CS255900B2 - Process for preparing peptide with growth promotor activity - Google Patents

Process for preparing peptide with growth promotor activity Download PDF

Info

Publication number
CS255900B2
CS255900B2 CS858531A CS853185A CS255900B2 CS 255900 B2 CS255900 B2 CS 255900B2 CS 858531 A CS858531 A CS 858531A CS 853185 A CS853185 A CS 853185A CS 255900 B2 CS255900 B2 CS 255900B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
trp
leu
gly
phe
group
Prior art date
Application number
CS858531A
Other languages
English (en)
Other versions
CS853185A2 (en
Inventor
Barbara Hecht
Giuseppe Perseo
Castiglione Roberto De
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of CS853185A2 publication Critical patent/CS853185A2/cs
Publication of CS255900B2 publication Critical patent/CS255900B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
    • A23K20/147—Polymeric derivatives, e.g. peptides or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby peptidů a jejich netoxických solí, kteréžto sloučeniny jsou užitečné jako látky napomáhající růstu zvířat a zlepšující využití krmivá zvířaty.
Peptidy vyráběné způsobem podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I χ-A-B-Trp-C-Y (I) ve kterém
X představuje atóm vodíku nebo terč.butoxykarbonylovou skupinu,
A znamená zbytek Leu nebo Ahx, a to bud v L- nebo D-konfiguraci,
В představuje zbytek Pro nebo Gly, a to bud v L- nebo D-konfiguraci,
C znamená zbytek Val, Leu, Met nebo Phe, a to bud v L- nebo v D-konfiguraci, nebo А, В a C nezávisle na sobě představují chemickou vazbu s tím omezením, že alespoň jeden z těchto symbolů přestavuje shora uvedený zbytek aminokyseliny a
Y představuje hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo aminoskupinu a zahrnují i veterinárně upotřebitelně soli těchto sloučenin.
Vynález zejména popisuje způsob výroby nových peptidů obecného vzorce I, v němž bud C .znamená chemickou vazbu nebo A je různé od L-Leu, a následujících peptidů:
H-Leu-Gly-Trp-Met-OH H-Leu-Pro-Trp-Met-OH H-Leu-Pro-Trp-Met-OMe H-Leu-Pro-Trp-Met-NH2 H-Leu-Gly-Trp-Phe-OH H-Leu-Gly-Trp-Phe-OMe a H-Leu-Gly-Trp-Phe-NH2.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají veterinárně upotřebitelné soli peptidů podle vynálezu s kyselinami nebo bázemi. Tyto adiční soli je možno odvodit od široké palety anorganických a organických kyselin, jako od kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny sulfamové, kyseliny citrónové, kyseliny mléčné, kyseliny pyrohroznové, kyseliny šEavelové, kyseliny maleinové, kyseliny jantarové, kyseliny vinné, kyseliny skořicové, kyseliny octové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny benzoové, kyseliny salicylové, kyseliny glukonové, kyseliny askorbové a od příbuzných kyselin.
Výše zmíněné adiční soli s bázemi je možno odvozovat od široké palety anorganických a organických bází, jako jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, diethyl^min, triethylamin nebo dicyklohexylamin.
Syntéza nových peptidů podle vynálezu se uskutečňuje klasickými metodami prováděnými v roztoku. Tato syntéza v podstatě sestává z příslušných následných kondenzací chráněných aminokyselin nebo peptidů. Kondenzace se provádí tak, aby výsledné peptidy obsahovaly žádanou sekvenci dvou až čtyř zbytků aminokyselin. Aminokyseliny a peptidy, které se kondenzují za použití metod známých v chemii polypeptidů, mají ty aminoskupiny a karboxylové skupiny, které se nepodílejí na tvorbě peptidické vazby, chráněné vhodnými chránícími skupinami.
Tyto chránící skupiny je možno odštěpovat acidolysou, zmýdelněním a hydrogenolysou. К chránění aminových seskupení je možno používat například následující chránící skupiny:
benzyloxykarbonylovou skupinu, terč.butoxykarbonylovou skupinu, tritylovou skupinu, formylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, o-nitrofenylsulfenylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, 9-fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu, 3,5-dimethoxy-alfa-alfa'-dimethylbenzyloxykarbonylovou skupinu nebo methylsulfonylethoxykarbonylovou skupinu.
Karboxylové seskupení je možno chránit například následujícími chránícími skupinami: methylovou skupinou, ethylovou skupinou, terč.butylovou skupinou, benzylovou skupinou, p-nitrobenzylovou skupinou nebo fluorenylmethylovou skupinou.
Kondenzací mezi aminoskupinou jedné molekuly a karboxylovou skupinou jiné molekuly za vzniku peptidické vazby je možno uskutečnit prostřednictvím aktivovaného acylderivátu, jako smíšeného anhydrfdu, azidu nebo aktivovaného esteru, nebo přímou kondenzací mezi.volnou aminoskupinou a volnou karboxylovou skupinou v přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu, a to buč samotného nebo spolu s činidlem bránicím racemizaci, jako je N-hydroxysukcinimid nebo 1-hydroxybenzot.riazol.
Tuto kondenzaci je možno provádět v rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, pyridinu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu nebo N-methyl-2-pyrrolidonu. Reakční teplota se může pohybovat od -30 °C do teploty místnosti. Reakční doba obvykle činí 1 až 120 hodin. Schéma syntézy, chránící skupiny a kondenzační činidla se volí tak, aby nebylo nutno se obávat rizika racemizace.
