CS258128B2

CS258128B2 - Způsob výroby Κδ-(2-ο1ιΐηοχ3ΐΐηγ1-1,4-ύίοχίΰ)-(4<-οχο-2ι4Μοη-5<- -thiazolidinyl) methanolu

Info

Publication number: CS258128B2
Application number: CS855167A
Authority: CS
Inventors: Pal Benko; Daniel Bozsing; Janos Gundel; Karoly Magyar
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1981-06-02
Filing date: 1985-07-10
Publication date: 1988-07-15
Also published as: CS258129B2; CS258127B2; CS516785A2

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nového derivátu methylchinoxalin-l,4-dioxidu. Tato sloučenina je použitelná jako přísada do krmiv nebo do krmivových koncentrátů pro zvířata.

Podle dosavadního stavu techniky je známo, že některé sloučeniny chinoxalin-l,4-dioxidu projevují antimikrobiální vlastnosti, přičemž tyto látky rovněž zvyšují hmotnostní přírůstky u zvířat. V patentu Spojených států amerických číslo 3 371 090 se uvádějí Schiffovy báze 2-formylchinoxalin-l,4-dioxidu. Další deriváty chinoxalin-l,4-dioxídu jsou popisovány v belgickém patentu číslo 764 088, v patentu Německé spolkové republiky č. 1 670 935, v patentu Spojených států amerických č. 3 344 022 a v patentu DOS č. 2 354 252.

Předložený vynález se týká způsobu výroby RS- (2-chinoxalinyl-l,4-dioxid j- (4‘-oxo-2‘-thion-5‘-thlazolidinyljmethanolu vzorce I s

a biologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Sloučenina vzorce I může existovat ve formě racemické směsi nebo ve formě enantiomerů. Uvedený vynález zahrnuje ve svém rozsahu způsob výroby jak racemické směsi, tak enantiomerů sloučeniny vzorce I.

Sloučeniny vzorce I mohou tvořit biologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. Pro vytváření solí mohou být použity vhodné anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovo. díková, kyselina sírová, kyselina dusičná at., nebo organické kyseliny, jako je například kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná a podobně.

Podstata způsobu výroby RS-(2-chinoxalinyl-l,4-dioxid j - (4‘-oxo-2‘-thion-5‘-thiazolidinyl)methanolu vzorce I a biologicky přijatelných adičních solí s kyselinami podle vynálezu spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI (VIII)

Hlg—CH2—COOR t

bk O μι Hfe

J— CH - CH — COOR 'N ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Hlg je atom halogenu, s dithiokarbamátem amonným vzorce VII

S

H4NS-C-NH2 (VII)

Popřípadě se získaná isomerní směs rozdělí na jednotlivé isomery a popřípadě se sloučenina vzorce I převede na biologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

Termín „atom halogenu“ zahrnuje atomy fluoru, bromu, chloru a jodu.

Při provádění postupu podle vynálezu se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VI s dithiokarbamátem amonným vzorce VII. Tato reakce se ve výhodném provedení provádí v kyselém prostředí, za přítomnosti vodného roztoku minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková. Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se započne s reakcí ve vodném prostředí při teplotě místnosti a dokončí se v přítomnosti minerální kyseliny při zahřívání.

Získaná isomerní směs může být rozdělena na enantiomery způsoby, které jsou samy o sobě známé. Separace může být provedena za použití známých oddělovacích postupů.

Sloučeniny vzorce I mohou být převedeny na biologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. Příprava těchto solí může být provedena běžným způsobem, přičemž se do reakce uvede látka vzorce I s přibližně ekvimolárním množstvím odpovídající kyseliny ve vhodném rozpouštědle.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II

O

o (Π) kde Z znamená atom kyslíku nebo dvě nižší alkoxylové skupiny, s halogenacetátem obecného vzorce VIII kde Hlg a R mají výše uvedený význam. Sloučenina obecného vzorce II je známá látka, která může být připravena známým způsobem.

Nová sloučenina vzorce I a její biologicky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být použity v živočišné výrobě vzhledem k tomu, že zvyšují hmotnostní přírůstky a vzhledem k antibakteriálním účinkům.

