CS257790B2 - Method of 20-benzoyl aminopregnane's new derivatives production - Google Patents

Method of 20-benzoyl aminopregnane's new derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS257790B2
CS257790B2 CS856473A CS647385A CS257790B2 CS 257790 B2 CS257790 B2 CS 257790B2 CS 856473 A CS856473 A CS 856473A CS 647385 A CS647385 A CS 647385A CS 257790 B2 CS257790 B2 CS 257790B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
dashed
compound
group
ring
Prior art date
Application number
CS856473A
Other languages
English (en)
Other versions
CS647385A2 (en
Inventor
Sandor Solyom
Lajos Toldy
Katalin Szilagyi
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CS647385A2 publication Critical patent/CS647385A2/cs
Publication of CS257790B2 publication Critical patent/CS257790B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C07J33/007—Cyclic thioketals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 20-benzoylaminopregnenu obecného vzorce I
ve kterých
R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Rs znamená hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R6 znamená hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, oxoskupinu nebo alkylendithioskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, a čárkovaná čára znamená jednu nebo více dalších vazeb, přičemž když čárkovaná čára mezi atomy uhlíku v polohách 9 a 11 znamená další vazbu, znamená R3 atom vodíku, a vlnitá čára znamená, že příslušný substi257790 ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku neba alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, ' R3 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
A znamená jeden z kruhů obecných vzorců (1) a (2) za vzniku nových azlaktonových derivátů obecného vzorce IV tuent může být vázán na atomu uhlíku ve dvou alternativních prostorových uspořádáních, jaikož i jejich stereoisomerů a směsi těchto stereoisomerů.
Sloučeniny obecného vzorce I, které lze připravit způsobem podle vynálezu, jsou cennými meziprodukty, například pro syntézu známých biologicky aktivních derivátů 21-hydroxyprogesteronu (jako je desoxykortikosteron a jeho acetát), jakož i pro syntézu kortikosteroidů obsahujících dihydroxyacetonový boční řetězec na uhlíku v poloze 17.
Vytvoření substituentu na uhlíku v poloze 17, který je charakteristický pro pregnany a ikortikosteroidy, je možno dosáhnot, kromě jinými postupy, přes sloučeniny, připravené kondenzační reakcí 17-ketosteroidů s příslušnou reakční složkou, jakož i další přeměnou takto vzniklých sloučenin.
Z literatury je známo několik způsobů, používajících výše popsaného postupu.
G. Neef a spolupracovníci [Chem. Ber., 113, str. 1184 (1980)] popsali kondenzaci 17-ketosteroidů s methoxyacetátem. G. Haffer a spolupracovníci [Chem. Ber., 111, str. 1533 (1978)] popsali kondenzaci 17-ketosteroidů s kyanacetátem. Kondenzace 17-ketosteroidů s isokyanacetátem byla popsána dvěma různými skupinami pracovníků [U. Schdllkopf a K. Hantke: Chem. Ber., 109, stn3964 (1976); L. Nedelec a spolupracovníci v časopisu J. Chem. Soc. Chem. Sommun., 1981, str. 775].
Meziprodukty pregnanu je též možno připravit kondenzací 17-ketosteroidů s ethyltrichloracetátem nebo methoxydichloracetátem [A. R. Daniewski a W. Wojciechowska v časopisu J. Org. Chem., 47, str. 2993 (1982) a též Synthesis, 19B4, str. 132].
D. H. R. Bartoň a spolupracovníci [J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1981, str. 774] popsali kondenzaci 17-ketosteroidů s diethyl-a-isokyanoethylfosfonátem, jakož i další přeměnu takto· získaných derivátů 17(20)-pregnenu. Titíž autoři popsali syntézu pregnenu z meziproduktu získaného kondenzací dehydroepiandrosteronu s nitromethanem [J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1982, str. 551].
Společným rysem výše popsaných postupů je, že se kondenzace provádí v přítomnosti zásady (nebo v případě dichloracetátu čí trichloracetátu použitím diethylalumíniumchioridu spolu se zinkem).
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že je možno 17-ketosteroidy kondenzovat s 2-fenyl-2-oxazolin-5-onem vzorce III
ve kterém
R1 a R3 mají výše uvedený význam, v dobrém výtěžku, jestliže se tato reakce provádí v přítomnosti chloridu titaničitého, a takto vzniklá komplexní sloučenina se rozloží přídavkem pyridinu. Takovýto typ konverzí 17-ketosteroidů nebyl až dosud popsán.
Azlaktonový druh derivátů obecného vzorce IV je možno otevřít (rozštěpí j působením nižšího alkoxidu alkalického kovu za vzniku nových alkyl-20-acylaminopregn-17-en-21-oátů obecného vzorce V
v téměř kvantitativním výtěžku. Po redukci esterové skupiny a popřípadě po acylaci se získávají sloučeniny obecného vzorce I v dobrém výtěžku.
Na základě těchto skutečností je proto předmětem vynálezu způsob výroby nových derivátů 20-benzoylaminopregnenu obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3, kruh A a v něm R4, R5 a R6, jakož i čárkovaná čára a vlnité čáry mají výše uvedený význam, jakož i jejich stereoisomerů a směsí těchto stereoisomerů, který spočívá v tom, že se alkyl-20-acylaminopreg-17-an-21-oát obecného vzorce V, ve kterém R1, R3, kruh A, a v něm R4, R5 a R6, jakož i čárkované čáry a vlnité čáry mají výše uvedený význam, a R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, redukuje komplexním aluminiumhydridem,
6 načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rl, R\ kruh Λ a na něm R4, R5 a R6, jakož i čárkované a vlnité čáry mají výše uvedený význam a R2 znamená atom vodíku, popřípadě acyluje aktivovaným derivátem kyseliny alkankarboxylové se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanové části, a/nebo se alkylendithioskupina sloučeniny obecného vzorce I. ve kterém R1, R2, R3, Řl a čárkované a vlnité čáry mají výše uvedený význam, A znamená kruh obecného vzorce (2) a R° znamená alkylendithioskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, připravené jak výše popsáno, přemění známými postupy v oxoskupinu hydrolýzou nebo oxidativní nebo alkylační hydrolýzou, a/nebo se popřípadě od sebe oddělí strukturní isomery sloučeniny obecného vzorce I, připravené jak výše uvedeno.
К získání výchozí sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R1, kruh A a v něm R4, R5 a RG, jakož i čárkované a vlnité čáry mají výše uvedený význam, R3 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a R7 znamená alikylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, se nechá reagovat bud1 derivát 17-(fenyloxazolin-4‘-yliden)-androstenu obecného vzorce IV, ve kterém R1, R3, kruh A a v něm Rd, R5 a R6, jakož i čárkované a vlnité čáry mají výše uvedený význam, s alkoxidem alkalického kovu majícím 1 až 3 atomy uhlíku, nebo derivát 17-ketosteroidu obecného vzorce II
ve kterém
R1, R3, kruh A a na něm R4, R5 a R6, jakož i čárkované a vlnité čáry mají výše uvedený význam s azlaktonovým derivátem vzoirce III v přítomnosti chloridu titaničítého, načež se na reakční směs působí organickou zásadou, čímž se získá sloučenina výše uvedeného^ vzorce VI, která se pak nechá reagovat s alkoxidem alkalického kovu, jak výše uvedeno.
