Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Způsob izolace opiových alkaloidů z opia
CS252798B1
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Jarmila Hodkova Zdenek Vesely Jan Trojanek
- Info
- Cited by (1)
- Similar documents
- Priority and Related Applications
- External links
- Espacenet
- Global Dossier
- Discuss
Description
translated from
Vynález s« týká způsobu izolace alkaloidů z opia, především morfinu, narkotinu, kofeinu, thebainu a dalších tzv. vedlejších alkaloidů, které jsou důležitými léčivy a jejichž význam neustále stoupá.
Opium je zaschlá šťáva z nezralých makovic máku setého (Papaver somniferum L.) a slouží k izolaci morfinu již od 30. let minulého století. Starší postupy (W. Gregory: Liebigs*Ann. X, 261 (1833); T. Anderson: Liebigs*Ann. 86. 180 (1853)) byly složité a pracné. V těchto postupech bylo používáno vápenatých sloučenin, jejichž zbytky pak znečišťovaly především izolovaný morfin. Podobný postup byl použit i v novější době (J. Schwyzer: Die Pabrikation der Alkaloide, Verlag von J. Springer, Berlín 1927; maáarský pat. spis č. 144 681). Pokusy o odstranění nevýhod, způsobovaných zsuaášením vápenatých solí do izolovaného morfinu, popisuje sovětský pat. spis č. 127, kde se izoluje surový morfin extrakcí opia vodou a alkalizací extraktu amoniakem za přídavku ethanolu. Morfin se v tomto případě vyloučí s narkotinem a čistí se extrakcí benzenem za varu. Další způsob výroby morfinu z opia (A. Barbier: Ann. pharm. franc. 121 (1947)) spočívá v izolaci souhrnu alkaloidů z vodného extraktu opia alkalizací uhličitanem sodným a extrakcí souhrnu za varu benzenem, ve kterém je morfin téměř nerozpustný. Surový morfin se pak čistí převedením v hydrogenvínan. Ze zbytku po odstranění morfinu se izolují další alkaloidy na základě rozdílné bazicity, tvorby a rozpustnosti vhodných solí.
Protože v novější době byla věnována pozornost při průmyslové výrobě opiových alkaloidů, především morfinu, jako výchozí surovině makcvině a potřebné technologické postupy byly vyvinuty a vypracovány do vysoké technologické a ekonomické úrovně, zůstávalo opium jakožto surovina stranou vědeckého, technického i komerčního zájmu, takže ani v odborné literatuře (kromě již citovaných pramenů) nejsou po r. 1947 k dispozici novější zprávy, které by se
- 2 252 798 zabývaly optimalizací komplexního zpracování opia na jednotlivé alkaloidy.
Zvýšený zájem o tyto tzv. vedlejší opiové alkaloidy zvýšil i význam opia jako výhodné výchozí suroviny, protože obsah těchto alkaloidů je v něm vyšší než v makovině a také jejich izolace je jednodušší. Na rozdíl od makoviny je opium jako výchozí surovina pro průmyslové získávání tzv. vedlejších alkaloidů mnohem výhodnější a ekonomičtější, protože neklade takové nároky na skladovací prostory a zařízení a rovněž není zapotřebí přemísťovat značná kvanta materiálu a manipulovat s velikými objemy kapalin při úvodní extrakci.
Úkolem vynálezu bylo tedy vyřešení takového technologického postupu, který by umožňoval komplexní zpracování opia různého původu a tedy i odlišného složení a kvality, na jednotlivé alkaloidy, a to co nejjednodušeji, s využitím známých zkušeností, samozřejmě bez jejich nevýhod; na prvním místě byla snaha nahradit provozně nepřijatelný benzen jako extrakční činidlo a na druhém místě zjistit, pokud možno bez manipulačních komplikací a nepřiměřeného zvyšování nákladů, hladkou a rychlou filtraci extraktu v prvním stupni, která bývala zdrojem nepředvídaných potíží a mnoh dy nepříjemně dlouhého trvání této operace.
