CS255896B2 - Process for preparing derivatives of aminoacids - Google Patents

Process for preparing derivatives of aminoacids Download PDF

Info

Publication number
CS255896B2
CS255896B2 CS857141A CS714185A CS255896B2 CS 255896 B2 CS255896 B2 CS 255896B2 CS 857141 A CS857141 A CS 857141A CS 714185 A CS714185 A CS 714185A CS 255896 B2 CS255896 B2 CS 255896B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
oder
der
alkyl
und
phenyl
Prior art date
Application number
CS857141A
Other languages
English (en)
Other versions
CS714185A2 (en
Inventor
Otto Roos
Gerd Schnorrenberg
Walter Loesel
Ingrid Wiedemann
Wolfgang Gaida
Wolfgang Hoefke
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CS714185A2 publication Critical patent/CS714185A2/cs
Publication of CS255896B2 publication Critical patent/CS255896B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových derivátů aminokyslein obecného vzorce I
NHR
SR, (CH,).
I I
CH^CH-CO-NH-CH-CO-A a jejich solí, přičemž předmětem vynálezu je způsob výroby těchto látek.
Dále vynález popisuje farmaceutické prostředky obsahující shora uvedené sloučeniny jako účinné látky a jejich použití léčiv.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I
Rj znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
R představuje atom vodíku, acetylovou skupinu nebo terč, butoxykarbonylovou skupinu a
A znamená zbytek prolinu, 4-karboxythiazolidin-3-ylový zbytek, zbytek (5-methoxy-2-oxo-
1,3-dioxolen~4-yl) methylesteru prolinu,zbytek O-pivaloyloxymethylesteru prolinu nebo 4-(pivaloxymethoxykarbonyl) thiazolidin-3-ylový zbytek, přičemž shora uvedené zbytky jsou navázány peptidickou vazbou přes atom dusíku.
Nové sloučeniny obecně obsahují několik center asymetrie a vyskytují se tedy jako diastereomery nebo ve formě jejich racemátu, popřípadě racemických směsí. Vynález zahrnuje jak tyto racemické směsi, tak i jednotlivé diastereomery. Výhodné jsou ty enantiomery, v nichž asymetrické atomy uhlíku mají konfiguraci S.
Výše zmíněné racemáty je možno obvyklým způsobem, například frakční krystalizací, chemickým nebo biochemickým štěpením, obohacovat jednotlivými stéricky jednotnými formami nebo je získát v Čistém stavu.
Sloučeniny podle vynálezu existují ve formě svých vnitřních solí (betainů) a mohou tedy tvořit soli jak s kyselinami, tak s bázemi. Jako příklady anorganických bází vhodných к tomuto účelu lze uvést amoniak, hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo draselný, nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid vápenatý nebo hořečnatý, jako vhodné organické báze pak lze uvést N,N'-dibenzylethylendiamin nebo triethylamin. Jako příklady kyselin vhodných к přípravě solí lze uvést halogenovodíkové kyseliny, kyselinu sírovou nebo sulfonové kyseliny.
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich soli připravují tak, že se sloučeniny obecného vzorce II
NHR I
Br 1 (ch2)4
(II)
CH-CO-NH-CH-CO-A ve kterém
R a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s merkaptosloučeninou obecného vzorce III
HS - Ry ve kterém
R^ má shora uvedený význam, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na sůl.
Reakce intermediárního bromderivátu obecného vzorce II s merkaptosloučeninou obecného vzorce III se s výhodou provádí v etheru jako reakčním rozpouštědle. Reakcí s thioloctovou kyselinou se získá odpovídající acetylmerkaptosloučenina z níž je možno acetylovou skupinu odštěpit působením silné báze.
Výchozí látky obecného vzorce II se připravují z jednotlivých aminokyselin kondezačními reakcemi obvyklými v chemii peptidů, za použití aktivovaných forem příslušných kyselin, popřípadě kondenzačních činidel. Jako skupiny aktivující karboxylovou funkci přicházejí v úvahu zbytky chloridu kyseliny, azidu, anhydridu, p-nitrofenylesteru, kyanmethylešteru apod. Jako kondenzační činidlo se s výhodou používá karbonyldiimidazol, dicyklohexylkarbodiimid, ethoxyacetylen, difenylfosforylazid nebo ester kyseliny chlormravenčí. Reakce se uskutečňují při teplotě mezi 0 °C a +10 °C. Konkrétní přípravy výchozích látek jsou uvedeny v příkladech provedení.
V daném případě se jako výhodné ukázalo použití methylenchloridu jako rozpouštědla společně s dicyklohexylkarbodiimidem a triethylaminem.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou známé.
