: CS441788A1

Abstract

Řešení spadá do oboru syntézy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy nových 4- ( (4-methyl-l-pipeiazinyl)methyl) -2- -oxopyrido /1 , 2 -a/pyrimidin-5-ium-3-olátů a jejich solí, které představují nový typ heterocyklických betainů, vznikají zcela neočekávaným způsobem a jsou potenciální mi meziprodukty syntézy nových látek s farmakodynamickou účinností různého typu. Způsob přípravy uvedených látek sestává ze dvou stupňů, přičemž první spočívá v reakci N-substituovaných 2-amino- pyridinů s chloracetylchloridem, prove dené s výhodou v benzenu za přítomnosti N,N-dimethylacetamidu . Ve druhém stupni se vzniklé 4- (chlormethyl)-2-oxopyrido/- 1 , 2-a/pyrimidin-5-ium-3-oláty podrobí substitučním reakcím s 1-methylpipera- zinem, provedeným s výhodou v chloroformu při 30 až 60 °C. Získané báze konečných produktů se převedou neutralizací kyse linami, s výhodou kyselinou maleinovou a kyselinou fumarovou, na příslušné soli.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových 4-((4-methyl-l-piperazinyl)methyl)-2-oxopyrido/ 1,2-a/pyrimidin-5-ium-3-olátů obecného vzorce I

a.

/7

CHoN NCHo ³ \_t ²

ÍI) ve kterém R značí fenyl, cyklohexyl, n-butyl, benzyl a 2-fenylethyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými organickými kyselinami.

Látky obecného vzorce I jsou novým typem heterocyklických betainů, vznikají zcela neočekávaným způsobem a představují potenciální meziprodukty syntézy nových látek s farmakodynamickou účinností různého typu.

Způsob přípravy látek obecného vzorce I podle tohoto vynálezu sestává ze dvou stupňů. V prvním se přivedou k reakci N-substituované 2-aminopyridiny obecného vzorce II

NHR (II), ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, s chloracetylchloridem. Reakce nevede k očekávaným N-(chloracety1)derivátům, avšak k novým 4-(chlormethyl)-^-oxopyrido/1,2-a/pyrimidin-5-ium-3-olátům obecného vzorce III

ve kterém R značí rovněž totéž jako ve vzorci I. Tyto produkty vznikají za různých reakčních podmínek, avšak nejvýhodnější se ukázalo použít 100% přebytek chloracetylchloridu a reakci provést v benzenu za přítomnosti dvou ekvivalentů N,N-dimethylacetamidu při mírně zvýšené teplotě (30 až 60 °C) . Látky obecného vzorce III jsou krystalické a jejich identita 1 13 byla potvrzena spektrálními metodami (hlavně H NMR, C NMR a hmotová spektra). Jak je patrné, vznik látek obecného vzorce III vyžaduje dvou molekul chloracetylchloridu na jednu molekulu výchozího aminopyridinu obecného vzorce II. Je nutné si představit, že reakce začíná současným atakem chlorkarbonylových skupin dvou molekul chloracetylchloridu na obou dusíkových atomech molekul výchozích látek obecného vzorce II, což je následováno cyklizací vzniklých intermediátů, přičemž odštěpená voda vede k náhradě jednoho atomu chloru hydroxylem a následujícím odštěpením chlorovodíku vzniká velmi pevné dipolové seskupení, patrné v molekulách látek obecného vzorce III.

