CS255878B2 - Process for preparing embonates of qinolcarboxylic acids and derivatives thereof - Google Patents

Process for preparing embonates of qinolcarboxylic acids and derivatives thereof Download PDF

Info

Publication number
CS255878B2
CS255878B2 CS865351A CS535186A CS255878B2 CS 255878 B2 CS255878 B2 CS 255878B2 CS 865351 A CS865351 A CS 865351A CS 535186 A CS535186 A CS 535186A CS 255878 B2 CS255878 B2 CS 255878B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
derivatives
group
acids
embonates
Prior art date
Application number
CS865351A
Other languages
English (en)
Other versions
CS535186A2 (en
Inventor
Klaus Grohe
Herbert Voege
Arundev H Naik
Martin Scheer
Manfred Federmann
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CS535186A2 publication Critical patent/CS535186A2/cs
Publication of CS255878B2 publication Critical patent/CS255878B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C07C65/11—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic with carboxyl groups on a condensed ring system containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C07C65/15—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic with carboxyl groups on a condensed ring system containing more than two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby embonátů chinolonkarboxylových kyselin a jejich derivátů. Vyráběné sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva v humánní a veterinární medicíně.
Chinolonkarboxylové kyseliny, jejich deriváty, jakož i jejich soli jsou již známými sloučeninami (srov. DE-OS 3 033 157). Tyto sloučeniny se vyznačují vynikajícími baktericidními vlastnostmi. Jejich perorální použití ve formě roztoků, suspenzí nebo příměsí do krmiv nebo do pitné vody je však omezeno v důsledku jejich z části hořké chuti. Tak například nelze zvířatům s vysoce vyvinutým chuřovým smyslem, jako jsou například prasata, tyto účinné látky bez dalších opatření orálně aplikovat.
Nyní bylo zjištěno, že embonáty chinolonkarboxylových kyselin a jejich derivátu obecného vzorce I
(I) ve kterém n znamená číslo 1 nebo 2, a
Y znamená sloučeninu obecného vzorce II
0
Vl \ lY ^COOR2
kj ji У
I
R1
(li) ve kterém
A znamená atom dusíku =N- nebo skupinu =C přičemž
R znamená atom vodíku nebo fluoru,
В znamená skupinu obecného vzorce
přičemž
R5 znamená atom vodíku, metylovou skupinu nebo otylovou skupinu,
R1 znamená alkylovou skupinu з 1 až 3 atomy ulzlíku nebo cyklopropylovcu skupinu,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s i az 6 atomy uhlíku, jsou s překvapením ve srovnání s jinými solemi chinolonkarboxylových kyselin chutové neutrální.
Podle předloženého vynálezu se embonáty chinolonkarboxylových kyselin a jejich derivátů obecného vzorce I
X γ η (i), ve kterém n znamená číslo 1 nebo 2, a
Y znamená skupinu obecného vzorce II
ve kterém 0
^COOR2
L i
Λ znamená atom dusíku =N- nebo =c-,
kde
R znamená atom vodíku nebo fluoru,
В znamená skupinu obecného vzorce
přičemž
R5 znamená atom vodíku, metylovou skupinu nebo etylovou skupinu,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklopropylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyrábějí tím, že se deriváty chinolonkarboxylových kyselin obecného vzorce II
(II) , ve.kterém h, B, R a R mají shora uvedené významy, uvádějí v reakci s embonovou kyselinou vzorce IV
(IV) ,
S překvapením bylo zjištěno, že nové sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu mají ve srovnání s jinými solemi chinolonkarboxylových kyselin neutrální chuE. Uvedené sloučeniny se tudíž hodí vynikajícím způsobem к výrobě a použití perorálně aplikovatelných přípravků v humánní a veterinární medicíně. Tyto sloučeniny se kromě toho hodí к výrobě medikovaných krmiv pro zvířata nebo přípravků, které se aplikují spolu s pitnou vodou.
