CS264540B1 - N,N-dimethyI-3-(6-fenyl-6,ll-dihydrodibenzo-/b,e/thiepin-l l-yl)propylamin a jeho oxaláty - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je N,N-dimetyl-3-(6-fenyl6,1 l-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-l l-yl)propylamin, jakož i jeho oxaláty. Ve formě oxalátu vykazuje jmenovaná látka některé účinky, které jsou typické pro antidepresivní léčiva: při orálním podání je mírně toxická, má jen mírnou centrálně tlumivou účinnost, potencuje jedovatost yohimbinu a projevuje afinitu k vazebným místům pro imipramin a desipramin v hypothalamu krysího mozku. Jmenovaná látka se získá z 11 -[3-(N-etoxykarbonyl-N-metylamino)propyl]-6,11 -dihydrodibenzo/b,e/thiepinu chlorací N-chlursukcinimidem do polohy .6, následující reakcí s fenylmagnesiumbromidem a konečně redukcí karbamátové skupiny na N-metyl pomocí hydridu lithnohlinitého. Chromatografií se získá homogenní base, která neutralisací kyselinou oxalovou poskytuje jednak bezvodý hydrogenoxalát, jednak monohydrát hydrogenoxalátu.

Description

Vynález se týká N,N-dimetyl-3-(6-fenyl-6,lldihydrodibenzo/b,e/thiepin-11 -yl)propylaminu vzorce I

a jeho oxalátů.

Ve formě oxalátu vykazuje látka vzorce I některé účinky, které jsou typické pro léčiva používaná při duševních depresivních stavech a je nutno ji považovat za potenciální antidepresivum. Její akutní toxicita u myší při orálním podání je velmi mírná; LD50 = 451 mg/kg. Mírná je i její centrálně tlumivá účinnost, která se projevuje ataxií v testu rotující tyčky u myší až při vysokých dávkách; ED₅₀ = 85 mg/kg orálně. Látka vzorce I dále potencuje jedovatost yohimbinu u myší, což je typické pro antidepresiva; ED₅₀ = 148 mg/kg orálně. Konečně látka projevuje afinitu k vazným místům pro imipramin a desipramin v hypothalamu krysího mozku, což se projevuje inhibicí vazby 4 nM /³H/ imipraminu a 4 nM /³H/desipraminu v uvedených mozkových strukturách. Tato inhibice je definována střední inhibiční koncentrací IC₅₀, která v prvním případě činí 534 nM, ve druhém 1 073 nM.

Látka vzorce I se připraví např. syntézou vycházející ze známého ll-[3-(N-etoxykarbonylN-metylamino)propyl]-6,l 1 -dihydrodibenzo/b,e/ thiepinu (Seidlová V. et al.: Monatsh. Chem. 96, 650, 1965). Tato se v prvním stupni chloruje N-chlorsukcinidem do α-polohy k atomu síry za vzniku chlorderivátu vzorce II

Tato látka je nestálá, proto se neisoluje a zpracuje se „in šitu“ reakcí s roztokem fenylmagnesiumbromidM ve směsi éteru a benzenu. Vzniklý karbamát vzorce III

je olejovitý a po kontrole jeho ^lH NMR spektra se podrobí redukci hydridem lithnohlinitým ve vroucím éteru. Získá se olejovitá směs dvou racemických basí vzorce I, která se chromatografuje a převažující homogenní basická frakce se neutralisací kyselinou oxalovou převede na krystalický hydrogenoxalát. Ten se ještě přečistí krystalizací. Z něho uvolněná base vzorce 1 je homogenní, jak ukazuje její Ή NMR spektrum (ostré singlety odpovídající signálům vodíku v poloze 6 skeletu a dále dimetylaminoskupiny). Použité čistící operace zřejmě odstranily minoritní racemát, takže v příkladu popsaný produkt je jedním homogenním racemátem. Vynález ovšem zahrnuje oba možné racemáty, jakož i enantiomery, které tvoří komponenty těchto racemátů. Další podrobnosti provedení přípravy látky vzorce I je uvedeno v příkladu, který je ovšem jen ilustrací možností této přípravy.

Příklad

K míchanému roztoku 14,1 g ll-[3-(N-etoxykarbonyl-N-metylamino)propyl]-6,l 1 -dihydrodibenzo/b,e/thiepinu (literatura citována) ve 150 ml benzenu se přidá 5,3 g N-chlorsukcinimidu a směs se míchá 1 h (teplota samovolně vzroste z 25 na 38 °C). Vyloučený sukcinimid se odfiltruje a získaný roztok látky vzorce II se přidá k míchanému roztoku fenylmagnesiumbromidu, který se připraví reakcí 2,5 g hořčíku s 15,7 g brombenzenu ve 100 ml éteru. Směs se míchá 3 h při teplotě místnosti, ponechá se v klidu přes noc, potom se rozloží přídavkem 20% roztoku chloridu amonného, organická vrstva se oddělí, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 200 g silikagelu při použití benzenu jako eluentu.' Jako první se eluuje bifenyl (1,73 g, t. t. 67 °C), po kterém následuje 9,5 g (55 %) karbamátu vzorce III. Po kontrole této látky pomocí *H NMR spektra se jí použije do dalšího stupně.

Roztok 9,5 g látky vzorce III v 60 ml éteru se přikape k míchanému roztoku 6,0 g hydridu lithnohlinitého ve 100 ml éteru a směs se vaří v dusíkové atmosféře 6 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží za míchání pomalým přidáním 30 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, směs se míchá 30 min, pevná látka se potom odfiltruje a promyje éterem. Filtrát se vysuší a odpaří. Zbytek (6,66 g) se chromatografuje na koloně 100 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita Ií). Benzenem se eluuje 4,63 g (56 %) téměř homogenní base vzorce I, která se neutralizuje kyselinou oxalovou ve směsi acetonu a éteru; krystalizací se získá 5,1 g nydrogenoxalátu tajícího při 159 až 163 °C (acetonethanol-éter). Po rozložení oxalátu vodným amoniakem uvolněná base, která se isoluje extrakcí éterem, je sice olejovitá, ale podle Ή NMR spektra zcela homogenní. Ve vodném acetonu poskytuje base vzorce I neutralizací kyselinou oxalovou monohydrát hydrogenoxalátu. 1.1. 118 až 122 °C.

Claims (1)

1. N,N-dimetyl-3-(6-fenyl-6,l 1-dihydrodibenzo- a jeho oxaláty. /b,e/thiepin-ll-yl)propylamin vzorce I