CS255758B1 - Preparat for the diagnostic of transportion function of oviduct and process for preparing thereof - Google Patents
Preparat for the diagnostic of transportion function of oviduct and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS255758B1 CS255758B1 CS859078A CS907885A CS255758B1 CS 255758 B1 CS255758 B1 CS 255758B1 CS 859078 A CS859078 A CS 859078A CS 907885 A CS907885 A CS 907885A CS 255758 B1 CS255758 B1 CS 255758B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- particles
- biodegradable
- derivatives
- soluble
- water
- Prior art date
Links
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 5
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 4
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 claims description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 claims description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 claims description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 claims description 2
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 claims description 2
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 claims description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 claims description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 2
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical class C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229940027998 antiseptic and disinfectant acridine derivative Drugs 0.000 claims 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 claims 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 claims 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 claims 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 abstract description 5
- -1 poly(amino acids) Polymers 0.000 abstract description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-Glutamic acid Natural products OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 abstract description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 15
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 4
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 3
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- WLOHKZPZHBMVBK-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane Chemical compound ClCC1CO1.ClCC1CO1 WLOHKZPZHBMVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 108700024573 poly-gamma-benzyl-L-glutamate Proteins 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UFJVEBNHBZBPHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethane;1,4-dioxane Chemical compound CC(Cl)Cl.C1COCCO1 UFJVEBNHBZBPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGEYCCHDTIDZAE-BYPYZUCNSA-N L-glutamic acid 5-methyl ester Chemical compound COC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ZGEYCCHDTIDZAE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003717 douglas' pouch Anatomy 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012526 feed medium Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical class O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052811 halogen oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000002331 radioactive microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
- A61K49/0043—Fluorescein, used in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0026—Acridine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/006—Biological staining of tissues in vivo, e.g. methylene blue or toluidine blue O administered in the buccal area to detect epithelial cancer cells, dyes used for delineating tissues during surgery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
- A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález se týká přípravku pro diagnostiku transportní funkce vejcovodu a způsobu jeho přípravy.
Neschopnost vejcovodů dopravit ovum, resp. bylstocystu z oblasti ovaria do lumen dělohy je častou příčinou ženské neplodnosti, odhadovanou na 1/3 všech neplodných manželství. Příčiny mohou být anatomické, například totální neprůchodnost vejcovodů, nebo funkční, při kterých je vejcovod průchodný, ale к transportu přesto nedochází. Tato funkční tubární sterilita (FTS) je obvykle zařazována mezi tzv. nevysvětlitelné sterility, jejichž frekvence je odhadována na 15 % případů ženské sterility. Může mít nejrůznější příčiny jako vrozenou hypoplasii, poruchu svalové aktivity, poruchu odběru vajíčka (pick-up), ale pravděpodobně nejčastějším důvodem je persistující spasmům isthmického sfinkteru, který sníží lumen tohoto úseku na 150 лип, kdežto blastocysta má průměr 38О až 400 ,um.
Zatímco anatomické defekty indikují chirurgickou léčbu, poruchy transportu jsou reparovatelné konservativními postupy. Z toho plyne potřeba spolehlivé diferenciální diagnostiky.
Dosavadní diagnostické postupy využívají ascendentní nebo descendentní metody. Při ascendentních metodách se plní vejcovod aplikací kapaliny nebo plynu (CO^) do utero-tubárního traktu. Pozoruje se (při laparoskopii) průnik kapaliny (vhodně zbarvené) a nebo se registruje odpor zaváděného media. Byla též popsána metoda využívající aktivního transportu radioaktivních mikrosfér (z lidského albuminu / 10 až 35 /Um, značené ^^mTc; S.C.Stone a spol., Fertil. S teril. 43, 757,(1985)) zavedených do vaginálního fornixu a na ústí cervikálního kanálu. Scintigrafií byly během 60 min. pořizovány hysterosalpinogramy. Nevýhodou je, že použité medium.může pronikat i oblastí spasmu, který brání v transportu ‘ 255 758 blastocysty a výsledek je falešně positivní. Při plnění pod tlakem může být změnou tlaku (odporní) spasmus zjištěn (kimoinsu- . fláce), ale při tom může být v důsledku dráždění také indukován, takže výsledky mohou být falešně negativní.
Při descendentních metodách se diagnostické medium partikulárního charakteru aplikuje do oblasti ovarií nebo do Douglasova prostoru a sleduje se jeho průchod do děložního lumen. Používá se například tuš (D.v.Ott, 1925; Ztbl. Gynekol. Nr. 10,545) nebo škrobová zrna (A.Decker a H.Decker 1954; Obstet. Gynecol. 4,35) nebo koloidní radioaktivní zlato (198ди), (A.Stabile a F.E.Leborgne 1958; Int.J.Fertil. Д}139). V pokusech na zvířatech (králík) byly též použity modely vajíček v podobě sférických partikulí sírovaného dextranu (Sephadex), (h.B.Croxatto, C.Vogel, J.Vasquez, J.Reprod Fert. 33,337 (1973) nebo polystyrenu (M.J.K.Harper a spol. I96O; J.Reprod Fert. 1,249), popřípadě značeného radioaktivním jodem ; (c. J. Pauerstein a B.J.Hodgson 1976, Am.J.Obstet,
Gynecol. 124,840).