Uvedené nevýhody se podařilo odstranit vypracováním způsobu izolace alkaloidů z opia podle vynálezu. Tento způsob vychází ze známé extrakce opia vodou za zvýšené teploty, následované zahuštěním -extraktu za sníženého tlaku, s výhodou na hmotnost výchozího opia, alkalizací koncentrátu anorganickou bází, například uhličitanem alkalického kovu nebo amoniakem v přítomnosti ethanolu, oddě lením vyloučeného souhrnu alkaloidů nebo surového morfinu v podobě pevného podílu, extrakcí tohoto podílu organickým rozpouštědlem nemíeitelným s vodou, oddělením nerozpustné fáze a izolací jednotlivých alkaloidů z extraktu na základě jejich odlišné bazicity pos tupným převáděním v soli a volné báze a extrakcí volných bází orga nickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Jeho podstata spočívá v tom, že se extrakce opia vodou provádí v přítomnosti netečné pomocné filtrační hmoty, například celulosy, křemeliny nebo aktivního uhlí, načež se ke zpracování souhrnu alkaloidů nebo surového morfinu získaného ze zalkalizovaného zahuštěného vodného extraktu a k izolací jednotlivých alkaloidů ve formě volných bází pomocí extrakce používá jako organického, s vodou neutišitelného rozpouštědla toluenu.
- 3 252 798
Účelné se extrakce opia vodou provádí v přítomnosti 10 až 30 % hmot. netečné pomocné filtrační hmoty, vztaženo na hmotnost opia, což je množství, které je pro dosažení požadovaného účinku dostačující·
Při provedení způsobu podle vynálezu se již v úvodní fázi, tj. při extrakci opia vodou, významně osvědčil, jak již bylo zmí· něno přídavek netečné pomocné filtrační hmoty, například celulosy, křemeliny, aktivního uhlí apod., čímž se značně usnadnilo oddělování vodného extraktu od zbytků organické hmoty, zejména polymerního latexu, který jinak vytváří špatně sedimentující a mnohdy až koloidní kaly, jež ucpávají filtrační zařízení a způsobují nepředvídatelné prodloužení doby filtrace. Tímto opatřením se podařilo zjednodušit a urychlit filtraci a odstranit, resp. předejít jejímu neúnosně dlouhému trvání. Kromě jmenovaných látek jsou samozřejmě použitelné i další známé pomocné filtrační hmoty, pokud svými vlastnostmi vyhovují fyzikálně-chemickým, technologickým i ekonomickým požadavkům.
Zásadní význam pro vyšší účinek způsobu podle vynálezu ve srovnání s dosavadním stavem techniky má použití toluenu jako jediného rozpouštědla či extrakčního činidla při komplexním zpracování opia na všechny v něm obsažené alkaloidy. Jak je známo, je benzen značně toxický a proto se z provozní praxe pokud možno vyřazuje a nahrazuje jinými rozpouštědly. Toluen je v tomto případě rozpouštědlo volby; je méně jedovatý, méně těkavý a jak bylo experimentálně ověřeno, má proti benzenu vyšší extrakční mohutnost a selektivitu, tj. extrahuje více žádaných látek a méně balastů, extrahované látky jsou tedy čistší a snáze zpracovatelné. Toluen je dále snadno dostupný v dostatečném množství i potřebné kvalitě, dá se dobře regenerovat, takže stačí doplňovat jen nevyhnutelné provozní a manipulační ztráty. Vyšší homology toluenu, tj. xyleny, a£ již čisté nebo jejich technické směsi, nejsou již vhodné pro svou vysokou teplotu varu, při které by se citlivé alkaloidy rozkládaly. Další rozpouštědla s teplotou varu blízkou teplotě varu, například chlorované uhlovodíky, by byla sice použitelná, ale nejsou výhodnější, naopak je známo, že na extrahované alkaloidy působí destruktivně, zejména při delším kontaktu při vyšší teplotě (R. Besselievre se sp.: Bull. Soc. Chim. France 1972. 1477; N.G. Bisset, J.D. Phillipson: Lloydia 39. 263 (1976)).
Pro názornost jsou uvedeny dva postupy, vhodné pro zpracování opia různé provenience a různé kvality, na jednotlivé alkaloidy.