Při výhodné přípravě výchozích sloučenin se 2-fenyl-2-oxazolin-5-on vzorce III, který je ípožno připravit dehydratací kyseliny hip'purové (N-benzoylaminooctové) [M. Crawford a W. T. Little: J. Chem. Soc., 1959, str. 729], kondenzuje se 17-ketosteroidy v přítomnosti chloridu titaničitého jakožto kon denzačního činidla. Tato kondenzace se výhodně provádí přikapáním roztoku, obsahujícího uvedený ketosteroid -a nadbytek (například 5 až 50 %) 2-fenyl-2-oxazolin-5-onu v tetrahydrofuranu, к roztoku obsahujícímu 1 až 30 ekvivalentů, s výhodou 3 až 12 ekvivalentů, chloridu titaničitého v chloridu uhličitém, načež se přikape organická zásada, s výhodou pyridin, v množství ekvivalentním množství použitého chloridu titaničitého nebo v malém nadbytku. Po skončení reakce se reakční směs rozloží přidáním vody nebo vodného roztoku chloridu sodného a vzniklý produkt se izoluje extrakcí. Takto získané 17-oxazolinyliden-stero«idy obecného vzorce IV se izolují v podobě směsi svých geometrických isomerů (Z/E). Tyto isomery je možno od sebe oddělit chromatografickými nebo rekrystalizačními postupy, avšak к provedení následného stupně syntézy to není nutné.
V následném stupni se azlaktonový kruh sloučenin obecného vzorce IV rozštěpí (otevře) působením nižšího alkoxidu alkalického kovu za vzniku pregnen-21-oátů obecného vzorce V. Výhodně se tato reakce provádí za použití roztoku methoxidu sodného v methanolu. Methoxidu sodného se obvykle používá v nadbytku, ačkoliv tato reakce probíhá i působením methoxidu sodného použitím v množství menším, než je ekvivalentní množství. Sloučeniny obecného vzorce V zpravidla vznikají v kvantitativním výtěžku. Je zřejmé, že při ipoužití sloučeniny obecného vzorce IV v podobě směsi isomerů se sloučenina obecného vzorce V získá též v podobě směsi isomerů Z/E, zatímco při rozštěpení azlaktonového kruhu samotného čistého stereoisomeru se připraví příslušná stericky jednotná sloučenina obecného vzorce V.
Jak již bylo výše uvedeno, nové deriváty 20-benzoylaminopregnenů obecného vzorce I se podle vynálezu připravují tím, že se alkoxykarbonylová skupina ve sloučeninách obecného vzorce V zredukuje použitím komplexního aluminiumhydridu. Jakožto tohoto činidla je možno použít například lithiumaluminiumhydridu, diisobutylaluminiumhydridu nebo natrium-bis (me thoxy-ethoxy)aluminiumhydridu. Této redukce je možno výhodně dosáhnout použitím posledně jmenovaného redukčního činidla v množství 2 až 10 ekvivalentů, například v toluenovém roztoku, přičemž se redukce provádí v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu. Po skončení reakce se nadbytek redukčního činidla rozloží přídavkem nižšího alifatického alkoholu a po zředění reakční směsi vodou se produkt izoluje extrakcí.
Redukováním směsi stereoisomerů sloučeniny obecného vzorce V se sloučenina obecného vzorce I získá též v podobě směsi isomerů Z/E, zatímco při redukci samotného čistého stereoisomeru se získá stericky jednotná sloučenina obecného vzorce I.
Směs isomerů, získanou redukcí, je možno popřípadě rozložit a jednotlivé isomery odděleně získat chromatograficky nebo překrystalováním.
Hydroxylové skupiny, vázané ve sloučeninách obecného vzorce I připravených způsobem podle vynálezu, v polohách 11 a 21 je popřípadě možno acylovat známým postupem; též thioketalový substieuent vázaný v poloze 3 je možno hydrolyzovat postupem známým z literatury (viz například B. T. Grobel a D. Seebach: Synthesis, 1977, str. 357). Tyto konvereze náleží rovněž do způsobu podle vynálezu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, použité při způsobu podle vynálezu, například dehydroepiandrosteronacetát, 1,4-androstadien-3,17-dion, ll^-hydroxy-4-androsten-3,17-dion nebo esteron-3-methylether, jsou známé a komerčně dostupné. Obdobně je možno známými postupy, popsanými v literatuře pro známé analogy (]. R. Williams a G. M. Sarkisian: Synthesis, 1974, str. 32), připravit i různé neznámé deriváty androstendion-3-ethyldithioacetalu.
Výchozí sloučenina vzorce III, tj. 2-fenyl-2-oxazolin-5-on je též známa (J. Chem. Soc., 1959, str. 729).
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení. [Hodnoty Rf jsou uvedeny pro vrstvu silikagelu o tloušťce 0,2 mm (Kieselgel 60, Merck); detekce skvrn se provádí postříkáním kyselinou sírovou a zahříváním při teplotě 110 °C].
Příklad 1
Příprava 20-benzoylamino-5,17-pregnadien-3/3,21-diolu
a) Příprava 17-(2‘-fenyl-5‘^oxo-2‘-oxazolin-4ť-yliden) -5-androsten-3/3-ol-ocetátu
Roztok 6,6 ml (60 mmolů) chloridu titaničitého ve 13 ml chloridu uhličitého se za míchání při teplotě v rozmezí 0 °C až 5 °C přikape během 30 minut ke 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Pak se během asi 20 minut přikape roztok 6,6 g (20 mmolů) dehydroeipiandrosteron-acetátu a 3,54 g (22 mmolů) 2-fenyl-2-oxazolin-5-onu ve 40 ml terahydrofuranu a po deestiminutovém míchání se během 90 až 120 minut přikape 10 ml pyridinu. Teplota reakční směsi se pak nechá vystoupit na teplotu místnosti a po 2 hodinách se reakční směs rozloží přídavkem 100 ml ledově studeného 10% roztoku chloridu sodného. Vzniklý produkt se třikrát extrahuje vždy 60 ml dichlormethanu, spojené organické extrakty se promyjí vodou do neutrální reakce, načež se vysuší a odpaří. Krystalický zbyteek v množství 9,9 g se promyje diisopnopyletherem, čímž se získá 7,8 g (výtěžek 82 %) v záhlaví uvedeného produktu jako směs isomerů Z a E, o teplotě tání 182 až 185 °C.
IČ (KBr):
1790 cm1 (CO, kruh),
1730 cm4 (CO, acetát),
660 (C=N)
4I-NMR (CDC13):
S = 1,06 (s, 6H, H — 18, 19),
2,03 (s, 3H, Ac),
4,60 (m, 1H, H — 3),
5,40 (m, 1H, H — 6) ppm.
b) Příprava methyl-3/3-hydroxy-20-benzoylamino-5,17-pregnadien-21-oátu
12,44 g (26,3 mmolu) 17-(2‘-fenyl-5‘-oxo-2‘-oxazolin-4‘-yliden)-5-androsten-3/j-ol-acetátu [připraveného, jak popsáno v odstavci a) ] se za míchání po částech přidá к roztoku připravenému z 1,2 g sodíku ve 160 ml methanolu. Přechodně vnziklá suspenze se během několika minut rozpustí. Směs se míchá 40 minut při teplotě místnosti, načež se vlije do 400 ml ledově studené vody, vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Vysušením se získá 12,0 g (výtěžek 98 %) v záhlaví uvedené sloučeniny jako směs isomerů Z a E, o teplotě tání 138 až 148 °C« Isomery je možno od sebe oddělit na sloupci silikagelu za použití směsi (3:1) chloroformu s ethylacetátem jako elučního činidla, čímž se získá isomer E s hodnotou Rí = = 0,49 a teeplotou tání 140 až 141 °C, a isomer Z s hodnotou Rf = 0,35 a teplotou tání 246 až 247 °C.
