CS260076B1 - Způsob výroby di-terc.butyldikarbonanu - Google Patents

Abstract

Di-terc.butyldikarbonan vzorce (CH3)3C-0-C0-0-C0-0-C(CH3>3 se připravuje reakcí benzensulfochloridu nebo p-toluensulfochloridu s terc.butylkarbonátem sodným. Reakce je katalyzována přídavkem pyridinu a kvarterního amoniového halogenidů, v němž jeden substituent je fenyl, benzyl nebo alkyl Cio-20 a ostatní tři substituenty jsou shodné alkyly Ci_4< K suspenzi terc.butylkarbonátu sodného v toluenu se přidá p-toluensulfochlorid a roztok kvartetního amoniového halogenidů v pyridinu, reakční směs se míchá při 20 až 70 °C 1 až 7 h a potom zpracuje. Přídavkem katalyzá­ toru se dosáhne význameného urychlení reakce a zvýšení výtěžku. Získaná látka se používá v chemii aminokyselin a peptidů jako chránicí činidlo.

Description

Vynález se týká způsobu výroby di-terc.butyldikarbonanu obecného vzorce I (ch₃)₃c-o-co-o-co-o-c<ch₃)₃ (I)

Tato látka je moderním chránícím činidlem, používaným např. v chemii peptidů, a má proti ostatním používaným činidlům významné přednosti: reaguje s aminokyselinami a peptidy za mírných podmínek, rychle a ve vysokém výtěžku, přičemž vznikají snadno odstranitelné a ekologicky nezávadné vedlejší produkty. Chránící terč.butyloxykarbonylová skupina se potom dá odstranit Za poměrně mírných hydrolytických či eliminačních podmínek. Ekonomickií příprava tohoto činidla je v současné době významná jak z hlediska syntézy peptidických hormonů, tak v souvislosti s novými postupy výroby syntetického peptidického sladidla dihydrátů hydrochloridu methylesteru L-asparagy 1-L-řenyla.l aninu.

Z literatury je známo několik způsobů přípravy di-terc.butyldikarbonanu, které vycházejí z alkalického terč.butylkarbonátu.

Pope a spol. (Β. M. Pope. Y. Yamamoto, D. S. Tarbell: Org. Syntheses 57, 45 (1977)) získávají působením fosgenu na-terč.butylkarbonát draselný di-terc.butylkarbonan, který dekarboxylují za katalýzy 1,4-diazabicyklo(2,2,2)oktanu na di-terc.butyldikarbonan. Nevýhodou tohoto postupu je práce s toxickým fosgenem a použití těžko dostupného 1,4-diazabicyklo(2,2,2)oktanu; jiné, jednoduché aminy, např. triethylamin, dávají výtěžky nižší.

Sérii prací o přípravě di-terc.butyldikarbonanu uveřejnil Pozdněv a spol. Podstata jeho syntéz spočívá v tom, že reakcí terč.butylkarbonátu sodného s chloridem kyseliny vznikne smíšený anhydrid, který reaguje s přebytkem terč.butylkarbonátu sodného na di-terc.butyldikarbonan. Dobrých výsledků bylo dosaženo s chloridy nitrobenzoovýoh kyselin, jako nejvýhodnější se projevil chlorid kyseliny trlchloroctové (V. F. Pozdněv, E. A. Smirnova, N. N. Podgornova, N. K. Žencova, U. O. Kálej: Z. Org. Chim. 15, 106 (1979): N. N. Podgornova, N. K. Zen cova, V. F. Pozdněv, U. O. Kálej: SSSR AO 659 561). Z chloridů anorganických kyselin byl úspěšný oxychlorid fosforečný, který však v důsledku stechiometrle reakce dává nízké výtěžky (V. F. Pozdněv: 2. Obšč. Chim. 51, 421 (1981)). Vedlejší produkt, který při této syntéze vzniká, je sice také možno použít k syntéze N-terc.butyloxykarbonylaminokyselin, ale jeho izolace v čistém stavu je obtížná.

K přípravě di-terc.butyldikarbonanu lze s výhodou použít i snadno dostupný a levný p-toluensulfoohlorid, případně benzensulfochlorid. Jeho reakce s alkalickým terc.butylkarbonátem za přítomnosti Ν,Ν-dimethylformamidu je však pomalá a k dosažení uspokojivých výsledků je nutné zahřívat reakční směs 24 h na 70 °C (při vyšší teplotě již dochází k rozkladu produktu) (viz čs. AO č. 247 845 a 247 846). Tato reakční rychlost se však podstatně zvýší přídavkem kvarterních amoniových solí. Nevýhodou tohoto postupu je jeho velká citlivost na kvalitu výchozích surovin.

Zjistili jsme, že za přítomnosti pyridinu probíhá táž reakce již za laboratorní teploty s výtěžkem 43,7 % teorie na p-toluensulfochlorid. Reakční doba je však dlouhá (70 h). Zvýšení teploty na 40 °C má sice za následek její zkrácení na 33 h, ale výtěžek klesne na 13,9 % teorie.

Reakční dobu však výrazně zkrátí a výtěžek zvýší přídavek tzv. katalyzátorů fázového přenosu¹¹.