Nevýhodou metod popsaných v klinickém použití je, že částice (tuš, коlidní zlato, škrobová zrna) jfeou příliš malá, takže procházejí isthmickou oblastí i v případě persistůjíčího spasmu. V pokusech na zvířatech použité modely vajíček se jednak liší svými fyzikálními vlastnostmi a charakterem povrchu od přirozeného objektu transportu, jednak vyvolávají námitky z hlediska bezpečnosti pro pacienta (polystyrén). .
Bylo zjištěno, že lze připravit biokompatibilní, sférické částice, které svou velikostí, tvarem, mechanickými a částečně i biochemickými vlastnostmi odpovídají vlastnostem lidské blastocysty, tak aby si tyto vlastnosti podržely v prostředí utero. tubárního traktu nejméně po dobu 80 hodin a pak podléhaly biodegradaci na rozpustné, netoxické produkty. Dále se zjistilo, že tyto částice, jsou-li vhodně aplikovány, jsou aktivně transportovány vejcovodem do dělohy, v případě, že transportní funkce . vejcovodu je neporušena. Této skutečnosti lze využít к diagnostice transportní funkce lidského vejcovodu.
Předmětem vynálezu je diagnostický přípravek pro zjišťování stavu transport/ií funkce ve jcovodu/jehož podstata spočívá v tom, že je tvořen suspenzí biokompatibilních, biodegradovatelných a popřípadě značených částic ve fyziologickém roztoku nebo jiném
255 758
- 3 vehikulu pro parenterální aplikace v lékařství, například isotonickém roztoku chloridu sodného, nebo infusním roztoku dextranu, přičemž částice mají sférický tvar a jejich průměr je v rozmezí 10 až 600 yuniyjsou tvořeny měkkým hydrofilním gelem, na bázi polymerů vybraných ze skupiny sestávající z dodatečně sesítěných, vodorozpustných, netoxických a biodegradovateltoiých inertních polysacharidů a fyziologicky inertních, vodorozpustných a biodegradovatelných polyaminokyselin a polypeptidů a jejich derivátů, obsahujícím popřípadě fyziologicky aktivní látky^například polyaminokyseliny a/nebo hormony, například choriogonadotropní hormon.
Hydrofilní gelové částice jsou vytvořeny kovalentně sesítěným, vodorozpustným, biodegradovatelným polymerem, který je vybrán ze skupiny fyziologicky inertních a biodegradovatelných polysacharidů, polyaminokyselin, polypeptidů a jejich derivátů. Vhodnými polysacharidy jsou polysacharidy obsahující glukosu vázanou převážně 1,4 glykosidickými vazbami. Příklady takového polysacharidů jsou škrob, glykogen, amylosa a jejich biokompatibilní deriváty, například hydroxyetyl škrob. Vhodnými polyaminokyselinami jsou zejména polymery odvozené od kyseliny glutamové a kyseliny asparagové, například póly(N-hydroxyethyl)-L-asparagin, póly(N-hydroxyethyl)-L-glutamin a od nich odvozené kopolymery s jinými aminokyselinami, například L-lysinem, L-alaninem, L-valinem. Vhodnými polypeptidy jsou rozpustné deriváty kolagenu a elastinu, například želatina.
Jako sítovadla jsou dle tohoto vynálezu použita činidla, vybraná ze skupiny sestávající z halogenepoxidů, například 2,3-epoxy-l-chlorpropanu nebo 2,3-epoxy-l-brompropanu, nebo ze skupiny sestávající z diisokyanátů, například hexan-1,6diisokyanatu nebo z dialdehydů, například glutaraldehydu. Sférické částice dle vynálezu mohou obsahovat látky, které usnadňují jejich identifikaci v biologickém materiálu. Takovými látkami jsou podle tohoto vynálezu chromoforní a/nebo fluoroforní látky vázané kovalentně na polymer tvořící materiál částic, například acylované deriváty fluoresceinu, rhodaminu, akridinu a pod. nebo mikročástice inertního pigmentu, například tuš, nebo magnetické materiály, například oxidy železa.
255 758
- 4 Sférické částice diagnostického přípravku podle vynálezu mohou obsahovat látky, které ovlivňují jejich biologické vlastnosti. Tyto látky mohou být na polymer tvořící materiál částic vázány kovalentní i nekovalentní vazbou a mohou se v prostředí organismu uvolňovat. Příklady takových látek jsou polyaminokyseliny, polypeptidy, například choriogonadotropní hormony a/nebo látky isolované z folikulární tekutiny.
Hydrofilní sférické částice diagnostického přípravku podle vynálezu zachovávají svůj tvar a velikost v prostředí peritoneální dutiny a uterotubárního traktu nejméně 80 hodin s následnou degradací na netoxické produkty v průběhu 5 θ-ž ÓO dnů.