252 798
- 4 Určitý postup se volí podle orientační analýzy, například podle obsahu balastů a narkotinu. Úvodní stupně, tj. extrakce a izolace morfinu, jsou téměř shodné, dále se postupuje podle analýzy·
V podstatě se používá principů známých z technologie opiových alkaloidů, vyvinutých a vypracovaných pro použiti makoviny jako výchozí suroviny, jež byly účelně přizpůsobeny odlišným podmínkám při zpracováni opia jako základní suroviny a jež mohou být samozřejmě přizpůsobeny i nově zjištěným podmínkám, daným povahou suroviny nebo tím, zda je cílem získání věech alkaloidů jedním postupem, nebo jen některých·
Bližěí podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují.
Příklad 1 kg nakrájeného opia (Laos) se přelijí 13 litry vody s teplotou 50 °G, přidá se 600 g celulosy, směs se míchá 6 h a pak se ponechá v klidu přes noc. Po odsátí nebo odstředění se pevná hmota extrahuje znovu 13 litry vody s teplotou 50 °C a celý postup se ještě jednou opakuje se stejným množstvím vody o teplotě místnosti. Spojené vodné extrakty se zahustí ve vakuu na vodní lázni (s teplotou nejvýše 50 °C) na hmotnost 3 kg. Koncentrát se zahřeje na teplotu 80 až 90 °C a za míchání se postupně přidává nasycený roztok uhličitanu draselného do hodnoty pH 10^5· Potom se směs nechá za míchání vychladnout na teplotu místnosti, vyloučený souhrn alkaloidů se odsaje, důkladně promyje vodou, až odtékající eluát nereaguje na fenolftalein a vysuší volně na vzduchu.
Suchý souhrn alkaloidů se míchá při teplotě místnosti s 3000 ml toluenu 30 minut, směs se odsaje a celý postup se ještě dvakrát opakuje· Jako nerozpustný podíl se získá morfin (výtěžek 278^0 g, t.t. 250 až 252 °C za rozkladu), který podle chromatografie na tenké vrstvě obsahuje jen malé množství kodeinu. Spojené toluenové filtráty se zpracují na jednotlivé vedlejší opiové alkaloidy podle příkladu 3, postup A.
Příklad 2 kg nakrájeného opia (Vietnam) se přelijí 15 litry vody o teplotě 50 °C, míchá se 5 h, přidá se 0j5 kg křemeliny, míchá se 1 h a pak nechá v klidu přes noc. Po odsátí přes vrstvu křemeliny (150 g) se pevná hmota míchá znovu s 15 litry vody o teplotě 50 °C po dobu 6 h. Po odsátí se celý postup opakuje s dalšími 15 litry vody o tep252 798
- 5 lotě místnosti. Spojené vodné extrakty se zahustí za sníženého tlaku při teplotě lázně nejvýěe 50 °C, na hmotnost 3 kg. K zahuštěnému extraktu se přidají 3 kg ethanolu (3800 ml) a roztok se za míehání zalkalizuje postupným přidáváním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku na hodnotu pH 10 až 11 (asi 50 ml). Z roztoku vykrystaluje stáním po dobu 24 h směs morfinu a narkotinu, která se odsaje, promyje dvakrát po 600 ml 50% vodného ethanolu a čtyřikrát po 600 ml vody a vysuší při 60 °C do konstantní hmotnosti. Výtěžek 301 jrO g.
Krystalický podíl se míchá 1 h se 3 litry toluenu (v nádobě se zpětným chladičem) na vroucí vodní lázni. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevný podíl odsaje a vysuší. Získá se 230.0 g morfinu s t.t. 249 až 252 °C (rozklad), který je podle chromátografie na tenké vrstvě silikagelu jednotný (soustava: toluen-aceton-ethanol-koncentrovaný amoniak 60:40:7.5:2.5).
K toluenovému filtrátu se přidá 500 ml 15% ethanolického roztoku hydroxidu draselného a směs se ponechá v klidu 1 h. Potom se vytřepe čtyřikrát po 200 ml 4% vodného roztoku hydroxidu sodného, spojené alkalické podíly se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na kongo-červeň a směs se nechá stát 1 h. Potom se zalkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 10 až 12a vyloučený narkotin se vytřepe pětkrát po 200 ml toluenu. Spojené toluenové extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, toluen se odpaří ve vakuu a odparek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 54^9 g čistého narkotinu, t.t. 174 až 175 °C.