Ve druhém stupni se látky obecného vzorce III podrobí substitučním reakcím s 1-methylpiperazinem. Tyto reakce probíhají opět za různých podmínek: bez použití rozpouštědla nebo ve vhodném netečném rozpouštědle, s výhodou v chloroformu, při teplotách 30 až 60 °C, případně až při teplotě varu tohoto rozpouštědla (61 °C). Těmito reakcemi resultují látky obecného vzorce I, které jsou většinou již ve formě bází krystalické; pokud jsou olejovité, k jejich chrakterizaci jsou vhodné soli s alifatickými dikarboxylovými kyselinami, vzniklé neutralizačními reakcemi. Příprava těchto solí, které jsou vhodnější než báze k farmakologie

CS 264 950 Bl kému testování, je zahrnuta do předmětu vynálezu. Dále uvedené příklady jsou pouze ilustrací přípravy látek podle vynálezu a není jejich účelem popisovat všechny možnosti vynálezu, definované předmětem vynálezu.

Příklad 1 l-fenyl-4-((4-methyl-l-piperazinyl)methyl)-2-oxopyrido/l,2-a/pyrimidin-5-ium-3-olát (I, R = C_gH₅)

K míchanému roztoku 4,0 g 2-anilinopyridinu (Ito Y. et al., Chem. Pharm. Bull. 20,

678, 1972) ve 20 ml benzenu se přidá 4,5 g Ν,Ν-dimethylacetamidu a potom se přikape během 10 minut 5,84 g chloracetylchloridu. Směs se míchá 1 h při 50 °C, odpaří se ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 200 ml chloroformu a roztok se promyje vodou. Sušením a odpařením se získá 7,0 g polotuhého zbytku, z kterého se krystalizaci z ethanolu získá 4,15 g (62 %) 1-fenyl-4-(chlormethyl)-2-oxopyrido/1,2-a/pyrimidin-5-ium-3-olátu (III, R = CgHg), který taje při 193,5 až 195,5 °C.

Směs 1,0 g předešlé látky, 1,05 g 1-methylpiperazinu a 5 ml chloroformu se míchá 2,5 h při 50 °C. Potom se zředí 75 ml chloroformu a roztok se promyje vodou. Vysušením, odpařením a krystalizaci odparku ze směsi ethanolu a petroletheru se získá 0,7 g žádané látky I (R = = která taje při 155 až 158 °C.

Příklad 2 l-cyklohexyl-4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)-2-oxopyrido/l,2-a/pyrimidin-5-ium-3-olát (I, R = cyklohexyl)

Analogicky jako v příkladu 1 se provede reakce 18 g 2-(cyklohexylamino)pyridinu (Bergstrom F. W. et al., J. Org. Chem. 11, 239, 1946) s 11,5 g chloracetylchloridu v 50 ml benzenu za přítomnosti 20 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a získá se 12,4 g (42 %) l-cyklohexyl-4(chlormethyl)-2-oxopyrido/l,2-a/pyrimidin-5-ium-3-olátu (III, R = cyklohexyl), který krystalizuje ze směsi ethanolu a petroletheru a taje při 191,5 až 195 °C.

Tato látka (4,0 g) poskytne reakcí se 4,0 g 1-methylpiperazinu ve 20 ml chloroformu 3,2 g (66 %) žádané látky I (R = cyklohexyl), která krystalizuje ze směsi hexanu a etheru a taje při 165 až 168,5 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický dimaleinát, který za rozkladu taje při 194,5 až 197,5 °C (ethanol).

Příklad 3

1-(n-butyl)-4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)-2-oxopyrido/l,2-a/pyrimidin-5-ium-3-olát (I, R = n-C^Hg)

Analogicky jako v příkladu 1 se provede reakce 1,0 g 2-(n-butylamino)pyridinu (Vajda I., Kovács K., Rec. Trav. Chim. Pays Bas 80, 47, 1961) s 1,2 ml chloracetylchloridu v 10 ml benzenu za přítomnosti 1,35 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a získá se 0,55 g (31 %) l-(n-butyl)-4-(chlormethyl)-2-oxopyrido/l,2-a/pyrimidin-5-ium-3-olátu (III, R = n-C^Hg), který krystalizuje ze směsi toluenu a etheru a taje při 97 až 98,5 C.