Předmětem vynálezu je též způsob přípravy diagnostického přípravku/jehož podstata spočívá v tom, že vodný roztok fyziologicky inertního, biodegradovatelného polymeru/vybraného ze skupiny polysacharidů, polyaminokyselin, polypeptidů a jejich derivátů, obsahující popřípadě aminoacyl derivát příslušného fluorochromu, například 6(uj-aminoacylamido)-fluoresceinu, a/nebo suspendované pigmentové nebo magnetické částice v množství 0,1 až 10 % hmot., se disperguje v prostředí nepolárního s vodou nemísitelného rozpouštědla, například dichlormethanu, dichlorethanu, chloroformu, benzenu, toluenu a jejich směsí obsahujícího 0,1 až 10 % hmot, polymeru o polymeračním stupni 50 až 500 obsahujícího 80 ež 100 % mol. jednotek У-alkyl-L-glutamátu a až do 20 $ mol. jednotek kyseliny L-glutamové jako stabilizátor suspenze za tvorby polymerních sférických částic o průměru 10 až 6θθ /Um, které se převedou do gelového stavu působením bifunkčních sítovadel vybraných ze skupiny zahrnující dialdehydy, například glutaraldehyd, diisokyanáty, například hexan -1,6-diisokyanát, halogenalkylepoxidy, například 2,3-epoxy-l-chlorpropan a 2,3-epoxy-l-brompropan, promyjí v lázních obsahujících vodné roztoky alkalií, například · vodný roztok hydroxidu sodného, načež se dispergují ve vhodném roztoku vybraném ze skupiny roztoků, zahrnující například isotonický roztok chloridu sodného, Ringerův fyziologický roztok a získaná suspenze se sterilizuje při teplotě 110 až 125 °C.
Získané sférické částice se chemicky aktivují к vázání biologicky aktivních peptidů, například hormonů, metodami běž- 5 255 758 nými v oboru immobilizace peptidů a bílkovin na polymerní nosiče.
Sférické částice připravené podle vynálezu jsou dále charakterizovány tím, že působením enzymů vyskytujících se v peritonealní dutině a uterotubárním traktu dochází ke štěpení vazeb polymeru tvořícího gel, čímž dochází к postupnému rozpouštění gelových mikrosfér. Takto, například působením enzymů 1,4-glykosidáz a to zvláště -amylázy, jejíž přítomnost v tubární tekutině je všeobecně známa, dochází ke štěpení 1,4-gglykosidických vazeb polysacharidu tvořícího gel za vzniku rozpustných produktů zahrnujících glukózu, oligomery glukózy a jejich deriváty, které mohou být buáto metabólizovány^nebo vyloučeny. Při postupu podle vynálezu lze' rychlost degradace částic Л'-агоуlázou regulovat stupněm konverze síťující reakce, t.j. stupněm chemické modifikace a stupněm sesítění výchozího polymeru. Stupeň sesítění je závislý na poměru koncentrací reakčních složek, zejména na poměru koncentrací bifunkčního činidla a polymeru, na teplotě a době reakce. Zvýšená koncentrace bifunkčního činidla anebo prodloužení reakční doby vede к zvýšení stupně sesítění a vyšší odolnosti částic к biodegradaci. Tím je možno v dostatečně širokém rozsahu regulovat dobu, po kterou si částice podrží svůj tvar a velikost/ jakož i dobu jejich persisten.ce v organismu. Obdobně je stupněm konverze síťovací reakce polyaminokyselin a polypeptidů, například poměrem koncentrací bifunkčního činidla, například hexan-1,6-diisokyanátu a želatiny regulována rychlost degradace vzniklého gelu proteolytickými enzymy/ jakými jsou například katepsiny, elastasa, plasmin, pepsin a jiné, jejichž schopnost katalyzovat hydrolýzu uvedených aminokyselin a polypeptidů je všeobecně známa.
I
235 758
Výhodou přípravku dle vynálezu je, že umožňuje diagnostický descendentní postup s částicemi, které se co nejvíce blíží svým tvarem, mechanickými a částečně biochemickými vlastnostmi lidskému vajíčku. Další výhodou pak je, že částice, které jsou zadrženy v těle^jsou za relativně krátkou dobu degradovány na neškodné produkty, při čemž rychlost degradace lze v širokých mezích ovlivňovat stupněm zesítění polymeru. Výhodou je dále to, že částice mohou být snadno nalezeny a identifikovány v děložním výplachu, takže pravděpodobnost falešných negativních nebo positivních nálezů je malá a metoda nevyžaduje speciálních přístrojů. Konečně výhodou přípravku je, že je snadno sterilizovatelný a trvanlivý, a že může nést biologicky aktivní složky, které ovlivňují transport vajíčka vejcovodem.
Příklad 1
Smíšením 7,0 g rozpustného škrobu (M, 25000 - 3 5OOO‘) >12,0 ml destilované vody a 1,2 g hydroxidu sodného (NaOH) byl získán roztok, který byl přefiltrován přes fritu a odvzdušněn pod vakuem, 15 ml tohoto roztoku bylo dispergováno v 35 ml 1,2-dichlorethanu obsahujícího 0,070 g poly-gama-benzyl-L-glutamátu ve válcové reakční nádobě opatřené míchadlem a termostatovým pláštěm. Teplota byla udržována na 40 °C a otáčky míchadla byly nastaveny tak, aby střední velikost části'c byla 1120 až 150 ^um. Byly přidány 4,0 g l-chlor-2,З-ерохур^орапи (epichlorhydrinu) a emulse ponechána reagovat za konstantního míchání a teploty 4θ °C 11 hodin.
