CS261400B1 - Způaob výroby benzamidinu - Google Patents

Způaob výroby benzamidinu Download PDF

Info

Publication number
CS261400B1
CS261400B1 CS877052A CS705287A CS261400B1 CS 261400 B1 CS261400 B1 CS 261400B1 CS 877052 A CS877052 A CS 877052A CS 705287 A CS705287 A CS 705287A CS 261400 B1 CS261400 B1 CS 261400B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
benzamidine
benzonitrile
anhydrous
salt
ammonia
Prior art date
Application number
CS877052A
Other languages
English (en)
Other versions
CS705287A1 (en
Inventor
Vladimir Rndr Csc Schwarz
Premysl Ing Csc Vacha
Vladimir Rndr Csc Prochazka
Original Assignee
Vladimir Rndr Csc Schwarz
Premysl Ing Csc Vacha
Prochazka Vladimir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vladimir Rndr Csc Schwarz, Premysl Ing Csc Vacha, Prochazka Vladimir filed Critical Vladimir Rndr Csc Schwarz
Priority to CS877052A priority Critical patent/CS261400B1/cs
Publication of CS705287A1 publication Critical patent/CS705287A1/cs
Publication of CS261400B1 publication Critical patent/CS261400B1/cs

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Řešení ae týká výroby benzamidinu reakcí benzonitrilu a metanolem nebo eta·» nolem v dioxanu nebo tetrahydrofuranu za katalýzy chlorovodíkem a poté ae provádí amonolýza vzniklé soli iminoéteru přebytkem amoniaku za varu reakční směsi v metanolu nebo etanolu. Získaný hydrochlarid benzamidinu ja zoela čistý, vzniká ve vysokém výtěžku a je přímo použitelný jako důležitý reverzibilní inhibitor enzymů proteáz, zejména trypsinu.