Vodně-ethanolieké amoniakální matečné louhy po izolaci směsi morfinu a narkotinu, které obsahují ještě vedlejší opiové alkaloidy, se zpracují podle příkladu 4, postup B.
Příklad 3
Postup A: spojené toluenové filtráty z příkladu 1 o objemu 9 litrů, které obsahují 225 g souhrnu vedlejších alkaloidů, se zahustí na 1/6 původního objemu. Koncentrát se vytřepe čtyřikrát po 300 ml 10% kyseliny sírové. Kyselé extrakty se zfiltrují za studená s 15 g aktivního uhlí a filtrát se za intenzivního míchání zalkalizuje postupným přidáváním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného do hodnoty pH 12. Suspenze uvolněných bází se extrahuje desetkrát po 500 ml toluenu, spojená toluenové podíly se zahustí ve vakuu na 1/2 původního objemu a koncentrát se vytřepe jednou 250 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a jednou 250 ml vody. Toluenový roztok se povaří 5 minut s 50 g aktivního uhlí,
- 6 252 798 za horka se odsaje a zahustí na 1/2 svého objemu. Po ochlazení se vytřepe pětkrát po 300 ml 5% vodného roztoku kyseliny šlavelové. Spojené kyselé extrakty se zředí 1000 ml vody a za intenzivního míchání se zalkalizují koncentrovaným vodným roztokem amoniaku na hodnotu pH 6j5· Vzniklá suspenze se vytřepe pětkrát po 500 ml toluenu a spojené toluenové podíly se vysuší bezvodým síranem sodným. Vysušený toluenový roztok se zpracuje na narkotin stejně jako v příkladu 2. Získá se 55j2 g narkotinu, t.t. 174 až 175*5 °C.
Toluenový roztok po izolaci narkotinu se odpaří ve vakuu a krystalizaeí odparku z ethanolu se získá 7.5 g thebainu, t.t. 190 až 194 °C. Z matečného louhu se izoluje ještě jako 2. podíl 1^2 g thebainu, t.t. 180 až 190 °C.
Vodný roztok oxalátů silných bází po úpravě pH a oddělení nar-> kotinu a části thebainu se za míchání zalkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 11 až 12a vyloučené alkaloidy se vytřepou pětkrát po 500 ml toluenu. Spojené toluenové podíly se vysuší bezvodým síranem sodným a odparek po oddestilování toluenu se krystaluje z ethanolu. Získá se 22.5 g thebainu, t.t.
190 až 194 °G. Matečný louh se zahustí na objem 50 ml a přídavkem 100 ml 20% vodného roztoku kyseliny vinné se vyloučí 17^2 g hydrogeavínanu thebainu, t.t. 226 až 228 °C. Matečný louh se zalkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 11 až 12 a vyloučené báze se vytřepou pětkrát po 250 ml toluenu. Spojené tolue nové podíly se vysuší bezvodým síranem sodným a odparek po oddestilování toluenu ve vakuu se krystaluje ze směsi aceton-petrolether (1:3). Získá se 5r0 g kodeinu, t.t. 152 až 156 °C. Zahuštěním matečného louhu se získá ještě 2. podíl (4^0 g) kodeinu, t.t. 148 až 152 °C.
Příklad 4
Postup B: vodně-ethanolické amoniakální matečné louhy po izolaci směsi morfinu a narkotinu z příkladu 2 se za míchání zalkalizují 10% vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 12. Uvolněný souhrn alkaloidů se extrahuje desetkrát po 750 ml toluenu. Spojené toluenové podíly se zahustí na 1/5 původního objemu a vytřepou čtyřikrát po 300 ml 10% kyseliny sírové. Spojené kyselé vodné podíly se zfiltrují při teplotě místnosti s 15^0 g aktivního uhlí a filtrát se za intenzivního míchání zalkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného na oH Í2. Suspenze uvolněných bází se extrahuje desetkrát po 500 ml toluenu. Spojené toluenové podíly se zahustí na poloviční objem a vytřepou se jednou 250 ml 5% vodného roztoku
- 7 252 798 hydroxidu sodného a jednou 250 ml vody. Toluenový roztok se rozvaří s 50 g aktivního uhlí, za horka zfiltruje a zahustí na poloviční objem. Po ochlazení se vytřepe pětkrát po 300 ml 5% vodného roztoku kyseliny sťavelové, spojené kyselé extrakty se zředí 1000 ml vody a za intenzivního míchání se upraví pH postupným přidáváním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku na hodnotu 6^5· Uvolněné báze se extrahují pětkrát po 500 ml toluenu.