Tyto nové sloučeniny, získané postupem podle vynálezu, mohou být použity buďto lokálně, nebo systematicky pro profylaxi nebo léčení různých bakteriálních infekcí. Uvedené sloučeniny jsou účinné proti velkému množství grampozitivních nebo gramnegativních bakterií, například proti následujícím mikroorganismům: Escherichia coli, Salmonella cholerasuis, Staphylococcus aureus, Streptococous pyogenes, Pasteurella multocida.

Minimální inhibiční koncentrace sloučenin vzorce I proti shora uvedeným mikroorganismům se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 120 y/ml.

Příznivý účinek, týkající se zvyšování hmotnostních přírůstků je dokumentován u nové sloučeniny vzorce I, připravené postupem podle uvedeného vynálezu, v následujícím testu. Jako testovaná zvířata se použilo vepřů. Pro každou dávku se použilo skupiny o šesti vepřích a každý experiment se šesti zvířaty byl opakován třikrát. Vepřům z testované skupiny byla podána potrava obsahující 50 miligramů/kilogram sloučeniny vzorce I. Zvířatům každé testované skupiny byla podána stejná potrava a za stejných podmínek. Zvířata z kontrolní skupiny obdržela stejné krmivo, ale bez testované sloučeniny vzorce I. Získané výsledky lze shrnout takto: Průměrný denní hmotnostní přírůstek, vztaženo na kontrolní zvířata, byl

150,2 %; Hmotnost krmivá potřebného na hmotnostní přírůstek 1 kg, vztaženo na kontrolní zvířata, byl 72,0 %.

Ze shora uvedených hodnot je patrné, že hmotnostní přírůstky zvířat, kterým bylo podáváno krmivo, obsahující sloučeninu vzorce I, jsou značně vyšší, než je tomu u vepřů z kontrolní skupiny. Za stejnou dobu může být dosaženo stejných hmotnostních přírůstků s podstatně menším množstvím krmivá, jestliže se do krmivá přidá malé množství sloučeniny vzorce I. Tím je prokázáno lepší využití krmivá.

Důležitou výhodou sloučenin, které se připravují postupem podle uvedeného vynálezu, je to, že se tyto sloučeniny vyměšují z organismu zvířat v podstatě kratším čase, než je tomu u derivátů chinoxalin-l,4-dioxidu podle dosavadního stavu techniky, to znamená, že jejich retenční čas je podstatně kratší. To je významnou předností z hlediska živočišné výroby.

Toxicita sloučenin, vzorce I je tak nízká, že mohou být uvedené sloučeniny prakticky považovány za netoxické vůči domácím zvířatům.

Sloučeniny připravované postupem podle uvedeného vynálezu je možno použít k přidávání do krmných směsí pro použití v živočišné výrobě, přičemž tyto krmné směsi obsahují aktivní složku, tzn. sloučeninu vzorce I podle vynálezu v účinném množství, nebo obsahují účinné množství biologicky přijatelné adiční soli sloučeniny vzorce I, která má zásaditý charakter, s kyselinou, ve směsi se vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými nosičovými látkami nebo ředidly.

Tyto směsi mohou být ve formách, které jsou běžně používány ve veterinární praxi, například ve formě tablet, dražé a podobně. Tyto směsi mohou obsahovat obvyklé inertní nosiče, ředidla a aditiva a mohou být připraveny postupy, které jsou samy o sobě známy z farmaceutického průmyslu.

Výše uvedenými prostředky podle vynálezu mohou být zejména, přísady do krmivá, krmivové koncentráty a krmivá, která obsahují jako účinnou složku účinné množství sloučeniny vzorce I, jako bylo uvedeno shora, nebo účinné množství biologicky přijatelné adiční soli sloučeniny vzorce I, která má zásaditou povahu, s kyselinou, ve směsi s vhodnými poživatelnými pevnými nebo kapalnými nosičovými látkami nebo ředidly nebo přísadami.

Podle vynálezu je rovněž možno připravovat přísady do krmiv, krmivových koncentrátů a krmivá, přičeiiiž se mísí sloučenina vzorce I nebo biologicky přijatelné adiční soli sloučeniny vzorce I, která má zásaditou povahu, s kyselinou, s vhodnými poživatelnými pevnými nebo kapalnými nosiči nebo ředidly a aditivy, které se všeobecně používají při výrobě přísad do krmiv.

