CS252587B1

CS252587B1 - Cis-1 -/2-(2,4-dich lorfeny1,-4-(2-alkyIth i o-5-pyrimidinyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl/-1 H-imidazoly a jejich soli

Info

Publication number: CS252587B1
Application number: CS86913A
Authority: CS
Inventors: Viktor Zikan; Alois Svab; Vladislava Hola
Original assignee: Viktor Zikan; Alois Svab; Vladislava Hola
Priority date: 1986-02-10
Filing date: 1986-02-10
Publication date: 1987-09-17
Also published as: CS91386A1

Abstract

Řešení se týká cis-l-/2-(2,4-dichlorfenyl)- -4-(2-alkylthio-5-pyrimidinyloxymethyl)-1,3- -dioxolan-2-ylmethyl/-lH-imidazolů a jejich solí obecného vzorce I kde R je methylskupina nebo isobutylskupina, Y je molekula kyseliny dusičné, n je 0 nebo 1. Tyto nové, dosud nepopsané látky vykazují antimykotickou účinnost při testaci in vitro proti kmenům Saccharomyces pastorianus, Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes a Aspergilus niger.

Description

Vynález se týká cis-l-/2-(2,4-dichlorfenyl) -4-(2-alkylthio-5-pyrimidinyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-lH-imidazolů a jejich solí obecného vzorce I

Cl

kde R je methylskupina nebo isobutylskupina, Y je molekula kyseliny dusičné, n je ₍0 nebo 1.

Tyto nové dosud nepopsané látky vykazují antimykotickou účinnost použitelnou pro prevenci a terapii mykotiokých infekcí.

Sloučeniny obecného vzorce I lze podle vynálezu připravit reakcí o sobě známého cis-1-/2-(2,4-diohlorífenyl) -4-methansulfonyloxymethyl-l, 3-dioxolan-2-ylmethyl/-lH-imidazolu (Heeres L.J. a spol.: J. Med. Chem. 22, 1005, 1979) s 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinem nebo 2-isobutylthio-5-hydroxypyrimidinem v přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného v prostředí aprotického rozpouštědla za zvýšené teploty, výhodně v dimethylsulfoxidu při teplotě 100 °C až 120 °C.

Soli sloučenin obecného vzorce I se připraví reakcí sloučenin obecného vzorce I s kyselinou dusičnou, výhodně v prostředí směsi acetonu s dietyletherem.

Hodnocení antimykotické účinnosti:

Hodnocení antimykotické účinnosti bylo provedeno testováním in vitro na 4 sbírkových kmenech VÚFB, a to v porovnání s účinností klotrimazolu, mikronazolu a ketokonazolu. Stanovení minimální inhibiční koncentrace v mg/1 bylo testováno diluční metodou v tekutém médiu na kmenech: Saccharomyces pastorianus (SP), Candida albicans (CA), Triohophyton mentagrophytes (TM), Aspergilus niger (AN). Velikost inokula byla 10® CFU/ml u plísní, u kmene CA a SP 10® a 10⁴ CFU/ml pro látky z příkladů provedení 1 a 2 pro standardy 10⁴ CFU/ml. (CFU = mezinárodní jednotka velikosti inokula.) Výsledky hodnocení jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Látky	SP^a	Minimální inhibiční koncentrace v mg/1
SP^b CA^a	CA^b	TM^b	AN^b
Látka z příkladu provedení 1	0,15	> 50 0,15	> 50	0,07	0,7
Látka z příkladu provedení 2	6,2	25 0,7	50	0,15	12,5
klotrimazol	3,1	0,7	-	0,03	3,1
mikronazol	6,2	0,7	-	0,03	1,5
ketokonazol	50	0,03	-	0,7	12,5

a = 10⁴ CFU/ml b = 10® CFU/ml

Jak plyne z uvedených výsledků hodnocení, jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli u vybraných kmenů hodnotou minimální inhibiční koncentrace 0,07 až 0,7 mg/ml, respektive 0,15 až 6,2 mg/ml, srovnatelné a i lepši v porovnání s užitými standardy. Způsob přípravy látek je jednoduchý a poskytuje žádané produkty v uspokojivých výtěžcích.

Bližší podrobnosti vyplývají z následujících příkladů provedení. Uvedené příklady vynález pouze ilustruji, nikoliv omezují.

i

Přikladl

CÍS-1-/2- (2,4-dichlorfenyl)-4-(2-methylthio-5-pyrimidinyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl/-ΙΗ-imidazol (C₁₉H_lgCl₂N₄O₃S)

K roztoku 1,01 g (2,5 mmol) cis-l-/2-(2,4-dichlorfenyl)-4-methansulfonyloxymethyl-l,3-dioxolan-2-ylmethyl/-lH-imidazolu v 16 ml dimethylsulfoxidu bylo přisypáno 0,45 g (3,1 mmol) 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinu a 0,5 g (3,6 mmol) bezvodého uhličitanu draselného. Směs byla za míchání zahřívána 16 h na teplotu 100 °C. Po ochlazení na 30 °C byla reakční směs vlita do 35 ml vody, vyloučený mazlavý podíl oddělen a rozmíchán s 6 ml acetonu, z něhož po 10 min míchání bylo získáno odsátím 0,5 g (45% výtěžek) surového produktu, který po překrysstalizování z 80% vodního acetonu měl. t.t. 113 až 114,8 °C a jeho analýza odpovídala složení C_lgH₁₈Cl₂N₄O₃S.

Příklad 2 cis-l-/2-(2,4-dichlorfenyl)-4-(2-isobutylthio-5-hydroxypyrimidinyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl/-lH-imidazol nitrát (^22^24^2^403 · · ^Η2θ^

K roztoku 1,01 g (2,5 mmol) cis-l-/2-(2,4-dichlorfenyl)-4-methansulfonyloxymethyl-l,3-dioxolan-2-ylmethyl/-lH-imidazolu v 16 ml dimethylsulfoxidu bylo přisypáno 0,57 g (3,1 mmol) 2-isobutylthio-5-hydroxypyrimidinu a 0,5 g (3,6 mmol) bezvodého uhličitanu draselného. Směs byla za míchání zahřívána 12 h na teplotu 110 °C až 120 °C. Ochlazená směs byla vlita do 60 ml vody a produkt vytřepán do chloroformu (3x30 ml). Chloroformový podíl byl zbaven rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a zbylý olejovitý produkt rozpuštěn v 10 ml acetonu.

Po přidání 1 ml koncentrované kyseliny dusičné byl roztok zředěn 90 ml diethyletheru a vyloučený nitrát, 0,13 g (30%) odsát. Jeho t.t. byla 118 až 120 °C a analýza odpovídala složení ^C22^H24^C12^N4°3 ' ^HN03 ’ ^H2°-

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

CÍS-1-/2-(2,4-dichlorfenyl)-4-(2-alkylthio-5-pyrimidynyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl/-lH-imidazoly a jejich soli obecného vzorce I kde R je methylskupina nebo isobutylskupina, Y je molekula kyseliny dusičné, n je 0 nebo 1.