Odstraňování chránících skupin se provádí za použití metod o sobě známých z chemie peptidů. Ty peptidy, v nichž Y představuje methoxyskupinu, se připravují například z C-terminální aminokyseliny, která se esterifikuje methanolem. Peptidy, v nichž Y znamená hydroxylovou skupinu, je možno připravit například hydrolýzou peptidů, v nichž Y představuje methoxyskupinu. Ty peptidy, ve kterých Y znamená aminoskupinu, lze připravit amonolýzou odpovídajících esterů, nebo z C-terminální aminokyseliny, která se působením příslušného aminu převede na amid.
Při výrobě peptidů podle vynálezu se finální, kondenzace, která je vlastním předmětem vynálezu, provádí mezi sloučeninou obecného vzorce TI
X-A-B-OH (II) ve formě smíšeného anhydridu připraveného za použití ethyl-chlorformiátu, a sloučeninou obecného vzorce III
H-Trp-C-Y (III) ve kterýchžto vzorcích mají symboly А, В, С, X a Y shora uvedený význam s tím omezením, že X neznamená atom vodíku a Y neznamená hydroxylovou skupinu.
I tuto finální kondenzaci je ovšem možno uskutečnit alternativními známými metodami popsanými výše pro přípravu dílčích sekvencí.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují zajímavou účinnost jako promotory růstu zvířat, jak dokládají testy in vivo a in vitro na syntézu proteinů jaterní tkáně [jak popsali K. Kámmerer a A. Dey-Hazra (1980) Vet. 4led. Nachr. č. 2, 99 až 112j a zvýšení hmotnostního přírůstku a využití krmivá po jejich ubkutánním nebo orálním podání. Peptidy obecného vzorce I, popsané ve shora citovaných ргасз 9 jen jako meziprodukty, nemají, na rozdíl od příslušných finálních sloučenin, účinnost i endokrinologický a nervový systém, jak byla uvedena výše, úplně si však zachovávají schopnost vyvolávat růst u zvířat.
Test in vivo a in vitro - syntéza proteinů
Test se provádí vždy po dobu 7 dnů za použití 6 samců krys (Wistar, Hagemann, Extertal) rozdělených do podskupin po třech zvířatech. Pokusná zvířata jsou umístěna v klecích z makrolonu, v nichž jako stelivo slouží dřevěné hoblovačky. Zvířata se nijak neomezují v příjmu vody a potravy (Altromin 1 321 Standard diet obsahující 19 % surového proteinu).
Peptidy podle vynálezu se aplikují subkutánně ve formě roztoku v denních dávkách od
0,1 do 100 ng/kg. Aplikované preparáty se připravují ředěním zásobního roztoku o koncentraci 100 ng/ml normálním solným roztokem.
Příprava tkáňových vzorků.
g jater se 2 minuty homogenizují v homogenizátoru (Potter) při 600 otáčkách/min v 9 ml roztoku sacharosy v TKM-pufru. Zhomogenizovaná směs se 20 minut odstřeluje při teplotě °C za použití ultracentrifugy při 10 000 g, načež se mikrosomální buněčná šťáva nad usazeninou oddekantuje.
Pracovní postup.
Po zjištění obsahu proteinu v mikrosomální buněčné šťávě za pomoci biuretové metody se koncentrace proteinu nastaví za použití TKM-pufru na 1 mg/ml, načež se mikrosomální buněčná šťáva dále zředí redestilovanou vodou na obsah proteinu 0,25 mg/ml.
К preparátu se přidá 0,15 ml reakčního prostředí a 0,05 ml (50yug) roztoku pyruvát-kinasy, jakož i 0,1 ml směsi aminokyselin značených C14 ( = 1 Д1С1). Objem výsledné směsi je vždy 1 ml. Po inkubaci při teplotě 37 °C ve vodní lázni, trvající 35 minut, se přídavkem 2 ml .
10% trichloroctové kyseliny vysráží protein, sediment se několikrát promyje trichloroctovou kyselinou a pak se odstřeluje (3 600 g/5 min) až kapalina nad usazeninou nevykazuje radioaktivitu. Zbytek se rozpustí v 1,0 ml preparátu Lumasolve a až do vyčeření se nechá stát přes noc při teplotě 37 °C. ‘
Preparáty se měří na kapalinovém scintilačním' počítači PRIAS 41,0 ml + 5 ml scintilační kapaliny) .,
Detailně je tato metoda popsána ve shora citované práci Kámmerera.. .
Naměřené hodnoty syntézy proteinů v případě aplikace sloučenin uvedených níže v tabulсе 1 se výrazně liší od hodnot zjištěných u kontrolní skupiny, jež byla tvořena krysami, jimž byl denně subkutánně aplikován fyziologický roztok chloridu sodného.·
Tabulka '1 . ..' .
Výsledky měření hodnot syntézy proteinů jaterní tkáně krysích samců po Sedmidenním ošetřování (každodenní subkutánní injekční aplikace) . ..
