CS255184B1 - Method of purifying 2- (2,6-dimethylphenylamino) -4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine hydrochloride monohydrate - Google Patents
Method of purifying 2- (2,6-dimethylphenylamino) -4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine hydrochloride monohydrate Download PDFInfo
- Publication number
- CS255184B1 CS255184B1 CS863672A CS367286A CS255184B1 CS 255184 B1 CS255184 B1 CS 255184B1 CS 863672 A CS863672 A CS 863672A CS 367286 A CS367286 A CS 367286A CS 255184 B1 CS255184 B1 CS 255184B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydro
- dimethylphenylamino
- thiazine
- formula
- hydrochloride monohydrate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu čištění monohydrátu hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H- -5,6-dihydro-l,3-thiazinu, který se používá ve veterinárním lékařství jako sedativum a anestetikum s imobilizačním efektem. Podstatou je vytřepání vodného roztoku tohoto hydrochloridu po cyklizaci N-(2,6-dimethylfenyl)-N'-(3- -hydřoxypropyl) thiomočoviny kyselinou chlorovodíkovou organickým rozpouštědlem, např. benzínem, k odstraněni nežádoucích reakčních příměsí, tj. 2,6-dimethylfenylisothiokyanátu a síry, která tvoří ve vodných roztocích lékové formy nežádoucí zákalyThe solution relates to a method of purifying 2-(2,6-dimethylphenylamino)-4H- -5,6-dihydro-1,3-thiazine hydrochloride monohydrate, which is used in veterinary medicine as a sedative and anesthetic with an immobilizing effect. The essence is to shake an aqueous solution of this hydrochloride after cyclization of N-(2,6-dimethylphenyl)-N'-(3- -hydroxypropyl) thiourea with hydrochloric acid with an organic solvent, e.g. gasoline, to remove undesirable reaction impurities, i.e. 2,6-dimethylphenylisothiocyanate and sulfur, which form undesirable turbidities in aqueous solutions of the dosage form
Description
Vynález se týká způsobu čištění monohydrátu hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4h-5,6-dihydro-l,3-thiazinu (Xylazin) vzorce IThe present invention relates to a process for the purification of 2- (2,6-dimethylphenylamino) -4h-5,6-dihydro-1,3-thiazine (Xylazine) hydrochloride of the formula I
. hci«h2o který se v poslední době v širokém měřítku používá ve formě vodného roztoku ve veterinární praxi jako sedativní anestetický a imobilizační přípravek (jihoafrický pat. spis č. 69 02 318; CA 73, 45 527). 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin hydrochlorid monohydrát vzorce I se připravuje adicí 3-aminopropanolu na 2,6-dimethylfenylisothiokyanát (belgický pat. spis č. 634 552) a cyklizaci takto vzniklé N-(2,6-dimethylfenyl-N'-(3-hydroxypropyl) thiomočoviny vzorce II ch3 . hci · h 2 which has recently been used extensively in the form of an aqueous solution in veterinary practice as a sedative anesthetic and immobilizing agent (South African Pat. No. 69 02 318; CA 73, 45 527). 2- (2,6-dimethylphenylamino) -4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine hydrochloride monohydrate of formula I is prepared by the addition of 3-aminopropanol to 2,6-dimethylphenylisothiocyanate (Belgian Pat. No. 634,552); and cyclization of the resulting N- (2,6-dimethylphenyl-N '- (3-hydroxypropyl) thiourea of formula II ch 3)
NH—C-NH(CH2)3OHNH-C-NH (CH 2 ) 3 OH
S ch3 (II) působením kyseliny chlorovodíkové.With ch 3 (II) by treatment with hydrochloric acid.