Deriváty aminokyselin obecného vzorce I vykazují silný a dlouhodobý účinek na snižování krevního tlaku, který se zakládá na inhibici enzymu konvertujícího angiotensin I a tím na blokádě tvorby vasokonstrikčně působícího angiotensinu II z angiotensinu I. Mimoto působí sloučeniny podle vynálezu inhibiČně na enzym kininasu II, odpovědný za odbourávání bradykininu, kterýžto enzym se pokládá identický a výše zmíněným konventujícím enzymem. Protože bradykinin působí rozšíření cév, je tímto doplňkovým účinkem hypotensivní účinek nových sloučenin zasílen. Bradykininem vyvolané snížení krevního tlaku normálních krys je aplikací nových sloučenin zesíleno. Projevem tohoto účinku by rovněž mohl být hypotensivní účinek pozorovaný u předem neošetřených, geneticky hypertensivních krys.
U narkotisovaných krys, u nichž byl irttravenosním podáním 0,1 mg/kg angiotensinu I zvýšen krevní tlak, vede intravenosní aplikace Ы-рф*-(3-feny1-2-S-merkaptopropanoyl)-S-lysyl]thiazolidin-4-S-karboxylové kyseliny к dlouhotrvajícímu snížení krevního tlaku o 60 %. N-[n*·-(3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl)-S-lysyl]-S-prolin vykazuje při tomto testu 57% účinnost.
N-fN1*-(3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl)-S-lysyl]thiazolidin-4-S-karboxylová kyselina vykazuje in vitro na enzym konvertující angiotensin I inhibiční aktivitu ΙΟ^θ =4,6 . 10~9 [mJ; hodnoty IC5O pro (3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyll-S-lysyl] -S-prolin činí 2,7 . 108
См].
Jako hodnota IC^q se označuje taková koncentrace, která z 50 % inhibuje enzym konvertující angiotensin I [viz H. S. Cheung, D. W. Cushman, Biochem. Biophys. Acta 293, 451 (1973)].
К terapeutickému použití se nové sloučeniny mísí s běžnými farmaceutickými plnidly nebo nosnými látkami, pojidly, látkami způsobujícími rozpad tablet, kluznými látkami, zahušfovadly nebo ředidly. Jako farmaceutické formy přicházejí v úvahu například tablety, kapsle, čípky, roztoky, sirupy, emulze nebo dispergovatelné prášky, přičemž tyto lékové formy mohou popřípadě obsahovat další známé účinné látky, například saluretika, diuretika nebo/a angihypertonika.
Vhodné tablety je možno připravit například smísením účinné látky se známými pomocnými látkami, jako jsou například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, látky způsobující rozpad tablet, jako kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, pojidla, jako škrob nebo želatina, kluzné látky, jako stearát hořečnatý nebo mastek, nebo/a činidla к docílení depotního účinku, jako karboxypolymethylan, karboxymetylcelulosa, acetátftalát celulosy nebo polyvinylacetát.. Tablety mohou sestávat z několika vrstev.
Obdobně je možno vyrábět dražé potahováním jader dražé, připravených analogicky jako tablety, za použití obvyklých činidel používaných к povlékání jader dražé, jako jsou například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek oxid titaničitý nebo cukr. К docílení depotního efektu nebo к zamezení projevů inkompatilibity může jádro dražé rovněž sestávat z několika vrstev, stejně tak i povlaky dražé mohou к dosažení depotního učinku sestávat z několika vrstev. Při výrobě těchto lékových forem jo možno používat pomocné látky uvedené výše u přípravy tablet.
Sirupy s obsahem účinných látek., mohou dále obsahovat ještě sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr, jakož i látky к zlepšení chuťových vlastností, například aromatické přísady jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Tyto sirupy mohou mimoto obsahovat pomocné suspendační prostředky nebo zahušťovadla, jako natriumkarboxymethylcelulosu, smáčedla, například kondenzační produkty masných alkoholů s ethylenoxidem, nebo ochranné látky, jako p-hydroxybenzoát.
Injekční roztoky se připravují obvyklým způsobem, například za použití konzervačních prostředků, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako alkalických solí ethylendiaminotetraoctové kyseliny, a za případvku vhodných látek usnadňujících rozpouštění, a plní se jimi injekční lahvičky nebo ampule.
Kapsle obsahující jednu nebo několik účinných látek, popřípadě kombinaci účinných látek, je možno připravit tak, že se účinná látka mísí s inertními nosiči, jako mléčný cukr nebo sorbit, a směsi se plní Želatinové kapsle.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, popřípadě jejich soli se aplikují v denních dávkách pohybujících se od 5 do 500 mg, s výhodou od 10 do 100 mg, přičemž aplikace se může provádět jednou až čtyřikrát denně.
Vynález blíže ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Struktura všech syntetisovaných sloučenin v příkladech byla potvrzena NMR spektroskopií.
