Kyselina vzorce I je nová látka, která je důležitým meziproduktem výroby neurolepticky a antipsychoticky účinných léčiv.The acid of formula I is a novel substance which is an important intermediate in the production of neuroleptic and antipsychotic drugs.
Postup přípravy kyseliny vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v reakci alkalické kyseliny 4-fluor-2-jO'dbenzoové (Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 40, 719, 1975) s alkalickou solí 4-isopropylthiofenolu (Valenta V. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 39, 783, 1974). Reakce se provádí ve vroucím vodném roztoku za přítomnosti alkalického hydroxidu a čerstvě vyredukované mědi jako katalyzátoru. Jako alkalických solí lze s výhodou použít solí draselných, které se připraví přímo v reakční směsi neutralizací uvedených výchozích látek kyselého charakteru hydroxidem draselným, který se použije v přebytku. Zpracování reakční směsi je patrné z dále uvedeného příkladu, který popisuje jednu z možných variant postupu, přičemž není jeho úěelem limitovat podmínky postupu pouze na ty, které příklad uvádí. Identita nové kyseliny I byla zajištěna analýzou a dále spektrálními metodami (UF, IC a 1H NMR).The process for the preparation of the acid of the formula I according to the invention consists in reacting the alkaline 4-fluoro-2-benzodenzoic acid (Rajsner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 40, 719, 1975) with an alkali salt of 4-isopropylthiophenol. (Valenta V. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 39, 783 (1974)). The reaction is carried out in a boiling aqueous solution in the presence of an alkali hydroxide and freshly reduced copper catalyst. As the alkali salts, it is advantageous to use potassium salts which are prepared directly in the reaction mixture by neutralizing said acidic starting materials with potassium hydroxide, which is used in excess. The working up of the reaction mixture is evident from the following example, which describes one possible process variant, and is not intended to limit the process conditions to those exemplified. The identity of the new acid I was assured by analysis and spectral methods (UF, IC and 1 H NMR).
Ve 3,5 1 vody se za míchání rozpustí 340 gramů hydroxidu draselného (85%, 5,2 mol), roztok se vyhřeje pomocí lázně na 50 až 60 °C a přidá se 254 g (1,67 mol) 4-isopropylthiofenolu. Míchá se 15 min., pak se přidá 15 g čerstvě vyredukované mědi (Brewster R. Q., Groening T., Org. Synth., Coll. Vol. 2, 446, 1946) a nato 440 g (1,65 mol) kyseliny 4-fluor-2-jodbenzoové. Teplota lázně se zvýší na 140 °C a směs se za míchání vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po ochladnutí směsi na 80 °C se zředí za míchání 4 1 teplé vody (70 °C) a ihned se odsaje; v průběhu filtrace se filtrovaný roztok stále udržuje při teplotě 60 až 70 °C, aby se zabránilo krystalizaci draselné soli produktu, která je ve studené vodě poměrně málo rozpustná. Hmota na filtru se promyje 1 1 vody 70 °C teplé. K filtrátu se při 60 °C za míchání zvolna přidá 425 g (360 ml) kyseliny chlorovodíkové. Za stálého míchání se směs ochladí na 10 až 15 °C a po 2 h se vyloučený produkt odsaje. Promyje se dvakrát 1 1 studené vody a vysuší se v teplovzdušné sušárně při 80 °C. Získá se 470 g (98 %) surové kyseliny 4-fluor-2-(4-isopropyJfenylthiojbenzoové tající v rozmezí 188 až 196 °C. Látka je v této formě použitelná pro další zpracování. V případě potřeby zcela čisté látky se provede krystalizace ze 70 % vodného ethanolu; získá se čistá látka tající při 201 až 202 °C. Je to bezbarvá krystalická látka, za varu dobře rozpustná v benzenu, ethanolu a acetonu, prakticky nerozpustná ve vodě.340 grams of potassium hydroxide (85%, 5.2 moles) are dissolved in 3.5 l of water while stirring, the solution is heated to 50-60 ° C using a bath and 254 g (1.67 moles) of 4-isopropylthiophenol are added. Stir 15 min, then add 15 g of freshly reduced copper (Brewster RQ, Groening T., Org. Synth., Coll. Vol. 2, 446, 1946) followed by 440 g (1.65 mol) of 4- fluoro-2-iodobenzoic acid. The bath temperature was raised to 140 ° C and the mixture was heated to reflux for 8 hours with stirring. After the mixture has cooled to 80 ° C, it is diluted with stirring with 4 l of warm water (70 ° C) and suctioned off immediately; during filtration, the filtered solution is still kept at 60-70 ° C to prevent crystallization of the potassium salt of the product, which is relatively poorly soluble in cold water. The filter mass is washed with 1 L of 70 ° C warm water. 425 g (360 ml) of hydrochloric acid are slowly added to the filtrate at 60 ° C with stirring. While stirring, the mixture is cooled to 10-15 ° C and after 2 h the precipitated product is filtered off with suction. Wash twice with 1 L of cold water and dry in a hot-air oven at 80 ° C. 470 g (98%) of crude 4-fluoro-2- (4-isopropylphenylthiobenzoic acid), melting at 188-196 ° C, is obtained, and is useful in this form for further processing. % pure aqueous ethanol to give a pure substance, melting at 201-202 [deg.] C. It is a colorless crystalline substance, readily soluble in benzene, ethanol and acetone, practically insoluble in water.