Dále se mohou vyráběné sloučeniny používat v humánní medicíně к perorální aplikaci ve formě suspenzí, šíáv, emulzí atd. v případech, kde se jiné galenické přípravky, jako například tablety a kapsle nemohou používat.
Zvláště výhodné je použití sloučenin vyrobených postupem podle vynálezu ve veterinární medicíně.
Efekt dosažený postupem podle předloženého vynálezu byl o to překvapivější, vzhledem к tomu, že tvorbou jiných solí nebylo možno dosáhnout ovlivnění chuti chinolonkarboxylových kyselin nebo jejich derivátů.
Předložený vynález se zvláště týká způsobu výroby embonátů chinolonkarboxylových kyselin a jejich derivátů obecného vzorce Ha
(Ila) , ve kterém
В znamená skupinu obecného vzorce r5-n n—
V-7
5
A, R a R mají zhora uvedený význam.
Zvláště výhodně se vynález týká způsobu výroby embonátů chinolonkarboxylových kyselin a jejích derivátů obecného vzorce Ha
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlík
В znamená skupinu obecného vzorce
ve kterém
R znamená atom vodíku, metylovou skupinu nebo etylovou skupinu, a
A má shora uvedený význam.
Zvláště nutno uvést embonáty následujících chino lonkarboxylových. kyselin a jejich derivátů:
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl nebo 4-metyl- nebo 4-etyl-l-piperazinyl)chinolin-3-karboxylové kyseliny, ' l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-metyl-1-piperazinyl)chinolin-3-karboxýlové kyseliny,
1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)chinolin-3-karboxýlové kyseliny, jakož i metylesterů a etylesteru těchto sloučenin.
Embonáty chinolonkarboxylových kyselin a jejich derivátů obecného vzorce I se vyrábějí výhodně tím, že se к chinolonkarboxylovým kyselinám a jejich derivátům obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle přidá embonová kyselina a reakční směs se popřípadě zahřívá.
Chinolonkarboxylová kyselina a embonová kyselina se přitom používají v poměru 1:1 nebo 1:2. výhodně se přitom používá nadbytku embonové kyseliny v množství 1 až 10 %, výhodně v množství 1 až 5 %, vztaženo na množství embonové kyseliny, které je nutné pro dosažení shora uvedených poměrů.
V reakci se mohou dále uvádět soli aminochinolonkarboxylových kyselin se silnými kyselinami, jako například s chlorovodíkovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou nebo mravenčí kyselinou se solemi embonové kyseliny s alkalickými kovy nebo s kovy alkalickým zemin. .
Jako rozpouštědla, která přicházejí v úvahu pro tuto reakci, lze uvést inertní organická rozpouštědla, jako alkoholy, například metanol, etanol, ethery, jako diemtylether avšak také diisopropylether, glykolethery, jako glykolmonometylethery, uhlovodíky, jako petrolether, toluen, benzen, xylen a dále vodu.
Reakce se provádaí při teplotách od 20 do 150 °C. Výhodně se přitom pracuje při teplotě varu rozpouštědla. Je rovněž možné provádět tuto reakci při teplotě místnosti.
Účinné látky se výhodně používají ve formě orálních přípravků, které jsou vhodné pro lidi a zvířata.
Takovými přípravky jsou:
Orální roztoky a koncentráty к peroráiní aplikaci po zředení, emulze a suspenze к peroráiní aplikaci, přípravky u nichž se účinná látka zapracovává do maskového základu nebo se zapracovává do emulzního základu typu olej ve vodě nebo voda v oleji; pevné přípravky, íako prášky, premixy nebo koncentráty, granuláty, peletky, tablety, boly a kapsle.
Orálně aplikovatelné roztoky se vyrábějí tím, že se účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle a popřípadě se přidávají přísady jako pomocná rozpouštědla, kyseliny, báze, pufry, antioxidační prostředky, konzervační prostředky. Roztoky se popřípadě sterilizují filtrací a plní se.
