CS248220B1 - Method of narcotoline and narcoline insulation - Google Patents

Description

248220 3 a narkotín izoluje zo suchých makovic(Wrede F.: Naunyn — Smiedebergs Arch.exp. Pathol. Pharmakol. 184, 331 /1937/,Baumgarten G., Christ W.: Pharmazie S, 80/1950/, Biniecki S., Moll M., Strzelecka J.:Acta polon. pharm. 4, 253 /1960/, Bognár R.,Gall G., Gorecki P., Szabó S.: Pharmazie 22,525 /1967/, Mamočkina L. F., Gaevskij A. V.,Bankovskij A.: Chim. Prirod. Soedin. 829/1976/, Gorecki P., Droždžyňska: Herba Pol.21, 263 až 269 /1975/, maďarský patent číslo151 555 /1964/, Zsadon: Herba hung. 5, 205/1966/), z makovic zberaných v štádiu ópio-vej zrelosti (Proksa B., Černý J., Putek J.:Pharmazie 34, 194 /1979/) a z opia (Phfeif-fer S.: Arch. Pharm. 290, 209 /1957/, MiramR., Pheiffer S.: Naturwiss. 45, 573 /1958/).Všetky tieto postupy používajú pri izoláciirůzné extrakčné metody, energeticky nároč-né procesy odparovania a velký počet izo-lačných operácií.

Podlá známého iontomenného postupu(sov. aut. osv. č. 562 282 /1975/) sa mako-vina extrahuje horúcou vodou pri 90 až 95stupňoch C, extrakt sa prepúšťa cez kolonuso sulfónovaným katexom za účelom adsorp-cie narkotolínu a tiež ostatných opiovýchalkaloidov. Eluácia zmesi alkaloidov sa pre-vádza 1,5 '%-ným roztokom amoniaku v 85percentnom etanole. Eluát sa zahustí napolovinu v alkalickom prostředí, potom pripH 4 až 5: na 1/7 původného objemu, potomsa zbytok alkalizuje amoniakom na pH 9,filtruje, filtrát sa rýchlo okyselí na pH 4až 5 kyselinou sírovou a znovu sa zahustína polovinu.

Vodný roztok po úpravě pH na hodnotu 9sa extrahuje zmesou dichlóretánu s izopro-panolom (85:15), z ktorého extraktu sanarkotolín vytrepe 4 %-ným roztokom hyd-roxidu sodného. Tento alkalický roztok sarýchlo okyselí kyselinou sírovou na pH 2až 2,5, přidá sa 20 % obj. izopropanolu aupraví 10 %-ným vodným roztokom amo-niaku do alkalickej reakcie na fenolftaleina kryštalizácia narkotolínu sa ukončí počas6 až 8 hodin pri 5 až 6 °C.

Nevýhodou tohto postupu je nízký výťa-žok narkotolínu a velmi vysoká prácnosť,ktorá sa prejavuje vo velkom počte izolač-ných operácií. Počas nich sa narkotolínčasto nachádza v alkalickom prostředí, vktorom dochádza k jeho rozkladu (Proksa B., Pikala M.: Farmaceutický obzor -L II,73 /1983/).

Známe izolačně postupy narkotínu využí-vajúce ionexy (čs. aut. osv. č. 167 093/1975/, Pharm. Acta. Helv. 41, 3, 142 až 163/1966/) sú prácne.

Nevýhody uvedených iontomenných spů-sobov izolácie narkotolínu a narkotínu od-straňuje spósofo ich izolácie z roztoku zís-kaného extrakciou makoviny vodou, s hod-notou pH nižšou než 7, prepúšťaním extraktucez štipec sulfónovaného katexu, premýva-ním vodou, ktorého podstata spočívá v tom,že sa narkotolín a narkotín z katexovej 4 vrstvy eluujú zmesou vody s obsahom 30 až90 % obj. alkanolu s 1 až 4 atómami uhlíka,čím sa oddelia od niektorých opiových al-kaloidov. Příměs 5 až 25 % obj. dichlórme-tánu, chloroformu, trichlóretylénu, dichlór-etánu, dimetylvinylkarbinolu alebo acetonuv celkovom objeme eluačnej zmesi má túvýhodu, že zvyšuje eluačnú schopnost zme-si voda alkohol. Příměs sa může skladať aj z viacerýchzložiek. Například zmes etanolu a vody sprímesou acetonu a dimetylvinylkarbinolu.Určitou nevýhodou je menšia přesnost prireprodukovaní zloženia takejto eluačnejzmesi po jej regenerácii. Eluačná zmes sapoužívá v množstve 5 až 20 násobku na ka-tex. Z eluátu sa získá hlavný podiel narko-tolínu zahuštěním za zníženého tlaku priteplotách do 50 °C a pri hodnotách pH' 7 až 1. V rozmedzí pH 6 až 7 z destilovanéhozbytku vykrystalizuje priamo báza nakro-tolínu.