Příklad 1
N-fN^- (3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl)-S-lysylj-S-prolin
--COOH
10,7 g (26,7 mmol) terč.butylesteru N-(N^-terc.butoxykarbonyl-S-lysyl)-S-prolinu a
6,11 g /26,7 mmol) 3-fenyl-2-R-brompropionové kyseliny se rozpustí ve 270 ml bezvodého dichlormethanu а к roztoku se při teplotě 0 °C za míchání přidá 5,5 g (26,7 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, vysrážený derivát močoviny se odsaje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a nerozpustné podíly se odfiltrují. Organická fáze se postupně promyje 5% roztokem hydrogensíranu draselného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořeČnatým a ethylacelát se oddestiluje ve vakuu. Jako olejovitý zbytek se získá 14 g (85,8 % teorie) produktu tvořeného podle MNR spektroskopie terč.butylesterem N-fN^-(3-fenyl-2-R-brompropanoyl)-Nř-terč.butoxykarbonyl-S-lysylJ-S-prolinu.
К zavedení acetylmerkaptoskupiny se 3,48 g (45,8 mmol) thioloctové kyseliny rozpustí ve 120 ml bezvodého etheru a 4,62 g (45,8 mmol) triethylaminu a při teplotě 0 °C se к roztoku přidá 14 g (22,9 mmol) brqmderivátu získaného výše. Směs se 90 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se nechá přes noc stát, vysrážený triethylamin-hydrobromid se odsaje a filtrát se oddestiluje ve vak.uu. Jako zbytek se získá 15,5 g hnědého olejovitého materiálu, který po chromtografickém vyčištění na silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a n-hexanu jako elučního činidla poskytne 9,4 g (67,7 % teoerie) terč, butylesteru Ν-£*Ν,ζ·-(3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl)-N^-terc.butoxakarbonyl-S-lysyl?-S-prolinu.
К zmýdelnění terc.butylesteru a současnému odštěpení Ν'—terč.butoxykarbonylové chránicí skupiny se 5,5 g (9,08 mmol) esteru získaného v předcházejícím odstavci rozpustí ve 150 ml trifluoroctové kyseliny a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Po oddestilování trifluroctové kyseliny ve vakuu se zbytek ještě několikrát rozpustí v dichlormethanu a odpaří. Odparek se rozpustí v roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vytřepe se ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení se oddestilují ve vakuu. Získá se zbytek o hmotnosti 0,5 g. Vodná fáze se nasytí chloridem sodným a znovu se extrahuje dichlormethanem. Po vysušení síranem hořečnatým a odpaření se získají další 3 g (dohromady 3,5 g) ztuhlého pěnovitého produktu, který podle NMR spektroskopie strukturně odpovídá sloučenině uvedené v názvu.
Rf = 0,22 (silikagel; butanol - kyselina octová - voda 3:1:1).
Příklad 2
N-£N°^-(3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl)-S-lysyl]-thiazolidin-4-S-karboxylová kyselina
3,5 g (7,6 mmol) N*-(3-fenyl-2-R-brompropanoyl)-Nt>-terč.butoxykarbonyl-S-lysinu a 1,4 g (7,6 mmol) hydrochloridu methylesteru thiazolidin-4-S-karboxylové kyseliny se rozpustí v 70 ml bezvodého dichlormethanu а к roztoku se za míchání a chlazení na 0 °C přidá nejprve 769 mg (7,6 mmol) triethylaminu a pak 1,6 g (7,6 mmol) η,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se při teplotě místnosti míchá zhruba 17 hodin, pak se vysrážená dicyklohexylmočovina odsaje a rozpouštědlo se oddestiluje. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se po ochlazení znovu zfiltruje a organická fáze se postupně promyje zředěným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu. Získá se 4,1 g surového olejovitého reakčního produktu, který se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití stejných dílů ethylacetátu a n-hexanu jako elučního činidla. Získá se 2,9 g (68,8 % teorie) methylesteru N-fN*-(3-fenyl-2-R-brompropanoyl)-N^-terč.butoxykarbonyl-S-lysyl]thiazolidin-4-S-karboxylové kyseliny ve formě ztuhlé pěny, která se krystaluje z etheru.
Rf = 0,43 /silikagel; ethylacetát - n-hexan 2:1).
К výměně bromu za acetylmerkaptoskupinu se к roztoku 792 mg (10,4 mmol) thioloctové kyseliny ve 35 ml bezvodého etheru pod dusíkem a za chlazení ledem pomalu přidá 1,05 g (10,4 mmol) triethylaminu a pak se směs za míchání přikape к roztoku 2,9 g (5,2 mmol) shora získaného bromderivátu ve 20 ml ethylacetátu. Reakční směs se 60 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zfiltruje se a roztok se postupně promyje zředěným roztokem hydrogensíranu draselného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a nažloutlý olejovitý zbytek o hmotnosti 3,3 g se chromatograficky čistí na sloupci 100 g silikagelu za použití směsi ehylacetátu a n-hexanu (2 : 1) jako elučního činidla. Získá se
1,9 g (64,1 % teorie) čistého methylesteru (3-fenyl-2-S-ace tylmerkaptopropanoy 1)
-terč. butoxykarbonyl-S-lysyl}thiazolidin-4-S-karboxylové kyseliny ve formě ztuhlé pěny.