Jako rozpouštědla lze uvést: fyziologicky snášenlivá rozpouštědla, jako vodu, alkoholy, jako etanol, butanol, benzylalkohol, glycerol, propylenglykol, polyetylenglykoly, N-metylpyrrolidon, jakož i směsi uvedených rozpouštědel.
Účinné látky se dají popřípadě rozpouštět také ve fyziologicky snášenlivých rostlinných nebo syntetických olejích.
Jako pomocná rozpouštědla lze uvést: rozpouštědla, která podporují rozpouštěné účinné látky nebo zamezují jejímu vylučování. Jako příklady lze uvést polyvinylpyrrolidon, polyoxyetylovaný ricinový olej, polyoxetylovaný sorbitanester.
Konzervačními prostředky jsou například benzylalkohol, trichlorbutanol nebo estery p-hydroxybenzoové kyseliny.
Roztoky pro orální aplikaci se aplikují přímo. Koncentráty se aplikují perorálně po předchozím zředění na koncentraci používanou při aplikaci.
Orálně použitelné emulze jsou bud typu voda v oleji/nebo typu oleje ve vodě.
Takovéto emulze se připravují tím, že se účinná látka rozpustí v jedné fázi a ta se pomocí vhodných emulgátorů a popřípadě dalších pomocných látek, jako barviv, látek podporujících resorpci, konzervačních prostředků, antioxidačních prostředků, prostředků к ochraně proti účinkům světla, prostředků zvyšujících viskozitu, homogenizuje.
Jako hydrofóbní fázi (olej) lze uvést: parafinové oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje, jako sezamový olej, mandlový olej, ricinový olej, syntetické triglyceridy, jako biglycerid kaprylové kyseliny a kapronové kyseliny, směsi triglyceridů s mastnými kyselinami rostlinného původu s délkou řetěžce od 8 do 12 atomů nebo s dalšími zvláště vybranými přírodními mastnými kyselinami, směsi parciálních glyceridů nasycených nebo nenasycených mastných kyselin, které popřípadě také ještě obsahují hydroxylové skupiny, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyslein s 8 až 10 atomy uhlíku.
Estery mastných kyselin, jako etylstearát, di-n-butyladipát, hexylester laurové kyseliny, dipropylenglykolpelargonát, estery mastné kyseliny s rozvětveným řetězcem se střední délkou řetězce s nasycenými mastnými alkoholy se 16 až 18 atomy uhlíku, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, směsné estery kaprylové a kapronové kyseliny s nasycenými mastnými alkoholy s 12 až 18 atomy uhlíku v řetězci, isopropylstearát, oleylestery olejové kyseliny, dodecylester olejové kyseliny, etyloleát, etylester mléčné kyseliny, voskovité estery mastných kyselin, jako například syntetický tuk, který vylučují kachny žlázou na kostrči, dibutylftalát, diisopropylester adipové kyseliny, směsi esterů příbuzné diisopropylesteru adipové kyseliny atd.
Mastné alkoholy, jako isotridecylalkohol, 2~oktyldodekanol, cetylštearylalkohol, oleylalkohol.
Mastné kyseliny, jako například olejová kyselina a její směsi.
Jako glycerol, hydrofilní sorbitol a fázi lze uvést: vodu, alkoholy, jako například propylenglykol, jejich směsi.
Jako emulgátory lze uvést: tensidy (zahrnují emulgátory a smáčedla), jako f 1. neionogenní emulgátory, například polyoxetylovaný ricinový olej, polyoxetylovaný sorbitan-monooleát, sorbitan-monostearát, etylalkohol, glycerin-monostearát, polyoxyetylstearát, alkylfenolpolyglykolethery,
2. amfolytické emulgátory, jako dinatrium-N-lauryl-beta-iminodipropionát nebo lecitin,
3. anionaktivní emulgátory, jako natriumíaurylsulfát, sulfatované ethery mastných alkoholů, sůl esterů mono- a dialkylpolyglykoletherifikované orthofosforečné kyseliny s monoetanolaminem,
4. kationaktivní emulgátory, jako cetylťrimetylaminiumchlorid.