IČ (KBr):
460 a 3 380 cm“1 (OH, NH),
705 cm1 (CO),
650 cm'1 (amid I)
Z isomer: Ш-NMR (CDCI3):
δ = 0,95 (s, 6H, H — 18, 19),
3,63 (s, 3H, ОСНз),
5,30 (m, 1H, H — 6),
7,2 (b, 1H, NH) ppm,
E isomer: Ш-NMR (CDCls):
δ = 1,00 (s, 3H, H — 18),
1,10 (s, 3H, H — 19),
3,4 (m, 1H, H — 3),
3,73 (s, 3H, ОСНз),
5,30 (m, 1H, H — 6),
7,2 (b, 1H, NH) ppm.
c) Příprava 20-benzoylamino-5,17-pregnadien-3$-21-diolu
33,5 g (116 mmolů) natrium-bisfmethoxy-ethoxy Jaluminiumhydridu v podobě 70% roztoku toluenu se zředí 75 ml toluenu a vzniklý roztok se za míchání v atmosféře dusíku přikape při teplotě —10 °C к roztoku 5,97 g [12,8 mmolu) methyl-3/J-hydroxy-20-benzoylamino-5,17-pregnadien-21-oátu [připraveného, jak popsáno, v odstavci b) ] ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Sraženina, která se zp-očátku při reakci vyloučí, se později opět rozpustí. Reakční směs se míchá při teplotě —5 °C další 1 hodinu, načež se nadbytek redukčního činidla rozloží přikapáním 24 ml ethanolu. Pak se směs odpaří na třetinu svého objemu a zbytek se rozpustí ve 300 ml 20% vodného roztoku vínu nu sodno-draselného. Vzniklý produkt se čtyřikrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu, spojené organické extrakty se promyjí 10% vndným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, načež se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Po promytí krystalického zbytku na filtru 5 ml diisopropyletheru se získá 5,0 g (výtěžek 89 %) v záhlaví uvedené sloučeniny jako směs isomeru Z a E, o teplotě tání 183 až 185 CC.
IC (KBr):
200—3 500 cm 1 (OII + NH),
640 опт1 (amid I)
4-I-NMR (CDCI3 + dimethylsulfoxid-dG):
J - 0.76 (s, 3H, H --18),
1,00 (s, 3H, H — 19),
5,30 (m, 1H, H — 6) ppm.
Produkt z tohoto příkladu je možno dále posaným způsobem přeměnit v 5-^pregnen-3/3,21-diO'l-20-on nebo v 5-pregnen-3(3,21-diol-20-on-3,21diacetót, které jsou známými meziprodukty pro vytvoření kortikoichiího bočního řetězce [Helv. Chim. Acta, 39, str. 359 (1951)].
1. Příprava 5-pregneii-3(3,21-diol-20-on-21-benzoátu
Suspenze 8,75 [20 mmolů) 20 bcnzolyamiпо-5,17-ргег;па.(Ьеп-3/'Т21-0ю1и ve 175 ml 90% kyseliny octové se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem, čímž vznikne čirý roztok. Po zchladnutí se roztok vlije do 2 litrů ledově studeného 10% roztoku chloridu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou do neutrální reakce a vysuší, čímž se získá 9,11 g surového produktu, který je směsí v záhlaví uvedené sloučeniny s 5-pregnen-3;4,21-diol-20-on-3-acetát-21-benzoátem.
Tento surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagel·! za použití směsi (8:1: : 1) benzenu s ethylacetátem a acetonem jako elučního činidla. 5-pregnen-3/3,21-diol-20-on-3-acetát-21-benzoát je obsažen ve frakcích s hodnotou R( = přibližně 0,9, jejichž odpařením se získá 3,08 g (výtěžek 34 %) krystalického produktu o teplotě tání 161 až 162 °C.
Odpařením frakcí s hodnotou R( = přibližně 0,5 se získá 5,34 g (výtěžek 58 %) v záhlaví uvedeného krystalického produktu o teplotě tání 180 až 181 °C;
(aln = 55,9° (c = 0,5 v chloroformu).
2. Příprava 5-pregnen-3lá,21-diol-20-onu
К supenzi 5 g surového produktu obsahujícího výše uvedené dvě složky (připraveného jak výše popsáno) ve 200 ml methanolu se přidá 15 g hydrogenuhličitami draselného, rozpuštěného ve 28 ml vody. Směs se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí ve 300 ml vody a vzniklý roztok se třikrát extrahuje vždy 150 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí vždy 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi (8:1:1) benzenu s ethylacetátem a acetonem jako elučního činidla, čímž se získá 2,24 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě krystalů o teplotě tání 174 až 176 °C;
O]d = 9,0° (c = 1,0 v chloroformu).
3. Příprava 5-pregnen-3/3,21-diol-20-on-3,21-diacetátu
Roztok obsahující 1 g (3 mmoly) 5-pregnen-3&21-diol-20-onu (připraveného jak popsáno v odstavci 2.) ve směsi 10 ml kyseliny octové se 2 ml anhydridu kyseliny octové míchá 5 hodin při teplotě místnosti s 0,1 g kyseliny p-toluensulfonové. Pak se směs vlije? do 100 ml ledově studené vody, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou do neutrální reakce a vysuší, čímž se získá
1,24 g (výtěžek 99 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 167 až 168 °C (po překrystalování z methanolu;
lajo = 24,1° (c = 0,5 v chloroformu).
Příklad 2
Příprava 20-benzoylamino-5,17-pregnádien-3.4,21-diol-diacetátu
3,5 g 20-benzoylamino-5,17-pregnadien-30,21-diolu [připraveného, jak popsáno v příkladu 1, odstavec c)] se rozpustí ve směsi 35 ml benzenu, 14 ml pyridinu a 8 ml anhydridu kyseliny octové. Vzniklý roztok se zahřívá 24 hodiny při teplotě 60 CC, pak se zředí 50 ml benzenu, promyje postupně 10% roztokem chloridu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá 20 ml methanolu, který se pak odpaří. Krystalický zbytek se zpracuje diisopropyletherem a zfiltruje, čímž se získá 4,2 g (výtěžek 100 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 148 až 150 °C.