V důsledku zvýšeného zájmu o zavedení tohoto přípravku pro veterinární aplikaci do výroby v kvalitě vhodné pro přípravu lékové formy byla věnována pozornost přípravě hydrochloridu vzorce I a bylo' zjištěno, že při syntéze vznikají nebo ji provázejí další nežádoucí látky, které hydrochlorid vzorce I znečišťují a působí ve vodných roztocích lékové formy zákaly nebo opály, které nelze odstranit filtrací. Opalizujíoí vodné roztoky hydrochloridu vzorce I jsou pro přípravu lékové formy zcela nevhodné.Due to the increased interest in the introduction of this preparation for veterinary application into a formulation suitable for formulation, attention has been paid to the preparation of the hydrochloride of formula I and it has been found that other undesirable substances are contaminated with the hydrochloride of formula I in aqueous solutions of the dosage form, turbidity or opal that cannot be removed by filtration. Opalescent aqueous hydrochloride solutions of formula I are completely unsuitable for the preparation of the dosage form.
Až dosud byly vyhovující vodné roztoky hydrochloridu vzorce I připravovány jeho opakovanou krystalizací z alkoholu ethylnatého, ale ani tento způsob nebyl dostatečnou zárukou získání vyhovující substance. Opakovaná krystalizace je také, zvláště v měřítku provozním, zatížena ztrátami na drahé surovině a časově náročná. Znečišťující látky se podařilo izolovat a identifikovat jako nezreagovaný 2,6-dimethylfenylisothiokyanát, který je základní reakční složkou přípravy N-(2,6-dimethylfenyl)-Ν'-(3-hydroxypropyl)-thiomočoviny (II) a síru, která vzniká v průběhu syntézy oxido-redukčními pochody látek obsahujících fragment thiomočoviny.Until now, satisfactory aqueous solutions of the hydrochloride of formula I have been prepared by repeated crystallization from ethyl alcohol, but even this process has not been sufficient to guarantee a satisfactory substance. Repeated crystallization is also, particularly on an operational scale, burdened with losses on expensive raw material and time consuming. The pollutants have been isolated and identified as unreacted 2,6-dimethylphenyl isothiocyanate, which is an essential reactant in the preparation of N- (2,6-dimethylphenyl) -4 '- (3-hydroxypropyl) thiourea (II) and the sulfur formed in the during the synthesis by oxidation reduction processes of substances containing thiourea fragment.
Uvedené nevýhody odstraňuje způsob čištěni monohydrátu hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenylamino) -4H-5 , 6-dihydro-l , 3-thiazinu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se vodný roztok surového hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu připravený z N-(2,6-dimethylfenylamino)-Ν'-(3-hydroxypropyl)-thiomočoviny cyklizaci kyselinou solnou vytřepává éterem nebo benzinem. Poté se vodná frakce uvede ve styk s aktivním uhlím a filtrát se převede na bázi 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu hydroxidem alkalického kovu.The above-mentioned disadvantages are overcome by the process according to the invention for the purification of 2- (2,6-dimethylphenylamino) -4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine hydrochloride monohydrate, characterized in that an aqueous solution of crude 2- (2, 6-Dimethyl-phenylamino) -4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine prepared from N- (2,6-dimethyl-phenylamino) -1 '- (3-hydroxypropyl) -thiourea by shaking with hydrochloric acid with ether or petrol. The aqueous fraction was then contacted with activated carbon and the filtrate was converted with alkali hydroxide based on 2- (2,6-dimethylphenylamino) -4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine.