Jako další pomocné látky lze uvést: látky zvyšující viskozitu a látky stabilizující emulze, jako je karboxymetylcelulosa, metylaelulosa a další deriváty celulosy, jakož i deriváty šroubů, polyakryláty, algináty, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery metylvinyletheru a anhydridů maleinové kyseliny, polyetylénglykoly, vosky; koloidní křemičitá kyselina nebo směsi shora uvedených látek.
Perorálně aplikovatelné suspenze se vyrábějí tím, že se účinná látka suspenduje ve vhodné kapalině jakožto nosné látce popřípadě za přídavku dalších pomocných látek, jako smáčedel, barviv, látek podporujících resorpci, konzervačních prostředků, antioxidačních prostředků, prostředků к ochraně proti účinkům světla.
Jako kapaliny, které slouží jako nosné prostředí, lze uvést všechna homogenní rozpouštědla a směsi rozpouštědel.
Jako smáčedla (dispergátory) lze uvést, tensidy (zahrnují emulgátory a smáčedla), jako
1. anionaktivní. tensidy, jako například natriumlaurylsul.f át, sulfatované ethery mastných alkoholů, sůl esterů mono- a dialkylpolyglykoletherifikované orthofosforečné kyseliny s monoetanolaminem, ligninsuifonáty nebo dioktylsulfosukcinát,
2. kationaktivní tensidy, jako například cetyltrimetylamoniumchlorid,
3. amfolytické tensidy, jako například dinatrium-N-lauryl-beta-iminodipropionát nebo licitin,
4. neionogenní tensidy, jako například poiyoxyetylovaný ricinový olej, polyoxetylovaný sorbitan-monooleát, sorbitan-monostearát, etylalkohol, glacerin-monostearát, polyoxyetylen.stearát, polyoxyetylenstearát, alkylfenolpolyglykolethery, Pluronic1^1.
Jako další pomocné látky lze uvést shora uvedené pomocné látky.
Polopevné perorálně aplikovatelné přípravky se liší od shora popsaných suspenzí a emulzí, pouze svou viskozitou.
Při výrobě pevných přípravků se účinná látka smísí s vhodnými nosnými látkami, popřípadě za přídavku pomocných látek a směs se potom převede na požadovanou formu.
Jako nosné látky lze uvést všechny fyziologicky snáčenlivé pevné inertní látky. Jako takové slouží anorganické a organické látky. Anorganickými látkami jsou například kuchyňská sul, uhličitany, jako uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxidy hliníku, kyseliny křemičité, jíly, srážený nebo koloidní oxid křemičitý, fosforečnany.
Organickými nosnými látkami jsou například cukr, celulosa, potraviny a krmivá, jako práškové mléko, živočišná mouka, obilná mouka, obilný šrot, škroby.
Pomocnými látkami jsou konzervační prostředky, antioxidační prostředky, barviva, a dále látky, které již byly uvedeny shora.
Dalšími vhodnými pomocnými látkami jsou lubrikační látky, jako například hořečnatá sůl stearové kyseliny, stearová kyselina, mastek, bentonit, látky podporující rozpad, jako jsou šrouby nebo příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, pojidla, jako například škroby, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon, jakož i suchá pojidla, jako mikrokrystalická celulósa.
Účinné látky mohou být přítomny ve formě svých shora zmíněných pevných nebo kapalných přípravků a rovněž také v zapouzdřeném stavu. Rovněž tak může být výhodné používat účinné látky ve formě takových přípravku, které umožňují zpomalené odevzdávání účinné látky.
Aplikace účinných látek se provádí výhodně společně s krmivém nebo/a s pitnou vodou.