Suspense částic pak byla promyta dekantací 300 ml chladné směsi dichlorethanu a dioxanu (1:1) a dvakrát 300 ml dioxanu a pak v diosíta s velikostí ok 40 ^um, 120 ^um a 240 yum frakce: a) menší než 40 ^um, b) 40 až 120 yum, um, d) větší než 240 zum. Částice jednotlivých xanu setím přes rozdělena na 4
c) 120 až 240 /Um, d) větší než 240 yum.
frakcí byly sedimentovány, sediment roztřepán v 2^'roztoku hydroxidu sodného (NaOH) a za občasného protřepání ponechán při teplotě místnosti 16 hodin, poté promyt vodou a fyziologickým roztokem chloridu sodného (NaCl) (0,154 M NaCl). Střední velikost částic suspendovaných v isotonickém roztoku chloridu sodného (NaCl) nopropionamido)fluóresceinu. Analysa: vypočteno pro Cn_HlO
J lo . 255 758 byla stanovena v optickém mikroskopu. Hodnoty 38 + 12 /um, 84 + 16 /um, 205 + 34 /Um a 340 + 62 /Um byly získány pro frakce v pořadí a, b, c a d. Obsah částic v jednotlivých frakcí po vysušení, vyjádřeny v procentech celkového množství byl a) 3
b) 20 c) 65 d) 12
Příklad 2
3,47 S 6-aminofluóresceinu bylo rozpuštěno ve 120 ml acetonitrilu v trojhrdlé reakční bance opatřené míchadlem. Směs byla chlazena v lázni na -10 °C a postupně bylo přidáváno 3,78 g 3-chlorpropionylchloridu souběžně s 4,04 g triethylaminu v průběhu 30 minut. Reakce byla vedena celkem 2 hodiny při -10 °C pak směs ponechána při teplotě místnosti do druhého dne. Acetonitril byl poté ze směsi odpařen a odparek rozpuštěn ve 300 ml nethanolu obsahujícího 17 g amoniaku. Roztok v amoniaku byl ponechán v klidu při teplotě místnosti 3 dny. Přebytečný amoniak byl poté oddestilován s methanolem, ke zbytku bylo přidáno 200 ml vody, přítomný chlorid amonný (NH^Cl) byl rozložen přidáním hydroxidu sodného (NaOH) a vzniklý amoniak opět oddestilován. Neutralizací na pH 6 byl získán produkt jako precipitat, který byl opakovaně rekrystalizován z vodného roztoku. Získáno 2,75 g(60 %) 6-(3-ami°6N2
2HgO, C, 60,79 H, 4,84 N, 6,16 $>, Nalezeno 6θ,34 % C, 4,62 H a 6,09 N, mg získaného 6-(3-aminoprop±onamido)fluóresceinu a 7,0 S rozpustného škrobu bylo rozpuštěno v 12 ml vody a 1,2 g hydroxidu sodného (NaOH). 15 ml tohoto roztoku, přefiltrovaného a odplyněného bylo dispergováno v 35 ml 1,2-dichlorethanu obsahujíčího 70 mg poly-gama-benzyl-L-glutamátu. Reakce se 4*0 g 1-chlor-2,3-epoxypropanu (epichlorhydrinu) byla vedena při 40 °C po dobu 11 hodin stejně jako v příkladě 1, a stejně jako v příkladě 1 byly získané částice rozděleny setím v dioxanu. Frakce procházející sítem s velikostí ok 240 /Um a zadržená sítem s velikostí ok 120 /um byla suspendována v 2% roztoku hydroxidu sodného (NaOH) na dobu 16 hodin, kdy došlo к rozložení všech zbylých reaktivních skupin, promyta vodou a isotonickým roztokem NaCl a pak · extrahována v isotonickém roztoku chloridu sodného (NaCl), pH 7
255 75В po dobu 40 minut, při 120 °C v autoklavu. Poté byly částice, promyty sterilním.isotonickým roztokem a asepticky naplněny do sterilních sérových ampulí a opětně sterilisovány v autoklavu «
minut pro 120 C. Uchovány jako sterilní guspense v isotonickém roztoku.
Částice jsou pravidelného sférického tvaru, v rozmezí velikosti 140 až 240 ýum, se střední hodnotou 195 + 36 /Um. Při excitaci modrým světlem (Λ = 4 30 nm) vykazují brilantní fluorescenci v oblasti 515 až 530 nm (žlutozelená). Fluorescenční značení je stálé a nevymývá se pokud nedochází к degradaci gelu.
