CS261345B1 - N-Fenacylderivéty (E)-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin- -11-yliden)propylaminu a jejich hydrochloridy - Google Patents
N-Fenacylderivéty (E)-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin- -11-yliden)propylaminu a jejich hydrochloridy Download PDFInfo
- Publication number
- CS261345B1 CS261345B1 CS877054A CS705487A CS261345B1 CS 261345 B1 CS261345 B1 CS 261345B1 CS 877054 A CS877054 A CS 877054A CS 705487 A CS705487 A CS 705487A CS 261345 B1 CS261345 B1 CS 261345B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ylidene
- propylamine
- methyl
- dihydrodibenzo
- hydrochlorides
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou N-fenacylderiváty (E)-N-methyl-3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/- thiepin-ll-yliden)propylaminu a jejich hydrochloridy. Jako fenacyl se v jejich molekulách uplatňuje jednak samotná, nesubstituovaná fenacylová skupina, jednak 4-chlorfenacyl. Látky podle vynálezu vykázaly při velice nízké akutní toxicitě mírné účinky v antireserpinových testech na zvířatech a dále v testech in vitro (afinita k vazebným místům pro imipramin a desipramin v krysím hypothalamu). Jejich terapeutická Síře je podobná jako u známých antidepresivních preparátů (prothiaden, northiaden), přičemž výhodou je vyšší lipofilita (umožňuje snazší proniknutí do mozku) a rychlá metabolizace na účinný northiaden. Jsou tedy použitelné v terapii duševních depresi. Lze je připravit substitučními reakcemi (E)-N-methyl-3-(6,11- -dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylaminu s fenylacylhalogenidy; hydrochloridy se připraví neutralizací basí chlorovodíkem.
Description
Vynález se týká N-fenaOylderivátú (E)-N-methyl-3-(6,U-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylaminu obecného vzorce I
S.
(I), ch3 ve kterém R značí atom vodíku nebo atom chloru, a jejich hydroohloridú.
Látky obecného vzorce I a jejich hydrochloridy vykazují v testech na zvířatech a v bločhemicko-farmakologických testech účinnost, která je považována za indikaci antidepresivní účinnosti u duševně chorých pacientů. Lze tedy předpokládat použitelnost těchto látek v psychiatrické léčebné praxi u depresivních pacientů. Jednotlivé použité testy jsou uvedeny dále spolu s dávkami látek obecného vzorce I, které vykázaly účinnost. Všechny uváděné dávky se týkají orálního podávání.
(E)-N-fenačyl-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propylamin (I,
R H) byl testován ve formě hydrochloridu. Jeho akutní toxicita u myší je velmi nízká; dávky 1 g/kg nevyvolávají ještě žádné toxické příznaky. V testu rotující tyčky u myší vyvolává látka ataxii (inkoordinační účinek) až v extrémně vysokých dávkách; ED5Q = 584 mg/kg. Nežádoucí centrálně tlumivý účinek je tedy velmi nízký. V testu antagonizace reserpinem vyvolané hypothermie u myší vykazuje látka zřetelný účinek v dávkách velmi vzdálených od dávek toxických; Egg 134 mg/kg. Reserpinem vyvolaná ptosa u myší je inhibována zkoušenou látkou počínaje od dávky 300 mg/kg. Látka dále potencuje toxicitu yohimbinu u myší, což je typický efekt antidepresiv; ED-. - 241 mg/kg. Konečně látka inhibuje mírně vazbu 4 nmol.l-3 (3H)imi3U _i _i 3 praminu (v koncentraci 100 nmol.l inhibuje vazbu o 35 t) a dále vazbu 4 nmol.l (H)desipraminu (obojí v hypothalamu krysího mozku); XC50 - 263 nmol.l3.
(E)-N-(4-chlorfenacyl)-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propylamin (I, R - Cl) byl testován rovněž ve formě hydrochloridu. V testu akutní toxicity u myší se projevuje rovněž minimální jedovatost, protože dávky 1 g/kg nevyvolávají lethalitu ani žádné toxické příznaky.' V testu rotující tyčky u myší je látka diskoordinačně neúčinná do dávky 500 mg/kg; dávka 1 000 mg/kg vyvolává ataxii u 20 % zvířat. Nežádoucí centrálně tlumivý účinek je tedy jeětě nižěí než u látky pfedetlé. Antagonistický efekt vůči reserpinové ptose u myší je prokazatelný, až v dávce 1 000 mg/kg, která je ovšem stále ještě netoxická. V testu potenciace toxicity yohimbinu u myší byla látka podána-v dávkách 100, 250, 500 a 1 000 mg/kg; nejvyšší dávka potencovala toxicitu yohimbinu statisticky významně u 50 % zvířat v pokusu, takže tato dávka je přibližně rovna dávce EDen. Podobně jako předešlá, i tato látka mírně brz-13 3 dí vazbu 4 nmol.l ( H)imipraminu a ( H)desipraminu v hypothalamu krysího mozku; příslušné hodnoty středních inhibičních koncentrací IC50 jsou 263 nmol.l-3, resp. 581 nmol.l-3.
