CS248246B1 - Liečivý prípravok obsahujúci nitrnglycerín a sposob jeho pripravy - Google Patents

Abstract

Uvedené riešenie pojednává o liečivom přípravku s obsahom nitroglycerínu s retardačným účipkom v terapii ischemickej choroby srdca, z ktorého sa liečivá látka postupné uvolňuje. Toto je umožněné použitím neut-rálneho polymerizátu esterov kyseliny póly-(met-)akrylovej pri príprave granulátu, použitím kombinácie derivátov celulózy a anionického polymerizátu kyseliny póly-(met-) akrylovej a esterov kyseliny akrylovej na filmové obaly. Pri granulách sa používá ako granulačná tekutina vodná disperzia neutrálneho- polymerizátu esterov kyseliny póly-(met-jak-ryl-ovej, ktorá napomáhá agregácii prachov-itých látok, pretože v zmesi je obsiahnutý aj polyvinylpyro-lidon ako spojivo.

Description

(54) Liečivý prípravok obsahujúci nitrnglycerín a sposob jeho pripravy

2

Uvedené riešenie pojednává o liečivom přípravku s obsahom nitroglycerínu s retardačným účipkom v terapii ischemickej choroby srdca, z ktorého sa liečivá látka postupné uvolňuje. Toto je umožněné použitím neut-rálneho polymerizátu esterov kyseliny póly-(met-) akrylovej pri príprave granulátu, použitím kombinácie derivátov celulózy a anionického polymerizátu kyseliny póly-(met-) akrylovej a esterov kyseliny akrylovej na filmové obaly. Pri granulách sa používá ako granulačná tekutina vodná disperzia neutrálneho- polymerizátu esterov kyseliny póly-(met-jak-ryl-ovej, ktorá napomáhá agregácii prachov-itých látok, pretože v zmesi je obsiahnutý aj polyvinylpyro-lidon ako spojivo.

Vynález sa týká perorálneho přípravku s obsahom nitroglycerínu (dusičnan glycerylu), z ktorého sa uvedená liečivá látka postupné v priebehu niekolkých hodin uvolňuje, ako' aj sposobu jeho přípravy.

Nitroiglycerín je klasická liečivá látka, ktorá bola použitá prvý krát v roku 1860 americkým lekárom Bruntonom a je doposial' důležitou liečivou látkou v terapii ischemíckej choroby srdca, pretože rýchlo a spofahlivo potláča základy stenokardie. Hlavným farmakologickým účinkom je vazodilatácia hladkého svalstva ciev. V ,koro,nárnej oblasti spůsóbuje dilatáciu vačších artérií s redistribúciou prietoku krvi v prospěch ischemicfkej oblasti.

Nevýhodou nitroglycerínu je krátkodobý účinok. Polčas účinku je asi 6 minút. V preventívnej, dlhodohej terapii sa však můžu uplatnit přípravky s dlhším, niekolkohodinovým polčasom účinku. Inkorporáciou nitroglycerínu do retardovanej formy sa zlepšila biologická dostupnost tejto liečivej látky, predížil sa čas resorpcie, čím sa predlži klinický účinok na 6 až 8 hodin.

V súčastnosti sa vo svate vyráběných perorálnych prípravkoch Sustac-retard (Rhodia Pharma Hamburg), Nitro-Mack retard (Mack-niertissen), Nitrozell-retard' Byk-Gulden Konstans, Klavikordal-retard (Dr. Bayer KG Múnchen), Nitroglyn tablety (Forest Lab. New York), Nitrong (US Ethicals New York), Nitrostat (Parke Davis Comp) dávka nitroglycerínu pohybuje v rozmedzí 2 až 6,5 mg, pri uvolňovaní liečive) látky po dobu 6 až 12 hodin.

US patent č. 3 665 297 popisuje retard tablety s obsahom nitroglycerínu, připravených lisováním mikrotoboiiek (prípravok Sustae). Obal mikrotoboiiek je tvořený derivátmi celulózy (metylcelulóza, etylcelulóza, acetylceluióza).

Použitie vyšších mastných kyselin (laurová, myristová, steárová, benenová, lignocérová) je popísané v britskom patente číslo 1 443 923. Příprava tabliet je založená na lisovaní piatich granulátov obalených roztokmi uvedených kyselin.

Použitie rezorbovateiných syntetických polymérov, napr. polyvinylalkoholu, ko,polymeru polyvinylalkoholu a vynilalkohoiu popisuje US patent č. 4 012 498. Riadenie uvolňovania nitroglycerínu z tabliet je zaistené obalom z uvedených polymérov.

Nevýhodou uvedených spůsobov výroby retard prípravkov s obsahom nitroglycerínu je komplikovaná technologie, použitie vysokých koncentrácií pomocných látok riadiacich uvolňovanie, ako· aj použitie značných množstiev organických rozpúšťadiel v jednotlivých stupňoch výroby.

Podstatou liekovej formy podfa vynálezu je, že obsahuje popři nitroglyceríne a pomocných látkách, ako sú mllečny cukor, polyvinylpyrolidon, mastenec, stearan vápenatý, ďalšie pomocné látky, a to neutrálny polymerizát esterov kyseliny póly-(met-jakrylovej.