Příklad 3
Fluorescenčně značené mikrosferyzlišící se délkou doby reakce s l-chlor-2,3~opoxypropanem^byly připraveny při stejném poměru reakčních složek a za stejných reakčních podmínek jako v příkladu 2 jen s tím rozdílem, reakce s l-chlor-2,3-epoxypropanem (epichlorhydrinem) byla.pro jednotlivé vzorky zastavená naředěním suspenze do chladné směsi dioxanu a 1,2-dichlorethanu (1:1) po 7> 9 i 11f 13 a 18 hodinách reakce při 4θ °C. Vzorky částic v množství odpovídajícím 10 mg suché váhy byly suspendovány ve 2 ml fyziologického roztoku o pH 7,4 obsahujícím 115 U/ml pankreátické X -amylasy a inkubovány za mírného třepání při 37 °C· Pomocí fluorescenčního mikroskopu byla sledována doba potřebná к úplnému rozpuštění částic. Stabilita částic v prostředí obsahujícím ^-amylasu roste s rostoucí dobou reakce s epichlorhydrinem, viz tab.l
Tabulka 1
| Vzorek | Doba reakce (h) | Doba potřebná к úplnému rozpuštění |
| 1 | 7 | 3 - 6 min |
| 2 | 9 | 12 - 18 min |
| 3 | 11 | 40 - 7° min |
| 4 | 13 | 3 - 4 h |
| 5 | 18 | více než 24 h |
/
- 9 255 758
Příklad 4
Vzorky fluorescenčně značených mikrosfér^lišících se délkou reakce s l-chlor-2,3-epoxypropanemzbyly připraveny postupem jako v příkladu 3· 0,4 ml příslušné sterilní suspenze mikrosfér/obsahující množství 40 mg suché hmotnosti geluzbyly aplikovány krysám o živé hmotnosti v rozmezí 180 až 20.0 g přes povrchově desinfikovanou stěnu břišní do peritóneální dutiny. Krysy byly ve vhodných intervalech usmrceny (3 krysy pro každý časový interval a každý vzorek mikrosfér), břišní dutina vypláchnutá fyziologickým roztokem a sediment výplachu jakož i povrchy břišní dutiny byly vyšetřeny na přítomnost fluorescenčních mikrosfér. Tabulka 2 poskytuje přehled o časovém postupu degradace mikrosfér v břišní dutině krys in vivo.
255 758
Tabulka 2. Hodnocení průběhu degradace mikrosfér v břišní dutině
| Vzorek | Doba reakce s 1-chlor-epoxypropanem | Střední hodnota průměru částic | Popis vynálezu |
| 1 | 7 | 240 /um | Do 6 hodin po aplikaci vymizení celistvých částic z peritoneální dutiny. Rozpustný fluorescenční materiál detakovatelný v moči a močovém měchýři |
| 2 | 9 | 210 /um | Po 24 hodinách přítomny ojédidiněle celistvé částice ve výplachu perit. dutiny společně s rozpustným fluorescenčním materiálem z moči a močových cest |
| 3 | 11 | 162 /um | 72 hodin po aplikaci je většina částic ve výplachu bez zjevných změn velikosti a tvaru. Některé částice se známkami degradace. 6 dnů po aplikaci částice jsou nalezeny v pokročilém stadiu degradace, přítomny hojně makro fágy obsahující fagocytovaný fluorescenční materiál v cytoplasmě. Rozpustný fluorescenční materiál vylučován močí 21.den po aplikaciúplné vymizení částic z perit.dutiny, vymizení fluorescenčního materiálu z cytoplasmy leukocytů perit výplachu . |
| 4 | 18 | 180 /um | 21 dnů po aplikaci: většina částic v sedimentu výplachu bez známek degradace. Některé částice s narušeným povrchem - rozplývající se okraje. 40. den po aplikaci: částice přítomny ve výplachu s pokročilými známkami degradace |
Příklad 5 ?58
Mikrosféry byly připraveny tak jako v příkladě 2. К 5 nil suspenze^obsahující 200 mg gelu ve vodě, bylo přidáno 43 mg jodistanu sodného (NalO^) a suspenze míchána třepáním při teplotě 22.°C, ve tmě po dobu 2 hodin. Mikrosféry promyty na filtru destilovanou vodou až po vymizení reakce na jod po přidání jodidu draselného, pak promyty sterilním fyziologickým roztokem a resuspendovány v 5 ml roztoku lidského chloriového gonadotropinu (Sigma) obsahujícího 5 000 I.U. , pufrovanéih 0,1 mol 1_1 · fosfátovým pufrem pH 7,2. Suspenze míchána třepáním při 4 °C 4 hodiny a poté promyta sterilním fyziologickým roztokem. Promyté částice byly rozděleny na tři frakce a inkubovány a) ve fosfátovém pufru pH 7 >4, b) ve fosfátovém pufru pH 6^2,
c) ve fosfátovém pufru pH 6,2 s přídavkem 1,5 U/ml «I -amylasy. Uvolněný chloriový gonadotropin stanovován v roztoku rádio-imunoesejem, Rychlost uvolňování gonadotropinu do media narůstala v pořadí a) b) c).
Příklad 6
Do 10 ml černé vytahovací tuše byly přidány 4 g želatiny a ponechány botnat přes noc. Poté byla želatina rozpuštěna zahříváním na vroucí vodní lázni a roztok přidán za míchání do 40 ml 1,2-dichloretanu obsahujícího 80 mg poly-gama-methyl-L-glutamátu zmýdelněného do 8 mol % a vytemperováného na 45 °C. Otáčky míchadla byly upraveny jako v příkladu 1 tak, aby střední velikost částic byla 120 až 150 /Um, Poté bylo do reakční nádoby pozvolna přidáno 5 ml 1,6-diisocyanatohexanu. Mícháno další 4 hodiny za laboratorní teploty dalších 18 hodin. Další zpracování částic bylo provedeno jako у příkladu 1. Promýváno fyziologickým roztokem do vymizení reakce na aminy.
Příklad 7
Sférické částice byly připraveny postupem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že do roztoku škrobu bylo přidáno 1,5 ё oxidu železitého roztoku důkladně (Fe2O3) o velikosti částic do
um a v tomto dispergováno.