Rf = 0,36 (silikagel; ethylacetát - n-hexan 2:1).
К odštěpení terč, butoxykarbonylové chránící skupiny se 1,9 (3, 33 mmol) shora připrapravené acetylmerkaptosloučeniny 3 hodiny míchá při teplotě místnosti se 40 ml trifluoroctové kyseliny, pak se směs ve vakuu odpaří к suchu а к odstranění zbylých stop trifluoroctové kyseliny se postupně třikrát za sebou rozpustí v acetonu a chloroformu a znovu odpaří. Získá se 2,7 g methylesteru (3-fenyl-Ž-S-acetyl-merkaptopropanoyl)-S-lysyl]thiazolidin-4-S-karboxylové kyseliny ve formě viskosního oleje.
Rf = 0,23 (silikagel; chloroform - methanol - ledová kyselina octová 90 : 10 : 5).
К současnému zmýdelnění methylesterového seskupení a esterového zbytku thioloctové kyseliny se 2,7 g (3,3 mmol) shora získaného reakčního produktu rozpustí ve 20 ml methanolu a 40 ml vody, а к roztoku se přidají 4 ml 5N hydroxidu sodného. Po míchání trvajícím 1,5 hodiny se přidají při teplotě místnosti 2 ml 5N hydroxidu sodného a směs se dále míchá ještě
1,5 hodiny. Methanol se oddestiluje ve vakuu, к zbytku se přidá voda a směs se vytřepe dichlormethanem.
Vodná fáze se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vyloučený viskosní olej se oddělí v dělicí nálevce, rozpustí se v malém množství vody a vyčistí se chromatografií na 100 g pryskyřice Dowex 50 W x 4, za použití 5% vodného pyridinu jako elučního činidla.
Získá se 700 mg (45,9 % teorie) Ν-Γν^- (3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl)-S-lysyl]-thiazolidin-4-S-karboxylové kyseliny, která je podle NMR spektroskopie čistá.
= 0,52 (silikagel; ethylacetát - butanol - voda - kyselina octová 1:1:1:1).
Příprava výchozích látek
N^- (3-fenyl-2-R-brompropanoyl)-N^-terc.butoxykarbonyl-S-lysin
3,25 g (14,2 mmol) 3-fenyl-2-R-brompropionové kyseliny a 3,7 g (14,2 mmol) methylesteru N^-terc.butoxykarbony1-S-lysinu se rozpustí v 70 ml bezvodého dichlormethanu, za míchání a chlazení na 0 °C se přidá 2,9 g (14,2 mmol) N,N *-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odsaje, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se vyjme ethylacetátem. Po ochlazení a nové filtraci se organická fáze postupně promyje zředěným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu к suchu. Krystalický odparek o hmotnosti 6,2 g poskytne po překrystalování ze směsi ethylacetátu a n-hexanu 4,8 g (71,1 % teorie) methylesteru sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 97 až 98 °C.
Rf = 0,49 (silikagel; ethylacetát - n-hexan 2 : 1).
Rf - 0,7 (silikagel; chloroform - methanol - ledová kyselina octová 90 : 10 : 5).
К zmýdelnění methylesterového seskupení se 4,8 g (10,2 mmol) methylesteru (3-fenyl-2-R-brompropanoyl)-Ы^-terc.butoxykarbonyl-S-lysinu rozpustí v 50 ml methanolu а к roztoku se za chlazení vodou s ledem a za míchání přidá 11 ml 1N louhu sodného (11 mmol). Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se methanol odpaří ve vakuu, vodný odparek se zředí vodou a vzniklý zakalený roztok se po okyselení 5% roztokem hydrogensíranu draselného extrahuje dichlormethanem. Krystalický produkt vyloučení z dichlormethanového roztoku se odsaje (2,32 g) a z filtrátu se získají ještě další 2 g krystalického materiálu. Obě tyto frakce se spojí a překrystalizují se z chloroformu s malým množstvím methanolu. Získá se 3,1 g (66,4 l teorie) sloučeniny uvedené v názvu, tající za rokladu při 178 až 179 °C.
Rf = 0,55 (silikagel; chloroform - methanol - ledová kyselina octová 90 : 10 : 5) .
Příklad 3
N-/ И—(3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl)-S-lysyl]-thiažolidin-4-S-karboxylová kyselina .