Ke krmivům počítáme jednotná krmivá rostlinného původu, jako seno, řepu, obilí, vedlejší produkty z obilí, jednotná krmivá živočišného původu, jako maso, tuky mléčné produkty, kostní moučku, rybí produkty, dále jednotné krmné prostředky, jako vitamíny, bílkoviny, aminokyseliny, jako například DL-methionin, soli, jako vápenec a kuchyňskou sůl. Ke krmivům počítáno rovněž doplňková krmivá, hotová krfniva a krmivové směsi. Ty obsahují jednotná krmivá ve složení, které zajišťuje vyváženou výživu pokud jde o obsah energetických složek a bílkovin jakož i o obsah vitamínů, minerálních solí a stopových prvků.
Koncentrace účinných látek v krmivu činí obvykle asi 0,01 až 500 ppm, výhodně
0,1 až 50 ppm.
Účinné látky se mohou ke krmivu přidávat jako takové nebo ve formě premixů nebo ve formě krmivových koncentrátů.
Premixy a krmivové koncentráty jsou představovány směsmi účinné látky s vhodnou nosnou látkou. К nosným látkám počítáme jednotná krmivá nebo směsi těchto jednotných krmiv.
Tyto přípravky mohou kromě toho obsahovat další pomocné látky, jako například látky, které regulují tekutost a mísitelnost, jako jsou například kyseliny křemičité, benzonity, ligninsulfonáty. Kromě toho se mohou к takovýmto přípravkům přidávat antioxidační prostředky, jako například BHT nebo konzervační prostředky, jako sorbová kyselina nebo kalciumpropionát.
Koncentráty určené к aplikaci prostřenictvím pitné vody musí mít takové složení, aby při smísení s pitnou vodou vznikl čirý roztok nebo homogenní suspenze.
Jako nosné látky jsou tudíž vhodné látky rozpustné ·/<·· vodě (přísady do krmiv), jako cukry nebo soli (například citráty, fosfáty, kuchyňrka sul, нН 1 ičitan sodný).
Tyto přípravky mohou rovněž obsahovat antioxidační prostředky a konzervační prostředky.
Účinné látky mohou být v přípravcích přítomny samot.no nebo vC směsi s dalšími účinnými látkami, minerálními solemi, stopovými prvky, vitaminy, bílkovinami, barvivý, tuky nebo lhůtovými přísadami.
Účinné látky jsou účinné proti pathogenním mikroorganismům v humánní a veterinární medicíně.
К těmto mikroorganismům počítáme:
1. Spirochaetaceae (například Treponema, Leptospira, Borrelia)
2. Spirillaceae
3. Micrococcaceae (například stafylokoky giotypu A-F, Staphylococcus hyicus)
4. Streptococcaceae (například Streptococcus uberis, Streptococcus egni, Streptococcus agalictiae, Stereptococcus dysgalactiae, streptokoky Lancefield typu A-N)
5. Pseudomonaceae (například Pseudomonas malei, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas maltophilia), Brucella, jako Brucella abort, Brucella melitensis, Brucella suis, Bodretella, jako Bordetella bronchiseptica, Moraxella, Acinetobacter),
6. Enterobacteriaceae (například Salmonella typů B-E, Shigella, Escherichia coli, Klebsiella, Próteus, Citrobacter, Edwardsiella, Haemophilus, Providencia, Yersina),
7. Vibrionaceae (například Vibrio, jako Vibrio cholerae), Pasteurella, jako Pasteurella multocida, Aeromonas, Actinobacillus, Streptobacillus),
8. Bacteroidaceae (například Bacteroides, Fusobacterium),
9. Erysiphylothix, Listeria, jako Listeria monocytojenes,
10. Bacillaceae (například Bacillus, Clostridium typů A-D, jako Clostridum perfringens), Lactobacillaceae, jakož i anerobní koky, jako Peptostreptokoky a Peptokoky,