Příklad 8
255 758
Mikrosféry připravené postupem podle příkladu 2 byly suspendované v isotonickém roztoku chloridu sodného a sterilizovány v autoklávu 3θ minut při 120 °C. 1 ml sterilní suspenze/ obsahující 12 mg mikrosfér o velikosti průměru v rozmezí 150 až 25О /Umybyl aplikován do retrouterinního prostoru vyšetřovaných žen. Mikrosféry transportované vejcovodem byly identifikovány v odběrech děložního a cervikálního sekretu pod binokulární lupou podle žlutozelené fluorescence při osvětlení rtuťovou výbojkou (НВО lampa). Vyšetřovaný soubor zahrnoval 86 pacientek s idiopatickou sterilitou, u kterých z důvodů léčby bylo indi/ kováno vyšetření tubárního transportu. Do souboru byly zařazeny pacientky, u kterých byla předtím vyšetřována průchodnost vejcovodu buáto pomocí chromopertubace při laparoskopiiznebo hysterosalpingografií a ve všech případech byly vejcovody těmito metodami diagnostikovány jako průchodné pro tekutinu. S použitím mikrosfér byla v daném souboru prokázána neporušená transportní funkce vejcovodu u 38 případů, t.j. 44 V této skupině byly mikrosféry jednoznačně prokazatelné v odběrech cervikálního a děložního sekretu po dobu 38 až 56 hodin po aplikaci bez ohledu na fázi ovulačního cyklu.
Claims (8)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Diagnostický přípravek ke zjištování transportní funkce ženského vejcovodu/vyznačený tím, že je tvořen suspenzí biokompatibilních, biodegřadovatelných a popřípadě značených částic ve fyziologickém roztoku nebo jiném vehikulu pro parenterální aplikace v lékařství, například isotonickém roztoku chloridu sodného nebo infusním roztoku dextranu,, přičemž částice mají sférický tvar a jejich průměr je v , rozmezí 10 až 600 /Um a. jsou tvořeny měkkým, hydrofilním gelem na bázi polymerů vybraných ze skupiny sestávající z dodatečně zesítěných,vodorozpustných, netoxických a biodegradovatelných inertních polysacharidů a fyziologicky inertních, vodorozpustných a biodegřadovatelných polyaminokyselin a polypeptidů a jejich derivátů, obsahujícím popřípadě255 75В fyziologicky aktivní látky například polyaminokyseliny a/nebo hormony, například choriogonadotropní hormon.
- 2. Diagnostický přípravek podle bodu 1/vyznačený tím, že částice měkkého, hydrofilního gelu jsou tvořeny dodatečně sesítěným, vodorozpustným, netoxickým a biodegradovatelným polymerem vybraným ze skupiny fyziologicky inertních polysacharidů, například polysacharidů obsahujících glukosu vázanou 1,^-glykosidickými vazbami, například škrobu, amylosy, amylopektinu, glykogenu a jejich biokomtatibilních derivátů, například hydroxyethylškrobu.
- 3. Diagnostický přípravek podle bodu 1/vyznačený tím, že čás- tice měkkého, hydrofilního gelu jsou tvořeny netoxickým, biodegradovatelným polymerem vybraným ze skupiny fyziologicky inertních vodorozpustných a biodegradovatelných polyaminokyselin a polypeptidů a jejich derivátů, například póly(N-hydroxyalkyl)-L-asparaginů, póly(N-hydroxyalkyl)-L-glutaminů a od nich odvozených kopolymerů s jinými aminokyselinami například L-lysinem, L-alaninem, L-valinem, rozpustných derivátů kolagenu a elastinu, například želatiny, dodatečně sesííovaných. *
- 4. Diagnostický přípravek podle bodu 1 až 3/vyznačený tím, že sférické částice obsahují chromoforní nebo fluoroforní skupiny vázané kovalentně na polymer tvořící materiál částic, například deriváty acylaminofluoresceinu, rhodaminu, akridinu, popřípadě obsahující mikročástice pigmentu, například tuši. ' nebo magnetické materiály, například oxidy železa.
- 5· Diagnostický přípravek podle bodu 1 až 4-/Vyznačený tím, že ve sférických částicích jsou vázány polyaminokyseliny anebo hormony, například choriogonadotropní hormon.
- 6. Diagnostický přípravek podle bodu 1 až 5/vyznačený tím, že sférické biodegradabilní částice jsou suspendovány ve vehiku, lu použitelném v parenterálním lékařství, které obsahuje též chromoforní nebo kontrastní látky, například indigokarmín, methylenovou modř a/nebo makromolekulární deriváty těchto látek, například jejich konjugáty s dextranem.255 758
- 7. Způsob přípravy diagnostického přípravku podle bodu 1 až 6Z vyznačený tím, že vodný roztok fyziologicky inertního biodegradovatelného polymeruzvybraného ze skupiny polysacharidů, polyaminokyselin, polypeptidů a jejich derivátů, obsahující popřípadě aminoacyl-derivát fluorochrom, například 6( cj -aminoacylamido)-fluoresceiu a nebo suspendované pigmentové nebo magnetické částice v množství 0,1 až 10 % hmot.se disperguje v prostředí nepolárního, s vodou nemísitelného rozpouštědla, například dichlormethanu, dichlorethanu, chloroformu, toluenu a jejich směsí, obsahujícího 0,1 až 10 % hmot, polymeru o polymeračním stupni 50 až 500zobsahujíčího 80 až 100 % mol. jednotek JT -alkyl-L-glutamátu a až do 20 % mol. jednotek kyseliny L-glutamové jako stabilizátor suspenze za tvorby polymerních sférických částic o průměru 10 až 600 /Um, které se převedou do gelového stavu působením bifunkčních sííovadel, vybraných ze skupiny zahrnující dialdehydy, například glutaraldehyd, diisokyanáty, například hexan -1,6-diisokyanát, halogenalkylepoxidy, například 2,J-epoxy-l-chlorpropan a 2,3-apoxy-l“brompropan, promyjí v lázních obsahujících vodné roztoky alkalií, například vodný roztok hydroxidu sodného, načež se dispergují ve vhodném roztoku vybraném ze skupiny roztoků, zahrnující například isotonický roztok chloridu sodného, Ringerův fyziologický roztok a získaná suspenze se sterilizuje při teplotě 110 až 125 °C.