Látky obecného vzorce I jsou deriváty, resp. analogy známých antidepresiv prothiadenu (Metyšová J. et al., Arzneim.-Fórech. 13, 1 039, 1963) a northiadenu (Metyšová J. et al., Arzneim.-Fórech. 15, 524, 1965).'Ve srovnání s těmito preparáty jsou látky podle vynálezu sice méně účinné (co do intenzity účinků), avšak současně jsou daleko méně toxické, takže terapeutická šíře zůstává při nejmenším zachována. Kromě toho jsou látky podle vynálezu daleko lipofilnější než jmenované preparáty, 'což umožňuje jejich rychlejší proniknutí do mozku a rychlejší nástup účinku. Přítomnost fenacylového zbytku v molekulách nových látek podmiňuje dále jejich rychlou metabolizaci na vysoce účinný northiaden: vazba fenacylu na dusíkovém atomu je totiž velmi labilní a k odstranění tohoto zbytku z molekuly dochází jistě jak hydrolytickými, tak i oxidačními mechanismy. Látky obecného vzorce I lze tedy považovat též sa profarmaka northiadenu, který je chemicky (E)-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylaminem, tj. sekundárním aminem této řady.
Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné z (E)-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylaminu (Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun.
34, 1963, 1969) substitučními reakcemi s fenacylhalogenidy a 4-chlor£enacylhalogenidy. Při těchto substitučních reakcích nedochází ke změně konfigurace na dvojné vazbě, takže produktům obecného vzorce I přísluší rovněž (E)trans-konfigurace, jak to bylo prokázáno pomocí infračervených spekter. Substituční reakce lze provést různým způsobem. Výhodný je způsob popsaný v příkladech, při kterém se jmenovaný sekundární amin podrobí působení jmenovaných halogenidů (přicházejí v úvahu chloridy nebo bromidy) za přítomnosti bezvodých alkalických uhličitanů ve vroucím chloroformu. Získané base, které jsou olejovité, se přečistí chromatografii na silikagelu a převedou se neutralizací chlorovodíkem na krystalické hydrochloridy, které' jsou rovněž součástí vynálezu. Látky ve vynálezu popsané jsou nové; jejich identita byla zajištěna analytickými a spektrálními metodami. Příklady jsou pouze ilustrací možností přípravy látek podle vynálezu.
Přikladl (E)-N-fenacyl-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propylamin (I,
R = H)
K míchané směsi 14,1 g (E)-N-methyl-3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylaminu, 25 ml chloroformu a 5,3 g uhličitanu sodného se během 15 min přikape roztok 7,7 'g ř fenacylchloridu (komerční produkt) v 15 ml chloroformu. Rreakce je mírně exothermní. Směs se míchá 2 h při teplotě místnosti a potom se vaří 30 min pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 50 ml dichlormethanu, pevná substance se odfiltruje a promyje dichlormethanem.
Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a nehomogenní zbytek se chromatografuje na sloupci 50 g silikagelu (Merck). Směsí 90 % benzenu a 10 % chloroformu se eluuje nezměněný fenacylchlorid. Následující elucí samotným chloroformem se potom vymyje 9,9 g žádané olejovité base, která se rozpustí ve 22 ml chloroformu a roztok se okyselí roztokem chlorovodíku v etheru. Další přídavek etheru vede k vyloučeni krystalického hydrochloridu. Po stání přes noc se odsaje a překrystalizuje ze směsi ethanolu a etheru, t.t. 189 až 193 °C.
Příklad 2 (E)-N-(4-chlorfenacyl)-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propylamin (I, R = Cl)
K míchanému roztoku 11,2 g (E)-N-methyl-3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylaminu ve 30 ml chloroformu se přidá 5,8 g bezvodého uhličitanu draselného a potom zvolna 9,35 g 4-chlorfenacylbromidu (Collet A., Bull. Soc. Chim. Fr. (3) 21, 69, 1899).