Description

(54)
Způaob výroby benzamidinu
Řešení ae týká výroby benzamidinu reakcí benzonitrilu a metanolem nebo eta·» nolem v dioxanu nebo tetrahydrofuranu za katalýzy chlorovodíkem a poté ae provádí amonolýza vzniklé soli iminoéteru přebytkem amoniaku za varu reakční směsi v metanolu nebo etanolu. Získaný hydrochlarid benzamidinu ja zoela čistý, vzniká ve vysokém výtěžku a je přímo použitelný jako důležitý reverzibilní inhibitor enzymů proteáz, zejména trypsinu.
261 400
Vynález se týká způsobu výroby benzamidinu, důležitého reverzibilního inhibitoru enzymů proteáz (E.C.3.4), z nichž některé mají značný praktický význam. velmi důležitou proteázou je trypsin, který má využití v klinické medicíně, ve výrobě pracích prostředků, v kožedělném průmyslu, je nepostradatelný při práci s tkáňovými kulturami a při transpeptidaci, při které se získává lidský insulin z insulinu zvířecího. Benzamidin se uplatňuje při isolaci vysoce čistého trypsinu a při všech operacích, u kterých je nutné chránit tryptickou aktivitu, protože zabraňuje autolýze trypsinu. Z téhož důvodu má benzamidin rovněž baktericidní aktivitu.
Benzamidin se získává obecnými postupy přípravy amidinů, z nichž pouze některé mají praktický význam a jsou obvykle založeny na amonolýze vhodného funkčního seskupení výchozího substrátu. Obvyklý a prakticky významný postup přípravy spočívá v adici alkoholu na benzonitril za kyselé (Pinner a Klein, Ber. 11, 6, 1878> Knorr, ibid. 50, 229, 1917) či bazické katalýzy (Schaefer a Peters, J. Org. Chem. 26, 412, 1961 $ Richter a spol·, Pharmazie 28, 585, 1973) v bezvodém prostředí za vzniku iminoéterUjresp. jeho soli, který se pak podrobí amonolýze amoniakem nebo amonnou solí. Tato dvojstupňová příprava benzamidinu ze snadno dostupného benzonitrilu je jednoduchá a levná, její nevýhody jsou však zdlouhavost postupu, obtížné dávkování amoniaku při amonolýze nebo pracné sušení použité amonné soli, obtížná isolace a čištění produktu a především nereprodukovatelné výtěžky titulní látky.
Také novější postupy přípravy benzamidinu, uvedené v referátové (Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, Band IX) a původní literatuře, mají své nevýhody. Postupy, vycházející např. z iminotioesterů (Reynaud a spol·, Compt. Send. 253*
261 400
2540, 1961), diaziridinů (Peak, J. Chem· Soc· 1952, 215), komplexů arylhydrazinů s organokovovými činidly (Hullin a spol·, ibid. 1947, 394), aromatických sulíokyselin (Oxley a Short, ibid. 1946, 147), dále adice tiokyanátu amonného na benzonitril (Partridge a Short, ibid· 1947, 390) a moderní metoda, založená na redukčním štěpení N-0 vazby oximů N-alkyl- či N-arylbenzamidů Pe-pentakarbonylem (Dondoni a Barbaco, Chem· Commun· 1975, 761) vyžadují vesměs obtížněji dostupné výchozí látky a speciální činidla, nebo náročné reakční podmínky (vysoké teploty» zvýšené tlaky atd·)
Uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby benzaraidinu dvojstupňovým postupem, t*j* adicí nižšího alifatického alkoholu na benzonitril za kyselé katalýzy za vzniku soli iminoéteru a následnou amonolýzou amoniakem, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že adice bezvodého alifatického alkoholu s 1 až 2 atomy uhlíku na benzonitril za katalýzy bezvodým chlorovodíkem se provádí ve směsi s bezvodým cyklickým éterem typu dioxanu nebo tetrahydrofuranu za teploty od 0 do 5 °C, přičemž vzájemný hmotnostní poměr benzonitrilu a směsi činí : 1,2 až 1 : 2,2 a vzájemný poměr objemu alkoholu a cyklického éteru činí 2:3, načež se isoluje sůl imínoéteru, která pak reaguje za varu reakční směsi s 1 až 2 násobným přebytkem amoniaku v bezvodém alifatickém alkoholu s 1 až 2 atomy uhlíku a získaný čistý benzamidin se isoluje ve formě hydrochloridu·
Jako nižší alifatický alkohol slouží při adici na benzonitril metanol či etanol ve směsi a bezvodým cyklickým éterem, s výhodou dioxanem nebo tetrahydrofuranem v optimálním poměru díly alkoholu na 3 díly cyklického éteru. Jako kyselý katalyzátor slouží bezvodý chlorovodík, který se zavádí do reakční směsi za jejího chlazení ledem. Přídavek cyklického éteru, který se někdy používá při přípravě složitějších amidinů, je v tomto případě nezbytný pro snadnější isolaci čisté soli iminoéteru. Při adici alkoholu na benzonitril bez přídavku cyklického éteru vzniká sůl iminoéteru rychle ve formě tvrdého krystalického produktu, který je pak nutno opatrně rozdrtit, odsát a pečlivým promýváním zbavit nezreagováného benzonitrilu. Za přídavku cyklického éteru vzniká krystalický produkt pomaleji, ve snadno isolovatelné formě a ve vyšším výtěžku a kvalitě, protože pomalejší krystalisace umožňuje důkladnější proreagování složek reakční směsi a účinněji posunuje reakční rovnová3 hu ve směru vznikající soli iminoéteru. 26i 400
Isolovaná sůl iminoéteru se pak zahřívá s roztokem přebytečného amoniaku v bezvodém nižším alifatickém alkoholu, jako je metanol či etanol, po dobu nejméně 5 hodin na teplotu varu reakční směsi· ?ento postup nahrazuje dřívější několikadenní amonolýzu nepatrným přebytkem amoniaku při teplotě místnosti·
Po skončené amonolýze se roztok zahustí na malý objem a z reakční směsi vykrystaluje hlavní podíl hydrochloridu titulní látky, zatím co druhý podíl se isoluje přídavkem dietyléteru k matečným louhům· Získá se tak titulní látka, resp· její hydrochlorid, ve vysokém výtěžku a kvalitě·
Při provedení způsobu podle vynálezu se zpravidla postupuje tak, že benzonitril se smíchá se směsí bezvodého etanolu a dioxanu v poměru 2 : 3 a do roztoku se zavádí suchý chlorovodík za chlazení reakční směsi ledem, načež tato se nechá stát za snížené teploty 3 dny· Vykrystalovaná sůl iminoéteru se rozpustí v přebytku bezvodého amoniakálního metanolu (asi 23% roztok) a zahřívá se k varu 5 hodin· Po zahuštění reakční směsi se odsaje vykrystalovaný hlavní podíl a matečné louhy se zředí dietyléterem, čímž se získá další podíl titulní látky·
Způsob podle vynálezu umožňuje snazší isolaci iminoéteru, příprava amidinu se podstatně zrychlí a dávkování amoniaku není třeba zcela přesně odměřovat, což je výhodné pro výrobní využití postupu. Reakce probíhají s vysokými výtěžky, což přináší úsporu surovin, reakční doby a energie· Způsobem podle vynálezu se získá čistý produkt pro přímé další použití v dvojnásobném výtěžku, než bylo dosud běžné·
Následující příklady provedení způsob podle vynálezu pouze dokládají, ale neomezují·
Příklad!
135 g čerstvě předestilovaného benzonitrilu se smíchá s 65 ml absolutního etanolu a 100 ml absolutního dioxanu a do směsi se za míchání a chlazení ledem zavádí suchý chlorovodík do celkového přírůstku hmotnosti 48 g· Směs se nechá stát 3 dny za vyloučení vzdušné vlhkosti v chladničce při teplotě 0 až 5 °C· Vykrystalovaný produkt se odsaje, promyje dietyléterem a suší do konstantní hmotnosti· Získá se 116,9 g hlavního podílu soli iminoéteru. Zahuštěním matečných louhů na malý objem se
I získá ještě 40,1 g dalšího vyhovujícího produktu. 2βι 400
100 g soli iminoéteru se rozpustí v 150 ml absolutního metanolu a k roztoku se přidá 72 ml 25% roztoku ir absolutním metanolu. Reakční směs se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem, pak se zahustí na třetinu objemu a nechá krystalovat. Odsaje se 65,2 g prvního podílu titulní látky, t.t. 80 až 82 °C. Matečné louhy se zahustí na polovinu objemu a zředí stejným objemem dietyléteru. Získá se 18 g dalšího podílu, t.t. 79 až 81 °C. Celkem se získá 83,2 g vyhovujícího hydrochloridu.henzamidinu. Příklad 2 g benzonitrilu se smíchá s 84 ml absolutního metanolu a 126 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se zpracuje způsobem uvedeným v příkladu 1. Získá se 95 g soli iminoéteru, která se amonolýzuje 110 ml 25% roztoku amoniaku v absolutním etanolu varem po dobu 5 hodin. Analogickým zpracováním jako v příkladu 1 se získá celkem 78,5 g titulní látky, t.t. 79 až 81

