CS255184B1

CS255184B1 - Způsob čištění monohydrátu hydrochlorídu 2-(2,e-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazinu

Info

Publication number: CS255184B1
Application number: CS863672A
Authority: CS
Inventors: Jana Tikalova
Original assignee: Jana Tikalova
Priority date: 1986-05-20
Filing date: 1986-05-20
Publication date: 1988-02-15
Also published as: CS367286A1

Abstract

Řešení se týká způsobu čištění monohydrátu hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H- -5,6-dihydro-l,3-thiazinu, který se používá ve veterinárním lékařství jako sedativum a anestetikum s imobilizačním efektem. Podstatou je vytřepání vodného roztoku tohoto hydrochloridu po cyklizaci N-(2,6-dimethylfenyl)-N'-(3- -hydřoxypropyl) thiomočoviny kyselinou chlorovodíkovou organickým rozpouštědlem, např. benzínem, k odstraněni nežádoucích reakčních příměsí, tj. 2,6-dimethylfenylisothiokyanátu a síry, která tvoří ve vodných roztocích lékové formy nežádoucí zákaly

Description

Vynález se týká způsobu čištění monohydrátu hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4h-5,6-dihydro-l,3-thiazinu (Xylazin) vzorce I

. hci«h₂o který se v poslední době v širokém měřítku používá ve formě vodného roztoku ve veterinární praxi jako sedativní anestetický a imobilizační přípravek (jihoafrický pat. spis č. 69 02 318; CA 73, 45 527). 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin hydrochlorid monohydrát vzorce I se připravuje adicí 3-aminopropanolu na 2,6-dimethylfenylisothiokyanát (belgický pat. spis č. 634 552) a cyklizaci takto vzniklé N-(2,6-dimethylfenyl-N'-(3-hydroxypropyl) thiomočoviny vzorce II ch₃

NH—C-NH(CH₂)₃OH

S ch₃ (II) působením kyseliny chlorovodíkové.

V důsledku zvýšeného zájmu o zavedení tohoto přípravku pro veterinární aplikaci do výroby v kvalitě vhodné pro přípravu lékové formy byla věnována pozornost přípravě hydrochloridu vzorce I a bylo' zjištěno, že při syntéze vznikají nebo ji provázejí další nežádoucí látky, které hydrochlorid vzorce I znečišťují a působí ve vodných roztocích lékové formy zákaly nebo opály, které nelze odstranit filtrací. Opalizujíoí vodné roztoky hydrochloridu vzorce I jsou pro přípravu lékové formy zcela nevhodné.

Až dosud byly vyhovující vodné roztoky hydrochloridu vzorce I připravovány jeho opakovanou krystalizací z alkoholu ethylnatého, ale ani tento způsob nebyl dostatečnou zárukou získání vyhovující substance. Opakovaná krystalizace je také, zvláště v měřítku provozním, zatížena ztrátami na drahé surovině a časově náročná. Znečišťující látky se podařilo izolovat a identifikovat jako nezreagovaný 2,6-dimethylfenylisothiokyanát, který je základní reakční složkou přípravy N-(2,6-dimethylfenyl)-Ν'-(3-hydroxypropyl)-thiomočoviny (II) a síru, která vzniká v průběhu syntézy oxido-redukčními pochody látek obsahujících fragment thiomočoviny.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob čištěni monohydrátu hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenylamino) -4H-5 , 6-dihydro-l , 3-thiazinu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se vodný roztok surového hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu připravený z N-(2,6-dimethylfenylamino)-Ν'-(3-hydroxypropyl)-thiomočoviny cyklizaci kyselinou solnou vytřepává éterem nebo benzinem. Poté se vodná frakce uvede ve styk s aktivním uhlím a filtrát se převede na bázi 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu hydroxidem alkalického kovu.

Odstranění uvedených nežádoucích příměsí se podařilo uskutečnit tak, že se po provedené cyklizaci N-(2,6-dimethylfenyl)-Ν'-(3-hydroxypropyl)-thiomočoviny vzorce II varem s kyselinou chlorovodíkovou vzniklý vodný roztok hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazinu vzorce I vytřepe opakovaně éterem nebo benzínem. Síra a nezreagovaný 2,6-dimethylfenylísothiokyanát jsou tak vyextrahovány do organického rozpouštědla a čirý vodný roztok obsahující hydrochlorid vzorce I se zpracuje známým postupem přes bázi, která se z vodného čirého roztoku hydrochloridu vzorce I uvolní přidáním vypočteného množství vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu, odsaje, vysuší a převede na žádaný monohydrát hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu vzorce I působením kyseliny solné na alkoholický roztok báze 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu.