Odstranění uvedených nežádoucích příměsí se podařilo uskutečnit tak, že se po provedené cyklizaci N-(2,6-dimethylfenyl)-Ν'-(3-hydroxypropyl)-thiomočoviny vzorce II varem s kyselinou chlorovodíkovou vzniklý vodný roztok hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazinu vzorce I vytřepe opakovaně éterem nebo benzínem. Síra a nezreagovaný 2,6-dimethylfenylísothiokyanát jsou tak vyextrahovány do organického rozpouštědla a čirý vodný roztok obsahující hydrochlorid vzorce I se zpracuje známým postupem přes bázi, která se z vodného čirého roztoku hydrochloridu vzorce I uvolní přidáním vypočteného množství vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu, odsaje, vysuší a převede na žádaný monohydrát hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu vzorce I působením kyseliny solné na alkoholický roztok báze 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu.The removal of these undesirable impurities was accomplished by boiling with hydrochloric acid the aqueous 2- (2,6-hydrochloric acid) solution after cyclization of N- (2,6-dimethylphenyl) -1 '- (3-hydroxypropyl) -thiourea II. -dimethylphenylamino) -4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine of formula I is repeatedly shaken with ether or petrol. The sulfur and unreacted 2,6-dimethylphenylisothiocyanate are thus extracted into an organic solvent and the clear aqueous hydrochloride-containing solution of formula I is treated in a manner known per se via a base which is liberated from the aqueous clear hydrochloride of formula I by adding a calculated amount of aqueous alkali hydroxide solution. dried and converted to the desired 2- (2,6-dimethylphenylamino) -4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine hydrochloride monohydrate of formula I by treatment with hydrochloric acid on an alcoholic solution of the base of 2- (2,6-dimethylphenylamino) -4H -5,6-dihydro-1,3-thiazine.
Bylo prokázáno, že žádaný produkt vzorce I se připraví způsobem podle vynálezu ve vysoké kvalitě vhodné pro přípravu lékové formy a ve výtěžku 79 % teorie na bázi 2-(2,6-dimethylfenyl amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu.It has been shown that the desired product of formula (I) is prepared by the process according to the invention in a high quality suitable for the formulation and in a yield of 79% of theory based on 2- (2,6-dimethylphenyl amino) -4H-5,6-dihydro-1, 3-thiazine.
Výhodou postupu podle vynálezu je jeho jednoduchost, významná úspora surovin a Zajištění vysoké kvality substance i injekční lékové formy.The advantage of the process according to the invention is its simplicity, significant saving of raw materials and assurance of high quality of substance and injectable dosage form.
Následující příklady provedení způsob podle vynálezu pouze dokládají, ale neomezují.The following examples illustrate the process according to the invention but do not limit it.
Příklad 1Example 1
Do lOOlitrového skleněného kotlíku ve vodní lázni se vloží 7 kg 2,6-dimethylfenylisothiokyanátu, 11,5 1 destilované vody a po zamíchání se najednou přidá 3,4 kg 3-aminopropanolu. Reakční směs se za míchání zahřívá na teplotu 40 až 45 °C po dobu 3 hodin. Pak se z kapačky připustí mírným proudem 23 1 kyseliny chlorovodíkové a obsah kotlíku se za míchání zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem na vodní lázni na vnitřní teplotu 92 až 98 °C. Po ochlazení se vzniklý vodný roztok produktu 2x vytřepe 5 1 technického benzínu (benzín je možno regenerovat pro další výtřepy). Po provedení výtřepů se přidá k vodné fázi aktivní uhlí (5 % na hmotnost produktu) a po půlhodině se roztok zfiltruje. K filtrátu se za dobrého chlazení zvolna dávkuje 25% vodný roztok hydroxidu sodného do zřetelně alkalické reakce takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 20 °C.7 kg 2,6-dimethylphenylisothiocyanate, 11.5 L of distilled water are added to a 100 liter glass-kettle in a water bath and, after stirring, 3.4 kg of 3-aminopropanol are added in one portion. The reaction mixture was heated to 40-45 ° C with stirring for 3 hours. Thereafter, a gentle stream of hydrochloric acid (23 L) was added from the dropper and the contents of the kettle were heated under reflux in a water bath to an internal temperature of 92-98 ° C for 3 hours. After cooling, the resulting aqueous solution of the product is shaken twice with 5 l of technical gasoline (gasoline can be regenerated for further shaking). After shaking, activated carbon (5% by weight of product) is added to the aqueous phase and after half an hour the solution is filtered. A 25% aqueous sodium hydroxide solution is slowly added to the filtrate with good cooling until the reaction is clearly alkaline at such a rate that the temperature of the reaction mixture does not exceed 20 ° C.