Příklad 3
Příprava 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-ethylendithioacetalu
a) Příprava 17-(2‘-fenyl-5‘-oxo-2‘-oxazolin-4‘-yliden) -4-androsten-3-on-ethylendithioacetalu
Roztok obsahující 13,6 ml (123 nimoly) chloridu titaničitého ve 25 ml chloridu uhličitého se při teplotě 0° až 5 °C přikape během 30 minut к 60 ml tetrahydrofuranu. Pak se při téže teplotě přikape roztok obsahující 7,47 g (20,6 mmolů) 4-androsten-3,17-dion-3-ethylendithioacetalu (J. R. Williams a G. M. Sarkisian: Synthesis, 1974, str. 32) a 3,7 g (23 mmoly) 2-fenyl-2-oxazolin-5-onu ve 40 ml tetrahydrofuranu, načež se po 15 minutách přikape během 2 hodin 20 ml pyridinu. Teplota reakční směsi se pak nechá vystoupit na teplotu místnosti a po 2 hodinách se reakční směs rozloží přídavkem 200 ml ledově studeného roztoku chloridu sodného. Vzniklý produkt se třikrát extrahuje vždy 100 ml dichlorethanu, spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, načež se vysuší a odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci 600 g silikagelu za použití směsi (96 : 4) benzenu s acetonem jako elučního činidla. Před vnesením na sloupec silikagelu část produktu (2,22 g o teplotě tání 266 až 267 °C) vykrystaluje. Tento produkt tvoří z větší části geometrický isomer,. který je v dané soustavě apolárnější.
Směs isomerů se získá z kolony jako jediná frakce; odpařením se získá 4,87 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 217 až 219 °C. Celkový výtěžek odpovídá 68 °/o.
IC (KBr):
1785 cm-i (CO, kruh),
650 cm-i (C = N), XH-NMR (CDC13):
S = 1,05 (s, 6H, H — 18, 19),
3,3 (m, 4H, SCH2),
5,42 (3, 1H, H — 4) ppm.
b) Příprava methyl-20-benzoylamino-4,17pregnadien-3-on-ethylendithíoacetal-21-oátu
7,10 g (14 mmolů) 17-(2‘-fenyl-5‘-oxo-2‘-oxazolin-4‘-yliden) -4-androsten-3-on-ethylendithioacetalu [připraveného, jak popsáno výše v odstavci a) ] se za míchání po částech přidá к roztoku, připravenému při teplotě místnosti z 0,39 g sodíku a 50 ml methanolu. Ke vzniklé suspenzi se přidá 40 ml tetrahydrofuranu. Při reakci vznikne roztok. Po 90 minutách míchání se reakční směs vlije do 1 800 ml vody a vyloučená krystalická sraženina se odfiltruje. Vlhký produkt se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou do neutrální reakce, roztok se vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří, čímž se získá 7,56 g (výtěžek 93 %) pěnového produktu, který po promytí diisopropyletherem vykrystaluje. Je směsí isomerů Z a E a jeho teplota tání je 144 až 146 °C.
IC (KBr):
420 cm-1 (NH),
720 cm'1 (CO),
660 cm-1 (amid I)
Ш-NMR (CDC13):
δ - 0,96 + 1,10 (3Xs, 6H, H — 18, 19),
3,72 + 3,65 (2XS, 3H, ОСНз),
5,45 (s, 1H, H — 4j,
7,2 (b, 1H, HN) ppm.
c) Příprava 20-benzoylamino-21-hydroxy4,17-pregnadien-3-on-ethylendithioacetalu
2,66 g (4,9 mmolů) methyl-20-benzoylamino-4,17-pregnadíen-3-on-ethylendithioacetal-21-oátu [připraveného jak výše popsáno v odstavci b)] se redukuje postupem popsaným v příkladu 1, odstavec c). Reakční směs se pak zpracuje stejným postuapem jako v příkladu 1, odstavec c), čímž se získá 2,52 g (výtěžek 100 °/o) v záhlaví uvedeného olejovatého produktu. Isomery se od sebe oddělí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi (3:1) chloroformu s ethylacetátem jako elučního činidla. Po překrystalování z ethylacetátu má isomer s hodnotou R( = přibližně 0,6 (výtěžek 0,87 g) teplotu tání 220 až 222 °C.
1C (KBr):
440 cm-1 (OH),
250 cm1 (NH),
650 cm'1 (amid I) XH-NMR (dimethylsulfoxid-de):
δ = 0,97 (s, 3H, H — 18),
1,01 (s, 3H, H — 19),
4,15 (s, 2H, OCHž),
5,40 (s, 1H, Η — 4) ppm.
Po překrystalování z ethylacetátu má druhý isomer s hodnotou Rf = 0,3 (0,80 g výtěžek) teplotu tání 197 až 198,5 °C.
IC (KBr):
330 cm’1 (OH),
150 cm'1 (NH),
640 cm1 (amid I) !H-NMR (CDC13):
δ = 0,93 (s, 3H, H — 18),
1,00 [s, 3H, H — 19),
4,15 (s, 2H, OCH2),
5,45 (s, 1H, H — 4) ppm.
Příklad 4
Příprava 20-benzoylamino-21-hydiOxy-4,17-pregnadien-3-on-ehylendithioacetalu
5,46 g (10,8 mmolu) 17-(2‘-fenyl-5‘-oxo-2<-oxazolin-4‘-yliden) -4-androsten-3-on-ethylendithioacetalu [připraveného, jak popsáno v příkladu 3, odstavec a) ] se nechá reagovat s methoxidem sodným, jak popsána v příkladu 3, odstavec b). Surový produkt se rozpustí ve 200 ml benzenu, vzniklý roztok se promyje vodou do neutrální reakce a odpaří do sucha. Olejovitý zbytek se rozpustí bez překrystalování v tetrahydrofuranu a redukuje, jak popsáno v příkladu 3, odstavec c). Nadbytek redukčního činidla se rozloží přídavkem ethanolu, směs se odpaří na třetinu svého objemu, zbytek se rozpustí ve 200 ml 20% roztoku vínanu sodno-draselného a produkt se vyextrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, načež se vysuší a odpaří. Takto získaný krystalický zbytek v množství 5,0 g se promyje diisopropyletherem, čímž se získá 4,61 g v záhlaví uvedeného produktu o teplotě tání 168 až 170 °C, který je shodný se směsí isomerů připravenou jak psáno v příkladu 3, odstavec c).
Produkt získaný v tomto příkladě je možno přeměnit následujícím postupem ve známý dcsoxykortikosteron nebo jehmo acetát s mineralokortikoidním účinkem.
a) Příprava 21-benzoyloxy-4-preg.nen-3,20-dion-3-ethylendithioacetalu
Suspenze obsahující 9,6 g (18,8 mmolu) 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-ethylendithioacetalu ve 160 ml 90% kyseliny octové se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem, načež se ochladí a za míchání vlije do 2 litrů ledově studeného 10% vodného roztoku chloridu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 6,96 g (výtěžek 72 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 179 až .181 f>C (po překrystalování z ethylacetátu).
b) Příprava 4-pregnen-3,20-dion-21-ol-benzoátu-(desoxyko-rtikosteron-benzoátu)
Při teplotě místnosti se za míchání přidá к suspenzi obsahující 5,6 červeného oxidu rtuťnatého a 3,3 ml. diethyletherátu fluoridu boritého v 31 ml 85% vodného tetrahydrofuranu suspenze 6,60 g (12,92 mmolu) 21-benzoyloxy-4-pregnen-3,20-dion-3-ethylendithioacetalu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Po dvacetiminutovém míchání se к reakční směsi přidá 400 ml dichlormethanu, načež se zfiltruje. Filtrát se postupně promyje 10% vodným roztokem uhličitanu draselného, pak nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří, čímž se zisků
4,76 g krystalického zbytku. Tento produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi (8:1:1) benzenu s ethylacetátem a acetonem jako elučního činidla. Získá se 4,24 g (výtěžek 76 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 205 až 207 °C.
c) Příprava 4-pregnen-3,20-dion-21-diolu (desoxykortikosteronu)
К suspenzi obsahující 2,5 g (5,7 mmolu) 4-pregnen-3,20-dion-21-ol-benzoátu ve 100 ml methanolu se přidá roztok obsahující 7,5 g hydrogenuhličitanu draselného ve 14 ml vody. Směs se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí ve 150 ml vody. Vzniklý produkt se třikrát extrahuje vždy 80 ml ethylacetátu, spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem, čímž se získá 1,89 g (výtěžek 99 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 132 až 135 °C;
[«:]D = -1-175,2° (c = 0,5 v ethanolu).
d) Příprava 4-pregnen-3,20-dion-21-ol-acetátu (desoxykortikosterou-acetátu)
1,16 g (3,5 mmolu) 4-prcgnen-3,20-dion-21-olu [připraveného jak výše popsáno v odstavci c)J se acetyluje jak popsáno v příkladu 2, čímž se získá 1,16 g (výtěžek 89 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 156 až 158 °C;
[a ]D - 1-174° (c = 1,0 v dioxanu).