11. Koryneformní bakterie (například Corynebacterium pyogenes),
12. Mycobacteriaceae (například Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium, Mycobacterium tubercilosis),
13. Actinomycae (například Actinomyces bovis, Actinomyces israelii),
14. Nocardiaceae (například Norcardia facinica, Norcardia asteroides),
15. Rickettsiaceae (například Coxiella, Rickettsia),
16. Bartonellaceae (například Bartonella),
17. Chlamydiaceae (například Chlamydia psittaci),
18. Mycopiasmataceae (například Mycoplasma mycoides, Mycoplasma agalactiae, Mycoplasma gallisepticum).
Mikroorganismy v humánní a veterinární medicíně mohou vyvolávat jakožto monoinfekční nebo polyinfekčn.í původci chorob choroby v následujících orgánech:
plíce a tracheální prostor, trávicí (zažívací) systém, jako žaludek a střeva, prsa a vemeno, pohlavní ústrojí, jako děloha, měkké části, jako kůže, svaly, nehty, drápy, kopyta, paznehty, aktivní a pasivní pohybový aparát, jako kosti, svaly, Šlachy, klouby, urogenitální systém, jako ledviny, močovod, močová trubice, nervový systém, sluchový aparát, oči.
Jak již bylo uvedeno, používají se účinné látky к potírání bakteriálních onemocněný lidí a zvířat.
К těmto zvířatům počítáme:
Savce, jako například hovězí dobytek, koně, prasata, ovce, kozy, psy, kočky, velbloudy, srstnaté zvířata, jako norky, činčily, zoologická zvířata a laboratorní zvířata, jako například myši a krysy;
ptáky, jako husy, slepice, krocany, kachny, holuby, zoologické ptáky, laboratorní ptáky, jako například papoušky a andulky;
ryby, jako například kapry, pstruhy, lososy, líny, úhoře, dále okrasné ryby a akvarijní ryby;
plazy, jako například krokodýly a hady.
К bakteriálním onemocněním zvířat počítáme choroby, jako jsou například dysenterie prasat; spirochetos drůbeže; leptospirosa hovězího dobytka, prasat, koní a psů; Camplylobacter-enteritida u hovězího dobytka, potrat (Camplylobacter) u ovcí a prasat; hepatidida (Campylobacter) drůbeže; infekce kůže; pyodermie u psů; otitis extrena; mastitida hovězího dobytka, ovcí a koz; streptokoková mastitida; streptokokové infekce koní, u prasat a dalších druhů zvířat; pneumokokové infekce telat a u dalších druhů zvířat; vozhřivka; konjuktivitida; enteritidy; pneumonie; brucelosa hovězího dobytka, ovcí, prasat; Rhinitis atrophicans prasat; salmonelosa hovězího dobykta, koní, ovcí, kuřat a dalších druhů zvířat; septikémie; infekce způsobované Escherichia coli u selat; syndrom MMA (metritida-mastitida-agalakcie); infekce vyvolávané mikroorganismy Klebsiella; pseudotuberkolosa; infekční pleuropneumonie; primární pasteurelosy; ochrnutí hříbat; nekrobacilosa u hovězího dobytka a domácích zvířat; leptospirosa; červenka vepřů a dalších druhů zvířat; listeriosa; slezinná sněť; klostridiosy; infekce tetanu; botulismus; infekce způsobené Corynebacterium pyogenes; tuberkolosa hovězího dobytka, prasat, drůbeže a dalších druhů zvířat; paratuberkulosa přežvýkavců; nokardiosa; Q-horečka; ornitosa a psitakosa; encefalomycelitis; myklasmosa hovězího dobytka a dalších zvířat, enzootický pneumonie prasat.
Příklady provedení:
Příklad 1
Sůl A:
(n v obecném vzorci I znamená číslo 1)
Suspenze 62,1 g (0,173 mol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydre-4-oxo-7-(4-etyl-l-piperazinyl)chinolin-3-karboxylové kyseliny a 67,3 g (0,173 mol) embonové kyseliny (pamoová kyselina, 4,4'-metylen-bis-(3-hydroxy)-2-naftoová kyselina, Fluka Č. 45 150) v 80 ml glykolmonometyletheru se vaří 30 minut pod zpětným chladičem. Sraženina se za studená dofiltruje, promyje se etanolem a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 120 °C až do konstantní hmotnosti. Získá se 127,6 g (98,6 % teorie) soli A o teplotě rozkladu 232 až 235 °C.