Spojené toluenové podíly se po vysušení bezvodým síranem sodným odpaří ve vakuu a z odparku se krystalizaoí z ethanolu získá 7|0 g thebainu, t.t. 194 až 195 °C. Z matečného louhu, zahuštěného na objem 20 ml, se vyloučí přídavkem 20 ml 20% vodného roztoku kyseliny vinné 1Qj5 g hydrogenvínanu thebainu, t.t. 226 až 228 °C. Matečný louh se zalkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 12 a vyloučené báze se vytřepou pětkrát po 50 ml toluenu. Spojené toluenové podíly se vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří ve vakuu a z odparku se krystalizací z ethanolu získá 5^0 g papaverinu, t.t. 146 až 147 °C.
Vodný roztok oxalátů po oddělení převážné části thebainu a papaverinu se za míchání zalkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 12 a vyloučená směs alkaloidů se vytřepe pětkrát po 500 ml toluenu. Spojené toluenové podíly se vysuší bezvodým síranem sodným, odparek po oddestilování toluenu se rozpustí za horka ve 100 ml ethanolu a po přidání 200 ml 20% vodného roztoku kyseliny vinné se vyloučí hydrogenvínan thebainu ve výtěžku 67^5 g, t.t. 226 až 228 °C.
Matečný louh se zalkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sod něho na pH 12, vyloučené alkaloidy se vytřepou pětkrát po 250 ml toluenu, spojené extrakty se po vysušení odpaří ve vakuu a odparek se překrystaluje z acetonu. Získá se 17*5 g kódeinu, t.t. 155 až 156 °G. Zahuštěním matečného louhu se získá směs kodeinu a kryp topinu, ke které se přidá 100 ml acetonu a po 30 minutách míchání se odsaje 1^8 g vyloučeného kryptopinu, t.t. 220 až 221 °C. Ze zahuštěného matečného louhu vykrystaluje jako 2. podíl 2^8 g kodei nu, t.t. 148 až 152 °C.
čistota všech izolovaných alkaloidů se hodnotí chromatografií na tenké vrstvě silikagelu v soustavě toluen-aeeton-ethanol-koneen t^pvaný amoniak v poměru 60:40:7.5:2.5$ detekce v ultrafialovém xareni při 254 nm a Dragendorffovým činidlem.
Claims (2)
Hide Dependent
translated from
Claims (2)
Hide Dependent
translated from
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob isolace alkaloidů z opia extrakcí vodou za zvýšené teploty, zahuštěním extraktu za sníženého tlaku, s výhodou na hmotnost výchozího opia, alkalizaeí koncentrátu anorganickou bází, například uhličitanem alkalického kovu nebo amoniakem v přítomnosti ethanolu, oddělením vyloučeného souhrnu alkaloidů nebo surového morfinu v podobě pevného podílu, extrakcí tohoto podílu organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, oddělením nerozpustné fáze a izolací jednotlivých alkaloidů z extraktu na základě jejich odlišné bazicity postupným převáděním v soli a volná báze a extrak cí volných bází organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, vyz načující se tím, že se extrakce opia vodou provádí v přítomnosti netečné pomocné filtrační hmoty, například celulázy, křemeliny nebo aktivního uhlí, načež se ke zpracování souhrnu alkaloidů nebo surového morfinu, získaného ze zalkalizovaného zahuštěného vodného extraktu, a k izolaci jednotlivých alkaloidů ve formě volných bází pomocí extrakce, používá jako organického, s vodou němísitsiného rozpouštědla toluenu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se extrakce opia vodou provádí v přítomnosti 10 až 30 % hmot. netečné pomocné filtrač ní hmoty, vztaženo na hmotnost opia.