CS263921B1 - Estery 2-arylpropionových kyselin - Google Patents

Abstract

Estery 2-arylpropionových kyselin, kde arylskupina značí 4-isobutylfenyl, 6-methoxy-2-naftyl nebo 2-fluor-4-bifenylyl s diglyceridy z přírodních zdrojů, jejichž poměr 1,2- : 1,3-diglyceridu je 1 : 2 až 2,5 a obsah nasycených mastných kyselin Cle až Ci8 je 3 až 50 % hmot., a nenasycených mastných kyselin Cis až C22 je 30 až 97 % hmot. jsou substance s potenciálními protizánětlivými účinky. Připravují se působením halogenidu 2-arylpropionové kyseliny, kde arylskupina má vpředu uvedený význam, na diglycerld vpředu uvedeného složení, při teplotě 0 až 50 °C v prostředí organického rozpouštědla s výhodou dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo toluenu v přítomnosti terciárního aminu s výhodou pyridinu nebo triethylaminu popřípadě za přítomnosti katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu po dobu 1 až 12 h, načež se po zředění reakční směsi vodou, izoluje po odpaření organického rozpouštědla ester arylpropionové kyseliny

Description

Vynález se týká esterů 2-arylpropionových kyselin, kde arylskupina značí 4-isobutylfenyl, 6-methoxy-2-naftyl nebo 2-fluor-4-bifenylyl s diglyceridy z přírodních zdrojů, jejichž poměr 1,2- : 1,3-diglyceridu je 1 : 2 až 2,5 a obsah nasycených mastných kyselin Cis až Cis je 3 až 50 % hmot. a nenasycených mastných kyselin Ci6 až C22 je 30 až 97 proč. hmot. připravitelných působením halogenidu 2-arylpropionové kyseliny, kde arylskupina má vpředu uvedený význam, na diglycerid vpředu uvedeného složení, za míchání při teplotě reakční směsi 0 až 50 'G v prostředí terciárního aminu s výhodou pyridinu, triethylaminu, popřípadě v přítomnosti katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu v organickém rozpouštědle, s výhodou dichlormethanu, 1,2-dichlorelhanu, toluenu po dobu 1 až 12 hodin. Průběh reakce je možné sledovat chromatografií na tenké vrstvě. Jako diglyceridy se používají diglyceridy získané z olivového, řepkového nebo slunečnicového oleje, rybího tuku, sádla nebo· loje. Zvláště výhodné jsou diglyceridy získané z řepkového a slunečnicového oleje, které obsahují zvýšené množství vázaných esenciálních nenasycených mastných kyselin. Po ukončení reakce se reakční směs zředí vodou, vodná fáze se promyje organickým rozpouštědlem, organické podíly se promyjí zředěným roztokem minerální kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, vysuší a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Získá se ester arylalkanové kyseliny.

Přítomnost substituovaného· zbytku 2-arylpropionové kyseliny v těchto esterech z nich tvoří substance s potenciálními protizánětlivými účinky. (Chronicles of Drug Discovery, J. Wiley, New York 1981; J. Pharm. Sci. 73, 579 [1984]). V řadě případů bylo prokázáno, že estery 2-arylpriopionových kyselin vykazují vyšší analgetickou a protizánětlivou účinnost inež volné kyseliny, DE-OS 3 043 712 chrání ftalidylestery arylalkanových kyselin jako ftalidyl-2-(4-isobutylfenyl j propionát, ftalidyl-d-2- (6-methoxy-2-naftyl] propionát, ftalidyl-2-(3-benzoylfenyljpropionát a další. Tyto látky vykazují vyšší protizánětlivou účinnost než odpovídající matečné kyseliny, a to i v lékových formách. Ve švýcarských patentových spisech 579 051 a 594 625 jsou chráněny (2-pyridyl)-methyl-, (3-pyridyl)methyl- a (4-pyridylmethyl)-, 3-(4-pyridyl)propylestery kyseliny -(2,6-dichloranilino]fenyloctové a dalších příbuzných kyselin, které vedle protizánětllvých a analgetických účinků se osvědčily jako filtry proti nebezpečnému krátkovlnnému slunečnímu záření. Zvláště výrazná analgetická účinnost (evropský patentový spis 166 135) byla prokázána u [4-(2-hydroxy-2-propyl j-l-cyklohexenyljmethylesteru kyseliny 2-(6-methoxy-2-naftylJpropionové, který mimoto· vykazuje 3X vyšší toleranci na gastrointestinální trakt. V belgickém pat. spisu 887 460 jsou chráněny estery polyethylenglykolů s arylpropionovými kyselinami se srovnatelnou účinností matečných kyselin, ale s protrahovanými účinky. Do stejné skupiny přísluší i 2,3,4,6-tetraacetyl-l-(2- (4-isobutylfenyl) propionyl ] -+D-glukopyranosa a 2,3,4,6-tetraacetyl-l-[2-(6-methoxy-2-maf tyl) propionyl ] -/3-D-glukopyranosa (Indián J. Chem., Séct. B 25B, 337 [1986]). Další terapeutické použití (evropský pat. spis 70 717) nalezly také při léčení akutního respiračního syndromu. V poslední době (Folia pharmacol. japon. 88, 33—40, 77—84, 205—213 [1986]) byly do klinické praxe zavedeny nové estery l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yloctové kyseliny s protizánětlivou účiností volné kyseliny (léčivo indomethacin), ale s podstatně nižším ulcerogenním účinkem (1/7 až 1/10) vedle menšího inhibičního účinku na biosyntézu prostaglandinů.