Aplikovaná látka Dávka (1) Počet impulsů/min Odchylka oproti kontrol-
(ng/kg) ní skupině (z^%)
Boc-Trp-Leu-NH2 6 5 035 -3,5
(příklad 6) 30 6 874 + 31,7
60,1 6 204 + 18,9
HC1.H-Trp-Leu-NH2 4,6 6 857 + 31,4
(příklad 7) . 22,8 6 425 +23,1
45,5 5 303 + 1,6
Tabulka pokračování
Aplikovaná látka Dávka (ng/kg) Počet impulsů/min Odchylka oproti kontrolní skupině ( %)
HC1.H-Trp-Val-OMe 6,2 5 081 + 42,3
(příklad 8) - - * . -
61,9 5 145 + 44,1
HC1.H-Pro-Trp-Met-NH2 6,2 9 518 + 18,9
(příklad 9) 31,1 8 606 + 7,5
62,3 7 977 -0,3
HC1.H-Leu-Gly-Trp-Met-NH2 6,3 4 392 + 23,0
(příklad 10) 31,6 4 711 + 32,0
63,2 4 628 + 29,6
HC1.H-Leu-Gly-Trp-OMe 10 365 -
(sloučenina IV) 50 518 + 11,9
100 563 + 21,6
HC1.H-Ahx-Gly-Trp-OMe 10 606 + 30,9
(sloučenina VIII) 50 584 +26,1
100 547 + 18,1
HC1.H-Trp-Phe-OMe 10 509 + 1,6
50 529 + 5,6
100 536 + 7,0
HC1.H-Ahx-Gly-Trp-Phe-OMe 10 523 +4,4
(sloučenina XIV) 50 578 + 15,4
100 546 + 9,0
Legenda: dávky se vztahují na peptidy ve formě volných bází
Při hodnocení účinnosti sloučenin podle vynálezu jako promotorů růstu in vivo se těsto-
vane látky podávají krysám (počáteční hmotnost cca 79 g) orálně v potravě (Altromin 1 320)
v dávkách pohybujících se od 4 do 250 ng/kg tělesné hmotnosti. Týdně se zaznamenávají hmotnost-
ní přírůstky a spotřeba krmivá. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách,
kde se dávky u peptidů ve formě solí vztahují na volné báze. Výraz so znamená standardní
odchylku.
Peptid: Boc-Trp-Leu-NH2 \
Dávky 6,0 30,0 60,1
(ng/kg tělesné hmotnosti) střed + so střed + so střed +
počáteční hmotnost 79,0 - 8,7 79,0 - 4,7 78,7 í 7,0
konečná hmotnost 238,5 - 10,5 236,5 - 11,6 237,3 i 11,6
hmotnostní přírůstek
(absolutní) 159,5 157,5 158,6
hmotnostní přírůstek
(v % oproti kontrole) + 4,86 + 3,55 + 4,27
spotřeba krmivá (g) 559,7 530,2 574,6
konverse krmivá (g) 3,50 3,37 3,62
(absolutní)
Tabulka pokračování
Dávky (ng/kg tělesno hmotnosti) 6,0 střed + so 30,0 střed + so 60,1 střed + so
konverse krmivá (v % oproti
kontrole) + 4,37 + 7,92 + 1,09
Peptid: HC1.H-Trp-Leu-NH2
Dávky 6,0 30, ,0 60,1
(ng/kg tělesné hmotnosti) střed + so střed + so střed + so
počáteční hmotnost 78,0 - 4,6 78,8 Í 3,1 79,2 í 6,1
konečná hmotnost 238,0 - 9,9 238,5 - 8,8 239,9 - 13,5
hmotnostní přírůstek (absolutní) 159,4 159,7 160,7
hmotnostní přírůstek (v %
oproti kontrole) + 4,80 + 5,00 + 5,65
spotřeba krmivá (g) 568,4 536,2 558,5
konverse krmivá (g) (absolutní) 3,56 3,56 3,47
konverse krmivá (v %
oproti kontrole) + 2,73 + 2,73 + 5,19
Peptid: HC1.H-Trp-Val-OMe
Dávky 6,0 30,0 60,1
(ng/kg tělesné hmotnosti) střed + so střed + so střed + so
počáteční hmotnost 79,8 i 5,6 78,9 - 6,1 79,8- 4,7
konečná hmotnost 246,8 - 15,4 236,4- - 17,7 236,2 - 12,8
hmotnostní přírůstek
(absolutní) 167,0 157,9 156,3
hmotnostní přírůstek
(v % oproti kontrole) + 9,80 + 3,81 + 2,76
spotřeba krmivá (g) 549,9 569,2 554,2
konverse krmivá (g)
(absolutní) 3,29 3,60 3,54
konverse krmivá (v %
oproti kontrole) +10,11 + 1,64 + 3,28
Peptid: HCI.H-Leu-Gly-Trp-Met- -nh2
Dávky 6,0 30,0 60,1
(ng/kg tělesné hmotnosti) střed + so střed + so střed + so
počáteční hmotnost 79,9 - 4,4 78,0 - 3,8 79,4 Í 5,5
konečná hmotnost 243,8 - 21,1 255,7 - 6,5 227,5 - 11,5
hmotnostní přírůstek
(absolutni) 163,9 177,7 148,1
hmotnostní přírůstek
(v % oproti kontrolo) + 7,76 + 1.6 , 8 3 -2,63
spotřeba krmivá (g) 564,8 563 ,4 564,2
konverse krmivá (g)
(absolutní) 3,45 3 , J 7 3,69
Tabulka pokračování
Dávky 6,0 30,0 60,1
(ng/kg tělesné hmotnosti) střed + so střed + so střed + so
konverse krmivá
(v % oproti kontrole) + 5,74 +13,39 -0,28
Kontrolní pokus: střed - so
počáteční hmotnost 78,0 í 5,5
konečná hmotnost 230,0 - 14,3
hmotnostní přírůstek (absolutní) 152,1
spotřeba krmivá (g) 556,9
konverse krmivá (g) (absolutní) 3,66
Vynález dále popisuje způsob stimulace růstu zvířat a zlepšování využití krmivá zvířaty, spočívající v tom, že se zvířatům podá sloučenina podle vynálezu. Tato metoda je zvlášť vhodná pro zvířata vyhledávající potravu, jako jsou drůbež, přežvýkavci, prasata a králíci.