Jako nosičové látky nebo ředidla je možno použít jakékoliv látky rostlinného nebo živočišného původu, která je poživatelná a nebo která slouží jako krmivo. K tomuto účelu je možno použít pšenici, rýži, kukuřici, sójové baby, vojtěšku, ječmen, oves, žito v odpovídající formě, jako je například krupice, kroupy, mouka, otruby a podobně. Dále může být rovněž použito rybího masa, masové moučky, kostní moučky nebo jejich směsí. Výhodně je možno rovněž použít odvlákněný rostlinný krmivový koncentrát s vysokým obsahem proteinů, například pod obchodním označením Vepex.

Jako přísady je možno například použít kyseliny křemičité, smáčecích činidel, antioxidantů, škrobu, fosforečnanu draselného, uhličitanu vápenatého, kyseliny sorbové a podobně. Jako smáčecích činidel je možno například použít netoxických olejů, ve výhodném provedení sójového oleje, kukuřičného oleje nebo minerálního oleje. Dále je možno pro tento účel použít různých alkylenglykolů. Použitým škrobem může být pše8 ničný škrob, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob.

Obsah účinné složky v těchto prostředcích se může pohybovat v širokých mezích. Přísady do krmiv a koncentráty mohou obsahovat přibližně od 5 do 80 % hmotnostních, výhodně přibližně od 10 do 80 % hmotnostních, zejména 20 až 50 % hmotnostních, účinné složky vzorce I. Obsah účinné složky v hotovém krmivu může být přibližně od 1 do 400 ppm, s výhodou od přibližně 10 do přibližně 100 ppm.

Přísady do krmiv a koncentráty mohou rovněž obsahovat běžné vitaminy, jako například vitamin A, Βι, B2, Βΰ, Be, Biz, E, K a stopové prvky, například mangan, železo, zinek, měď a jod.

Přísady do krmiv a koncentráty se smísí s vhodnými krmivovými složkami nebo se přidávají do vhodného krmívá pro zvířata, čímž se získá konečná forma tohoto krmivá. Krmivá připravená tímto způsobem mohou být použita pro zvýšení hmotnostních přírůstků a pro lepší využití krmivá u různých domácích zvířat, jako jsou vepři, ovce, hovězí dobytek a druůbež, zejména jsou vhodná pro použití u vepřů.

Další podrobnosti postupu podle vynálezu a možnosti využití sloučenin takto připravených budou ilustrovány v následujících příkladech, které však nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu. Teploty tání uvedené v těchto příkladech byly stanoveny v zařízení podle Kofflera.

Příklad 1

Příprava ethylesteru kyseliny RS-2-chlor-3-hydroxy- (2‘-chinoxalinyl-l‘,4‘-dioxid J propionové

Podle tohoto příkladu provedení zreagovalo 9,5 gramu (což odpovídá 0,05 molu) 2-formy)chinoxalin-l,4-dioxidu se 6,13 gramu (což odpovídá 0,05 molu] ethylesteru kyseliny chloroctové. Vzniklá reakční směs byla odpařena a produkt byl odfiltrován a vysušen. Podle tohoto provedení bylo získáno 11,73 gramu výsledné sloučeniny, přičemž výtěžek odpovídá 75 %. Teplota tání výsledného produktu byla v rozmezí od 205 do 206 °C.

Příklad 2

Příprava RS- (2-chinoxalinyl-l,4-dioxid)- (4ⁱ-oxo-2‘-thion-5‘-thia.zolidinyl J methanolu

Podle tohoto provedení byla směs 15,6 gramu (což odpovídá 0,05 molu] RS-2-chlor-3-hydroxy-3-(2‘-chinoxalinyl-l‘,4‘-dioxid). ethylpropionátu, 5,5 gramu (což odpovídá 0,05 molu] dithiokarbamátu amonného a 50 mililitrů vody promíchávána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Reakční směs by258128 la potom smíchána s 50 mililitry 6 N kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs byla krátce povařena. Směs byla potom ochlazena a produkt odfiltrován. Tímto postupem bylo získáno 10,5 gramu požadované výsledné sloučeniny, což odpovídá výtěžku 65 °/o. Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 293 do 294 ^CC.

V následujících příkladech 3 až 14 je ukázáno několik možností využití sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu, přičemž tyto příklady se týkají krmivových přísad, které jako účinnou složku obsahují sloučeniny připravené postupem podle vynálezu.