S-acetylderivát sloučeniny uvedené v názvu příkladu 2 se získá opakováním postupu popsaného v příkladu 2 s tím rozdílem, že se použije namísto thiazolidinmethylesteru příslušného terč.butylesteru thiazolidin-4-S-karboxylové kyseliny a v jediném reakčním stupni se působením trifluoroctové kyseliny zmýdelní terč.butylesterové seskupení v reakčním produktu za současného odštěpení chránící skupiny na koncovém dusíku.
Příklad 4
N-^N^-(3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl)-S-lysyl]-S-prolin
К roztoku 0,989 g (13 mmol) thioloctové kyseliny ve 45 ml bezvodého etheru a 1,31 g (13 mmol) triethylaminu se pod dusíkem za míchání přikape roztok 3,7 g (6,5 mmol) methylesteru (3-fenyl-2-R-brompropanoyl)terč.butoxykarbonyl-S-lysyl]-S-prolinu ve 30 ml ethylacetátu. Reakční směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zfiltruje se a filtrát se postupně promyje zředěným roztokem hydrogensíranu draselného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Jako zbytek se získá 4,0 g nažloutlého oleje, který se vyčistí chromatografií na 120 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu (2 : 1) jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 3,0 g (81,9 % teorie) čistého methylesteru (3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl)-N^-terc.butoxykarbonyl-S-lysyl]-S-prolinu ve formě bezbarvého oleje.
Rf = 0,26 (silikagel; ethylacetát - n-hexan 2:1).
Odštěpením chránících skupin postupem popsanýjn v příkladu 2 se získá 1,7 g (78,7 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
Rf = 0,52 (silikagel; ethylacetát - butanol - voda - kyselina octová 1:1:1:1). Příklad 5
RSS-diastereomer analogický produktu připravenému v příkladu 4 se získá tak, že se jako výchozí látka použije R-bromderivát odpovídajícího S-isomeru, tj. methylester N-fN^-O-fenyl-2-S-brompropanoyl)-N^-terc.butoxykarbonyl-S-lysyl]-S-prolinu.
Rf = 0,44 (silikagel; n-butanol - ledová kyselina octová - voda 3:1:1).
Příklad 6 (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylester N-fN*-(3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl) -S-lysyl]-S-prolinu
A. 2,6 g (4,7 mmol) Ν-£νλ-(3-fenyl-2-R-brompropanoyl)-NÉ-terč.butoxykarbonyl-S-lysyl]-S-prolinu se rozpustí ve 400 ml acetonu а к roztoku se postupně přidá 500,5 mg (5 mmol) hydrogenuhličitanu draselného, 141 mg (0,85 mmol) jodidu draselného a 965 mg (5 mmol) 4-brommethyl-5~methyl-2-oxo-l,3--dioxolenu. Reakční roztok se v dusíkové atmosféře za míchání 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a filtrací se zbaví nerozpustných podílů. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a ethylacetát se oddestiluje ve vakuu. Odparek o hmotnosti
2,8 g se vyčistí chromatografií na 90 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu (2 : 1) jako elučního činidla. Získá se 2,3 g (73,4 % teorie) olejovitého produktu, který podle NMR spektroskopie odpovídá příslušnému (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylesteru prolinu.
Rf = 0,68 (silikagel; ethylacetát - n-hexan 2 : í).
B. К výměně bromu za acetylmerkaptoskupinu se k roztoku 525 mg (6,9 mmol) thioloctové kyseliny ve 20 ml bezvodého etheru v dusíkové atmosféře za chlazení ledem pomalu přidá 0,7 g (6,9 mmol) triethylaminu a výsledný roztok se za míchání přikape k roztoku 2,3 g (3,5 mmol) shora uvedeného bromderivátu ve 20 ml bezvodého etheru a 10 ml ethylacetátu. Reakční směs se ještě 90 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zfiltruje se a filtrát se postupně promyje zředěným roztokem hydrogensíranu draselného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu. Jako zbytek se získá 2,3 g nažloutlého oleje, který po chromatografickém vyčištění na 7,5 g silikagelu га použití směsi ethylacetátu a n-hexanu (2 : 1) jako elučního činidla poskytne 1,7 g (74,4 % teorie) (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylesteru N-[NÁ- (3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl)-N^-terc.-butoxykarbonyl-S-lysylJ-S-prolinu.