Příklad 5
Příprava 20-benzoylamino-21-acetoxy-4,17-pregnadien-3-on-ethylendithioacetalu
6,58 g 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-ethy lendithioacetalu (připraveného, jak popsáno v příkladu 4) se acetyluje postupem popsaným v příkladu 2, čímž se získá 6,35 g (výtěžek 89 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 101 stupňů C.
Příklad 6
Příprava 20-benzolyamino-21-acetoxy-4,7-pregnadien-3-onu
Suspenze 2,45 g 20-benzoylamino-21-acetoxy-4,17-pregnadien-3-ono-ethylendithioacetalu (připraveného, jak popsáno v příkladu 5) v 8,9 ml tetrahydrofuranu se za. intenzivního míchání přikape při teplotě místnosti к suspenzi obsahující 1,94 g červeného oxidu rtuťnatého a 1,12 ml diethyletherátu fluoridu boritého v 11 ml 85% vodného tet-
rahydrofuranu. Po 30 minutách se к reakční směsi za míchání přidá 40 ml dichlormethanu, načež se reakční směs zfiltruje přes filtrační pomůcku Hyflo Super Cel (Fluka). Filtrát se promyje nejprve 10% vodným roztokem uhličitanu draselného, pak vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří, čímž se získá 1,60 g krystalického zbytku o teplotě tání 101 až 103 °C. Tento produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi (3:1) chloroformu s ethylacetátem jako elučního činidla. Izoluje se směs isomerů jako jediná frakce mající hodnotu Rf = přibližně 0,35. Získá se 1,25 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 107 až 110 °C.
IC (KBr): ‘
300 cm 1 (NH),
730 cm4 (acetyl),
660 (CO ř amid I) !H-NMR (CDCh):
δ = 1,08 a 0,97 (2Xs, 3H, H — 18),
1,15 (s, 3H, H — 19),
2,02 a 2,00 (2Xs, 3H, Ac),
4,83 a 4,60 (2Xs, 2I-I, CH2O),
5,66 (s, 1H, H — 4),
7,25 (b, 1H, NH) ppm.
Příklad 7
Příprava 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,9,17-pregnatrien-3-on-ethylendithioacetalu
a) Příprava 4,9-androstadien-3,17-dion-3-ethylendithioacetalu
13,8 g 4,9-androstadien-3,17-dionu se za zahřívání rozpustí ve směsi sestávající z
12.4 ml 1,2-ethandithiolu a 550 ml methanolu; vzniklý roztok se pak ochladí na teplotu 25 °C a za míchání se přidá 12 ml diethyletherátu fluoridu boritého. Teplota reakční směsi se mírným chlazením udržuje na 25 °C. Po několika minutách se začne vylučovat krystalická látka. Po patnáctiminutovém míchání při teplotě místnosti se suspenze ochladí v ledově studené vodní lázni, vyloučený produkt se po 1 hodině stání odsaje a promyje malým množstvím methanolu. Takto vzniklý produkt v množství 13,25 g se prekrystaluje z ethanolu, čímž se získá
11.5 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 179 až 180 °C;
[a]D = 4-233,6° (c = lv chloroformu).
b) Příprava 17 (2‘-f enyl-5‘-oxo-2‘-oxazolin-4‘-yliden) -4,9-androstadien-3-on-ethylendithioacetalu
Postupuje se jako v příkladu 3, odstavec
a) za použití 3,27 g (9 mmolu) 4,9-androstadien-3,17-dion-3-ethylendithioacetalu [připraveného, jak popsáno výše, v odstavci
a)J jako výchozí látky. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi (96 : 4) benzenu s acetonem jako elučního činidla, čímž se získá 3,58 g (výtěžek 78 %) v záhlaví uvedené sloučeniny s hodnotou Rf = přibližně 0,8 až 0,9 v podobě směsi dvou isomerů, o teplotě tání 178 až 179 °C.
IC (KBr):
790 cm1- (CO, kruh),
650 cm i (C N)
1H-NMR (CDCls):
- 1,03 (s, 3H, H — 18),
1,20 (s, 3H, H — 19),
5,45 (m, 2H, H — 4, 11) ppm.
c) Příprava methyl-20-benzoylamino-4,9,17-pregnatrien-3-on-ethylendithioacetal-21-oátu
Postupem popsaným v příkladu 3, odstavec b) se za použití 4,54 g (9 mmolu) 17- (2 ‘-f eny l-5ť-oxo-2ť-oxazolin-4<-yliden) -4,9-androstadien-3-on-ethylendithioacetalu [připraveného, jak popsáno v předchozím odstavci b) ] jakožto výchozí látky získá 4,38 g (výtěžek 91 %) v záhlaví uvedeného produktu v podobě směsi dvou isomerů.
Jednotlivé isomery je možno od sebe oddělit chromatograficky 11a sloupci silikagelu za použití směsi (9:1) benzenu s acetonem jako elučního činidla, čímž se získá isomer s hodnotou Rř = přibližně 0,75 a teplotou tání 127 °C a druhý isomer s hodnotou Rř = 0,50 a teplotou tání 170 °C. Překrystalováním surového produktu z ethylacetátu je možno polárnější isomer připravit v čisté podobě.
IC (KBr):
410 cnr1 (NH),
1720 cm'1 (CO),
660 cm’1 (amid I) !N-NMR (CDCh: pro isomer s hodnotou Rř = 0,75:
δ = 1,07 (s, 3H, H — 18),
1,17 (s, 3H, H — 19),
3,73 (s, ЗЫ, OCHj),
5,36 (m, 1H, H — li),
5,45 (s, 1H, H — 4) ppm ipI-NMR (CFCls): pro isomer s hodnotou Rf = 0,50:
S = 0,87 (s, 3H, H — 18),
1,10 (s, 3H, H — 19),
3,57 (s, 3H, ОСНз),
5,23 (m, 1H, H — 11),
5,33 (s, 1H, H — 4) ppm.
d) Příprava 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,9,17-pregnatrien-3-on-ethylendithioacetalu
1,0 g methyl-20-benzoylmammo-4,9,17’
-pregnatrien-3-on-ethylendithionalacetal-21-oátu (polárnějšího isomerů s hodnotou R( = 0,50, připraveného jak popsáno v předchozím odstavci c] ] se redukuje postupem po,ps.,‘iým v příkladu 1, odstavec c), čímž se zísfá 0,83 g (výtěžek 93 %) v záhlaví uvedeného produktu obsahujícího jeden individuální stereoisomer o teplotě tání 212 až 213 (C (po překrystalování z methanolu].
IC (Κ + ):
350 cm“1 (OI-I),
200 (N11),
640 (amid I)
4-I-NMR (CDCls):
ti - 0,87 (s, ЗЫ, 1-1 — 18),
1.15 (s, ЗН, H — 19),
4.16 (s, 2H, OCH2),
5,30 (m, 111, II -- 11),
5,43 (s, lil. II — 4),
5,43 (s, 1H, H — 4) ppm.
4,9-androstadien-,3,17-dion, použitý jako výchozí látka v tomto příkladu, je možno připravit například takto:
15,26 g (50,46 mmolů) 9a-liydroxyandrost-
4- en-3,17-dionu se během 20 minut za míchání přidá po částech ke 40 až 45 g polyfosforečné kyseliny udržované na teplotě 40 až 45 °C, načež se směs míchá 2 hodiny při této teplotě. Pak se reakční směs rozloží přídavkem 1 litru ledově studené vody, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou do neutrální reakce a vysuší do konstantní hmotnosti na vzduchu, čímž se získá
14,13 g (výtěžek 98,46 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 199 až 201 °C.
Produkt získaný v příkladu 7 je možno přeměnit, například níže popsaným postupem, ve známý 9(ll)-anhydrokortikosteron nebo v jeho acetát, jejichž biologická účinost je podobná účinnosti desoxykortíkosteron-acetátu (R. Casanova a spolupracovníci: ). Chem. Soc., 1953, stra. 2983).
1. Příprava 21-bcnzoyloxy-4,9(ll)pregnadien-3,20-dion-3-ethylendithioacetalu
Postupuje se jak popsáno pro přípravu
5- pregnen-3,2bdiol-20-on-benzoátu (viz další konverzi produktu popsanou v příkladu
1.) za použití 3,64 g (7.2 mmolu) 20-benzo ylamino-21 hydroxy-4,9 (· 11) ,17-pregnatrien-3-on-3-ethylen.dithioaceta]u jako výchozí látky, s tou výjimkou, že se surový produkt chromatografuje na slaupci. silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije směsí [3 : 1) chloroformu s ethylacetátem. Získá se 2,08 g (výtěžek 57 °/o) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 201 až 203 °C (po překrystalování z ethylacetátu;
[rz]n +194,5° (c = 0,5 v chloroformu).
2. Příprava 4,9(ll)-pregnadien-3,20-dio.u-21-ol-benzoátu
Postupuje se stejně jako při přípravě 4-pregnen-3,20-dion-21-ol-benzoátu (viz další přeměnu produktu popsanou v příkladu 4.), přičemž se jako výchozí látky použije 4.97 g (9,7 mmolu ] 21-benzoyloxy-4,9(11 )-pregn.adien-3,20-dion-3-ethylendithioa.cetalu [ připraveného, jak popsáno v předchozím odstavci a)], avšak surový produkt se nechromatografuje, nýbrž překrystaluje z ethylacetátu za přečištění aktivním uhlím, čímž se získá 1,8 g (výtěžek 42 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 176 až 177 'C; [a]p = +175,1° [c - 1 v chloroformu).
3. Příprava 4,9 (l.l)-pregnadien-3,2CJ-dion-2b -olu
Postupuje se stejně jako při přípravě 5-pregnen-3/j,21-diol-20-onu (viz další přeměnu produktu popsanou v příkladu 1) za použití 1,0 g (2,2 mmolu) 4,9(ll)-preguadien-3,20-dion-21-ol-benzoátu (připraveného, jak popsáno v předchozím odstavci 2.), přičemž však se surový produkt chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi (3:1) chloroformu s ethylacetátem jako elučního činidla, čímž se získá 0,65 g (výtěžek 89 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 147 až 150 C.
Příklad 8
Příprava 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,9,17-pregnatrien-3-on-ethylendithioacetalu
Postupuje se jak popsáno v příkladu 4 za použití 4,38 g (8,18 mmolu) 17-(2‘-fenyl-5‘-oxo-2:-oxazolin-4‘-yliden)-4,9-androstadien-3-on-ethylendithioacetalu [ připraveného, jak popsáno v příkladu 7, odstavec b) ]. Surový produkt v množství 4,7 g se získá v podobě olejovitého zbytku, který působením diisopropyletheru zkrystaluje, čímž vznikne
3,95 g (výtěžek 95 %) v záhlaví uvedeného produktu o teplotě tání 189 až 191 °C jako směs dvou stereoisomerů.
Příklad 9
Příprava 20-benzoylamino-21-acetoxy-4,9,17-pregnatrien-3-on-ethylendithioacetalu
2,5 g 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,9,17pregnatrien-3-on-ethylendithioacetalu (připraveného jak popsáno v příkladu 8) se aceíyluje postupem, popsaným v příkladu 5, čímž se získá 2,34 g (výtěžek 86 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 195 až 197 °C.
Příklad 10
Příprava 20-benzoylamino-21-acetoxy-4,9,ll-pregnatrien-3-onu
Postupuje se jak popsáno příkladu 6 za použití 2,58 g 20-benzoylamino-21-acetoxy-4,9,ll-pregnatrien-3-on-ethylendithioacetalu (připraveného postupem popsaným v příkladu 9), čímž se získá 2,27 g surového produktu, který se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi (8:1:1) benzenu s ethylacetátem a acetonem jako elučního činidla. V záhlaví uvedený produkt se izoluje ve výtěžku 1,47 g jako jediná frakce s hodnotou Rř = přibližně 0,3 až 0,4 jako směs isomerů o teplotě tání 101 až 103 °C.
IČ (KBr):
320 cm“1 (acetyl),
660 cm“1 (CO 4- amid I]
Ш-NMR (CDC15):
S - 1,00 a 0,93 (2Xs, 311, II -- 18),
1.36 a 1,32 (2Xs, 3H, H — 19),
2,06 a 2,00 (2Xs, 3H, Ac),
4,90 (2Xd) a 4,76 (s, 2H, CH2O),
5,45 (m, 1H, H — 11),
5,70 (s, 1H, H — 4),
7,3 (b, 1H, NH) ppm.
Příklad 11
a) Příprava 3-hydroxy-17-(2‘-fenyl-5‘-oxo-2‘-oxazolin-4‘-yliden) -estra-1,3,5 (10) -trien-methyletheru
Směs 6,6 ml (60 mmolů) chloridu titaničitého se 13 ml chloridu ubličitého se při teplotě v rozmezí 0 CC až 5 CC přikape ke 40 ml tetrahydrofuranu. Pak se při téže teplotě během 15 minut po částech přidá roztok 5,68 g (20 mmolů) estronmethyletheru a 4,0 g (25 mmolů) 2-fenyl~2-oxazolin-4-onu ve 110 ml tetrahydrofuranu, načež se к reakční směsi během 9 minut přikape za téže teploty 10 ml pyridinu. Reakční směs se pak míchá 3 další hodiny při teplotě místnosti a nakonec se rozloží přídavkem 200 ml ledově studeného 10% vodného roztoku chloridu sodného. Vzniklý produkt se extrahuje dichlormethanem, organický roztok se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší a odpaří, čímž se získá olejovitý zbytek, který po zpracování diisopropyletherem zkrystaluje. Takto získaný surový produkt v množství 7,0 g se překrystaluje nejprve z ethylacetátu a pak z acetonu, čímž se získá 1,76 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 193 až 194 °C. Odpařením matečných louhů do sucha a chromatografováním zbytku na sloupci silikagelu za použití směsi [96 : 4) benzenu s acetonem jako elučního činidla se získá dalších 3,55 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 162 °C s hodnotou Rř = přibližně 0,7 až 0,8, jež obsahuje isomery v poměru, který se liší od poměru, v jakém se tyto isomery získají v předchozí, výše uvedené frakci. Celkový výtěžek, sestávající z prvního a druhého dílčího výtěžku, odpovídá 62 %.