Příklad 3

Podle tohoto příkladu se připraví předsměs jako přídavek do krmivá pro vepře, přičemž tato předsměs má následující složení:

Složky	Množství
vitamin E	2 000 m. j.
vitamin B2	600 mg
vitamin B3	2 000 mg
vitamin B12	5 mg
niacin	3 000 mg
cholinchlorid	40 000 mg
účinná složka podle vynálezu	10 000 mg
butylhydroxytoluen
(antioxidant)	30 000 mg
stopové prvky:
mangan	6 000 mg
železo	10 000 mg
zinek	15 000 mg
měď	30 000 mg
jod	100 mg
dvakrát rozemleté otruby	1000 g
Podle tohoto příkladu bylo	0,5 kilogramu
ků byla smíchána se základním krmivém v

koncentraci 0,5 kg na 100 kilogramů.

Složky	Množství	Příklad 5
vitamin A	3 000 000 m. j.	Podle tohoto příkladu bylo	0,5 kilogramu
	(mezinárodních	smícháno se 100,0 kilogramy základního kr-
	jednotek)	miva 0 následujícím složení:
vitamin D3	600 000 m. j.
vitamin E	4 000 m. j.	Složky	Množství (kg)
vitamin K3	400 mg
vitamin Bt	600 mg	kukuřice	37,6
vitamin B2	800 mg	ječmen	25,4
vitamin Bs	2 000 mg	žito	6,0
vitamin Βθ	800 mg	oves	5,0
vitamin B12	10 mg	sójové bohy	13,0
niacin	4 000 mg	rybí maso (moučka)	6,0
cholinchlorid	60 000 mg	otruby	2,4
účinná složka		tukový prášek	1,5
podle vynálezu	10 000 mg	předsměs minerálních látek*	1,0
butylhydroxytoluen		vápno (krmná kvalita)	0,5
(antioxidant)	30 000 mg	chlorid sodný	0,5
aromatizující látky	8 000 mg	biolizin	0,1
sacharát sodný	30 000 mg	předsměs podle příkladu 3	0,5
		celková hmotnost	100,0 kg
stopové prvky:
mangan	8 000 mg	Obsah účinné složky ve výsledném krmi-
železo	30 000 mg	vu pro vepře je 50 ppm.
zinek	20 000 mg	'Složení předsměsi minerálních látek je
měd	6 000 mg	následující:
jod	100 mg
dvakrát rozemleté otruby	1000 g	Složky	Množství (%]
Tato předsměs vitaminů	a stopových prv-	difosforečnan vápenatý	55,0
ků byla smíchána se základním krmivém v	fosforečnan vápenatý	40,0
koncentraci 0,5 kg na 100 kilogramů.	uhličitan vápenatý	5,0
Příklad 4		Příklad 6
Podle tohoto příkladu	byla připravena	Podle tohoto příkladu bylo 0,5 kilogramu
předsměs jako přídavek do krmivá pro sela-	předsměsi, která byla připravena postupem
ta, přičemž tato předsměs byla následující:	podle příkladu 4, smícháno	se základním

krmivém, které mělo následující složení:

Složky Množství vitamin A 1 200 000 m. j.

vitamin D,3 300 000 m. j.

Složky	Množství (kg)
kukuřice	25,0
pšenice	34,0
extrahovalié sójové bohy	18,0
mléčný prásek	9,9
rybí moučka	4,0
kvasnice [krmná jakost]	2,0
tukový prášek	3,4
předsměs minerálních látek
podle příkladu 5	1,8
vápno [krmná jakost]	1,0
chlorid sodný (krmná jakost]	0,4
předsměs podle příkladu 4	0,5
celková hmotnost	100,0 kg

Obsah účinné složky ve výsledném krmivu pro vepře byl 50 ppm.

Příklad 7

Podle tohoto příkladu bylo 400 kilogramů rozemleté sójové moučky nasypáno do mixéru, za stálého míchání bylo přidáno 3,1 kilogramu sójového oleje a směs byla promíchávána tak dlouho, až se na pevných částečkách vytvořil povlak oleje. Potom bylo přidáno 9,1 kilogramu účinné složky, která byla připravena postupem podle vynálezu. Tato směs byla potom promíchávána tak dlouho, až vznikla homogenní látka. Nakonec bylo přidáno 9,0 kilogramů sójového oleje a směs byla opět homogenizována.