C. К odštěpení N^-terc.butoxykarbonylové chránicí skupiny lysinového zbytku se 1,7 g (2,57 mmol) produktu připraveného ve otupni В 3 hodiny míchá při teplotě v místnosti se ml trifluoroctové kyseliny, pak se směs odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se k odstranění zbylé trifluoroctové kyseliny postupně třikrát za sebou rozpustí v acetonu a chloroformu a znovu odpaří. Získá se 2,3 g sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 7
N-(3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl)-N terč.-butoxykarbonyl-S-lysyl]-S-prolin
3,9 g (6,9 mmol) methylesteru Ы-[ыг-(3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl)-Nř-terč.butoxykarbonyl-S-lysylJ-S-prolinu (syntetisován postupem podle příkladu 2) se zmýdelní tříhodinovou reakcí v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti s 10,5 ml 5N hydroxidu sodného ve 40 ml 50 % vodného methanolu.
Získá se 2,9 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé amorfní pevné látky.
Rf = 0,57 (silikagel; chloroform -methanol - ledová kyselina octová 90:10:5). Příklade (5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl) methylester N-fN’*’- (3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl)-N^-terc.butoxykarbonyl-S-lysyl|-S-prolinu
A. Methylester N-(N*-(3-fenyl-2-R-brompropanoyl)-Nfc-terč.butoxykarbonyl-S-lysyl[-S-prolinu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 13,2 g (28,9 mmol) N’A-(3-fenyl-2-brompropanoyl)-N^-terc. butoxykarbonyl-S-lysinu a 4,8 g (28,9 mmol) hydrochloridu methyl-.steru S-prolinu kondenzační metodou popsanou v příkladu 2,· za použití N,N'-dicyklokarbodiimidu jako kondenzačního činidla.
Získá se 12,8 g surového olejovitého reakčního produktu, který po chromatografickém vyčištění (silikagel; ethylacetát - n-hexan 2:1) poskytne 8,9 g (54 % teorie) žádané sloučeniny ve formě amorfní pevné látky.
B. К zmýdelnění methylesteru uvedeného v názvu odstavce A se 4 g (7 mmol) této slouče niny rozpustí ve 40 ml methanolu, přidá se 7,5 ml (7,5 mmol) IN hydroxidu sodného a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Methanol se oddestiluje ve vakuu, zbytek se zředí vodou a okyselí s.e zředěným roztokem hydrogensíranu draselného. Vyloučený pevný materiál se odsaje a po £tomytí vodou se vysuší ve vakuu nad oxidem fosforečným.
S* «
Výtěžek produktu činí 3,4 g (87,6 % teorie).
Rf = 0,6 (silikagel; chloroform - methanol - ledová kyselina octová 90*10:5).
C. (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y1)methylester N-fN^-(3-fenyl-2-R-brompropanoyl)-N*>-ter.butoxykarbony1-S-lysyl]-S-prolinu
2,6 g (4,7 mmol) kyseliny připravené v odstavci В se rozpustí ve 40 ml acetonu а к roztoku se postupně přidá 500,5 mg (5 mmol) hydrogenuhličitanů draselného, 141 mg (0,85 mmol) jodidu draselného a 965 mg (5 mmol) 4-brommethyl-5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolenu. Reakční roztok se v dusíkové atmosféře za míchání 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a filtrací se zbaví vysráženého chloridu draselného. Filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a ethylacetát se oddestiluje ve vakuu. Olejovitý odparek o hmotnosti 2,8 g se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu (2:1) jako elučního činidla. Získá se 2,3 g (73,4 % teorie) olejovitého produktu, který podle NMR spektroskopie odpovídá sloučenině uvedené v názvu.
Rf = 0,68 (silikagel; ethylacetát - n-hexan 2:1).
D. (5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl) met hýle ster N-ÍN'*'- (3-fenyl-2-S-acetylmerkapto) -N*-terc.butoxykarbonyl-L-lysylJ-S-prolinu
К roztoku 525 mg (6,9 mmol) thioloctové kyseliny ve 20 ml bezvodého etheru se v dusíkové atmosféře za chlazení ledem pomalu přidá 700 mg (6,9 mmol) triethylaminu а пак se к němu za míchání přikape roztok 2,3 g (3,45 mmol) bromderivátu z odstavce C ve 20 ml bezvodého etheru a 10 ml^ethylacetátu. Reakční směs se ještě 90 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zfiltruje se a filtrát se postupné promyje zředěným roztokem hydrogensíranu draselného*, roztokem hydrogenuhličitanů sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu. Jako zbytek se získá
2,3 g gleje, který po chromatografickém vyčištění na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hé^aňu (2:1) jako elučního činidla poskytne 1,7 g (74,4 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého viskosního oleje.
R^- 0,21 (ethylacetát - n-hexan 2:1).
Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech lze rovněž připravit následující sloučeniny:
N-£nX- (3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl)-N£-acetyl-S-lysyl]-S-prolin;
Rf - 0,49 (silikagel; butanol - kyselina octová - voda 3:2:1);
pivaloyloxymethylester Ν-(ν^- (3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl)-S-lysylJ-S-prolinu;
Rf = 0,36 (silikagel; ethylacetát - methanol 9:1).
pivaloyloxymethylester N-j^N^-(3-fenyl-2-S-acetyl-merkaptopropanoyl)-S-lysyl]thiazolidin-4-S-karboxylové kyseliny.