Vyloučená báze produktu se odsaje a promyje vodou do ztráty alkality. Po usušení se překrystaluje z 2,Snásobku etanolu (vztaženo na hmotnost surové báze) a získá se 7,2 kg 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu o t.t. 137 až 138 °C.The precipitated product base is filtered off with suction and washed with water until loss of alkalinity. After drying, it is recrystallized from 2.0 times ethanol (based on the weight of the crude base) to give 7.2 kg of 2- (2,6-dimethylphenylamino) -4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine, m.p. Mp 137-138 ° C.
Získaná krystalovaná báze produktu se za horka rozpustí v 15,4 1 etanolu, ke kterému se při teplotě 40 °C za míchání mírným proudem připustí 3,2 1 kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na 20 °C se přidá 47 1 ethyléteru a za chlazení se míchá do vyloučení většiny látky, potom se ponechá krystalovat 8 hodin při teplotě 0° až +2 °C. Po odsáti a usušení se získáThe crystallized product base obtained is dissolved in hot in 15.4 l of ethanol, to which 3.2 l of hydrochloric acid are added at 40 DEG C. with gentle stirring. After cooling to 20 ° C, 47 L of ethyl ether is added and stirred with cooling until most of the material precipitates, then allowed to crystallize at 0 ° to +2 ° C for 8 hours. After aspiration and drying, it is obtained
7,6 kg monohydrátu hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenyl)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinu o t.t. 164 až 166 °C.7.6 kg of 2- (2,6-dimethylphenyl) -4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine hydrochloride monohydrate, m.p. Mp 164-166 ° C.
Surový produkt se rozpustí v 8 1 etanolu, přidá se aktivní uhlí (5 % na hmotnost, produktu) a při 70 °C se reakční směs 1 hodinu míchá. Po zfiltrování se čirý roztok ochladí na 20° Celsia a okyselí podle potřeby kyselinou solnou do hodnoty pH roztoku 2 až 3. K takto upravenému filtrátu se za míchání přileje 24 1 ethyléteru a po ochlazení na 0 °C se míchá do vyloučení látky. Produkt se odsaje a suší za teploty místnosti.The crude product was dissolved in 8 L of ethanol, charcoal (5% by weight of product) was added and the reaction mixture was stirred at 70 ° C for 1 hour. After filtering, the clear solution is cooled to 20 ° C and acidified with hydrochloric acid, if necessary, to a pH of 2 to 3. The filtrate thus treated is treated with stirring with 24 l of ethyl ether and after cooling to 0 ° C is stirred until precipitation. The product is filtered off with suction and dried at room temperature.
Výtěžek je 7,1 kg monohydrátu hydrochloridu 2-(2,6-dimethylfenylamino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazinu, což je 60,2 % teorie, t.t. 165 až 167 °C, o čistotě 99,5 %.Yield: 7.1 kg of 2- (2,6-dimethylphenylamino) -4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine hydrochloride monohydrate = 60.2% of theory. 165-167 ° C, 99.5% pure.