Příklad 8

Podle tohoto příkladu bylo 0,5 kilogramu účinné složky, která byla připravena postupem podle vynálezu, přidáno za míchání do 40 kilogramů kukuřičné mouky a potom byly do směsi rozstříkány 3,0 kilogramy propylenglykolu. Potom bylo přidáno 1,4 kilogramu dvojfosforečnanu vápenatého a směs byla zhomogenizována.

Příklad 9

Podle tohoto příkladu bylo 10 kilogramů vojtěškové drti a 15 kilogramů přípravku Vepex^R promícháváno po dobu 20 minut, potom byl přidán 1 kilogram kukuřičného oleje takovou rychlostí, že jeho rozstřikování trvalo celou dobu, po kterou byly přimíchávány následující složky: 2,5 kilogramu účinné látky, připravené postupem podle vynálezu, 10 kilogramů kukuřičného škrobu, 2,5 kilogramu výše uvedené účinné látky, 0,3 kilogramu oxidu křemičitého, 0,6 kilogramu kyseliny askorbové, 9 kilogramů kukuřičného škrobu a 2,5 kilogramu shora uvedené účinné látky. Poté byla směs promíchávána po dobu dalších 5 minut.

Příklad 10

V tomto příkladu bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 7 s tím rozdílem, že namísto sójového oleje se jako smáčecího činidla použilo butylenglykolu.

Příklad 11

A. Podle tohoto provedení bylo 3,5 kilogramu bramborového škrobu smícháno s 2,9 kilogramu účinné látky, která byla připravena postupem podle vynálezu. Do této směsi bylo potom rozstříkáno 0,05 kilogramu minerálního oleje, poté bylo přidáno 0,2 kilogramu kyseliny sorbové, 0,4 kilogramy oxidu iremičilého s 0,1 kilogramu propionanu vápenatého a směs byla promíchávána po dobu dalších 2 minut.

B. Podle tobolo provedení bylo 4,2 kilogramu rybí moučky smícháno se 2 kilogramy žitných otrub, do této směsi bylo rozstříháno 0,6 kilogramu minerálního oleje, polom byly za stálého míchání přidány 4 kilogramy směsi připravené podle předchozího provedení A. tohoto příkladu, dále 10 kilogramů kukuřičné moučky, 4 kilogramy směsi připravené podle provedení A. tohoto příkladu a nakonec bylo přidáno 9 kilogramů kukuřičné moučky. Na závěr se do směsi rozstříkalo 0,6 kilogramu minerálního oleje.

P ř í k 1 a d 12

Podle tohoto provedení bylo 100 kilogramů žitných otrub, 10 kilogramů účinné látky připravené postupem podle vynálezu, 2,5 kilogramu, uhličitanu vápenatého, 0,15 kilogramu α-tokoferolu a 0.4 kilogramu proplonanu vápenatého zhomogenizováno se 4 kilogramy propylenglykolu.

Příklad 13

Podle tohoto příkladu bylo 10 kilogramů sójové moučky a 0,6 kilogramu účinné látky připravené pos!upem podle vynálezu zhomogenizováno s 2,5 kilogramy butylenglykolu.

• Příklad 14

Podle tohoto příkladu provedení bylo 50 kilogramů sójové moučky, 6 kilogramů účinné látky připravené postupem podle vynálezu, 0,5 kilogramu oxidu křemičitého a 0,2 kilogramu propionanu vápenatého zhomogenizováno s 1,6 kilogramu sójového oleje.

Claims

predmet

1. Způsob výroby RS- (2-chinoxalinyl-l,4-dioxid) - (4‘-oxo-2‘-thion-5‘-thiazolidinyl) methanolu vzorce I

O

I ..

\ ' ' ! i ' a biologicky přijatelných adičuích solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI

O •t . I , · _γ-'' η V

.....^C;! ^{CN CP p}’ i

O ÍV^!;

VYNALEZU ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Hlg je atom halogenu, s dithiokarbamátem amonným vzorce VII

S

II

HdNS—C—NH2 (VII) a popřípadě se získaná isomerní směs rozdělí na jednotlivé isomery a popřípadě se sloučenina vzorce I převede na biologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou vzorce VII provádí ve vodném kyselém prostředí.