RSS-diastercomery analogické sloučeninám uvedeným výše, konkrétně Ν-Γν^-(3-fenyl~2-R~ -acetyInierkaptopropanoy 1) -S-lysy]j-S-prolin a N-jNc- (3-feny 1-2-R-merkaptopropanoyl) -N*·'-acet.yl--S-lysyl]-S-prolin, se získají tak, že se jako výchozí materiál použije namísto R-bromderivátu odpovídající S-isomer, tj. 3-fenyl-2-S-brompropionová kyselina.
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle vynálezu.
a) Dražé
Jedno jádro dražé obsahuje:
účinná látka podle Vynálezu 10,0 mg
mléčný cukr 60,0 mg
kukuřičný škrob 35,0 mg
želatina 3,0 mg
stearát hořečnatý 2,0 mg
celkem 110,0 mg
Příprava:
Směs účinné látky s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem se po ovlhčení 10% vodným roztokem želatiny granuluje přes síto o velikosti ok 1 mm, granulát se vysuší při teplotě 40 °C a znovu se protluče sítem. Výsledný granulát se smísí se stearátem hořečnatým a ze směsi se vylisují jádra dražé. Takto získaná jádra se obvyklým způsobem potahují za pomoci vodné suspenze cukru, oxidu titaničitého, mastku a arabské gumy. Hotová dražé se pak vyleští včelím voskem.
b) Tablety
Složení:
účinná látka podle vynálezu
10,0 mg
mléčný cukr 70,0 mg
kukuřičný škrob ·· 50,0 mg
rozpustný škrob 7,0 mg
stearát hořečnatý 3,0 mg
celkem 140,0 mg
Příprava:
Účinná látka a stearát hořečnatý se za použití vodného roztoku rozpustného škrobu granulují, granulát se vysuší a důkladně se promísí s mléčným cukrem a kukuřičným ‘škrobem. Ze směsi se pak lisují tablety o hmotnosti 230 mg, z nichž každá obsahuje 100· mg účinné látky.
c) Injekční roztok
Složení:
účinná látka podle vynálezu 5,0 mg
ethanolamin 60,0 mg
chlorid sodný 20,0 mg
destilovaná voda doplnit do 2 ml
Příprava :
Účinná látka spolu s pomocnými látkami se rozpustí v dostatečném množství destilované vody a potřebným množstvím vody se doplní na žádanou koncentraci. Roztok se žfiltruje a za aseptických podmínek se jím plní ampule o objemu 2 ml. Ampule se sterilizují a uzavřou. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
d) Kapsle
Složení:
účinná látka podle vynálezu 10,0 mg
mléčný cukr 250,0 mg
kukuřičný škrob 40,0 mg
mastek 10,0 mg
celkem 310,0 mg
Příprava:
Účinná látka, mléčný cukr a kukuřičný škrob se nejprve smísí ve vhodné míchačce a směs se pak rozemele v mlýnu. Výsledná směs se znovu přenese do míchačky, důkladně se promísí s mastkem a-strojově se plní do tvrdých želatinových kapslí.
e) Cípky
Složení:
účinná látka podle vynálezu 0/1 g
kakaové máslo (teplota tání
36 až 37 °C) . 1,6 g
karnaubský vosk M 9
celkem 1/8 g
Příprava:
Kakaové máslo a karnaubský vosk se roztaví, důkladně se promísí a ochladí se na 45 °C.