Příklad 2
Sůl B:
(n ve sloučenině obecného vzorce I znamená číslo 2)
Suspenze 71,8 g (0,2 mol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-etyl-l-piperažinyl)chinolin-3-karboxylové kyseliny (_1) a 40 g (0,103 mol) embonové kyseliny (^) v 500 ml glykolmonometyletheru se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem.
Sraženina se za studená odfiltruje, promyje se etanolem a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 120 °C až do konstantní hmotnosti, získá se 107,2 g (96,9 % teorie) soli в o teplotě rozkladu 226 až 228 °C.
Analýza pro ci6H60F2N6°12 (molekulová hmotnost = 1 106) vypočteno 66,16 % C, 5,42 % H, 7,59 % N, 3,43 % F;
nalezeno 66,0 % C, 5,6 % H, 7,5 % N, 4,4 % F;
Analogickým postupem jako je popsán ve shora niny uvedené v následujících příkladech 3 až 7.
uvedených příkladech se rovněž vyrobí sloučePříklad В
COOH
Teplota tání 225 °C (rozklad)
Pří к lad 5
Teplota tání 268 °C (rozklad).
Příklad 6
Teplota tání 242 °C (rozklad).
Příklad 7
Teplota tání 207 °C (rozklad).
Analogicky podle shora uvedených předpisů se připraví následující soli 1-cyklopropyl-ó-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-etyl-1-piperazinyl)chinolinkarboxylové kyseliny:
Soli s bázemi: (NaOH; KOH; Ca(OH)2);
Soli s kyselinami: (HC1; HBr; HNO3; CH3SO3H; CH3COOH).
Všechny tyto soli vykazují při prováděných chuřových zkouškách výrazně hořkou chu€.
Naproti tomuto zjištění jsou soli připravené podle příkladů 1 až 7 absolutně bez vlastní chuti.

Claims (1)

  1. Způsob výroby embonátů chinolonkarboxylových kyselin a jejich derivátů obecného vzorce I
    COOH
    COOH ve kterém n znamená číslo 1 nebo 2, a
    Y znamená skupinu obecného vzorce II kde
    A znamená atom dusíku =N- nebo skupinu ve které
    R zna ená atom vodíku nebo atom fluoru,
    В znarmá skupinu obecného vzorce přičemž
    R5 znamená atom vodíku, metylovou skupinu nebo etylovou skupinu,
    R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklopropylovou skupinu, 2
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se na chinolonkarbcxylové kyseliny a jejich deriváty obecného vzorce II
    0 F _ XCOOR2 1 iT Jk 1 1 IJ I-
    (II) , ve kterém
    A,
    B,
    1 2 z
    R a R mají shora uvedeny význam, působí embonovou kyselinou vozoce IV
CS865351A 1985-07-16 1986-07-14 Process for preparing embonates of qinolcarboxylic acids and derivatives thereof CS255878B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853525335 DE3525335A1 (de) 1985-07-16 1985-07-16 Embonate von chinoloncarbonsaeuren und ihren derivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS535186A2 CS535186A2 (en) 1987-07-16
CS255878B2 true CS255878B2 (en) 1988-03-15

Family

ID=6275883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS865351A CS255878B2 (en) 1985-07-16 1986-07-14 Process for preparing embonates of qinolcarboxylic acids and derivatives thereof

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0209000B1 (cs)
JP (1) JPH0772177B2 (cs)
KR (1) KR940002823B1 (cs)
AR (1) AR242570A1 (cs)
AT (1) ATE55600T1 (cs)
AU (1) AU582255B2 (cs)
BR (1) BR8603333A (cs)