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby benzamidinu dvojstupňovou syntézou, sestávající z adice nižšího alifatického alkoholu na benzonitril za kyselé katalýzy za vzniku soli iminoéteru a následnou amonolýzou amoniakem, vyznačující se tím, že se adice bezvodého alifatického alkoholu s 1 až 2 atomy uhlíku na benzonitril provádí za katalýzy bezvodým chlorovodíkem ve směsi s bezvodým cyklickým éterem typu dioxanu nebo tetrahydrof uranu, přičemž vzájemný hmotnostní poměr benzonitrilu a směsi činí 1 j 1,2 až 1 · 2,2 a vzájemný poměr objemu alkoholu a cyklického éteru činí 2:3, načež se isoluje sůl iminoéteru, která pak reaguje za varu reakcní směsi s 1 až 2 násobným přebytkem amoniaku v bezvodéra alifatickém alkoholu s 1 až 2 atomy uhlíku a získaný čistý benzamidin se isoluje ve formě hydrochloridu.
CS877052A 1987-09-30 1987-09-30 Způaob výroby benzamidinu CS261400B1 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS877052A CS261400B1 (cs) 1987-09-30 1987-09-30 Způaob výroby benzamidinu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS877052A CS261400B1 (cs) 1987-09-30 1987-09-30 Způaob výroby benzamidinu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS705287A1 CS705287A1 (en) 1988-06-15
CS261400B1 true CS261400B1 (cs) 1989-02-10

Family

ID=5418930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS877052A CS261400B1 (cs) 1987-09-30 1987-09-30 Způaob výroby benzamidinu

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS261400B1 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS705287A1 (en) 1988-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hayes et al. 772. Pyrroles and related compounds. Part I. Syntheses of some unsymmetrical pyrrolylmethylpyrroles (pyrromethanes)
CS261400B1 (cs) Způaob výroby benzamidinu
DK149473B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af aminomethan-phosphonsyrer
US4250109A (en) Process for preparing hexamethylene bis-dicyandiamide
US4675134A (en) Process for producing iminoctadine 3-alkylbenzenesulfonates
UA73472C2 (en) A method for producing n-methyl-n-[(1s)-1-phenyl-2-((3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-yl)ethyl]-2,2-diphenyl acetamide
JPH1067755A (ja) 4,6−ジヒドロキシピリミジンの製法
US2829157A (en) Novel hydantoic acids and their alkyl esters
CA1134861A (en) Monomeric n-methyleneaminoacetonitrile
US2790749A (en) Nu-trichloromethylthio-4, 5-dimethyltetrahydrophthalimide and fungicidal composition containing same
JP2578797B2 (ja) N−(スルホニルメチル)ホルムアミド類の製造法
Balenović et al. CONTRIBUTION TO THE KNOWLEDGE OF γ-AMINOCROTONIC ACID. VINYLOGS OF α-AMINO ACIDS. I
US3388132A (en) Production of imidazoles
US2738363A (en) Process for the production of alpha-beta diaminopropionic acid esters
JPS6261587B2 (cs)
JPS6136270A (ja) 2‐アルキル‐4,5‐ジヒドロキシメチルイミダゾールの製法
US4304918A (en) Process for preparing benzoxazolyl propionic acid derivatives
SU446506A1 (ru) Способ получени производных 4-аминохиназолинов
JPH026459A (ja) 4‐グアニジノメチル‐シクロヘキサンカルボン酸の製造方法
US4025543A (en) Process for the preparation of 1,4-naphthodinitrile
SU1077888A1 (ru) Способ получени 2-циклоалкиламино-1,3,4-тиадиазолов
CN1091442C (zh) 一种苯基吡啶基取代脲的制备方法
US2744138A (en) Di-guanidino-phenol ethers
US3027408A (en) 2-(benzylcarbamyl)-ethyl substituted oxalic acid hydrazide
US2837527A (en) Process for preparing 1-isonicotinyl-2-cyanomethylhydrazine