IČ (KBr):
1785 cm“1 (CO),
660 cm“1 (C---N)
Ш-NMR (CDClj):
δ - 1,06, (s, 3H, II -- 18),
3,73 (s, 3H, ОСНз) ppm.
b) Příprava methyl-3-methoxy-20-benzoylamino-19-nor-pregna-l,3,5 (10) ,17-tetraen-21-oátu
Postupuje se, jak popsáno v příkladu 1, odstavec b) za použití 4,28 g 3-hydroxy-17- (2‘-f enyl-5í-loxo-2‘-oxazolin-4l-yliden) -estra-1,3,5 (10)-trien-methyletheru [ připraveného jak popsáno v předchozím odstavci a)], čímž se získá 4,38 g (výtěžek 95 %) v záhlaví uvedeného produktu jako směs isomerů o teplotě tání 184 až 194 CC.
IČ (KBr):
330 cm”1 (NH),
720 cm1 (CO),
650 cm”1 (amid I)
Ш-NMR (CDC13):
ó - 1,12 a 1,00 (2Xs, 3H, H — 18),
3,70 a 3,76 (2Xs, 3H, СООСНз),
3,72 (s, 3H, ОСНз) ppm.
c) Příprava 3-methoxy-20-benzoylamino-19-nor-pregna-1,3,5 (10) ,17-tetraen-21-olu
3,20 g (6,9 mmolů) methyl-3-methoxy-20-benzoylamino-19-nor-pregna-l, 3,5 (10),17-tetraen-21-oátu [připraveného, jak popsáno v předchozím odstavci b) ] se redukuje postupem popsaným v příkladu 1, odstavec c). Získaný surový olejovitý produkt po zpracování methanolem zkrystaluje, čímž se získá 2,85 g (výtěžek 95 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 164 až .166 CC.
JČ (KBr):
100—3 500 cm 1 (OH -h NH),
630 cm“1 (amid I)
Ш-NMR (CDC13): .
δ = 0,95 (s, 3H, H - 18),
3,70 (s, 3H, ОСНз),
4,16 (s, 2H, OCH.2) ppm.
Příklad 12
Příprava 3-methoxy-20-benzoylamino-19-nor-pregna-1,3,5 (10) ,17-tetraen-21-ol-acetátu
1,3 g 3-methoxy-20-benzoylamino-19-nor-pregna-1,3,5 (10) ,17-tetraen-21-olu [ připraveného postupem popsaným v příkladu 11, odstavec c]] se acetyluje, jak popsáno v příkladu 2. Surový olejovitý produkt získaný odpařením pomalu zkrystaluje po zpracování petroletherem (o teplotě varu 40 CC), čímž se získá 1,10 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 95 až 97 °C.
P ř í к 1 a d 1 3
a) Příprava 17-(2ť-fenyl-5‘-oxo-2‘-oxazolin-4‘-yliden)-l,4,17-pregnatrien-3-onu
Postupuje se jak popsáno v příkladu 3, odstavec a), avšak použije se 2,84 (10 mmolů) 1.4-atidrostadien-3,17-dionu (maďarský patent č. 146 307) jako výchozí sloučeniny a surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi (1 : 1) benzenu s ethylacetátem jako elučního činidla. Získá se 3,3 g surového produktu v podobě pěny, která působením diisopropylotheru zkrystaluje, čímž se získá 2,39 g (výtěžek 58 °/o) v záhlaví uvedené sloučeniny o· teplotě tání 150 až 159 °C.
IČ (KBr):
772 cm J (CO, kruh),
660 ст1 (C --N) 1H-NMR (CDCh):
δ - 0,95 (s, 3H, H — 18),
1,10 (s, 3H, I-I — 19),
5,43 (s, ΙΗ, H — 4) ppm.
b) Příprava 20-benzoylamino-21-hydroxy-l,4,17-pregnatrien-3-onu
Postupuje se jak popsáno v příkladu 4 za použití 2,3 g (5,56 mmolů) Г7-(2Мепу1-5‘-oxo-2‘-oxazolin-4‘-ylid.en )-l,4,17-pregnatrien-3-onu (připraveného, jak popsáno v předchozím odstavci a)] jako výchozí látky. Získají se 2,0 g surového produktu, který působením diisopropyletheru zkrystaluje, čímž se získá 1,85 g (výtěžek 75 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 124 až 128 °C.
IČ (KBr):
300 cm 1
150 cm1
645 cín1 (OH), (NH), (amid J)
Ш-NMR (CDCh):
δ = 1,03 (s, 3H, H — 18),
1,20 (s, 3H, H - 19),
5,35 (.m, 1H, H — 11),
7,25 (b, 1H, NH) ppm.
Příklad 14
Příprava 20-benzoylamino-21-hydroxy~l,4,9,17-pregnatetraen-3-onu
a) Příprava 17-(2‘-fenyl-5‘-oxo-2‘-oxazolin-4‘-yliden) -l,4,9,17-pregnatetraen-3-onu
Postupuje se jak popsáno v příkladu 3, odstavec aj za použití 2,82 g (10 mmolů) androsta-l,4,9-trien-3,17-dionu (německá patentová přihláška č. 3 322 120) jako výchozí látky, čímž se získá 1,95 g (výtěžek 47 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 142 až 150 °C.
IČ (KBr):
1772 cm“1 (CO, kruh),
647 cm-i (C^-N)
1H-NMR (CDCh):
δ - 0,87 (s, 3H, H — 18),
0,99 (s, 3H, H — 19),
5,35 (m, 2H, H — 4, 11) ppm.
b) Příprava 20-benzoylamino-21-hydroxy-l,4,9,17-pregnatetraen-3-onu
Postupuje se jak popsáno v příkladu 4 za použití 1,86 g (4 mmoly] 17-(2‘-fenyl-5‘-oxo-2‘-oxazolin-4‘-yliden )-1,4,9,17-pregnatetraen-3-onu [připraveného postupem popsaným v předchozím odstavci a)] jako výchozí látky. Takto* získaný surový produkt v množství 1,5 g se prekrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherein, čímž se získá 1,39 g (výtěžek 80 °/o) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 130 až 134 °C.