I když u všech druhů drůbeže, tj. u kuřat, krůt, hus, kachen, perliček, bažantů a křepelek, dochází к stimulací růstu a zlepšení využití krmivá, je shora popsaná metoda zvlášť vhodná pro kuřecí a krůtí brojlery.
U přežvýkavců, například u hovězího dobytka, ovcí a koz, je popisovaná metoda zvlášť vhodná pro hovězí dobytek, například pro býčky.
Způsob aplikace sloučeniny podle vynálezu spočívá v jejím zapravení do krmných dávek určených pro zvířata v koncentraci zhruba od 0,1 do 100 /ug/kg krmivá, s výhodou zhruba od 0,1 do 10 yug/kg krmivá. Zvířata se během celého růstového období nechávají přijímat potravu podle libosti. Existuje velká řada různých speciálních krmných dávek pro různé druhy zvířat. Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve všech těchto krmných dávkách. Výrazem krmná dávka se míní krmivo určené pro zvířata a rozsah vynálezu se v tomto ohledu nijak neomezuje. Účinná látka se s krmnou dávkou výhodně důkladně promísí tak, aby byla v krmivu jednotně dispergována. Při praktickém provádění vynálezu je možno používat všechny známé krmné dávky, přičemž vynález není nikterak omezován složením a přípravou krmné dávky.
Krmné dávky se připravují tak, aby zvířatům, jimž jsou určeny, poskytly nezbytné živiny, minerální látky, vitaminy, objemné složky krmivá apod. Složení a příprava těchto krmných dávek jsou odborníkům v krmivářství dobře známé.
Jiný způsob aplikace sloučenin podle vynálezu spočívá v použití subkutánního implantátu, například v subkutánním zavedení peletky obsahující peptidy podle vynálezu/ z níž se pak účinná látka uvolňuje v množství od 0,1 do 300 ng/kg, s výhodou zhruba od 1 do 100 ng/kg denně.
Vynález tedy není nikterak omezen jen na určitý způsob aplikace.
Vynález rovněž zahrnuje veterinární prostředek obsahující sloučeninu podle vynálezu nebo její veterinárně přijatelnou sůl ve směsi s veterinárně přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemž tyto prostředky mohou umožňovat přímé nebo zpomalené uvolňování účinné látky.
Veterinárně přijatelným nosičem se míní poživatelný materiál, к němuž se peptidy podle vynálezu přidávají к usnadnění rovnoměrného zaplavení těchto peptidů do krmiv.
Účinný peptid se na tomto poživatelném materiálu adsorbuje nebo se jím tento poživatelný materiál impregnuje Či povlcká tak, že je v něm nebo na něm účinný peptid dispergován a je jím fyzikálně nesen.
Napájecí vodu obsahující sloučeninu podle vynálezu je možno připravit jednoduchým rozpuštěním příslušných množství sloučenin obecného vzorce 1 nebo jejich solí ve vodě.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Hodnoty R^ byly stanovovány na hotových deskách se silikagelem 60 ^254 (Merck), s tloušťkou vrstvy 0,25 mm, o délce 20 cm, a to za použití následujících rozpouštědlových systémů:
systém A: benzen - benzin (teplota varu 60 až 80 °C) - ethylacetát v objemovém poměru 70:10:40 systém B: benzen - ethylacetát - kyselina octová - voda v objemovém poměru 100:100:20:10 (horní fáze) systém C: benzen - ethylacetát - kyselina octová - voda v objemovém poměru 100:100:40:15 (horní fáze) systém D: n-butanol - kyselina octová - voda v objemovém poměru 4:1:1 systém E: methylenchlorid - methylalkohol v objemovém poměru 98:2 systém F: methylenchlorid - methylalkohol v objemovém poměru 95:5.
Chromatografie na tenké vrstvě byly prováděny při teplotě v rozmezí od 18 do 25 °C, takže hodnoty se mohou lišit o - 5 %. Teploty tání byly stanovovány v otevřených kapilárách na aparatuře Tottoli a nejsou korigovány. Většina derivátů před roztavením měkne a rozkládá se. Vysokonapětová papírová elektroforesa se provádí za použití aparatury Pherograph-Original-Frankfurt Type 64 na papíru Schleicher and Schull č. 2 317 při pH 1,2 (kyselina mravenčí - kyselina octová - voda v poměru 123:100:777) při 1 600 V (40 V/cm) a při pH 5,8 (pyridin - kyselina octová - voda v poměru 450:50:4 500) při 1 400 V (32,5 V/cm). Produkty jsou charakterizovány svými pohyblivostmi (mobilitami) vzhledem ke G.lu při pH 1,2 (E^ 2) a při pH 5,8 (E5,8>·
V tomto textu se používají symboly a zkratky běžně užívané v chemii peptidů [viz Eur.