Směs se míchá 1 h při teplotě místnosti a potom se vaří 2 h pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se směs zředí 50 ml chloroformu a promyje se 50 ml vody. Po vysušení uhličitanem draselným se chloroformový roztok odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci 150 g silikagelu (Merck 40). Frakce získané elucí benzenem se odhodí a produkt se potom eluuje směsemi benzenu a chloroformu a nakonec samotným chloroformem. Získá se 8,4 g (48 %) olejovité base, která se podobně jako v předešlém případě převede na krystalický hydrochlorid (5,7 g). Po rekrystalizaci ze směsi ethanolu a etheru taje při 190 až 194 °C.
Claims (1)
- N-fenacylderiváty (E)-N-methyl-3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylaminu obecného vzorce I ch3 ve kterém R značí atom vodíku nebo atom chloru, a jejich hydrochloridy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS877054A CS261345B1 (cs) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | N-Fenacylderivéty (E)-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin- -11-yliden)propylaminu a jejich hydrochloridy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS877054A CS261345B1 (cs) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | N-Fenacylderivéty (E)-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin- -11-yliden)propylaminu a jejich hydrochloridy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS705487A1 CS705487A1 (en) | 1988-06-15 |
| CS261345B1 true CS261345B1 (cs) | 1989-01-12 |
Family
ID=5418957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS877054A CS261345B1 (cs) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | N-Fenacylderivéty (E)-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin- -11-yliden)propylaminu a jejich hydrochloridy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS261345B1 (cs) |
-
1987
- 1987-09-30 CS CS877054A patent/CS261345B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS705487A1 (en) | 1988-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Parish Jr et al. | Syntheses and diuretic activity of 1, 2-dihydro-2-(3-pyridyl)-3H-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-4-one and related compounds | |
| JP3028290B2 (ja) | カプサイシン様応答のための可変スペクトルを有する化合物を含有する組成物 | |
| US9427442B2 (en) | Fluoroalkyl and fluorocycloalkyl 1,4-benzodiazepinone compounds | |
| CY1109490T1 (el) | Τρικυκλικοι τροποποιητες πυρηνικων υποδοχεων στεροειδων ορμονων | |
| PT89502B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 2-(2-hidroxi-3-fenoxi-metilo e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS638378A (ja) | ジベンゾチアゼピン化合物、その製造法、ならびに該化合物を含有する、抗精神作用および神経弛緩作用を有する製薬学的組成物 | |
| Wu et al. | Flavones. 2. Synthesis and structure-activity relationship of flavodilol and its analogs. A novel class of antihypertensive agents with catecholamine depleting properties | |
| Lefranc et al. | 4-Bromo-2-(piperidin-1-yl) thiazol-5-yl-phenyl methanone (12b) inhibits Na+/K+-ATPase and Ras oncogene activity in cancer cells | |
| Gul et al. | Syntheses and stability studies of some Mannich bases of acetophenones and evaluation of their cytotoxicity against Jurkat cells | |
| JP2563587B2 (ja) | 新規なエステル | |
| CS214699B2 (en) | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes | |
| CS261345B1 (cs) | N-Fenacylderivéty (E)-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin- -11-yliden)propylaminu a jejich hydrochloridy | |
| CZ288824B6 (cs) | Deriváty hydroximové kyseliny, farmaceutické prostředky, které je obsahují, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu | |
| DK143105B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminobenzocycloheptf enderivater eller farmaceutisk acceptable additionssalte dera | |
| WO1999032115A1 (en) | Modulators of ryanodine receptors comprising 2-(aryl)-4,7-dioxobenzothiazoles and analogues thereof | |
| US4223041A (en) | Urea derivatives to treat anxiety and aggressivity | |
| Huang et al. | Synthesis and biological evaluation of p-bromospiperone as potential neuroleptic drug | |
| US2807617A (en) | Acylpiperazines and methods of preparing the same | |
| KR940011528B1 (ko) | Nn-디메틸에틸아민의 n-옥사이드, 및 이를 함유하는 약제조성물의 제조방법 | |
| Mellin et al. | Dimethylsulfonium analogs of the muscarinic agent McN-A-343:[4-[[N-(3-or 4-halophenyl) carbamoyl] oxy]-2-butynyl] dimethylsulfonium perchlorates | |
| Gyermek | A new class of 5-hydroxytryptamine antagonists | |
| Burger et al. | Synthsis and Radioprotective Properties of Chlorinated O-Dialkylaminopropionamido-and O-Dialkylaminopropylaminodiphenyl Sulphide Derivatives | |
| Feyns et al. | Synthesis of propranolol mustard as a possible lung-specific antitumor agent | |
| US3976771A (en) | Glycylglycine amide preparations and method of use antiarrhythmic | |
| US4332803A (en) | Benzanilide derivative |