Obdobné sa z kyslého destilačného zbytkuvyzráža báza úpravou pH vodným roztokomamoniaku na hodnotu 6 až 7. Ak sa pri vy-lučovaní narkotolínu tvoria smolovité lát-ky, do destilačného zbytku sa přidá 15 až20 % obj. etanolu. Počas vylučovania alebopo vylúčení narkotolínu sa narkotín extra-huje trichlóretylénom alebo toluénom.

Trichóretylénový alebo toluénový extraktsa čistí vytrepávaním vodným roztokom al-kalického hydroxidu, z ktorého se získámenší podiel narkotolínu úpravou pil kyse-linou sírovou na hodnotu 7. Organická fázasa zahustí a za přídavku etanolu do desti-lačného zbytku vykryštalizuje narkotín, kto-rý sa prekryštalizuje z etanolu. Výhodou spůsobu podTa vynálezu je vy-soká ekonomická efektivnost akO' i jedno-duchost izolačných postupov. Získaný nar-kotolín alebo narkotín stačí přečistit kryš-talizáciou z etanolu vo formě bázy. Tietoprodukty izolácie lepšie zhodnocujú využi-tie domácej suroviny — makovic. Narkoto-lín je surovinou pre výrobu narkotínu. Nar-kotín vo formě bázy alebo chloridu posky-tuje možnost výhodného exportu. Příklady prevedenia charakterizujú spů-sob izolácie narkotolínu a narkotínu podlávynálezu, bez toho, aby sa na ne obmedzo-val. Příklad 1 5 kg vlhkého sulfónovaného katexu na-sýteného zmesou alkaloidov z vodného ex-traktu (odpovedajúceho 36 kg makovic),pri pH 6, po premytí vodou sa.eluuje zme-sou vody s obsahom 80 % obj. etanolu vcelkovom objeme 24 1. Eluácia sa prevádzacirkuláciou roztoku stlpcom katexu počas8 hodin, a to 2 rázy po 12 1. Eluát sa zahustíza zníženého tlaku pri teplote do 50 °C naobjem 0,45 1. Přidá sa 0,080 1 etanolu, pHsuspenzie sa upraví 20 %-ným vodným roz- 248220 tokom amoniaku na hodnotu 7 a chladí po-čas 12 hodin při 4 °C. Vylúčená látka saodfiltruje (10 g vlhká) a luhy sa extrahujú 5-krát po 0,15 1 trichlóretylénu.

Spojené trichlóretylénové extrakty sa za-hustia na objem 0,1 1, ktorý sa vytrepáva 4-krát po 0,01 1 3 %-ného roztoku hydroxi-du sodného a raz 0,01 1 vody. Alkalickývýtrepok sa upravuje koncentrovanou kyse-linou sírovou na pH 7, pričom sa vylúčidruhý podiel produktu v množstve 1,25 g(vysušený). Spojené produkty sa prekryšta-lizujú z 20 násobku 96 %-ného etanolu.Získá sa 6 g narkotolínu, t. t. 198 až 200 °C.

Trichlóretylénový extrakt po přečištěnívytrepaním alkalickým roztokom sa zahustína 0,012 1, přidá sa 0,010 1 etanolu a roztoksa nechá krystalizovat počas 24 hodin pri20 °C. Vylúčený produkt sa odfiltruje a pre-myje 2-krát po 0,002 1 etanolu. Získá sa 0,5gramu narkotínu, t. t. 172 až 174 °C. Příklad 2 5 kg vlhkého sulfónovaného katexu na-sýteného zmesou alkaloidov z vodného ex-traktu (odpovedajúceho 29 kg makovic),pri pH 6, po premytí vodou sa eluuje zme-sou 80 % obj. etanolu, 10 % obj. vody a10 °/o obj. trichlóretylénu v celkovom obje-me 30 1. Eluácia sa prevádza cirkuláciouroztoku stípcom katexu počas 8 hodin, a todva rázy po 15 1. Eluát sa zhustí za zníže-ného tlaku pri teploto do '50 °C na objem 1,5 1.

Do destilačného zbytku sa přidá 0,005 196 %-nej kyseliny sírovej a zahustenie saukončí na objem 1,2 1. Po dvoch hodinácha vychladnutí na 18 °C sa prevedie filtrácia.K čirému filtrátu o pH 2,3 sa přidá 0.2 1trichlóretylénu a intenzívně sa vymieša po-čas 20 minút. Potom sa vodná fáza extra-huje počas 20 minút 3-krát po 0,2 1 trichlór-etylénu za súčasnej úpravy pH postupné nahodnotu 4,2, 6,9 a 9 pomalým pripúšťaním20 %-ného vodného roztoku amoniaku.