Příklad2Example2
Postupem podle příkladu 1 bylo připraveno 7,2 kg produktu, což je 61,0 % teorie, o čistotě 99,4 %, ale pro výtřepy bylo použito 14 1 éteru.According to the procedure of Example 1, 7.2 kg of the product were prepared, which is 61.0% of theory, with a purity of 99.4%, but 14 l of ether was used for shaking.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS863672A CS255184B1 (en) | 1986-05-20 | 1986-05-20 | Method of purifying 2- (2,6-dimethylphenylamino) -4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine hydrochloride monohydrate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS863672A CS255184B1 (en) | 1986-05-20 | 1986-05-20 | Method of purifying 2- (2,6-dimethylphenylamino) -4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine hydrochloride monohydrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS367286A1 CS367286A1 (en) | 1987-06-11 |
| CS255184B1 true CS255184B1 (en) | 1988-02-15 |
Family
ID=5377475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863672A CS255184B1 (en) | 1986-05-20 | 1986-05-20 | Method of purifying 2- (2,6-dimethylphenylamino) -4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine hydrochloride monohydrate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS255184B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109096222A (en) * | 2018-08-20 | 2018-12-28 | 黄石法姆药业股份有限公司 | A kind of 2,6- accelerine base thiazine chemical synthesis process |
-
1986
- 1986-05-20 CS CS863672A patent/CS255184B1/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109096222A (en) * | 2018-08-20 | 2018-12-28 | 黄石法姆药业股份有限公司 | A kind of 2,6- accelerine base thiazine chemical synthesis process |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS367286A1 (en) | 1987-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ATE27273T1 (en) | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF OPTICALLY ACTIVE CARBAZOLE DERIVATIVES, NOVEL R- AND S-CARBAZOLE DERIVATIVES, AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THESE COMPOUNDS. | |
| US4767859A (en) | Process for the preparation of pteridine derivatives | |
| King et al. | 235. Antiplasmodial action and chemical constitution. Part VIII. Guanidines and diguanides | |
| RU1797610C (en) | Process for preparing (2-morpholinophenyl) guanidines or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| GB2126224A (en) | Derivatives of ???-amino alkanoic acids | |
| SU845789A3 (en) | Method of preparing d-7-/alpha-(4-oxy-6-methylnicotineamido)-alpha-(4-oxyphenyl)-acetamido/-3-(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| FR2585705A1 (en) | CEPHALOSPORIN SALTS AND INJECTABLE COMPOSITIONS | |
| FR2537140A1 (en) | New 4-hydroxy-3-quinolinecarboxamide derivatives, their salts, a process for preparing them, their use as medicinal substances and compositions containing them | |
| US4939164A (en) | Strontium salt | |
| CS255184B1 (en) | Method of purifying 2- (2,6-dimethylphenylamino) -4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine hydrochloride monohydrate | |
| DK143342B (en) | CEPHALOSPORIN COMPOUNDS FOR USE AS INTERMEDIATES IN THE PRODUCTION OF CPHALEXON AND PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF THESE COMPOUNDS | |
| Heymann et al. | Derivatives of p, p'-Diaminodiphenyl Sulfone1a | |
| HU185457B (en) | Process for preparating cimetidine-z | |
| RU2072985C1 (en) | Method of synthesis of pelargonic acid vanilyl amide | |
| KR100235374B1 (en) | Method for preparing optical isomers of a 2-amino naphthyridine derivative | |
| FR2597867A1 (en) | SUBSTITUTED ETHANEDIIMIDAMIDES | |
| WO2003055857A1 (en) | A process for synthesis of heterocyclic aminoalkyl benzamides | |
| CA2436265A1 (en) | 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-iminoethyl)-4-piperidyl]methyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
| DK169966B1 (en) | Process for preparing a 2-guanidinothiazole derivative | |
| KR970001485B1 (en) | A process for preparing 2-t-butylimino-3-isopropyl-5-phenyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-4-one | |
| US3326753A (en) | Benzimidazole anthelmintic compositions and method of use | |
| US2874157A (en) | Acylated diaminopyrimidines | |
| IE47335B1 (en) | Oxime derivatives of 7-amino-thiazolyl-acetamidocephalosporanic | |
| SU1756319A1 (en) | 5-@@@2-chloro-4-[(2-hydroxy-3,5-dibromobenzoyl)amino]-phenoxy@@@-b- enzo-2,1,3-thiadiazole, showing activity at hymenolepiasis in white mice | |
| SU213889A1 (en) |