Podstata sposobu výroby spočívá v tom, že sa zmes nitroglycerín — miečny cukor, s výhodou v pomere 1: 10 zmieša s mliečnym cukrom, mastencom a polyvinylpyrolidonom. Na prachov.ú zmes sa nanáša neutrálny polymeirizát esterov kyseliny póly-(met-) akryiovej. Z granulátu sa lisujú jadrá, ktoré sa obafujú aspoň dvomi filmovými vrstvami.

Hlavnou výhodou tohto vynálezu je, že sa postup přípravy liečivého přípravku skládá z troch technologicky běžných a nekomplikovaných postupov (granulácia, tabletovanie a filmové obalůvanie). Reprodukovatelnosť výsledkov je velmi dobrá. Okrem obalovania jadier filmovým obalům z celulóz nie je v dalších technologických operáciách potřebné použitie organických rozpúšťadiel, čo je důležité z híadiska bezpečnosti práce a ochrany životného prostredia. Koncentrácia použitých pomocných látok riadiacich uvolňovanie je nízká, pričom je dosiahnuté rovnoměrné a dlhodobé uvolňovanie liečivej látky.

Postupné uvolňovanie liečivej látky zabezpečuje neutrálny polymerizát esterov kyseliny póly-(met-) akrylové j (Eudragit^R E 30 D). Eúdragit” je ochranná známka výrobku firmy Rohm Pharma G. m. b. H. Darmstadt, SNR. Tento· polymer vytvára vo vodnej fáze gulovité latexové částice obalené emulgátorom. Po odpaření vody dochádza k spojeniu jednotlivých latexových častíc a vytvára sa filmová vrstva (Lehmann, K., Dreher, D., Pharm. Ind. 34, 894 až 899, 1972). Zároveň napomáhá pri agregácii prachovitých látoik, pretože v zmesi je obsiahnutý aj polyvinylpyrolidon ako spojivo. Takto obalený granulát je tabletovatelný a filmová vrstva je tak elastická, že sa cca 80 % granulačných zrn neporuší.

Ďalšie pomocné látky zaisťujúce riadené uvolňovanie liečivej látky z liekovej formy sú deriváty celulózy; etylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza v kombinácii a pre dosiahnutie požadovaného uvolňovania po 1 hodině (10 až 20 %) anionický polymerizát kyseliny póly-(met-jakrylovej a esterov kyseliny akrylovej (Eúdragit” L30D).

V ďalšom je predmet vynálezu objasněný na troch príkladoch bez toho, že by sa na tieto výlučné obmedzoval.

Příklad 1

Zloženie jadra

Zmes nitroglycerín — mléčný

cukor (1: 10)	0,025000 g
Mliečny cukor	0,213050 g
Polyvinylpyrolidon	0,013500 g
Mastenec	0,013050 g
Eúdragit E 30 D (suchá laková
substancia)	0,002700 g
Stearan vápenatý	0,002700 g

Zloženie filmového obalu

Hydroxypropylmetyl-

Etylcelulóza	0,001350	g
Hydroxypropylmetyl-
celulóza	0,001890	g
Polyetylénglykol	0,000400	g
Stearan horečnatý	0,000405	g
Eudragit L 30 D (suchá
laková substancia)	0,000810	g
Mastenec	0,001202	g
Silikonová protipenivá
emulzia	0,000015	g

Příklad 1 — sposob přípravy

Zimels nitroglycerínu — mliečny cukor 1:10, mliečny cukor, mastenec a polyvinylpyrolidon sa upravia cez vhodné šitá a zhomogenizujú. Na prachovú zmes sa nanáša vodná diisiperzia Eudragitu E 30 D. Vlhká granulovina sa vysuší na konečná vlhkost 0,5 až 1 % a suchý, granulát sa upraví cez šito s vefkosťou strany oka 1 mm. Takto upravený granulát sa homogenizuje s klznýrni látkami (mastenec, stearan vápenatý) a lisujú sa jadrá o priemere 9 mm na hmotnost 0,270 g.

Hotové skeletové jadrá sa vo fluidačnom, alebo inom vhodnom zariadení obalia pri teplote privádzaného vzduchu 40 až 50 °C zmesou etylcelulózy a hyidroxypropylmetylcelulózy s prídavkom antiadhezívnej látky stearanu horečnatého a zmakčovadla polyetylénglyikolu a ďalej vodnou disperzíou Eudragitu L 30 D s prídavkom antiadhezívnej látky mastenca a zmakčovadla polyetylénglykolu.