Do této hmoty se vmíchá jemně rozpráškovaná účinná látka, směs se pak lije do mírně předchlazených šípkových forem vhodné velikosti a nechá se zchladnout.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby derivátů aminokyselin obecného vzorce I
    NHR (I) ve kterém znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
    R představuje atom vodíku, acetylovou skupinu nebo terč.butoxykarbonylovou skupinu a
    A znamená zbytek prolinu, 4-karboxythiazolidin-3-ylový zbytek, zbytek (5-methyl-2-oxo-1,3 dioxolen-4-yl)methylesteru prolinu, zbytek O-pivaloyloxymethylesteru prolinu nebo 4-(pivaloyloxymethoxykarbonyl)thiazolidin-3-ylový zbytek, přičemž shora uvedené zbytky jsou navázány peptidickou vazbou přes atom dusíku a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
    NHR ve kterém
    Br (CH,)4
    I I
    CH2-CH-CO-NH-CH-CO-A (II)
    R a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s merkaptosloučeninou obecného vzorce III
    HS - Rj^ ve kterém (III) na má shora uvedený význam a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede
CS857141A 1984-10-05 1985-10-04 Process for preparing derivatives of aminoacids CS255896B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843436569 DE3436569A1 (de) 1984-10-05 1984-10-05 Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS714185A2 CS714185A2 (en) 1987-06-11
CS255896B2 true CS255896B2 (en) 1988-03-15

Family

ID=6247192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS857141A CS255896B2 (en) 1984-10-05 1985-10-04 Process for preparing derivatives of aminoacids

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0176999A3 (cs)
JP (1) JPS61275297A (cs)
KR (1) KR860003271A (cs)
AU (1) AU4840685A (cs)
CS (1) CS255896B2 (cs)
DD (2) DD238981A5 (cs)
DE (1) DE3436569A1 (cs)
DK (1) DK454185A (cs)
ES (6) ES8704185A1 (cs)
FI (1) FI853851L (cs)
GR (1) GR852390B (cs)
HU (1) HUT39192A (cs)
IL (1) IL76575A0 (cs)
NO (1) NO853947L (cs)
PL (1) PL255624A1 (cs)
PT (1) PT81252B (cs)
ZA (1) ZA857663B (cs)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU537592B2 (en) * 1979-04-02 1984-07-05 E.R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldipeptides
DE3271043D1 (en) * 1981-11-09 1986-06-12 Merck & Co Inc N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents
DE3243370A1 (de) * 1982-11-24 1984-05-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Benzoylthioverbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES556999A0 (es) 1987-12-16
ES557003A0 (es) 1987-12-16
KR860003271A (ko) 1986-05-21
ES8706721A1 (es) 1987-07-01
ES557000A0 (es) 1987-07-01
ZA857663B (en) 1987-06-24
EP0176999A3 (de) 1987-04-01
HUT39192A (en) 1986-08-28
PL255624A1 (en) 1987-11-02
FI853851A7 (fi) 1986-04-06
DE3436569A1 (de) 1986-04-10
FI853851L (fi) 1986-04-06
DK454185D0 (da) 1985-10-04
NO853947L (no) 1986-04-07
IL76575A0 (en) 1986-02-28
FI853851A0 (fi) 1985-10-04
PT81252A (de) 1985-11-01
ES557001A0 (es) 1987-07-01
AU4840685A (en) 1986-04-10
EP0176999A2 (de) 1986-04-09
DD258612A5 (de) 1988-07-27
GR852390B (cs) 1986-02-04
ES8800959A1 (es) 1987-12-01
ES557002A0 (es) 1987-12-01
ES8801321A1 (es) 1987-12-16
DD238981A5 (de) 1986-09-10
ES8801320A1 (es) 1987-12-16
ES8704185A1 (es) 1987-03-16
PT81252B (de) 1987-08-27
ES8706722A1 (es) 1987-07-01
DK454185A (da) 1986-04-06
ES547601A0 (es) 1987-03-16
CS714185A2 (en) 1987-06-11
JPS61275297A (ja) 1986-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3887307T2 (de) Sulfhydryl enthaltende tricylische Lactame und ihre pharmakologische Verwendung.
JP2003520266A (ja) γ−セクレターゼ阻害薬
DE19638020A1 (de) Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel
DE19750002A1 (de) Phosphonsäure-substituierte Benzazepinon-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0172552A2 (de) Bicyclische Carbonsäuren und deren Alkylester, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
FI74705B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya kristallina bensotiazindioxidsalter.
CS621585A2 (en) Method of analynprolinone derivatives production
US4757069A (en) Pyridazodiazepine derivatives
DE69521595T2 (de) Optisch-aktives Benzothiepin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US3868457A (en) Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
EP0000353A2 (de) Bicyclische Thiadiazaverbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte bei deren Herstellung, und Arzneimittel welche diese Verbindungen oder Zwischenprodukte enthalten
GB2214181A (en) 1,2-ethylene diamine compounds
EP0316279A2 (de) Veresterte azacyclische Hydroxyverbindungen
DE69718968T2 (de) 3-(bis-substituierte-phenylmethylen)oxindol-derivate
DE69732715T2 (de) Tachykinin antagoniste
US4464384A (en) 2-Phenylimidazo[2,1-b]benzothiazole compounds, salts thereof, process of producing them, and pharmaceutical compositions containing them
EP0665228A1 (de) Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4026614A1 (de) Phosphonopyrrolidin- und piperidin-haltige pseudopeptide vom statintyp, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren
CS255896B2 (en) Process for preparing derivatives of aminoacids
GB2148296A (en) 1,2-dithiolan derivatives, process for their production pharmaceutical compositions containing them and their use
DE4019080A1 (de) Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0266308A1 (de) Indolo-pyrazino-benzodiazepin-Derivate
EP0113880A2 (de) Neue 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung
DE3432307A1 (de) Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
EP0069894B1 (de) Optisch aktives Dipeptide, seine pharmazeutisch verträglichen Salze, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate