CS248246B1 - Liečivý prípravok obsahujúci nitrnglycerín a sposob jeho pripravy - Google Patents

Description

248246

Vynález sa týká perorálneho přípravku sobsahom nitroglycerínu (dusičnan glycery-lu), z kterého sa uvedená liečivá látka po-stupné v priebehu niekolkých hodin uvol-ňuje, ako· aj sposobu jeho přípravy.

Nitroiglycerín je klasická liečivá látka,ktorá bola použitá prvý krát v roku 1860americkým lekárom Bruntonom a je dopo-sial' .důležitou liečivou látkou v terapii ische-mickej choroby sridca, protože rýchlo a spo-lehlivá potláča základy stenokardie. Hlav-ným farmakologickým účinkom je vazodila-tácia hladkého svalstva ciev. V ,koro,nárnejoblasti spůsobuje dilatáciu vačších artérií sredistrihúciou prietoku krvi v prospěchischemidkej oblasti.

Nevýhodou nitroglyceirínu je krátkodobýúčinok. Polčas účinku je asi 6 minut. V .pre-ventívnej, .dlhodobej terapii sa však můžuuplatnit přípravky s dlhším, niekolkohodi-novým polěasom účinku. Inkorporáciou nit-roglycerínu do retardovanej formy sa zlep-šila biologická dostupnost tejto liečivej lát-ky, preldlžil sa čas resorpcie, čím sa predlžiklinický účinok na 6 až 8 hodin. V súčastnosti sa vo svete vyráběných pe-rorálnych prípravkoch Sustac-retard (Rho-dia Pharma Hamburg), Nitro-Mack retard(Mack-niertissen), Nitrozell-retard' Byk--Gulden Konstans, Klavikordal-retard (Dr.Bayer KG Munchen), Nitroglyn tablety (Fo-rest Lab. New York), Nitrong (US EthicalsNew York), Nitrostat (Parke Davis Comp)dávka nitroglycerínu pohybuje v rozmedzí2 až 6,5 mg, pri uvolňovaní liečivej látkypo dobu 6 až 12 hodin. US patent č. 3 665 297 popisuje retard tab-lety s obsahom nitroglycerínu, připravenýchlisováním mikrotoboliek (přípravek Su-stac). Obal mikrotoboliek je tvořený deri-vátmi celulózy (metylcelulóza, etylcelulóza,acetylcelulóza).

Použitie vyšších mastných kyselin (lauro-vá, myristová, stearová, benenová, lignocé-rová) je popísané v britskom patente číslo1 443 923. Příprava tabliet je založená nalisovaní piatich granulátov obalených roz-tokmi uvedených kyselin.

Použitie rezorbovatelných syntetickýchpolymérov, napr. polyvinylalkoholu, ko,po-lymeru polyvlnylalkoholu a vynilalkohoiupopisuje US patent č. 4 012 498. Rialdenieuvolňovania nitroglycerínu z tabliet je zais-tené obalom z uvedených polymérov.

Nevýhodou uvedených sposobov výrobyretard prípravkov s obsahom nitroglycerínuje komplikovaná technológia, použitie vy-sokých koncentrácií pomocných látok ria-diacich uvolňovanie, ako· aj použitie znač-ných množstiev organických rozpúšťadiel vjednotlivých stupňoch výroby.

Podstatou liekovej formy podía vynálezuje, že obsahuje popři nitroglyceríne a po-mocných látkách, ako sú mliecny cukor,polyvinylpyrolidon, mastenec, stearan vápe-natý, ďalšie pomocné látky, a to neutrálny polymerizát esterov kyseliny póly-(met-)a-krylovej.

Podstata sposobu výroby spočívá v tom, žesa zmes nitroglycerín — miečny cukor, s vý-hodou v pomere 1:10 zmieša s mliečnymcukrom, mastencom a poty viny lpyrolidonom.Na prachov.ú zmes sa nanáša neutrálny po-lymeirizát esterov kyseliny póly-(met-) akry-lovej. Z granulátu sa lisujú jadrá, ktoré saobalujú aspoň dvorní filmovými vrstvami.

Hlavnou výhodou tohto vynálezu je, žesa postup přípravy liečivého přípravku sklá-dá z troch technologicky běžných a nekom-plikovaných postupov (granulácia, tableto-vanie a filmové obafovanie). Reprodukova-tefnosť výsledkov je velmi dobrá. Okremobalovania jadier filmovým obalom z celu-lóz nie je v dalších technologických operá-ciách potřebné použitie organických roz-púšťadiel, čo je důležité z hladiska bezpeč-nosti práce a ochrany životného prostředí a.Koncentrácia použitých pomocných látokriadiacich uvolňovanie je nízká, pričom jedosiahnuté rovnoměrné a dlhodobé uvolňo-vanie liečivej látky.

Postupné uvolňovanie liečivej látky za-bezpečuje neutrálny polymerizát esterovkyseliny póly-(met-) akrylové j (EudragitRE 30 D). EudragitR je ochranná známka vý-robku firmy Rohm Pharma G. m. b. H. Darm-stadt, SNR. Tento· polymer vytvára vo vod-nej fáze gulovité latexové částice obalenéemulgátorom. Po oidparení vody dochádzak spojeniu jednotlivých latexových častíca vytvára sa filmová vrstva (Lehmann, K.,Dreher, D., Pharm. Ind. 34, 894 až 899,1972 j. Zároveň napomáhá pri agregácii pra-chcvitých látotk, pretože v zmesi je obsiah-nutý aj polyvinylpyrolidon ako spojivo. Tak-to obalený granulát je tabletovatelný a fil-mová vrstva je tak elastická, že sa cca 80 %granulačných zrn neporuší.

Dalšie pomocné látky zaisťujúce riadenéuvolňovanie liečivej látky z liekovej formysú deriváty celulózy; etylcelulóza a hydro-xypropylmetylcelulóza v kombinácii a předosiahnutie požadovaného uvolňovania po1 hodině (10 až 20 %) anionický polymeri-zát kyseliny póly-(met-) akrylovej a esterovkyseliny akrylovej (EudragitR L30D). V dalšom je predimet vynálezu objasněnýna troch príkladoch bez toho, že by sa natieto výlučné obmedzoval. Příklad 1

Zloženie jadra

Zmes nitroglycerín — mléčný .cukor (1: 10 j 0,025000 g Mliecny cukor 0,213050 g Polyvinylpyrolidon 0,013500 g Mastenec 0,013050 g Eúdragit E 30 D (suchá laková substancia) 0,002700 g Stearan vápenatý 0,002700 g 248246 5

Zloženie filmového obalu

Etylcelulóza 0,001350 g Hydroxypropylmetyl- celulóza 0,001890 g Polyetylénlglyikol 0,000400 g Stearan horečnatý 0,000405 g Eudragit L 30 D (suchá laková substancia) 0,000810 g Mastenec 0,001202 g Silikonová protipenivá emulzia 0,000015 g Příklad 1 — sposob přípravy

Zrnes nitroglycerínu — mliečny cukor1:10, mliečny cukor, mastenec a polyvinyl-pyrolidon sa upravia cez vhodné šitá a zho-mogenizujú. Na prachovú zmes sa nanášavodná diisiperzia Eudragitu E 30 D. Vlhkágranulovina sa vysuší na konečnú vlhkost0,5 až 1 % a suchý, granulát sa upraví cezšito s vetkosťou strany oka 1 mm. Takto u-pravený granulát sa homogenizuje s klzný-rni látkami (mastenec, stearan vápenatý) alisujú sa jadrá o priemere 9 mm na hmot-nost 0,270 g.

Hotové skeletové jadrá sa vo íluidačnom,alebo inom vhodnom zariadení obalia priteplote privádzaného vzduchu 40 až 50 °Czmesou etylcelulózy a hydroxypropylmetyl-celulózy s prídavkom antiadhezívnej látkystearanu horečnatého a zmakčovadla poly-etylénglyikolu a ďalej vodnou disperziouEudragitu L 30 D s prídavkom antiadhezív-nej látky mastenca a zmakčovadla polyety-lénglykolu. Příklad 2

Zloženie jadra podl'a příkladu 1

Zloženie filmového obalu 6

Hydroxyprofpylmetyl- celulóza 0,001890 g Polyetylénglykol 0,000446 g Stearan horečnatý 0,000405 g Eudragit L 30 D (suchá laková substancia) 0,001215 g Mastenec 0,000304 g Silikonová protipenivá emulzia 0,000015 g Příklad 2 — sposob přípravy

Sposob přípravy jadier a obalovanýchtabliet je rovnaký a'ko u příkladu 1.Příklad 3

Zloženie jadra

Zmes nitroglycerín — mliečny cukor (1:10) 0,050000 g Mliečny cukor 0,187375 g Polyvinylpyrolidon 0,013500 g Mastenec 0,013050 g Eudragit E 30 D (suchá laková substancia) 0,003375 g Stearan vápenatý 0,002700 g Zloženie obalu podl'a příkladu 2 Příklad 3 — sposob přípravy

Jadrá i obalované tablety sa pripravia spó-sobom uvedeným v příklade 1.

Postupné uvolňovanie nitroglycerínu invitro sa sledovalo podlá USP XVIII metodourotuj,úceho košíka. Stanovenie obsahu nitro-glycerínu sa robilo kvapalinovou chroma-tografiou. Výsledky uvotňovania z tabliet připrave-ných. ipofdía jednotlivých príkladov prevede-nia sú uvedené v tabulke.

Etylcelulóza 0,001350 g Přiklad č.

Množstvo' uvolněného nitroglycerínu v %čas (hod) 1 4 8 1 17,69 50,72 76,59 2 11,65 61,53 82,32 3 11,18 32,45 81,83

Pevnost tabliet připravených podlá jed-notlivých príkladov prevedenia holá v roz-medzí 6 až 7 kg/cm2, oder bol menší ako 0,05 %, čo vyhovuje jpožiadavkam ČSN66 4031 a ĎsL 3.

Claims (7)

248246 PREDMET

1. Liečivý. prípravok oíbsahujúci nitrogly-cerín vo formě zmesi ,s mliečnym cukrom, svýhodou v himotnostnom pomere 1:10 vmnožstve 9 až 27 hmotnostných dielov nitro-glycerínu, 80 až 90 hmotnostných dielovmliečneho cukru, pomocné látky aiko súmastenec, stearan vápenatý a/alebo stearanhorečnatý v množstve 5,5 až 6,5 hmotnost-ného dlela vyznačujúci sa týim, že ďalej ob-sahuje pomocné látky, a to polyvinylipyroli-don o molekulovej hmotnosti 2 500 až700 000 v množstve 3 až 10 hmotnostnýchdielov, neutrálny polymerizát na báze este-rov kyseliny póly-(met-jakrylovej v množ-stve 0,75 až 2 hmotnostných dielov, etyl-celulózu v množstve 0,25 až 0,75 hmotnost-ného diela, hydroxypropylmetylcelulózu vmnožstve 0,5 až 1,5 hmotnostného diela aanionický polymerizát kyseliny póly-(met-)-akrylovej a esterov kyseliny akrylovej vmnožstve 0,25 až 0,75 hmotnostného diela.

2. Liečivý prípravok podlá bodu 1 vyzna-čujúci sa tým, že obsahuje ipolyetylénglykolo molekulovej hmotnosti 1 500 až 20 000 vmnožstve 0,15 až 0,3 hmotnostného diela.

3. Sposob přípravy liečivého přípravkupodlá bodu 1 vyznačujúci sa tým, že zmesnitroglycerínu a mliečneho cukru, s výho-dou v pomere 1 : 10 v množstve 9 až 27hmotnostných dielov sa zmieša s mliečnymcukroim v množstve 70 až 80 hmotnostnýchdielov, polyvinylpyrolidonom o molekulovejhmotnosti 2 500 až 700 000 v množstve 3 až10 hmotnostných dielov a mastencom v VYNÁLEZU množstve 4 až 5 hmotnostných dielov, pri-čota sa na prachovú zmes nanáša vodná(disperzia neutrálneho polymerizátu na bá-ze esterov kyseliny póly-(met-jakrylovej vmnožstve 0,75 až 2 hmotnostných dielov az granulátu za přítomnosti klzných látoksa liisujú jadrá, ktoré sa obafujú aspoň dvo-mi filmovými vrstvami.

4. Sposob íprípravy liečivého přípravkupódia bodu 3, vyznačujúci sa tým, že sajadrá obafujú filmovou vrstvou roztoku e-tylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy vovzájomnom pomere 1: 1 až 1: 3 v množstve1 až 3 hmotnostných dielov a ďalej sa oba-fujú filmovou vrstvou vodnej disperzie a-nionického polymerizátu kyseliny poly--(met-jakrylovej a esterov kyseliny akrylo-vej v množstve 0,25 až 0,75 hmotnostnéhodiela.

5. Sposob přípravy podfa bodu 4 vyzna-čujúci sa tým, že prvá filmová vrstva ob-sahuje ďalšie pomocné látky, a to polyetv-lénglykol o molekulovej hmotnosti 1 500 až20 000 v množstve 0,1 až 0,3 hmotnostnéhodiela a stearan horečnatý v množstve 0,1 až0,3 hmotnostného diela.

6. Sposob přípravy podfa boldu 4 vyznaču-júci sa tým, že druhá filmová vrstva obsa-huje ďalšie pomocné látky, a to polyetylén-glykol o molekulovej hmotnosti 1500 až20 000 v množstve 0,025 až 0,075 hmotnost-ného diela a mastenec v množstve 0,1 až1 hmotnostného diela. Severografla, n. p., závod

7, Most Cena 2,40 Kčs