IČ (KBr):
300 cm-* (OH),
150 cm-i (NH),
645 cm1 (amid I)
1H-NMR (CDClj):
Ó = 1,00, 0,93 (2XS, 311, H -1,36, 1,32 (2Xs, 3H, H — 19),
5.40 (s, 1H, H — 11),
7,2 (b, III, NH) ppm,
18),

Claims (4)

1, Způsob výroby nových derivátů 20-benzoylaminopregnenu obecného vzorce I ve kterém ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkanoyloxyskLipinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
A znamená jeden z kruhů obecných vzorců (1] a (2) : \ ve kterých
R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R5 znamená hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R6 znamená hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, oxoskupinu nebo alkylendithioskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, čárkovaná čára znamena alespoň jednu další vazbu, přičemž když čárkovaná vazba mezi uhlíky v polohách 9 a 11 znamená další vazbu, znamená R3 atom vodíku, a vlnitá čára znamená, že příslušný substituent může být vázán na atom uhlíku ve dvou alternativních prostorových uspořádáních, jakož i jejich stereoisomerů a směsi těchto stereoisomerů, vyznačující se tím, že se alkyl-20-acylamino-preg-17-en-21-oát obecného vzorce V
R1, R3, kruh A a na něm R1, R5 a R6, jakož i čárkované a vlnité čáry mají výše uvedený význam, a
R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, redukuje komplexním aluminiumhydridem, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1, R3, kruh A a tna něm R4, R5 a R6, jakož i čárkované a vlnité čáry mají výše uvedený význam a R2 znamená atom vodíku, popřípadě acyluje aktivovaným derivátem kyseliny alkankarboxylové o 2 až 4 atomech uhlíku v alkanové části, a/nebo se alkylendithioskupina sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3 mají výše uvedený význam, kruh A znamená skupinu obecného vzorce (2), R4 a čárkované a vlnité čáry mají výše uvedený význam a R6 znamená alkylendithioskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, připravené jak výše popsáno, přemění hydrolýzou nebo oxidativní hydrolýzou nebo alkylační hydrolýzou v oxoskupinu, a popřípadě se od sebe oddělí strukturální isomery sloučeniny obecného vzorce I, připravené jak výše popsáno.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, A, R4, R5, R6 a čárkované a vlnité čáry mají význam uvedený v bodu 1 a R3 znamená vodík, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R1, kruh A a na něm R4, R3 a R6, jakož i čárkované a vlnité čáry mají význam uvedený v bodu 1 a R3 znamená atom vodíku a R7 má význam uvedený v bodu 1, redukuje komplexním aluminiumhydridem, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1, R3, kruh A a na něm R4, R5 a R6, jakož i čárkované a vlnité čáry mají výše uvedený význam a R2 znamená atom vodíku, pořípadě acyluje aktivovaným derivátem kyseliny alkankarboxylové о 2 až 4 atomech uhlíku v alkano-vé části, a/nebo se alkylendithioskupina sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3 mají výše uvedený význam, kruh A znamená skupinu obecného vzorce (2), R4 a čárkované a vlnité čáry mají výše uvedený význam a R° znamená alkylendithioskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, připravené jak výše popsáno, přemění hydrolýzou nebo oxidativní hydrolýzou nebo alkylační hydrolýzou v oxoskupinu, a popřípadě se od sebe oddělí strukturální isomery sloučeniny obecného vzorce I, připravené jak výše popsáno.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že pro rerdukci sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R1, R3, kruh A a na něm R4, R5 a R6, jakož i čárkované a vlnité čáry a R7 mají význam uvedený v bodu 1, se použije natrium-bis (methoxyethoxy) -aluminiumhydridu.
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím. že pro redukci sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R1, R3, kruh A a na něm R1, R5 a R6, jakož i čárkované a vlnité čáry a R7 mají význam uvedený v bodu 2, se použije natrium-bis (methoxyethoxy)aluminiumhydridu.
CS856473A 1984-09-12 1985-09-11 Method of 20-benzoyl aminopregnane's new derivatives production CS257790B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU843435A HU196433B (en) 1984-09-12 1984-09-12 Process for producing new 20-amino-steroides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS647385A2 CS647385A2 (en) 1987-11-12
CS257790B2 true CS257790B2 (en) 1988-06-15

Family

ID=10964006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS856473A CS257790B2 (en) 1984-09-12 1985-09-11 Method of 20-benzoyl aminopregnane's new derivatives production

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4668437A (cs)
JP (1) JPS61112095A (cs)
BE (1) BE903194A (cs)
CA (1) CA1247079A (cs)
CS (1) CS257790B2 (cs)
DD (1) DD237511A1 (cs)
DE (1) DE3532634A1 (cs)
FR (1) FR2570076B1 (cs)
GB (1) GB2165543B (cs)
HU (1) HU196433B (cs)
IT (1) IT1188190B (cs)
NL (1) NL8502495A (cs)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2462445A1 (fr) * 1979-07-31 1981-02-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle
US4568492A (en) * 1984-09-14 1986-02-04 The Upjohn Company Δ16-20-Keto steroid conversion to 17α-hydroxy-20-keto steroids

Also Published As

Publication number Publication date
IT8522124A0 (it) 1985-09-12
CS647385A2 (en) 1987-11-12
NL8502495A (nl) 1986-04-01
DE3532634A1 (de) 1986-03-20
CA1247079A (en) 1988-12-20
BE903194A (fr) 1986-03-06
JPS61112095A (ja) 1986-05-30
IT1188190B (it) 1988-01-07
US4668437A (en) 1987-05-26
FR2570076B1 (fr) 1988-03-04
GB8522576D0 (en) 1985-10-16
HU196433B (en) 1988-11-28
GB2165543B (en) 1988-04-07
FR2570076A1 (fr) 1986-03-14
GB2165543A (en) 1986-04-16
HUT38953A (en) 1986-07-28
DD237511A1 (de) 1986-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5565588A (en) 9-alpha-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing said steroids
US5028631A (en) Homoandrostan-17-one and homoandrosten-17-ones
AU2001253427B2 (en) A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group
FI95711C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitujen 17 -(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina
JPS6117477B2 (cs)
US5194602A (en) 9α-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids
AU2001253427A1 (en) A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group
JPH0559097A (ja) １７−（ホルムアミド−スルホニルメチレン）−ステロイド及びその製造方法
JP2643943B2 (ja) 新規な６−もしくは７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法
US4310467A (en) Process and intermediates for the synthesis of vitamin D3 metabolites
JP2677626B2 (ja) １７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体
EP0023856B1 (fr) Dérivés 17-((hydroxyméthyl)(formamido) méthylène) stéroides, leur préparation, leur application à l&#39;introduction de la chaîne latérale hydroxyacétyle
US6768014B2 (en) PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES
US4634694A (en) Novel Δ4 - and Δ5 -androstene derivatives and pharmaceutical compositions containing these derivatives
US4720357A (en) New process for manufacturing derivatives of 17 alpha-hydroxy 19-nor progesterone and novel intermediates for use therein
CZ298835B6 (cs) 2-substituované pregnatrienové a cholatrienové deriváty
EP0087359B1 (fr) Nouveau réactif de nitrométhylation, son application à la préparation de composés nitrométhylénés et de certains de leurs dérivés et les composés nouveaux obtenus
CS257790B2 (en) Method of 20-benzoyl aminopregnane&#39;s new derivatives production
US5457097A (en) Androst-4-eno[4,5-b]pyrrole derivatives
EP0546875B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de dérivés 20-oxo 17alpha,21-dihydroxylés du pregnane et nouveaux intermédiaires
Łotowski et al. New cyclic dimers of cholic acid
HU197025B (en) Process for producing 21-benzoyloxy-pregnene derivatives
JP2001526621A (ja) １−メチル−３−ケト−δ▲上１，４▼−ステロイドの製法
DD237511A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen pregnenderivaten und ihren stereoisomeren