CA (1) CA1262350A (cs)
CS (1) CS255878B2 (cs)
DE (2) DE3525335A1 (cs)
DK (1) DK168042B1 (cs)
ES (1) ES2000678A6 (cs)
FI (1) FI88389C (cs)
GR (1) GR861823B (cs)
HU (1) HU194151B (cs)
IE (1) IE58750B1 (cs)
IL (1) IL79399A (cs)
NZ (1) NZ216815A (cs)
PL (1) PL149651B1 (cs)
ZA (1) ZA865256B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
DE19633480A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Bayer Ag Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren
SI1594500T1 (sl) * 2003-02-10 2011-02-28 Bayer Schering Pharma Ag Zdravljenje bakterijskih bolezni dihalnih organov z lokalno aplikacijo fluorokinolonov

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2397903A (en) * 1944-09-19 1946-04-02 Vick Chemical Company Methylene-bis-2 hydroxy-3 naphthoates
US2641610A (en) * 1950-10-27 1953-06-09 May & Baker Ltd Quaternary ammonium salts
JPS5762259A (en) * 1980-09-05 1982-04-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative
US4382937A (en) * 1981-02-27 1983-05-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
HU188181B (en) * 1981-06-11 1986-03-28 Warner-Lambert Co,Us Process for producing salts of naphtiridine and quinoline compounds of antimicrobial activity
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester

Also Published As

Publication number Publication date
FI862942A7 (fi) 1987-01-17
AU6006286A (en) 1987-01-22
HU194151B (en) 1988-01-28
KR870001210A (ko) 1987-03-12
NZ216815A (en) 1988-10-28
IL79399A0 (en) 1986-10-31
IE861889L (en) 1987-01-16
JPS6219569A (ja) 1987-01-28
PL149651B1 (en) 1990-03-31
EP0209000A3 (en) 1988-05-25
FI88389C (fi) 1993-05-10
JPH0772177B2 (ja) 1995-08-02
AR242570A1 (es) 1993-04-30
GR861823B (en) 1986-11-11
HUT42427A (en) 1987-07-28
IL79399A (en) 1990-08-31
FI88389B (fi) 1993-01-29
BR8603333A (pt) 1987-02-24
DE3673476D1 (de) 1990-09-20
CS535186A2 (en) 1987-07-16
EP0209000B1 (de) 1990-08-16
IE58750B1 (en) 1993-11-03
DK335386D0 (da) 1986-07-15
CA1262350A (en) 1989-10-17
ZA865256B (en) 1987-03-25
EP0209000A2 (de) 1987-01-21
AU582255B2 (en) 1989-03-16
FI862942A0 (fi) 1986-07-14
DE3525335A1 (de) 1987-01-22
PL260626A1 (en) 1987-06-15
DK168042B1 (da) 1994-01-24
ATE55600T1 (de) 1990-09-15
KR940002823B1 (ko) 1994-04-04
DK335386A (da) 1987-01-17
ES2000678A6 (es) 1988-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1273579A (en) Bactericidal formulations for use in the area of veterinary medicine
US4762831A (en) Antibacterial 1,8-bridged 4-quinolone-3-carboxylic acids
US5808076A (en) Orally administrable formulations of quinolone- or naphthyridonecarboxylic acids
JP2003514812A (ja) 抗菌性および抗寄生虫性を有する化合物
EP1355629B1 (en) Solid phase dispersion of quinolone- or naphthyridonecarboxylic acids
CS255878B2 (en) Process for preparing embonates of qinolcarboxylic acids and derivatives thereof
EP0828715B1 (de) N-oxide als antibakterielle mittel
JP2000501110A (ja) ピリド（３，２，１―ｉｊ）―１，３，４―ベンゾオキサジアジン
JPH0565512B2 (cs)
JPH03218312A (ja) 動物用細菌感染症予防、治療剤
HUP9903278A2 (hu) 7-(3-Vinil-1,4-piperazin-1-il)-csoporttal szubsztituált kinolonkarbonsavak

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20010714