J. Biochem. (1984) 138, 9 až 3?]. Jako další symboly a zkratky se používají:
Phe(Cl) - p-chlor-L-fenylalanin Pip ~ L-pipekolinová kyselina
Příklad 1
Příprava HC1.H-Leu-Gly-Trp-OMe (IV)
Stupeň 1. Boc-Leu-Gly-OBz1 (I)
К roztoku 4,63 g (20 mmol) Boc-Leu-OH v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -12 °C postupně přidá 2,2 ml (20 mmol) N-methylmorfolinu a 1,98 ml (20 mmol) ethyl-chlorformiátu. Po dvouminutovém míchání při shora uvedené teplotě se přidá roztok 6,75 g (20 mmol) H-Gly-OBzl-tosylátu <a 2,2 ml (20 mmol) N-methylmorfolinu v 60 ml dimethylformamidu, ochlazený na -30 °C.
Reakční směs se míchá nejprve 45 minut při teplotě -12 °C a pak 90 minut při teplotě 0 až 15 °C, filtrací se zbaví solí a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se postupně několikrát promyje chloridem sodným nasycenými. 1M roztoky kyseliny citrónové a hydrogenuh1ičitanu sodného, a vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 6,81 g (výtěžek 90%) sloučeniny I, ve formě oleje.
Rf 0,59.
Stupeň 2. Boc-Leu-Gly-OH (II)
6,6 g (17,44 mmol) Boc-Leu-Gly-OBz1 (I) se rozpustí v 50 ml methanolu a roztok se v přítomnosti 1,65 g 10% paladia na uhlí hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku. Katalyzátor se pak odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu.
Získá se 4,17 g (výtěžek 83 %) sloučeniny II, která po překrystalování ze směsi ethylacetátu a petroletheru taje při 115 až 121 °C.
[< ] -29,0 °C (c = 1, methanol).
Rf = 0,50 (systém B);
E5,8 = °'75’
Stupeň 3. Boc-Leu-Gly-Trp-OMe (III)
Pracuje se postupem popsaným ve stupni 1, přičemž se vychází z 3,95 g (13,70 mmol) Boc-Leu-Gly-OH (II) a 3,49 g (13,70 mmol) HC1.H-Trp-OMe. Z diethyletheru se získá 6,02 g (výtěžek 90 %) částečně vyčištěné sloučeniny III ve formě pěny }Rf = 0,39 (systém A), Rf ~ 0,69 (systém B)j, která se jako taková používá v následujícím stupni.
Stupeň 4. HC1.H-Leu-Gly-Trp-OMe (IV)
5,75 g (11,77 mmol) Boc-Leu-Gly-Trp-OMe (III) se rozpustí v 60 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ledové kyselině octové, к němuž bylo přidáno 6 ml anisolu a 3 ml 2-merkaptoethanolu. Po třicetiminutové reakci při teplotě místnosti dojde к úplnému odštěpení Вос a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu při teplotě 30 °C. Surový produkt se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu (Merck; 0,040 až 0,063 mm), za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1 jako elučního činidla.
Ze směsi ethylacetátu a diethyletheru í íská 3,05 g (výtěžek 61 %) sloučeniny IV, ve formě pěny tající při 180 až 185 °C.
= +16,9° (c -= 1, methanol);
Rf - 0,67 (systém D);
Ef 2 = 0,80.
Příklad 2
Příprava HC1.H-Ahx-Gly-Trp-OMe (VIII)
Stupeň 1. Boc-Ahx-Gly-OBzl (V)
Postupem popsaným ve stupni 1 příkladu 1 se za použití 4,63 g (20 mmol) Boc-Ahx-OH a
6,75 g (20 mmol) H-Gly-OBzl-tosylátu jako výchozích látek získá 6,66 g (výtěžek 88 %) sloučeniny V, která po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru taje při 84 až 86 °C.
[oů]26 = -22,0° (c = 1, methanol);
= 0,58 (systém E).
Stupeň 2. Boc-Ahx-Gly-OH (VI)
Pracuje se analogickým způsobem jako ve stupni 2 příkladu 1, za použití 6,35 g (16,78 mmol) Boc-Ahx-Gly-OBzl (V) jako výchozí látky. Získá se 4,31 g (výtěžek 89 %) sloučeniny VI ve formě oleje.
Rf = 0,54 (systém B);
E5,8 = °'74·
Stupeň 3. Boc-Ahx-Gly-Trp-OMe (VII)
Pracuje se analogickým způsobem jako ve stupni 1 příkladu 1, za použití 4,12 g (14,28 mmol) Boc-Ahx-Gly-OH (VI) a 3,64 g (14,28 mmol) HC1.H-Trp-OMe jako výchozích látek. Získá se 5,93 g (výtěžek 85 %) sloučeniny VII ve formě oleje.
Rf = 0,81 (systém B).
Stupeň 4. HC1.H-Ahx-Gly-Trp-OMe (VIII)
Jako výchozí materiál se použije 5,60 g (11,46 mmol) Boc-Ahx-Gly-Trp-OMe (VII) a pracuje se analogickým způsobem jako ve stupni 4 příkladu 1 s tím rozdílem, že se při chromatografickém čištění produktu použije jako eluční činidlo methylenchlorid obsahující stoupající množství methylalkoholu (do 5 %). Získá se 3,61 g (výtěžek 65 %) sloučeniny VII, která po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a diethyletheru rezultuje ve formě pěnovitého materiálu o teplotě tání 114 až 117 °C.