Bylo prokázáno, že žádaný produkt vzorce I se připraví způsobem podle vynálezu ve vysoké kvalitě vhodné pro přípravu lékové formy a ve výtěžku 79 % teorie na bázi 2-(2,6-dimethylfenyl amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu.

Výhodou postupu podle vynálezu je jeho jednoduchost, významná úspora surovin a Zajištění vysoké kvality substance i injekční lékové formy.

Následující příklady provedení způsob podle vynálezu pouze dokládají, ale neomezují.

Příklad 1

Do lOOlitrového skleněného kotlíku ve vodní lázni se vloží 7 kg 2,6-dimethylfenylisothiokyanátu, 11,5 1 destilované vody a po zamíchání se najednou přidá 3,4 kg 3-aminopropanolu. Reakční směs se za míchání zahřívá na teplotu 40 až 45 °C po dobu 3 hodin. Pak se z kapačky připustí mírným proudem 23 1 kyseliny chlorovodíkové a obsah kotlíku se za míchání zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem na vodní lázni na vnitřní teplotu 92 až 98 °C. Po ochlazení se vzniklý vodný roztok produktu 2x vytřepe 5 1 technického benzínu (benzín je možno regenerovat pro další výtřepy). Po provedení výtřepů se přidá k vodné fázi aktivní uhlí (5 % na hmotnost produktu) a po půlhodině se roztok zfiltruje. K filtrátu se za dobrého chlazení zvolna dávkuje 25% vodný roztok hydroxidu sodného do zřetelně alkalické reakce takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 20 °C.

Vyloučená báze produktu se odsaje a promyje vodou do ztráty alkality. Po usušení se překrystaluje z 2,Snásobku etanolu (vztaženo na hmotnost surové báze) a získá se 7,2 kg 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu o t.t. 137 až 138 °C.

Získaná krystalovaná báze produktu se za horka rozpustí v 15,4 1 etanolu, ke kterému se při teplotě 40 °C za míchání mírným proudem připustí 3,2 1 kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na 20 °C se přidá 47 1 ethyléteru a za chlazení se míchá do vyloučení většiny látky, potom se ponechá krystalovat 8 hodin při teplotě 0° až +2 °C. Po odsáti a usušení se získá

7,6 kg monohydrátu hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenyl)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu o t.t. 164 až 166 °C.

Surový produkt se rozpustí v 8 1 etanolu, přidá se aktivní uhlí (5 % na hmotnost, produktu) a při 70 °C se reakční směs 1 hodinu míchá. Po zfiltrování se čirý roztok ochladí na 20° Celsia a okyselí podle potřeby kyselinou solnou do hodnoty pH roztoku 2 až 3. K takto upravenému filtrátu se za míchání přileje 24 1 ethyléteru a po ochlazení na 0 °C se míchá do vyloučení látky. Produkt se odsaje a suší za teploty místnosti.

Výtěžek je 7,1 kg monohydrátu hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazinu, což je 60,2 % teorie, t.t. 165 až 167 °C, o čistotě 99,5 %.

Příklad2

Postupem podle příkladu 1 bylo připraveno 7,2 kg produktu, což je 61,0 % teorie, o čistotě 99,4 %, ale pro výtřepy bylo použito 14 1 éteru.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob čištění monohydrátu hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu vzorce I ch₃ připraveného cyklizací N-(2,6-dimethylfenyl)-Ν'-(3-hydroxypropyl)-thiomočoviny vzorce II

CH₃

NH—C —

NH(CH₂)₃OH (II)

CH, kyselinou chlorovodíkovou, vyznačující se tím, že vodný roztok hydrochloridu vzorce I se po cyklizací vytřepává benzínem nebo éterem, načež se vodná fáze uvede ve styk s aktivním uhlím a získaný filtrát se převede na bázi 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu hydroxidem alkalického kovu a dále na žádaný monohydrát hydrochloridu působením kyseliny chlorovodíkové na alkoholický roztok báze.