Tato látka (1,0 g) poskytne reakcí s 3,0 g 1-methylpiperazinu v 5 ml chloroformu 1,1 g (89 %) olejovité žádané látky I (R = n-C^Hg), která neutralizací kyselinou maleinovou ve vodném ethanolu poskytuje krystalický hemihydrát dimaleinátu, t.t. 166 až 170 °C (ethanol-ether). /

CS 264 950 Bl

Příklad 4 l-benzyl-4-((4-methyl-l-piperazinyl)methyl)-2-oxopyrido/1,2-a/pyrimidin-5-ium-3-olát (I, R = CH₂C_&H₅)

Analogicky jako v příkladu 1 se provede reakce 4,0 g 2-(benzylamino)pyridinu (Kemal Ó., Reese, C. B,, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1981, 1 569) s 5,42 g chloracetylchloridu ve 20 ml benzenu za přítomnosti 4,2 g Ν,Ν-dimethylacetamidu a získá se 5,0 g (76 %) surového l-benzyl-4-(chlormethyl)-2-oxopyrido/1,2-a/pyrimidin-5-ium-3-olátu (III, R - CH^C^H^), který krystalizuje z ethanolu a taje při 147,5 až 151 °C.

Tato látka (2,5 g) poskytne reakcí s 1,83 g 1-methylpiperazinu ve 20 ml chloroformu 2,50 g (83 %) žádané báze I (R = CH₂CgHg), která krystaliz uje ze směsi ethanolu a hexanu a taje při 155,5 až 158 C. Neutralizací kyselinou fumarovou v ethanolu poskytuje difumarát, t.t. 100 až 103 °C (ethanol), a neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický seskvimaleinát, t.t. 146,5 až 150,5 °C (ethanol).

Příklad 5

1-(2-fenylethy1)-4-((l-methyl-4-piperazinyl)methyl)-2-oxopyrido/l,2-a/pyrimidin-5-ium-3-olát (I, R = CH₂CH₂CgH₅).

Analogicky jako v příkladu 1 se provede reakce 4,0 g 2-(2-fenylethylamino)pyridinu (Biniecki S., Modrzejewska W., Acta Polon. Pharm. 19, 103, 1962) s 5,0 g chloracetylchloridu ve 20 ml benzenu za přítomnosti 3,9 g Ν,Ν-dimethylacetamidu a získá se 1,7 g (27 %) l—(2— -fenylethyl)-4-(chlormethyl)-2-oxopyrido/1,2-a/pyrimidin-5-ium-3-olátu (III, R = CH₉CH₂CgH_g), který krystalizuje z benzenu a taje při 184 až 187 °C.

Tato látka (6,0 g ) poskytne reakcí se 4,4 g 1-methylpiperazinu v 30 ml chloroformu 5,6 g (78 %) žádané látky I (R = CH₂CH₂CgHg), která krystalizuje z ethanolu a taje při 164 až 166,5 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje dimaleinát, t.t.

157 až 164 °C (ethanol).

Claims

Způsob přípravy nových 4-((4-methyl-l-piperazinyl)methyl)-2-oxopyrido/1,2-a/pyrimidin-5-ium-3-olátů obecného vzorce I ve kterém R značí fenyl, cyklohexyl, n-butyl, benzyl a 2-fenylethyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se přivedou k reakci N-substituované 2-aminopyridiny obecného vzorce II

NH-R (II) ,

CS 264 950 B2 ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, s chloracetylchloridem, s výhodou v benzenu za přítomnosti Ν,Ν-dimethylacetamidu, načež se získané 4-(chlormethyl)-2-oxopyrido/l,2-a/pyrimidin-5-ium-3-oláty obecného vzorce III

CL/

CÍCH (III), ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, podrobí substituční reakci s 1-methylpiperazinem, s výhodou v chloroformu při teplotách 30 až 60 °C, a získané báze obecného vzorce I se převedou neutralizací kyselinou maleinovou nebo kyselinou fumarovou na příslušné soli.