[«Jo5 = +25-8° (с = 1, methanol);
Rf - 0,64 (systém D);
El,2 = θ'79’
Příklad 3
Příprava HC1.H-Ahx-GLy-Trp-Met-OMe (X)
Stupeň 1. Boc-Ahx-Gly-Trp-Met-OMe (IX)
Jako výchozí látky se použijí 1,66 g (5,41 mmol) Boc-Ahx-Gly-OH (VI, příklad 2) a 2,09 g (5,41 mmol) HC1.H-Trp-Met-OMe £g. Perseo a spol., Int. J. Peptide Protein Res. (1985) 25, 316 až 322j a pracuje se postupem popsaným ve stupni 1 příkladu 1 s tím rozdílem, že se při čištění produktu použije methylenchlorid. Po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a diethyletheru se získá 2,85 g (výtěžek 87 %) sloučeniny IX.
Rf = 0,74 (systém B).
Stupeň 2. HC1.H-Ahx-Gly-Trp-Met-OMe (X)
Jako výchozí materiál se použije 2,60 g (4,19 mmol) sloučeniny IX a pracuje se postupem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 s tím rozdílem, že se při chromatografickém čištění použije jako eluční činidlo ethylacetát obsahující stoupající množství methylalkoholu (od 10 do 15 %) . Získá se 1,40 g (výtěžek 60 %) sloučeniny X, rezultující po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a diethyletheru ve formě pěnovitého produktu o teplotě tání' 66 až 70 °C.
~ “*5'9° (c ~ methanol) ;
Rf = 0,70 (systém D); ‘
Ef 2 = 0,69.
Příklad 4
Příprava HCL.H-Ahx-Gly-Trp-Phe-OMe (XIV) ·
Stupeň 1. Boc-Trp-Phe-OMe (XI)
Pracuje se analogickým způsobem jako ve stupni 1 příkladu 1 s tím, že se jako výchozí látky použijí 6,09 g (20 mmol) Boc-Trp-OH a 4,31 g (20 mmol) HC1.H-Phe-OMe. Získá se .
7,73 g (výtěžek 83 %) sloučeniny XI tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru při 117 až 120 °C.
[οθ]β5 = -20,2° (c = 1, methanol) ;
Rf = 0,79 (systém A); r
Rf = 0,56 (systém F).
Stupeň 2. HC1.H-Trp-Phe-OMe (XII)
Pracuje se analogickým postupem jako ve stupni 2 příkladu 1, za použití 7,47 g (16,05 mmol) sloučeniny XI jako výchozího materiálu. Po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a diethyletheru se získá 5,55 g (výtěžek 86 %) sloučeniny XII.
Rf = 0,75 (systém D);
Ef 2 = 0,83.
Stupeň 3. Boc-Ahx-Gly-Trp-Phe-OMe (XIII)
Pracuje se analogickým postupem jako ve stupni 3 příkladu 1 za použití 1,83 g (6,35 mmol) Boc-Ahx-Gly-OH (VI) a 2,55 g (6,35 mmol) HC1.H-Trp-Phe-OMe (XII) jako výchozích látek. Získá se 3,19 g (výtěžek 79 %) sloučeniny XIII ve formě oleje.
Rf = 0,76 (systém C).
Stupeň 4. HCl.H-Ahx-Gly-Trp-Phe-OMe (XIV)
Jako výchozí materiál se použije 2,85 g (4,48 mmol) Boc-Ahx-Gly-Trp-Phe-OMe (XIII) a pracuje se analogickým postupem jako ve stupni 4 příkladu 1 s tím rozdílem, že se surová olejovitá sloučenina XIV, po odstranění chránících skupin, čistí několikrát opakovaným promýváním diethyletherem. Získá se 1,54 g (výtěžek 60 %) sloučeniny XIV, kterou lze eventuálně izolovat ze směsi isopropylalkoholu a diethyletheru.
Rf = 0,75 (systém D); ’
Ef 2 = 0,68.
Příklad 5
Příprava HC1.H-Leu-Gly-Trp-Phe-OMe (XVI)
Stupeň 1. Boc-Leu-Gly-Trp-Phe-OMe (XV)
Vychází se z 1,76 g (6,10 mmol) Boc-Leu-Gly-OH (II) a 2,45 g (6,10 mmol) HC1.H-Trp-Phe-OMe (XII) a pracuje se analogicky jako ve stupni 1 příkladu 3. získá se 3,10 g (výtěžek 80 %) sloučeniny XV ve formě oleje.
Rf = 0,73.
Stupeň 2. HC1.H-Leu-Gly-Trp-Phe-OMe (XVI)
Analogickým postupem jako ve stupni 4 příkladu 1 se z 2,75 g (4,30 mmol) Boc-Leu-Gly-Trp-Phe-OMe (XV) získá 2,09 g (výtěžek 85 %) sloučeniny XVI, která po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a diethyletheru rezultuje ve formě pěnovité látky o teplotě tání 103 až 108 °C.
= -9,4° (c = 1, methanol);
Rf = 0,73 (systém D);
El,2 = °'67·
Příklad 6
Boc-Trp-Leu-NH2
Analogickým postupem jako v předcházejících příkladech se ve výtěžku 80 % získá peptid uvedený v názvu.
Rf = 0,79 (systém B);
teplota tání 158 °C (isopropylalkohol/diisopropylether);
= -18,4° (c = 1, methanol).
Příklad 7
HC1.H-Trp~Leu-NH2
Pracuje se analogickým postupem jako ve stupni 4 příkladu 1 s tím, že se jako výchozí materiál použije Boc-Trp-Leu-NH2 připravený v předcházejícím příkladu. Ve výtěžku 94 % se získá sloučenina uvedená v názvu, tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru při 135 °C.