Příklad 2

Zloženie jadra podfa příkladu 1

Zloženie filmového obalu

celulóza	0,001890 g
Polyetylénglykol	•0,000446 g
Stearan horečnatý	0,000405 g
Eudragit L 30 D (suchá
laková substancia)	0,001215 g
Mastenec	0,000304 g
Silikonová protipenivá
emulzia	0,000015 g

Příklad 2 — sposob přípravy •Sposob přípravy jadier a obalovaných tabliet je rovnaký ako u příkladu 1. Příklad 3

Zloženie jadra

Zmes nitroglycerín — mliečny

•cukor (1: 10]	0,050000	g
Mliečny cukor	0,187375	g
Polyvinylpyrolidon	0,013500	g
Mastenec	0,013050	g
Eudragit E 30 D (suchá
laková substancia)	•0,003375	g
Stearan vápenatý	0,002700	g
Zloženie obalu podfa příkladu 2
Příklad 3 — spósob přípravy

Jadrá i obalované tablety sa pripravia spósobom uvedeným v příklade 1.

Postupné uvofňovanie nitroglycerínu in vitro sa sledovalo podfa USP XVIII metodou rotuj,úceho kosíka. Stanovenie obsahu nitroglycerínu sa robilo kvapalinovou chromatografiou.

Výsledky uvofňovania z tabliet připravených poídfa jednotlivých príkladov prevedenia sú uvedené v tabulke.

Etylcelulóza

0,001350 g

Přiklad č.

Množstvo· uvolněného nitroglycerínu v % čas (hodj

4 8

17,69 50,72 76,59

11,65 61,53 82,32

11,18 52,45 81,83

0,05 %, čo vyhovuje požiadavkam ČSN 66 4031 a ĎsL 3.

Pevnost tabliet připravených podfa jednotlivých príkladov prevedenia bola v rozmedzí 6 až 7 kg/cm², oder bol menší ako

Claims (7)

PREDMET

1. Liečivý. prípravok Obsahujúci nitroglycerín vo formě zmesi s mliečnym cukrom, s výhodou v hmotnostnom pomere 1:10 v množstve 9 .až 27 hmotnostných dielov nitroglycerínu, 80 až 90 hmotnostných dielov mliečneho cukru, pomocné látky aiko sú mastenec, stearan vápenatý a/alebo stearan horečnatý v množstve 5,5 až 6,5 hmotnostného dieta vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje pomocné látky, a to polyvinylipyrolidon o molekulovej hmotnosti 2 500 až 700 000 v množstve 3 až 10 hmotnostných dielov, neutrálny polymerizát na báze esterov kyseliny póly-(met-)akrylovéj v množstve 0,75 až 2 hmotnostných dielov, etylcelulózu v množstve 0,25 až 0,75 hmotnostného dřela, hydroxypropylmetylcelulózu v množstve 0,5 až 1,5 hmotnostného diela a anionický polymerizát kyseliny póly-(met-)akrylovej a esterov kyseliny akrylovej v množstve 0,25 až 0,75 hmotnostného diela.

2. Liečivý prípravok podfa hodu 1 vyznačujúci sa tým, že obsahuje ipolyetylénglykol o molekulovej hmotnosti 1 500 až 20 000 v množstve 0,15 až 0,3 hmotnostného diela.

3. Sposob přípravy liečivého přípravku podfa bodu 1 vyznačujúci sa tým, že zmes nitroglycerínu a mliečneho cukru, s výhodou v pomere 1 : 10 v množstve 9 až 27 hmotnostných dielov sa zmieša s mliečnym cukrem v množstve 70 až 80 hmotnostných dielov, polyvinylpyrolidonom o molekulovej hmotnosti 2 500 až 700 000 v množstve 3 až 10 hmotnostných dielov a mastencom v

VYNÁLEZU množstve 4 až 5 hmotnostných dielov, pričom sa na prachovú zmes nanáša vodná (disperzia neutrálneho polymerizátu na báze esterov kyseliny poty-(met-jakrylovej v množstve 0,75 až 2 hmotnostných dielov a z granulátu za přítomnosti klzných látok sa liisujú jadrá, ktoré sa obafujú aspoň dvomi filmovými vrstvami.

4. Sposob přípravy liečivého přípravku podfa bodu 3, vyznačujúci sa tým, že sa jadrá obafujú filmovou vrstvou roztoku etylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy vo vzájomnom pomere 1: 1 až 1: 3 v množstve 1 až 3 hmotnostných dielov a ďalej sa obafujú filmovou vrstvou vodnej disperzie anionického polymerizátu kyseliny poly-(met-) akrylovej a esterov kyseliny akrylovej v množstve 0,25 až 0,75 hmotnostného diela.

5. Sposob přípravy podfa hodu 4 vyznačujúci sa tým, že prvá filmová vrstva obsahuje ďalšie pomocné látky, a to polyetvlénglykol o molekulovej hmotnosti 1 500 až 20 000 v množstve 0,1 až 0,3 hmotnostného diela a stearan horečnatý v množstve 0,1 až 0,3 hmotnostného diela.

6. Sposob přípravy podfa holdu 4 vyznačujúci sa tým, že druhá filmová vrstva obsahuje ďalšie pomocné látky, a to polyetylénglykol o molekulovej hmotnosti 1500 až 20 000 v množstve 0,025 až 0,075 hmotnostného diela a mastenec v množstve 0,1 až 1 hmotnostného diela.

Severografia, n. p., závod

7, Most

Cena 2,40 Kčs