Po oddělení trichlóretylénovej fázy savodná fáza pH 4,2 přefiltruje, po ďalšej ex-trakcii a úpravě pil na 6,9 sa odfiltrujenarkotolín a pri pH 9 sa ukončí poslednáextrakcia. Narkotolín sa premyje 0,05' 1 tri-chlóretylénu a vysuší. Získá, sa 9,9 g pro-duktu, o t. t. 196 až 200 °C. Spojený trichlór-etylénový extrakt o objeme 0,8 1 sa spracujerovnakým postupom ako v příklade 1. Z lú-hov- sa získá ešte 0,9 g narkotolínu, t. t. 194až 199 °C. Z přečištěného trichlóretylénového ex-traktu sa získá 1,2 g narkotínu, t. t. 172 až174 °C. Příklad 3 5 kg vlhkého sulfónovaného katexu nasý-teného zmesou alkaloidov z vodného ex-traktu (odpovedajúceho 29 kg makovic),pri pH 6 po premytí vodou sa eluuje zmesou60 % obj. etanolu, 30 % obj. vody, 10 %obj. acetonu v celkovom objeme 24 1 ako vpříklade 2. Eluát sa okyselí kyselinou síro-vou na pH 5 a zahustí na objem 1,5 1 zazníženého tlaku pri teploto do 50 °C. Dodestilačného zbytku sa přidá 0,008 1 96 %--nej kyseliny sírovej a zahustenie sa ukončíza tých istých podmienok na objem 1,2 1.

Po vychladnutí počas 16 hodin na 18 °Csa prevedie filtrácia. K čirému filtrátu opH 1 sa pomaly za miešania přidává 20 per-centný vo-dný roztok amoniaku do pH 6,7 avychladí sa počas 12 hodin pri 4 °C. Vyzrá-zený produkt sa odfiltruje, premyje 0,02 150 %-ného vodného etanolu a vysuší. Suchýprodukt sa vymieša 3-krát po 0,2 1 toluénupočas 30 minút. Po filtrácii sa pevný pro-dukt vysuší a toluénový roztok sa spracujeako trichlóretylénový extrakt v predošlýchpríkladoch. Získá sa 8,7 g narkotolínu, t. t.195 až 199 °C a 0,35 g narkotínu, t. t. 172 až174 °C. Příklad 4 5 kg vlhkého sulfónovaného katexu nasý-teného zmesou alkaloidov z vodného ex-traktu (odpovedajúceho 30 kg makovic),pri pil 6, po- premytí vodou sa eluuje zme-sou vody s obsahom 80 % obj. metanolu v-celkovom objeme 50 1. Cirkulačná eluácia saprevádza s 30 1 ako v příklade 2. Potom sakolonkou přepustí zvyšok eluačnej zmesi(20 1] rýchlosťou 0,04 1/h na cm2. Eluát sazahustí za zníženého tlaku pri teploto do50 °C najprv na 5 1, potom sa destilačnýzbytok po okyselení 96 %-nou kyselinou sí-rovou na pH 1,8 dohustí na 1,4 1.

Po vychladnutí sa extrahuje 0,4 1 trichlór-etylénu za súčasnej úpravy pH na 6,6 pri-púšťaním 20 %-ného vodného roztoku amo-niaku. Vylúčený surový narkotolín sa od-filtruje v množstve 22,3 g. Po oddělení tri-chlóretylénovej fázy sa vodná fáza upravu-je obdobné na pil 9 a súčasne extrahuje0,2 1 trichlóretylénu. Posledná extrakcia saprevedie 0,2 1 trichlóretylénu. Surový nar-kotolín sa přečistí kryštalizáciou z etanolu.Získá sa 11,3 g produktu o t. t. 198 až 200 °C,z lúho-v 2,6 g o t. t. 189 až 192 °C. Trichlór-etylénový extrakt sa spracuje ako v příkla-de 1, získá sa 1,8 g narkotínu o t. t. 171 až173 °C.

Claims (1)

1. 248220 PREDMET Sposob izolácie narkotolínu vzorca I anarkotínu vzorca II

   ynAlezu z roztoku získaného extrakciou makovinyvodou, s hodnotou pH rovnou alebo nižšounež 7, adsorpciou na štipec sulfónovanéhokatexu, premytím vodou, vyznačujúci satým, že sa narkotolín a narkotín eluujúzmesou vody a 30 až 90 % obj. alkanolu s1 až 4 atómami uhlíka, alebo výhodné s prí-mesou 5 až 25 % obj. ďalšieho rozpusť,adlazo skupiny dichlórmetán, chloroform, tri-chlóretylén, dichlóretán, dimetylvinylkarbi-nol alebo aceton v celkovom objeme eluač-nej zmesi, ktorej množstvo sa použije v 5až 20 násobku na katex, z eluátu sa získánarkotolín zahuštěním za zníženého tlakupri teplotách do 50 °C, pri hodnotách pH 7až 1 a následnou kryštalizáciou alebo zrá-žaním v rozmedzí pH 6 až 7 a počas alebopo vylúčení narkotolínu sa prevedie extrak-cia trichlóretylénom alebo toluénom a zextraktu sa izoluje narkotín. Saverogratla, n. p., xtvoů 7, Most Cm 2,« KCs