Γ/j29 - +9,6° (c = 1, methanol);
Rf = 0,76 (systém D);
Ef 2 = 0,84.
Příklad8
HC1.H-Trp-Val-OMe
Stupeň 1. Boc-Trp-Val-OMe
К roztoku 12,17 g (40 mmol) Boc-Trp-OH ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -12 °C postupně přidá 4,5 ml (40 mmol) N-methylmorfolinu a 3,96 ml (40 mmol) ethyl-chlorformiátu. Po dvouminutovém míchání se přidá studený roztok 6,70 g (40 mmol) HCl.H-ValOMe (E. L. Smith a spol., J. Biol. Chem., 199, 801, 1952) a 4,5 ml (40 mmol) N-methyl-morfolinu v 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě -12 °C a pak 2 hodiny při teplotě 0 až 15 °C, pak se filtrací zbaví solí a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a postupně se několikrát promyje chloridem sodným nasycenými 1M roztoky kyseliny citrónové a hydrogenuhličitanu sodného, a vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a diisopropyletheru se získá 14,1 g (výtěžek 84,4 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Rf ~ 0,81 (systém A);
Rf = 0,87 (systém B).
Stupeň 2. HC1.H-Trp-Val-OMe
12,52 g (30 mmol) Boc-Trp-Val-OMe se při teplotě místnosti rozpustí .v 15 ml kyseliny mravenčí. Po úplném odštěpení zbytku Boc (podle chromatografie na tenké vrstvě) se rozpouštědlo odpaří ve vakuu při teplotě 30 °C, odparek se rozpustí v methanolu ochlazeném na 0 °C а к roztoku se přidá 11 ml (33 mmol) 3M roztoku chlorovodíku v bezvodém tetrahydrofuranu. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu a po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a diisopropyletheru se získá 9,55 g (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu.
E3 2 = 0,98.
Příklad 9
HC1.H-Pro-Trp-Met-NH2
Stupeň 1. Boc-Pro-Trp-Met-NH2
Pracuje se analogickým postupem jako ve stupni 1 příkladu 8 za použití 1,722 g (8 mmol) Boc-Pro-OH a 2,967 g (8 mmol) HC1.H-Trp-Met-NH2 jako výchozích látek. Za použití isopropylalkoholu se izoluje 3,828 g (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu.
lcó]Í° ~ ~70,2° (c = 1, methanol) ;
Rf = 0,38 (systém A);
Rf = 0,73 (systém B). ·
Stupeň 2. HC1.H-Pro-Trp-Met-NH2
3,722 g (7 mmol) Boc-Pro-Trp-Met-NH2 se při teplotě místnosti rozpustí ve 40 ml kyseliny mravenčí. Po úplném odštěpení zbytku Boc (podle chromatografie na tenké vrstvě) se rozpouštědlo odpaří ve vakuu při teplotě 30 °C, zbytek se rozpustí v methanolu ochlazeném na 0 °C a přidá se 3,6 ml (10,8 mmol) 3M roztoku chlorovodíku v bezvodém tetrahydrofuranu. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a z odparku se za použití absolutního ethylalkoholu izoluje 2,621 g (výtěžek 80 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Γ* [20 = -23,0° (c = 1, methanol);
Rf = 0,41 (systém D)i
E1 2 = 0,76.
P ř í к 1 ad 10
H-Leu-Gly-Trp-Met-NH2.HC1
Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech se ve výtěžku 79 % získá sloučenina uvedená v názvu, tající po krystalizaci ze směsi isopropylalkoholu a diisopropyletheru při 190 až 200 °C.
jtf,]34 = +1,0° (c = 1, methanol);
Rf = 0,63 (systém D);.
Εχ 2 = 0,66.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby peptidů působících jako promotory růstu, obecného vzorce I
    X-A-B-Trp-C-Y(I) ve kterém
    X představuje atom vodíku nebo terč.butoxykarbonylovou skupinu,
    A znamená zbytek Leu nebo Ahx, a to bud v L- nebo v D-konfiguraci,
    В představuje zbytek Pro nebo Gly, a to'bud v L- nebo v D-konfiguraci,
    C znamená zbytek Val, Leu, Met nebo Phe, a to bud v L- nebo v D-kontiguraci, nebo
    А, В a C nezávisle na. sobě představují chemickou vazbu s tím omezením,, že alespoň jeden z těchto symbolů představuje shora uvedený zbytek aminokyseliny á
    Y představuje hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo aminoskupinu, a jejich veterinárně přijatelných solí, vyznačující se tím, že se kondenzuje smíšený anhydrid sloučeniny obecného vzorce II
    X-A-B-OH (II) ve kterém
    А, В а X mají shora uvedený význam·s tím omezením, že X neznamená atom vodíku, připravený působením ethyl-chlorformiátu, se sloučeninou obecného vzorce III
    H-Trp-C-Y (III) ve kterém mají shora uvedený význam s tím omezením, že Y neznamená hydroxylovou skupinu, takto získaný peptid obecného vzorce I se popřípadě převede esterifikací, hydrolýzou nebo amonolýzou na jiný peptid obecného vzorce I, a z výsledného peptidu se popřípadě odštěpí chránící skupina nebo skupiny.