- 8. Způsob podle bodu 7/ vyznačený tím, že získané sférické částice se chemicky aktivují pro vazbu biologicky aktivních peptidů, například hormonů.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS859078A CS255758B1 (en) | 1985-12-11 | 1985-12-11 | Preparat for the diagnostic of transportion function of oviduct and process for preparing thereof |
| GB8628294A GB2184015B (en) | 1985-12-11 | 1986-11-26 | Preparation for the diagnostics of the transport function of salpinx and a method for preparation thereof |
| CH4900/86A CH675077A5 (cs) | 1985-12-11 | 1986-12-09 | |
| IT22618/86A IT1199724B (it) | 1985-12-11 | 1986-12-09 | Preparato per la diagnosi della funzione di trasporto della salpinge e metodo per la sua preparazione |
| DE3642390A DE3642390C2 (de) | 1985-12-11 | 1986-12-11 | Präparate zur Diagnostik der Transportfunktion der Eileiter und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US06/940,300 US4808399A (en) | 1985-12-11 | 1986-12-11 | Composition for diagnosing the transport function of the fallopian tube and a method for preparing said composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS859078A CS255758B1 (en) | 1985-12-11 | 1985-12-11 | Preparat for the diagnostic of transportion function of oviduct and process for preparing thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS907885A1 CS907885A1 (en) | 1987-07-16 |
| CS255758B1 true CS255758B1 (en) | 1988-03-15 |
Family
ID=5442088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS859078A CS255758B1 (en) | 1985-12-11 | 1985-12-11 | Preparat for the diagnostic of transportion function of oviduct and process for preparing thereof |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4808399A (cs) |
| CH (1) | CH675077A5 (cs) |
| CS (1) | CS255758B1 (cs) |
| DE (1) | DE3642390C2 (cs) |
| GB (1) | GB2184015B (cs) |
| IT (1) | IT1199724B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221485B (en) * | 1988-02-05 | 2002-10-28 | Schering Ag | Ultrasound contrast media consisting of microparticles and process for producing the same |
| US5626863A (en) * | 1992-02-28 | 1997-05-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
| US5410016A (en) * | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
| ES2153378T3 (es) | 1992-02-28 | 2001-03-01 | Univ Texas | Hidrogeles biodegradables fotopolimerizables como materiales de contacto de tejidos y portadores de descarga controlada. |
| US5487895A (en) * | 1993-08-13 | 1996-01-30 | Vitaphore Corporation | Method for forming controlled release polymeric substrate |
| EP0664699A1 (en) * | 1993-08-13 | 1995-08-02 | Vitaphore Corporation | Hydrogel-based microsphere drug delivery systems |
| US6159445A (en) * | 1994-07-20 | 2000-12-12 | Nycomed Imaging As | Light imaging contrast agents |
| US6540981B2 (en) | 1997-12-04 | 2003-04-01 | Amersham Health As | Light imaging contrast agents |
| GB9502065D0 (en) * | 1995-02-02 | 1995-03-22 | Nycomed Imaging As | Contrast media |
| US6705323B1 (en) | 1995-06-07 | 2004-03-16 | Conceptus, Inc. | Contraceptive transcervical fallopian tube occlusion devices and methods |
| US6176240B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-01-23 | Conceptus, Inc. | Contraceptive transcervical fallopian tube occlusion devices and their delivery |
| US5935137A (en) * | 1997-07-18 | 1999-08-10 | Gynecare, Inc. | Tubular fallopian sterilization device |
| WO2000027904A1 (fr) * | 1998-11-05 | 2000-05-18 | Mitsui Chemicals, Incorporated | Particule contenant un polyamino-acide reticule |
| US8052669B2 (en) | 2004-02-25 | 2011-11-08 | Femasys Inc. | Methods and devices for delivery of compositions to conduits |
| US8048101B2 (en) | 2004-02-25 | 2011-11-01 | Femasys Inc. | Methods and devices for conduit occlusion |
| US8048086B2 (en) | 2004-02-25 | 2011-11-01 | Femasys Inc. | Methods and devices for conduit occlusion |
| US9238127B2 (en) | 2004-02-25 | 2016-01-19 | Femasys Inc. | Methods and devices for delivering to conduit |
| ITMI20051205A1 (it) * | 2005-06-27 | 2006-12-28 | Biotech Internat Service B I S | Preparato, kit e apparato per la diagnosi della pervieta' e della funzione utero tubarica femminile |
| US20070023534A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Mingsheng Liu | Water-source heat pump control system and method |
| GB2440910A (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-20 | Robert Charles Wilson | A marker for studying drug dynamics in vivo |
| US10070888B2 (en) | 2008-10-03 | 2018-09-11 | Femasys, Inc. | Methods and devices for sonographic imaging |
| US9554826B2 (en) | 2008-10-03 | 2017-01-31 | Femasys, Inc. | Contrast agent injection system for sonographic imaging |