Výhodou použití směsných diglyceridů podle vynálezu je jejich snadná dostupnost. V lidském organismu jsou snadno metabolizovány a současně tvoří významnou součást potravy. Jejich dostatek umožňuje syntézu řady biologicky významných katalyzátorů, jako jsou prostaglandiny a leukotrieny. U vázaných nenasycených kyselin se dále předpokládá, že působí jako významná složka proti ateroskleróze.

Vynález a jeho účinky jsou demonstrovány na několika příkladech, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1

Směs 1,15 g 2-arylpropionové kyseliny, kde arylskupina značí 4-isobutylfenyl, 1,42 g oxalylchloridu a 30 ml toluenu byla zahřívána k varu 3 h, po odpaření k suchu byl zbytek rozpuštěn v 30 ml dichlormethanu. Tento roztok byl během 30 min. přikapán při 0 °C ke směsi 0,61 g triethylaminu, 0,1 g 4-dimethylaminopyridinu, 1,85 g diglyceridů získaného z řepkového oleje a 20 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána 12 h při 20 °C, zředěna vodou, organická vrstva oddělena, vodná promyta dichlormethanem. Spojené organické roztoky byly promyty 5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vysušeny bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření bylo získáno 2,30 g (95%) esteru 2-arylpropionové kyseliny, kde arylskupina má shora uvedený význam jako olej.

Infračervené spektrum (chloroform, cm*¹):

020 m, 2 940 s, 2 865 s, 1 740 s, 1 520 m,

472 m, 1170 s, 1100 m, 1034 m.

Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel

Merck, elunens toluen-ether 8:2a toluen).

R_f 0,9 a 0,35,

Příklad 2 ____________

Směs 1,1 g 2-arylpropionové kyseliny, kde arylskupina značí 2-fluor-4-bifenylyl, 1,2 g thionylchloridu a 30 ml benzenu byla zahřívána k varu 3 h, po odpaření byl zbytek rozpuštěn v 10 ml toluenu. Roztok byl přikapán k chladnému roztoku 0,4 g pyridinu, 30 ml toluenu, a 1,85 g diglyceridu získaného ze slunečnicového oleje. Směs byla zahřívána 6 h na 40 °C, po ochlazení zředěna vodou. Vodná vrstva byla promyta toluenem, spojené organické podíly byly promyty kyselinou sírovou (5 %), vodou a vysušeny bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření bylo získáno 2,20 g (90%) esteru 2-arylpropionové kyseliny, kde arylskupina má shora uvedený význam jako olej.

Infračervené spektrum (chloroform, cm'¹): 3 020 m, 2 940 s, 2 865 s, 1 740 s, 1 628 w, 1 588 w, 1 520 w, 1 488 m, 1 472 m, 1 425 m, 1 095 m, 1 075 m.

Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel Merck), (eluens toluen-ether 8 : 2, toluen).

R_f 0,9 a 0,35.

pRedmEt

Estery 2-arylpropionových kyselin, kde arylskupina značí 4-isobutylfenyl, 6-methoxy-2-naftyl a 2-fluor-4-bifenylyl s diglyceridy z přírodních zdrojů, jejichž poměr 1,2- : 1,3-diglyceridu je 1 : 2 až 2,5 a obsah nasycených mastných kyselin Ci6 až Cie je 3 až 50 proč. hmot. a nenasycených mastných kyselin Ci6 až C22 je 30 až 97 % hmot., připravitelné působením halogenidu 2-arylpropionové kyseliny, kde arylskupina má vpředu uvedený význam, na diglycerid vpředu uve-

Claims (1)

1. děného složení, při teplotě 0 až 50 °C v prostředí organického rozpouštědla s výhodou dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo· toluenu v přítomnosti terciárního aminu s výhodou pyridinu nebo triethylaminu popřípadě za přítomnosti katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu po dobu 1 až 12 h, zředěním reakční směsi vodou a izolací esteru arylpropionové kyseliny po odpaření organického rozpouštědla.