CS858531A 1984-11-30 1985-11-26 Process for preparing peptide with growth promotor activity CS255900B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848430255A GB8430255D0 (en) 1984-11-30 1984-11-30 Biologically active oligopeptides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS853185A2 CS853185A2 (en) 1987-07-16
CS255900B2 true CS255900B2 (en) 1988-03-15

Family

ID=10570500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS858531A CS255900B2 (en) 1984-11-30 1985-11-26 Process for preparing peptide with growth promotor activity

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0183245A3 (cs)
JP (1) JPS61143398A (cs)
KR (1) KR860004079A (cs)
AU (1) AU5038785A (cs)
CS (1) CS255900B2 (cs)
DE (1) DE183245T1 (cs)
DK (1) DK555285A (cs)
ES (1) ES8607987A1 (cs)
FI (1) FI854739A7 (cs)
GB (1) GB8430255D0 (cs)
HU (1) HUT41818A (cs)
IL (1) IL77150A0 (cs)
NO (1) NO854788L (cs)
PT (1) PT81575B (cs)
SU (1) SU1380615A3 (cs)
ZA (1) ZA859082B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5284828A (en) * 1990-05-14 1994-02-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Peptide compound and its preparation
US5430022A (en) * 1990-05-14 1995-07-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound and its preparation
DK53191D0 (da) * 1991-03-25 1991-03-25 Carlbiotech Ltd As Organosvovlforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
AU653009B2 (en) * 1991-04-08 1994-09-15 Ohta's Isan Co., Ltd. Food supplement for improved meat production
JP5290148B2 (ja) 2006-04-10 2013-09-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｄｉｓｈｅｖｅｌｅｄ（Ｄｖｌ）ＰＤＺ修飾因子

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1465235A (en) * 1975-04-29 1977-02-23 Sagami Chem Res Process for preparing peptides
CA1175810A (en) * 1979-03-30 1984-10-09 Frank A. Momany Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
RO80806A (ro) * 1979-04-06 1983-02-01 De Forenede Bryggerier As,Dk Procedeu pentru obtinerea enzimatica a peptidelor
GB2130590B (en) * 1982-11-10 1986-01-08 Erba Farmitalia Peptides
GB8319174D0 (en) * 1983-07-15 1983-08-17 Erba Farmitalia Biologically active heptapeptides

Also Published As

Publication number Publication date
EP0183245A2 (en) 1986-06-04
KR860004079A (ko) 1986-06-16
JPS61143398A (ja) 1986-07-01
PT81575B (en) 1987-09-21
SU1380615A3 (ru) 1988-03-07
ES8607987A1 (es) 1986-06-01
GB8430255D0 (en) 1985-01-09
HUT41818A (en) 1987-05-28
AU5038785A (en) 1986-06-05
CS853185A2 (en) 1987-07-16
FI854739L (fi) 1986-05-31
EP0183245A3 (en) 1988-11-02
IL77150A0 (en) 1986-04-29
FI854739A7 (fi) 1986-05-31
PT81575A (en) 1985-12-01
DK555285D0 (da) 1985-11-29
ES549226A0 (es) 1986-06-01
ZA859082B (en) 1986-08-27
FI854739A0 (fi) 1985-11-29
DE183245T1 (de) 1986-11-06
NO854788L (no) 1986-06-02
DK555285A (da) 1986-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ondetti et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors from the venom of Bothrops jararaca. Isolation, elucidation of structure, and synthesis
US4100274A (en) Polypeptide
FI60553C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande nonapeptidamidderivat
US4659693A (en) N,N&#39;-dialkyl substituted guanidino amino acyl residue substituted GRF-analog peptides
IE57648B1 (en) Growth promotants for animals
EP0014815A2 (de) Peptidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte sowie pharmazeutische Präparate mit einer dieser Verbindungen
DD217807A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter tetrapeptide
EP0000330A1 (de) Lipopeptide, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US4681871A (en) Pharmacologically active peptides
Katsoyannis et al. Synthetic Studies on Arginine-vasopressin: Condensation of S-Benzyl-N-carbobenzoxy-L-cysteinyl-L-tyrosyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-asparagine and its O-Tosyl Derivative with S-Benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-L-arginylglycinamide1
CS255900B2 (en) Process for preparing peptide with growth promotor activity
Hsieh et al. Angiotensin II analogs. 14. Roles of the imidazole nitrogens of position-6 histidine in pressor activity
US4567162A (en) Biologically active heptapeptides
SE461042B (sv) Peptider med tillvaextbefraemjande aktivitet jaemte veterinaera kompositioner innehaallande naemnda peptider
GB2130590A (en) Peptides
CA2185212A1 (en) Peptide derivatives
GB2109796A (en) Anorexigenic tripeptides, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4258151A (en) Pentapeptide modified resin
EP0056594B1 (de) Thymosin-alpha-1-Fragmente enthaltende Arzneimittel mit immunregulierender Wirkung und Thymosin-alpha-1-Fragmente
CH664573A5 (de) Gonadoliberin-derivate mit einer beta-aspartylgruppe, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittelpraeparate.
SU939440A1 (ru) Гептапептид в качестве стимул тора пам ти пролонгированного действи
US4948873A (en) Gonadoliberine analogues of high activity
GB2228937A (en) SDK (Ser-Asp-Lys) peptides
SU1342424A3 (ru) Способ получени производных хлоргидрата гептапептида
DE3876240T2 (de) Sorbin und abgeleitete peptide, die die absorption durch die mucosa erhoehen.