| CN114395164B (zh) * | 2022-03-25 | 2022-07-01 | 北京征服者科技有限公司 | 一种多糖复合凝胶及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE372421B (cs) * | 1968-04-01 | 1974-12-23 | Minnesota Mining & Mfg | |
| CA1077842A (en) * | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
| SE431214B (sv) * | 1977-06-02 | 1984-01-23 | Klaus H Mosbach | Sett att framstella magnetiska polymerpartiklar som berare av en foretredesvis biologiskt aktiv substans |
| US4501726A (en) * | 1981-11-12 | 1985-02-26 | Schroeder Ulf | Intravascularly administrable, magnetically responsive nanosphere or nanoparticle, a process for the production thereof, and the use thereof |
| SE463651B (sv) * | 1983-12-21 | 1991-01-07 | Nycomed As | Diagnostikum och kontrastmedel |
| US4680171A (en) * | 1985-03-15 | 1987-07-14 | William Shell | Visualization of a bloodstream circulation with biodegradable microspheres |
-
1985
- 1985-12-11 CS CS859078A patent/CS255758B1/cs not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-11-26 GB GB8628294A patent/GB2184015B/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-09 CH CH4900/86A patent/CH675077A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-09 IT IT22618/86A patent/IT1199724B/it active
- 1986-12-11 DE DE3642390A patent/DE3642390C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-11 US US06/940,300 patent/US4808399A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS907885A1 (en) | 1987-07-16 |
| DE3642390A1 (de) | 1987-06-19 |
| CH675077A5 (cs) | 1990-08-31 |
| IT8622618A0 (it) | 1986-12-09 |
| GB8628294D0 (en) | 1986-12-31 |
| US4808399A (en) | 1989-02-28 |
| GB2184015A (en) | 1987-06-17 |
| GB2184015B (en) | 1990-07-11 |
| IT1199724B (it) | 1988-12-30 |
| DE3642390C2 (de) | 1998-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS255758B1 (en) | Preparat for the diagnostic of transportion function of oviduct and process for preparing thereof | |
| DE69819343T2 (de) | Zusammensetzungen und ihre verwendung zur verhütung von verklebungen zwischen körpergewebe | |
| Lin et al. | Physically crosslinked alginate/N, O-carboxymethyl chitosan hydrogels with calcium for oral delivery of protein drugs | |
| Lee et al. | Serum albumin beads: an injectable, biodegradable system for the sustained release of drugs | |
| US4124705A (en) | Agent for intravascular administration | |
| US6592844B2 (en) | Preparation of protein microspheres, films and coatings | |
| DE69408527T2 (de) | Makromolekulare mikropartikel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JP4350165B2 (ja) | 架橋した微細粒子、及びそれら粒子の治療薬用ビヒクルとしての使用 | |
| US4416813A (en) | Artificial carrier for immobilization of biological proteins | |
| US8449919B2 (en) | Composition and method for preparing alginate nanocapsules | |
| US20040013626A1 (en) | Material based on biodegradable polymers and method for preparing same | |
| EP0093757A1 (en) | Intravascularly administrable, magnetically responsive nanosphere or nanoparticle, a process for the production thereof, and the use thereof | |
| JPH03210476A (ja) | 抗原抗体反応検出法、及び抗体及び酵素の固定法 | |
| CA2263765C (en) | Methods for the production of protein particles useful for delivery of pharmacological agents | |
| CN101616692B (zh) | 用于血管造影术的多色的不同大小的颗粒 | |
| Tapdiqov et al. | Cumulative release kinetics of levothyroxine-Na pentahydrate from chitosan/arabinogalactane based pH sensitive hydrogel and it's toxicology | |
| Vaithilingam et al. | In Vitro and In Vivo Biocompatibility Evaluation of Polyallylamine and Macromolecular Heparin Conjugates Modified Alginate Microbeads | |
| CN108659207A (zh) | 温度响应性PNVCL-b-POPD嵌段共聚物的制备方法 | |
| Ridzewski et al. | Gelatin microcartridges for onboard activation and antioxidant protection of sperm | |
| US20080226723A1 (en) | Loadable Polymeric Particles for Therapeutic Use in Erectile Dysfunction and Methods of Preparing and Using the Same | |
| CN111281984B (zh) | 基于表面修饰的四氧化三铁磁性纳米探针及其制备和应用 | |
| US20180022789A1 (en) | Gelatin particles, method for producing gelatin particles, gelatin-particlecontaining cells, method for producing gelatin-particle-containing cells, and cellular structure | |
| EP1683517A1 (en) | Methods for the production of protein particles useful for delivery of pharmacological agents | |
| EP4086628B1 (en) | Method, device, and kit for population screening for cancer, cancer recurrence and precancerous conditions in symptom free individuals | |
| Fukami et al. | Endocytosis and transcytosis by the capsule cell of vertebrate muscle spindles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19991211 |