Podstata vynálezu spočívá v tom, že se k reakční směsi, obsahující terč.butylkarbonát sodný, pyridin a chlorid organické sulfokyseliny obecného vzorce II,

RSC₂C1 (II) kde R znamená fenyl nebo p-tolyl, přidá kvarterní amoniová sůl obecného vzorce III,

R

X (III) kde R' je fenyl, benzyl nebo alkyl s 10 až 20 atomy uhlíku, R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a X· je anion halogenovodíkové kyseliny, a tím se dosáhne významného urychlení reakce.

Při postupu podle vynálezu se k míchané suspenzi terč.butylkarbonátu sodného v toluenu přidá při teplotě 20 až 70 °C roztok kvarterní amoniové solí v pyridinu a potom roztok p-toluensulfochloridu nebo benzensulfochloridu v toluenu a reakční směs se zahřívá na teplotu 20 až 70 °C tak dlouho, až zreaguje sulfochloricl. Soli se odstraní filtrací a produkt se izoluje destilací.

Bylo zjiětěno, že zvýšením reakční teploty se nejenom zkrátí reakční doba, ale zvýší se i výtěžek. Stejně se projeví i zvýšení množství přidané kvarterní amoniové soli. Vhodné je použít např. triethylbenzylamoniumchlorid (TEBA) nebo cetyltrimethylamoniumchlorid (Cetrimid). Výběr'použitelných katalyzátorů však není tímto nijak vymezen.

Postup podle vynálezu je rychlý, jednoduchý a šetří suroviny i energii.

Následující příklady ilustrují, avšak nikterak neomezuji obecnost postupu podle vynálezu.

Příklad 1

Ke 100 g suspenze 0,10 mol terč.butylkarbonátu sodného v toluenu byl za mícháni přidán roztok 0,114 g (0,5 mmol) TEBA v 10 ml pyridinu a roztok 7,63 g (0,40 mol) p-toluensulfochloridu v 30 ml toluenu. Reakční směs byla míchána 6,3 h, stála 15 h. Potom byla zfiltrována, filtrační koláč byl promyt 100 ml toluenu. Ve filtrátu bylo IČ spektroskopii nalezeno 3,37 g (38,6 % teorie na p-toluensulfochlorid) di-terc.butyldikarbonanu.

Příklad 2

Ke 100 g suspenze 0,10 mol terč.butylkarbonátu sodného v toluenu byl za mícháni přidán roztok 0,228 g (1 mmol) TEBA v 10 ml pyridinu a roztok 7,63 g (0,40 mol) p-toluensulfochloridu v 30 ml toluenu. Reakční směs byla ohřátá na 50 °C a udržována na této teplotě. Reakce byla ukončena po 1,5 h. Po filtraci a promytí filtračního koláče 100 ml toluenu bylo ve filtrátu nalezeno iC spektroskopii 7,41 g (84,9 % teorie na p-toluensulfochlorid) di-terc.butyldikarbonanu .

Přiklad 3

Postup analogický příkladu 1, reakční teplota 40 °C. Reakce ukončena po 7 h. Výtěžek di-terc.butyldikarbonanu (stanoveno IČ spektroskopií) 5,23 g (59,9 % teorie na p-toluensulfochlorid). Frakční destilací získáno 4,71 g produktu o t.v. 73 až 77 °C/200 Pa, o čistotě 98 až 99 » (GLC) .

Příklad 4

Postup analogický př. 1, reakční teplota 50 °C. Reakce ukončena po 6 h. Výtěžek di-terc.butyldikarbonanu (stanoveno IČ spektroskopií) 5,40 g (61,9 % teorie na p-toluensulfochlorid). Destilací získáno 4,83 g produktu.

Přiklad 5

Postup analogický př. 1, reakční teplota 60 °C. reakce ukončena po 2 h. Výtěžek di-terc.but.yldikarbonanu (stanoveno IČ spektroskopií) 5,47 g (62,6 % teorie na p-toluensulfochlorid).

Příklad6

Postup analogický př. 1, místo TEBA použito 0,182 g (0,5 mmol) CETRIMIDu (cetyltrimethylamoniumbromidu), reakční teplota 23 °C. Reakce ukončena po 16,4 h míchání a 80,5 h stání. Výtěžek di-terc.butyldikarbonanu (stanoveno iC spektroskopií) 5,35 g (61,2 % teorie na p-toluensulfochlorid).

Příklad 7

Postup analogický př. 4, místo p-toluensulfochloridu použit ve stejném molárním poměru benzensulfochlorid. Po 6 h zfiltrováno, soli promyty 100 ml toluenu. Ve filtrátu iC spektroskopií nalezeno 5,3 g di-terc.butyldikarbonanu (60,8 % teorie na benzensulfochlorid).

Claims (2)

1. předmEt vynálezu

   1. Způsob výroby di-terc.butyldikarbonanu vzorce I (ch₃)₃c-o-co-o-co-o-c(ch₃)₃ (I) reakcí terč.butylkarbonátu sodného s chloridy organických kyselin obecného vzorce II,

   R-SO₂C1 (II) kde R je fenyl nebo p-tolyl, vyznačený tím, že se reakce provádí za přítomnosti pyridinu a katalyzuje se kvarterní amoniovou solí obecného vzorce III, * R' zR +

   X (III)

   R/ \-R , ve kterém R' je fenyl, benzyl nebo alkyl s 10 až 20 atomy uhlíku, R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a X^- je anion halogenovodíkové kyseliny.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí za teploty 20 až 70 °C.

   Severografia, n. p., MOST